CH641455A5 - Carbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

Carbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. Download PDF

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CH641455A5
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CH
Switzerland
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propoxy
group
dihydrocarbostyril
compound
phenylpiperazinyl
Prior art date
Application number
CH295379A
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Inventor
Kazuo Banno
Takafumi Fujioka
Yasuo Oshiro
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Carbostyril-Derivate der im Anspruch 1 gegebenen Formel (1) mit den daselbst angegebenen Bedeutungen der Symbole, auf ihre Säureadditionssalze sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung und diese ent-5 haltende pharmazeutische Zubereitungen zur Verwendung als das Zentralnervensystem dämpfendes Mittel.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine Anti-histaminwirkung und eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem auf, weshalb sie als Antihistaminica und 10 zur Dämpfung des zentralen Nervensystems nützlich sind.
Wie es in verschiedenen Artikeln der medizinischen und pharmazeutischen Literatur beschrieben ist, beispielsweise in Goodman, Gilman: «Pharmacology» (Band 1); «YAKU-BUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO» (Grundlagen 15 und Klinisches der Pharmacotherapie), Seiten 781-835 [herausgegeben durch Hirokawa Shoten Co., (1974)]; «SHIN-OYO YAKURIGAKU» (Neue angewandte Pharmakologie) by Hisashi Uno, Seiten 307 bis 319 [herausgegeben durch Nagai Shoten Co., (1970)1; «SHIN'YAKU TO 20 RINSHO» (Zeitschrift für neue Heilmittel & Klinik), Band 20, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und «KISO TO RINSHO» (Laboratorium und Klinik), Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976), hemmt im allgemeinen ein Antihistaminmittel die Folgen einer konjugierten Histaminverbindung nicht, die 25 durch die Antigen-Antikörperreaktion der Allergie gebildet wird, sondern hemmt die Kombination (durch kompetitiven Antagonismus) einer aktiven Histaminverbindung mit einem Histaminakzeptor, wodurch sich die Antihistaminwirkung ergibt. Daher sind die Antihistaminica gemäss der vorlie-30 genden Erfindung wirksam als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedenartige allergische Erkrankungen und Symptome, die sich durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor ergeben, wie chronisches Niessen bzw. Schnupfen, Brennen der Augen, Nase und 35 Kehle, allergische Symptome der Atmungswege, Heuschnupfen, Polynosis, akute Urticaria (Jucken, Ödeme, Schwellungen und dergleichen), vasculäre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Dermatitis der Berührungstypus, wie «Urushi Kabure», Urticaria bei Serum-40 krankheit, ödemische Störungen, allergische Rhinitis, allergisches Conjunctivitis oder Corneitis. Darüber hinaus kann das Antihistaminmittel auch als Zusatzmittel zur Heilung der allgemeinen Anaphylaxie dienen, wobei Autacoide, die von Histamin verschieden sind, eine wichtige Rolle spielen 45 können. Darüber hinaus kann ein Antihistaminmittel auch als Diagnosticum zur Messung der gastrischen Acidität dienen.
In der pharmazeutischen Literatur ist berichtet worden, dass 5-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydro-50 carbostyrilhydrochlorid der folgenden Formel:
mit einer Verbindung der Formel: Xl0-(CH:)qv.
;N-R13
X'°-A
worin R13, A und Q die vorher angegebene Bedeutung haben und X10 ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt.
40. Pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung als das Zentralnervensystem dämpfendes Mittel, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge eines Carbostyrilderivates gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil neben pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
oh och2chch2nhc eine Antihistaminwirkung in gewissem Ausmass zeigt 65 (pA2=5,02), [OYO YAKURI (Angewandte Pharmakologie), Band 11, Nr. 4, Seiten 437-462 (1976)]. Darüber hinaus beschreibt die DE-OS 23 02 027 (die dem US-PS 3.910.924 entspricht) (2- Hydroxy-3-amino)propoxy-3,4-dihydro-car-
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bostyril-Derivate, die eine ß-adrenergische Blockerwirkung aufweisen.
Andere Dihydrocarbostyrilderivate, insbesondere solche mit einer [(4-Hydroxylalkyl-l-piperazinyl)-alkoxy]-Seiten-lcette in der 7-Stellung, sind in GB-PS 1.212.174 oder DE-OS 1.932.384 (Cassella Farbwerke Mainkur AG) beschrieben worden; sie können als Ausgangsprodukte zur Herstellung neuer Verbindungen mit coronardilatierenden Eigenschaften verwendet werden. Ähnliche Dihydrocarbostyrilderivate mit derselben Seitenkette wie oben angegeben sind später als Antidepressiva beschrieben worden (US-PS 3.994.900; E.R. Squibb & Sons, Inc.).
Die Verbindung gemäss der Erfindung mit Antihistaminwirkung und dämpfender Wirkung auf das zentrale Nervensystem sind jedoch bislang nicht bekannt geworden.
Die dämpfenden Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen sich unter anderem durch eine starke Hemmwirkung der Aggressivität der Maus, welche von anderen während eines langen Zeitraumes isoliert worden ist. Im Vergleich zu Diazepam, das als Verbindung mit starker derartiger Aktivität bekannt ist, weisen die Verbindungen eine aussergewöhnliche Hemmwirkung der Aggressivität der Maus auf, weshalb sie insbesondere als Sedativa, Anxiolytica und Mittel gegen manischdepressive Psychosen brauchbar sind. Darüber hinaus bewirken sie eine starke Potenzierung der Anästhesie und des Schlafes, wenn sie in Kombination mit Anästhetica und Hyp-notica eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch für die Präanästhesie und als schlafinduzierende Agentien nützlich.
Die dämpfenden Eigenschaften auf das Zentralnervensystem zeigen sich insbesondere durch eine muskelrelaxierende Wirkung, Hemmwirkung gegenüber das Apomorphin-erzeugte Erbrechen, eine Ptosiswirkung, eine hypothermische Wirkung, Hemmung der Spontanmotilität, eine Hemmung der Hypermotilität von Ratten, eine Anti-methamphetamin-wirkung, eine Herabsetzung der Toxizität der Methanphet-amingruppe, eine analgetische Wirkung und eine Anti-Nor-drenalinwirkung. Jedoch haben sie nur schwache Anticholin-wirkung, Cardioinhibitorwirkung und kataleptische Wirkung. Daher sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Dämpfung des zentralen Nervensystems wie als zentrale Muskelrelaxantien, schlafinduzierende Mittel, präoperative Mittel, Antischizophreniemittel, Sedativa, Anxiolytica,
Mittel gegen manisch-depressive Psychosen, Antipyretica, Analgetica und Depressiva nützlich, ohne dass sie Nebenwirkungen, wie Durstgefühl, Konstipation, Tachycardie, Parkinsonismus und/oder verzögerte Dyscinesie zeigen, die durch herkömmliche Steuerungsagentien für das zentrale Nervensystem gezeigt werden.
Die Bezeichnung «eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isobutylgruppen, Butylgruppen, Isobutyl-gruppen, tert.-Butylgruppen, sec.-Butyl-pentylgruppen, Hexylgruppen und dergleichen umfassen.
Die Bezeichnung «eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine Alkenylgruppe, die eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen kann, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele eine Vinylgruppe, Allyl-gruppe, 2-Butenylgruppe, 1-Methyl-allylgruppe und dergleichen umfassen. Beispiele für die Bezeichnung «eine Alky-nylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen» umfassen Äthy-nylgruppen, 2-Propynylgruppen, 2-Butynylgruppen, l-Methyl-2-propynylgruppen und dergleichen. Die Bezeichnung «eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist» bedeutet eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Phenylgruppe mit einer Alkylengruppe zusammengesetzt ist, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele die Benzyl, 2-Phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1,1-Dimethyl-
2-phenäthylgruppe und dergleichen umfassen. Die Bezeichnung «eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Iso-propylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, tert.-Butylgruppen und dergleichen umfassen. Die Beispiele für die Bezeichnung «ein Halogenatom» umfassen das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom. Die Bezeichnung «eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine Alkanoyloxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die For-myloxygruppe, die Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe und dergleichen umfassen. Die Bezeichnung «C3-8 Cycloalkylgruppe» bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclo-hexylgruppe, Cycloheptylgruppe, Cyclooctylgruppe und dergleichen umfassen.
Die Bezeichnung «C1-4 Alkoxygruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxy-gruppe, Isobutoxygruppe, tert.-Butoxygruppe und dergleichen umfassen.
Bezüglich der konkreten Beispiele für eine Phenylgruppe, die ein bis drei Substituentengruppen aufweisen kann, die unter Halogengruppen, CwAlkylgruppen und Ci-4Alkoxy-gruppen ausgewählt sind, können die Phenylgruppe, 2-Meth-oxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3-Methoxyphe-nylgruppe, 2-Äthoxy phenylgruppe, 4-Butoxyphenylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, 3,4,5-Trimethoxyphenyl,
3-Isopropoxyphenylgruppe, 2-Methylphenylgruppe, 3-Met-hylphenylgruppe, 4-Methylphenylgruppe, 2-Äthylphenyl-gruppe, 4-Butylphenylgruppe, 3,4-Diäthylphenylgruppe, 3,4,5-Trimethylphenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe,
3-Bromphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 3-Chlorphenyl-gruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 3,4-Dichlorphenylgruppe, 3,4,5-Trichlorphenylgruppe,
4-Chlor-3-methylphenylgruppe, 2-Methoxy-3-chlorphenyl-gruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe, 4-Jod-phenylgruppe und dergleichen erwähnt werden.
Die Bezeichnung «Ci-4Alkanoylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Formyl-gruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Iso-butyrylgruppe und dergleichen umfassen.
Die konkreten Beispiele für die Ci-4Alkylgruppe, die eine Substituentengruppe, wie die Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder Ci-4Alkanoyloxygruppe aufweisen können, umfassen die Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyäthylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxybutylgruppe, 2-Hydro-xypropylgruppe, Acetyloxymethylgruppe, 2-Acetyloxyäthyl-gruppe, 2-Propionyloxyäthylgruppe, 3-Acetyloxypropyl-gruppe, 4-Butyloxybutylgruppe, 2-Acetyloxypropylgruppe, Benzylgruppe, 2-Phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1,1-Dimethyl-2-phenäthylgruppe und dergleichen.
Nachstehend sind repräsentative Beispiele der Verbindungen der Erfindung angeführt. Die Bezeichnung «3,4-Dehydroverbindung», die in den jeweiligen Verbindungen aufgeführt wird, bedeutet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3- und 4-Stellungen in dem Carbosty-
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rilgeriist eine Doppelbindung darstellt. Beispielsweise wird
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]-carbostyril hier beschrieben als «5-[2-Hydroxy-3 -(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und dessen 3,4-Dehydroverbindung».
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[4-Hydroxy-5-(4-phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Äthyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(3-Methylbutyl)-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Hexyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(2-Butenyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(3-Phenylpropyl)-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methyl-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(4-Phenylbutyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-brom-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-dung
6-Fluor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-chlor-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-dung
6,8-DicHlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-Chlor-8-brom-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5,6-dibrom-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{2-Hydroxy-3-[4-(3-bromophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
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7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5--{2-Hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)pipera-zinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-(2-hydroxy-3-[4-(4-äthylphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6--{2-Hydroxy-3-[4-(2-propylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5--(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}~ 3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-6--(2-hydroxy-3-[4-(3-methoxyphenyl)pipera-zinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{2-Hydroxy-3-[4-(2-äthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-6-chloro-7-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)pipera-zinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-6-chlor-7-(2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)pipera-zinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dibrom-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)pipera-zinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehy-droverbindung
5-(4-Phenylpiperazinylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7 -[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 8-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[7-(4-Phenylpiperazinyl)heptyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[4-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[5-(4-Phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-[5-(4-Phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[6-(4-Phenylpiperazinyl)hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Hexyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
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l-Allyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 1 -Allyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 1 -( 1 -Methylallyl)-7-[3 -(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(2-Propinyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(2-Phenyläthyl)-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(4-Phenylbutyl)-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-(3-[4-(3-MethyIphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[4-(4-MethyIphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7--(2-[4-(4-Propylphenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy)~3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[4-(4-Brom-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-(2-[4-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5--(3-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-6-(2-[4-(2-brom-phenyl)piperazinyl]äthoxy}~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-7-{4-[4-(4-brom-phenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1 -Methyl-6-{3 -[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-{3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-{3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-{3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Brom-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1 -Methyl-5-brom-6-[2-(4-phenylpiperazinyl)thoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-Fluor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-Chlor-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-Chlor-5--(4-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-6-chlor-7-{2-[4-(4-methoxyphenyl)pipera-zinyI]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dichlor-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-Chlor-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5,6-dibrom-8-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxyj-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 8-Chlor-5-{3-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-6-chlor-7--(2-[4-(4-chlor-phenyl)pipera-zinyl]äthoxy)-3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
10
l-Benzyl-6,8-dichlor-5-{2-[4-(2-brom-phenyl)pipera-zinyl]äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehy-droverbindung
7"(3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-dihy-s drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[4-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydröverbindung 7-{3-f4-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung io 7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-7--(3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-ls dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(2-Propinyl)-7--{3-[4-(2-inethoxyphenyl)piperazinyl]pro-poxy)-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-20 dung
7~(3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl)propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7--(3-[4-(3,4,5-Triniethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 25 5-(3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-{3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]pro-poxy)~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-DehydroVerbindung
30 l-Benzyl-7-{3-[4-(3,4-dichlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-35 carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
40 7-[4-Methyl-5-(4-phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-[2-Äthyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-45 dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung so l-(2-Propinyl)-7-[2-methyl-3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-8-brom-7-[2-methyI-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-
55 poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Methyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-(2-methyl-4-[4-(4-niethylphenyl)-pipera-
60 zinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehy-droverbindung
7--(2-Methyl-3-t4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-dung
65 7-[2-Methyl-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
l-Methyl-6-[2-propionyIoxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Acetyloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-dung
7-(3-Acetyloxy-5-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]pentyl-oxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-{2-acetyIoxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-DehydroVerbindung l-Allyl-8-[2-acetyloxy-3-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Äthyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(2-Propinyl)-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-dung
4-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Methyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Phenyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehy-droverbindung l-BenzyI-6-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl-piperazinyI)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-8-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-6-chlor-7-{2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbo-styril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-[3-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}--3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-[3-(3-MethyI-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[3-MethyI-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
11 641455
8-[3-(3-Äthyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-[3-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung s l-Methyl-[3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-[3-(2-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-îo carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Phenyl-7-(3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
15 4-Äthyl-7-{3 -[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l,4-Dimethyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-4-phenyl-7-(3-[4-(2-chlor-phenyl)piperazinyl]pro-20 poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-dung
5-[2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[2-Acetyloxy-3-(4-cycloheptylpiperazinyl)propoxy]-3,4-25 dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril und deren 3,4-Dehydroverbindung
30 1 -Methyl-7-[3 -(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-35 styril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-6-[2-methyl-3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
40 1 -(2-Propinyl)-7-[4-(4-Cyclohexylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6,8-Dichlor-5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Acetyloxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-45 drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[2-Hydroxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung so 4-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-[2-methyl-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
55 dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Methyl-7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 60 4-Phenyl-7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-6-[4-benzylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril und deren 3,4-Dehydroverbindung 1 -(2-Propinyl)-8-[2-(4-benzylpiperazinyl)-äthoxy]-3,4-dihy-65 drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6,8-Dichlor-5-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Acetoxyloxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-
641455 12
drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-( 1 -Phenyläthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro- 7-[3-(4-Phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)propoxy]-3,4-
carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3[4(4-Phenylbutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbo- 6-[3-(4-Phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)propoxy]-3,4-
styril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5 dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-acetyloxyäthyl)piperazinyl]propoxy>- 5-[3-(4-Phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)propoxy]-3,4-
3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy- 4-[4-(4-Phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)butoxy]-3,4-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-{2-Methyl-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy)-- io 7-{3 -[4-(2-Methoxyphenyl)-hexahydro-1,4-diazepin-1 -3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung yl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro-4-{3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy- Verbindung drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6--(2-[4-(4-Chlor-phenyl)-hexahydro-l,4-diazepin-l-
7-{3-[4-(4-Butyryloxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy- yl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro-
drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung is Verbindung l-Methyl-7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}- 7-[3-(4-Benzyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)propoxy]-3,4-
3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}- 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl)-hexadihydro-l,4-diazepin-l-
3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro-
7-{2-Hydroxy-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}- 20 Verbindung
3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-[2-Methyl-3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)pro-
5-{2-Acetyloxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}- poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung dung
7-{3-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro- l-Methyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)pro-
carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 25 poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-
7-{3-[4-(4-Hydroxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro- dung carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)pro-
7-{3-[4-(l-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro- poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-
carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung dung
4-{2-[4-(2-HydroxyäthyI)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro- 30 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)pro-
carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-
4-Methyl-7-(3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyI]propoxy}-3,4- dung dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 8-Chlor-5-[3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)pro-
7--(2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}- poxy]-3,4-dihy drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbin-
3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 35 dung
5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-und deren 3,4-Dehydroverbindung 3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-[2-Acetyloxy-3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy- 6-Chlor-7--(2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)pipera-drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung zinyl]propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehy-
7-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 40 droverbindung und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
8-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)~3,4-dihy-l-Methyl-7-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 45 l-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-
4-Phenyl-7-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{2-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]äthoxy>-3,4-dihydro-l-(2-Propinyl)-5-[2-(4-benzoylpiperazinyl)ethoxy]-3,4-dihy- carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 8-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy-
6-Chlor-5-[4-(4-benzoylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocar- so drocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-(3-[4-(4-MethyIphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-
5-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{3-[4-(2-ÄthoxyphenyI)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-
7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung und deren 3,4-Dehydroverbindung ss 6-Chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-
8-[2-Acetyloxy-3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 6-Brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-
1 -Benzyl-7-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar- bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[4-(2-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-
4-Methyl-7-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar- 60 carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7~(3-[4-(3-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-
4-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[4-(4-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-
7-[3-(4-Butyrylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung und deren 3,4-Dehydroverbindung 65 l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-
l-Methyl-[4-(4-propionylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro- bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-
8-Brom-5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar- bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
13
641 455
l-Benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7--(3-[4-(3-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy)~3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{3-[4-(2-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-{3-[4-(2-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5--(3-[4-(3-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-
carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{3-[4-(3,4,5-TrimethoxyphenyI)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung.
s Erfindungsgemäss werden die Verbindungen nach den Verfahren gemäss Ansprüchen 31 bis 39 hergestellt; diese Verfahren werden durch die folgenden Reaktionsschemen dargegeben; darin haben die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen.
Reaktionsschema 1
R Î
0(ch2) ch(ch2)mxj hn
v
0
R
o(ch2)1ck(ch2)iîin:
X CH2 ) q-
r
/
n-r-
(3)
(CH2)q
\
]
n-r"
r
(la)
R6 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X1 ist ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe, wie eine Mesityloxy-gruppe oder eine Tosyloxygruppe.
Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (la) (worin R3 eine andere Bedeutung als eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe, wie sie in der allgemeinen Formel (1) angegeben wurden, hat) hergestellt, indem man ein Halogenalkoxycarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (2) mit einem Amin-Derivat der allgemeinen Formel (3), das einfach und in bekannter Weise, oder in zu bekannten Methoden ähnlicher Weise hergestellt werden kann, umsetzt.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis zu 200°C, vorzugsweise bei Temperaturbedingungen im Bereich von 60 bis 120°C im Laufe von mehreren Stunden bis zu 24 h beendet werden. Als inerte Lösungsmittel kann man einen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglycol, Dime-thyläther und dergleichen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, einen Niedrigalkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, oder ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen verwenden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung 45 einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungs-mittel durchgeführt. Die bei der Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus einer grossen Vielzahl bekannter basischer Verbindungen ausgewählt werden, z.B. aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, so Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, einem tert.-Amin, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines Alkalijodids, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden. Das Ver-55 hältnis der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (3) bei der obigen Umsetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, aber im allgemeinen ist es wünschenswert, die letz-60 tere äquimolar oder im Überschuss, vorzugsweise äquimolar bis zu der fünffachen molaren Menge der ersteren Verbindung, insbesondere äquimolar zum l,2fachen der molaren Menge der ersteren Verbindung zu verwenden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (lc) (worin R3 in 65 der allgemeinen Formel (1) eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-oxygruppe ist), wird durch ein Verfahren hergestellt, das durch das folgende Reaktionsschema 2 wiedergegeben wird.
641455
14
Reaktionsschema 2
oh ' ^(cho
2^
0(ch2)äch(ch2)mn
V
\/
Rn (lb)
(lb) + R7X2 (4)
n-r-
or
(R7>0 (5)
0R1
0(ch2)äch(ch2)mn
(ch2)^
V
y n-r-
r
(lc)
X2 bedeutet ein Halogenatom und R7 eine Alkaloyloxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Tri-methoxybenzoylgruppe.
Man stellt somit eine Verbindung der allgemeinen Formel (lc) gemäss der Erfindung her, indem man ein Hydroxyalko-xycarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (lb) mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formeln (4) oder (5) umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (lb) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (4) oder (5) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart oder in Abwesenheit einer geeigneten basischen Verbindung erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt.
Als Lösungsmittel kann bei der obigen Reaktion ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid und dergleichen verwendet werden. Als 40 basische Verbindung kann bei der oben erwähnten Umsetzung ein tert.-Amin, wie Triäthylamin oder Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid und dergleichen verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge einer Verbindung der allge-45 meinen Formeln (4) oder (5) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (lb) kann so sein, dass die erstere in einer wenigstens äquimolaren Menge der letzteren, vorzugsweise in einer äquimolaren bis zur 5fach molaren Menge der letzteren verwendet wird. Die obige Reaktion wird bei einer so Temperatur zwischen Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und 100°C mehrere Stunden, bis zu 15 Stunden, durchgeführt.
Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangsmaterial ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) und ss schliesst bekannte Verbindungen (US-PS 4 072 683) oder neue Verbindungen ein und kann nach den folgenden Reaktionsschemata 3 und 4 in einfacher Weise hergestellt werden:
15
641455
Reaktionsschema 3
(6)
. Halogenierungs-mittel
NX
Halogenierungs-mittel
k-%
Hydrolyse
0
(7)
n' bedeutet 1 oder 2, R8 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Im Reaktionsschema 3 erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (7) durch Umsetzen eines Hydrocarbosty-rils der allgemeinen Formel (6) mit einem Halogenierungs-mittel oder durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (9), die durch Umsetzen eines Alkoxy- oder Alkanoyloxycarbostyrils der allgemeinen Formel (8) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt wird. Die vorerwähnte Halogenierungsreaktion kann unter Verwendung bekannter Halogenierungsmittel erfolgen. Beispiele für solche Halogenierungsmittel sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondifluorid, Sulfurylchlorid, Natriumhypochlorit, unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Bleichpulver, Jodchlorid und dergleichen. Die Menge des Halogenierungs-mittels wird innerhalb eines breiten Bereiches so ausgewählt, wie die Anteile der Halogenatome, die in die Verbindungen (6) oder (8) eingeführt werden sollen, es erfordern. Falls ein Halogenatom eingeführt werden soll, wird das Halogenierungsmittel im allgemeinen äquimolar oder im Überschuss, vorzugsweise in einer 1 - bis 1,5fachen molaren Menge der Ausgangsverbindung eingesetzt. Werden 2 Halogenatome eingeführt, so wird das Halogenierungsmittel in einer 2fach molaren Menge bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise in einer 2- bis 3fachen molaren Menge der jeweiligen Ausgangsverbindung eingesetzt. Die Halogenierungsreaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder eine Mischung davon, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch liegt sie im allgemeinen bei rund —20 bis
(9)
100°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur. Die Reaktion verläuft innerhalb einer Zeit von 30 Minuten bis 20 h vollständig.
40 Die Hydrolysereaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) variiert je nach der Art von R8 in der Formel (9). Ist R8 z.B. eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so wird die Hydrolyse unter Bedingungen einer üblichen Hydrolysereaktion eines Esters durchgeführt. 45 Genauer gesagt, kann die Hydrolyse in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencar-bonat, einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, so einer aromatischen Sulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydro-furan oder Benzol durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und 150°C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C. Nach 1 bis 12 h ist die 55 Reaktion vollständig verlaufen. Wenn andererseits R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, so kann die Hydrolysereaktion unter den üblichen Hydrolysebedingungen für einen Äther durchgeführt werden. Genauer gesagt, kann die Umsetzung durchgeführt werden unter Ver-60 wendung von Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortri-bromid, Bromwasserstoffsäure oder Trimethylsilylchlorid als Katalysator und in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200°C, vorzugs-65 weise zwischen Raumtemperatur und 120°C während mehrerer bs zu 12 Stunden. Bei beiden Hydrolysereaktionen unterliegt die Menge des verwendeten Katalysators keinen besonderen Beschränkungen, und der Katalysator wird im
641455
16
allgemeinen in einer Überschussmenge gegenüber der zu hydrolysierenden Verbindung (9) eingesetzt.
Reaktionsschema 4
R6
X3(CH2)/CH(CH2)mX'
R
0(ch2)£ch(ch2)mxj
(11)
(10)
Im Reaktionsschema 4 wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungs-mittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, während mehrerer bis 15 h durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, ein Äther, wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid durchgeführt. Beispiele für basische Verbindungen, die als Dehydrohalogenierungs-mittel verwendet werden können, sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natri-ummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, Natriumhydrid, metallisches Kalium, metallisches Natrium, ein tert.-Amin, wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oderTripropyl-amin. Bei der obigen Reaktion kann als Reaktionsbeschleuniger ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid verwendet werden. Das Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (10) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (11) bei der oben erwähnten Umsetzung ist nicht besonders beschränkt, aber es ist wünschenswert, dass die letztere in einer äquimolaren Menge oder mehr, im allgemeinen in einer 1- bis l,5fachen und vorzugsweise 1- bis l,2fachen molaren Menge, bezogen auf die erstere, verwendet wird. Man erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel (2), die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird.
In den Reaktionsschemen 3 und 4 schliessen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (6), (8) und (10), die als Ausgangsmaterialien in den Reaktionen verwendet werden, solche, die substituierte Gruppen haben, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe
(2)
20 mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, neue Verbindungen ein. Diese Verbindungen können einfach hergestellt werden unter Verwendung eines bekannten Hydroxy-25 carbostyrils, bei dem R1 ein Wasserstoffatom ist, als Ausgangsmaterial und Umsetzen mit einem Alkylhalogenid, einem Alkenylhalogenid, einem Alkynylhalogenid oder einem Phenylalkylhalogenid in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie einem Alkalimetall, z.B. metallischem 30 Natrium oder metallischem Kalium, einem Alkaliamid, wie Natriumamid oder Kaliumamid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydro-furan, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid, und bei einer Temperatur 35 von 0 bis 70°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur,
wobei die Umsetzung in 30 Minuten bis 12 h verläuft, worauf man dann die so gebildete Verbindung unter ähnlichen Bedingungen hydrolisiert, wie bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (9), bei welcher die Alkyl-40 gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und wie dies im Reaktionsschema 3 gezeigt wurde. Bei der obigen Reaktion kann das Verhältnis der Menge der basischen Verbindung, des Alkylhalogenids, Alkenylhalogenids, Alkylhalogenids oder Phenylalkylhaiogenids zu dem Ausgangsmaterial innerhalb 45 eines weiten Bereiches gewählt werden, jedoch liegt die Menge im allgemeinen bei der 2- bis lOfachen molaren Menge, vorzugsweise 2- bis 4fachen molaren Menge, der Ausgangsverbindung.
Man kann so die Verbindung der allgemeinen Formel (1) herstellen.
50
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (ld), worin 1 und m jeweils 1 bedeuten und R3 eine Hydroxygruppe ist, nach fol-55 gendem Reaktionsschema 5 hergestellt.
Reaktionsschema 5
A
ch2ch-ch2x och2y
(12)
(10)-
(13)
17
641455
( ch0 )
2 ö|"
HN
N-R'
r
(3)
\ ~~7
n-r-
Darin bedeutet X4 ein Halogenatom, Y stellt die Gruppe
OH
A
-CH-CHz oder -CHCH2X4 dar.
Bei dem Reaktionsschema 5 kann die Umsetzung eines Hydrocarbostyrilderivates der allgemeinen Formel (10) mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (12) in Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung, wie beispielsweise einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kali-umcarbonat, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Natriumhydrid, metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumamid, oder einer organischen basischen Verbindung, wie Piperidin, Pyridin, Triäthylamin, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, einem Äther, wie Äther, Dioxan, Diäthylenglycolmethyläther, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder von Wasser durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion wird die Menge der durch die allgemeine Formel (12) angegebenen Verbindung in einem weiten Bereich gewählt, jedoch liegt sie im allgemeinen bei einer äquimolaren Menge oder darüber, vorzugsweise bei der 5- bis lOfachen molaren Menge der durch die allgemeine Formel (10) beschriebenen Verbindung. Die Umsetzung verläuft bei einer Temperatur zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C. Bei der obigen Umsetzung reagiert ein Epihalogenhydrid der allgemeinen Formel (12) mit einer Hydroxygruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (10) und man erhält Verbindungen, die eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder 3-Halogeno-2-hydro-xypropoxygruppe haben. Im allgemeinen werden die Reaktionsprodukte als Mischung dieser Verbindungen erhalten.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann mit einem Amin der Formel (3), so wie es ist, ohne vorherige Abtrennung oder Reinigung, umgesetzt werden. Weiterhin kann das Reaktionsprodukt mit einem Amin der Formel (3) umgesetzt werden, nachdem das Produkt durch übliche Abtrennung, Umkristallisieren.oder Säulenchromatografie gereinigt worden ist, wobei man ein gereinigtes Produkt mit einer 2,3-Epoxypropoxygruppe oder 3-Halogeno-2-hydroxypro-poxygruppe erhält.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann in Abweseneheit oder in Gegenwart eines inerten, üblicherweise verwendeten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise 60 bis 120°C, durchgeführt werden, und die Umsetzung verläuft innerhalb einer Zeit von mehreren Stunden bis 24 h. Bei der obigen Umsetzung sind Beispiele für inerte Lösungsmittel Äther, wie Dioxan, Tetrahydro-furan, Äthylenglycol und Dimethyläther, aromatische Koh-
(ld)
15 lenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Weiterhin kann man bei der obigen Umsetzung eine basische Verbindung zusetzen. Beispiele für basische Verbin-20 düngen sind anorganische, basische Verbindungen, wie Cali-umcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natrium-hydrogencarbonat und Natriumamid, und tert.-Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin und Chinolin. Das Verhältnis der Mengen der jeweils umgesetzten Verbin-25 düngen kann innerhalb eines weiten Bereiches liegen, aber im allgemeinen ist es wünschenswert, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einer äquimolaren Menge oder in einer überschüssigen Menge, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge bis zu der 5fach molaren Menge und insbeson-30 dere der 1- bis l,2fach molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (13) vorliegt.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (lf), in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke-35 nylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-gruppe, an welcher die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (14) hergestellt, wie im 40 nachfolgenden Reaktionsschema (6) gezeigt wird:
45
Reaktionsschema 6
50
r3
(ch )a i / \
°<CH2><.CH(CH2>mN\_ -N-R5
55 \ R2
r"
65
(le)
\/ R9X5 (14)
641455
18
Y
R-
(0H2)1
0(CHo) CH(CH0) N 2 1 2 m
R2
\
(lf)
N-r:
R
R9 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohienstoffatomen, eine Phenyl-alkylgruppe, in welcher die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlen-5 stoffatome hat, und X5 ist ein Halogenatom.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen j Formel ( 1 e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) wird die letztere zweckmässig in einer äquimolaren Menge bis zu einer 3fachen molaren Menge gegenüber der io ersteren, vorzugsweise in äquimolarer Menge gegenüber der ersteren, verwendet. Die gleichen Reaktionsbedingungen für die Umsetzung einer Verbindung (in welcher R1, wie in den allgemeinen Formeln (6), (8) oder (10) angegeben, ein Wasserstoffatom bedeutet) mit einem Alkylhalogenid, einem 15 Alkenylhalogenid, einem Alkynylhalogenid oder einem Phe-nylalkylhalogenid können angewendet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden auch nach dem Reaktionsschema 7 hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 20 (10) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) umsetzt.
Reaktionsschema 7
(10)
6 1 y ^
+ X (CH2) CH(CHq) N
R
2 m \
0(ch2)£ch(ch2)n
(CHp)a
/ ^ 5
,N-RP
r r
^ N-R-
co
(la)
X6 ist ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe, wie eine «5 Die Verbindung der allgemeinen Formel ( 15) kann nach Mesityloxy- oder eine Toxyloxygruppe. Wenn 1=1, dann bekannten Verfahren oder nach Analogieverfahren erhalten können X6 und R3 mittels des Sauerstoffatoms einen Epoxy- werden. Zur Durchführung der Reaktion einer Verbindung ring bilden. der allgemeinen Formel (10) mit einer Verbindung der allge
19
641 455
meinen Formel ( 15) können die Reaktionsbedingungen, die tionsbedingungen, wie sie im Reaktionsschema 5 für die bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (10)
(10) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) beim mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) gezeigt
Reaktionsschema 4 gezeigt wurden, gleichfalls angewendet wurden, angewendet werden. In diesen Fällen wird eine Ver-
werden. Auch bei der Durchführung der Reaktion einer Ver- s bindung der allgemeinen Formel (15) in wenigstens äquimo-
bindung der allgemeinen Formel ( 15), in welcher X6 und R3 larer Menge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel mit dem Sauerstoffatom eine Epoxygruppe bilden, mit einer ( 10), vorzugsweise in einer äquimolaren bis 3fach molaren
Verbindung der allgemeinen Formel ( 10) können die Reak- Menge der letzteren, angewendet.
Reaktionsschema 8
t6
0(ch0)0ch(ch9)n
(cVix or (R1:L)20
R10X7
X', X8 und X9 sind jeweils ein Halogenatom; R10 ist eine Ci-4-Alkylgruppe, substituiert mit einer Phenylgruppe oder einer C1-4-Alkylgruppe, substituiert mit einer Phenylgruppe oder einer C m-Alkanoyloxygruppe, oder eine c3-8-Cycloal-kylgruppe; R11 ist eine C1-4-Alkanoylgruppe oder eine Ben-zoylgruppe; R12 ist ein Halogenatom, eine Ci-4-Alkylgruppe oder eine Ci-4-Alkoxygruppe; q' bedeutet 0,1 oder2. R10 bedeutet jedoch keine Phenyl-(Ci-C4)alkylgruppe, wenn R2 6s eine Phenylgruppe darstellt. Bei dem Reaktionsschema 8 kann man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (16) leicht erhalten, indem man eine Verbindung (die der allgemeinen Formel (3) entspricht, in welcher R5 ein Wasser-
641455
20
stoffatom ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) wie beim Reaktionsschema 1 umsetzt. Weiterhin kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (16) hergestellt werden durch katalytische Reduktion und Debenzylierung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1), in welcher R5 eine Benzylgruppe bedeutet
Die Debenzylierungsreaktion kann unter ähnlichen Bedingungen wie bei einer üblichen katalytischen Reduktion durchgeführt werden. So kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, ein Niedrigalkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äthylacetat, Essigsäure, Toluol, Xylol oder dergleichen. Beispiele für bei dieser Reaktion verwendbare Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Palladiumschwarz, Platin, Raney-Nickel und dergleichen. Die Debenzylierung wird bei einem Druck zwischen 1 bis 30 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 3 Atmosphären, bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis 60°C, während 30 Minuten bis 6 h durchgeführt. Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (17) können die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3). Weiterhin können bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden wie bei der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (lb) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) oder (5), wie dies im Reaktionsschema 2 gezeigt wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel vorgenommen. Beispiele für solche inerten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol und dergleichen; Niedrigalkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dergleichen; Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Beispiele für basische Kondensierungsmittel sind Natriumcarbonat, Kali-umcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen-carbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triäthylamin und dergleichen.
Die Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) wird in wenigstens einer äquimolaren Menge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (16), vorzugsweise in der äquimolaren bis 3fach molaren Menge der letzteren, verwendet. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise bei 100 bis 150°C während 3 bis 30 h vorgenommen werden.
Halogenierungsmittel oder
5 Sulfonierungsmittel
Spio
15
20
R 1
0(CH2)ÄCH(CH2)mN: ,2
.(ch 2)a-x-A-X9?
(22)
h2n-r13 (23)
30
Î (CH2)a
OfCH^CHtCH.,)^ ^>-R13
45
ä
R "
(1J )
Reaktionsschema 9
R6
? .(CH2)q-
0(CH2),CH(CH2)mN^_oH
R2
•OH
(21)
A ist eine Äthylengruppe, die als Substituenten eine Ci-4-50 Alkylgruppe tragen kann; X9' ist ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe, wie eine Mesityl- oder Tosylgruppe; R13 ist eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, C1-4-Alkylgruppe und C1-4-55 Alkoxygruppe, oder ist eine C1-4-Alkylgruppe mit einer Ci-4-Alkanoyloxygruppe oder einer Phenylgruppe als Substituent. R13 bedeutet jedoch keine Pheny 1-(C 1 -C4)-alky Igruppe, wenn R2 für Phenyl steht.
Wie beim Reaktionsschema 9 gezeigt wird, wird eine Verso bindung der allgemeinen Formel (22) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenierungsmittel oder einem sulfonierten Veresterungsmittel hergestellt und durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen 6S Formel (24). Eine Verbindung der allgemeinen Formel (21) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
21
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HNî
,(CH2)q-OH •A-OH
(25)
worin q und A die vorher angegebene Bedeutung haben. Die s Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (24) oder (25), die in bekannter oder analoger Weise hergestellt werden, kann durchgeführt werden unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit io einer Verbindung der allgemeinen Formel (3).
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenierungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan oder Tetrahy- 15 drofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Beispiele für Halogenierungsmittel sind N,N-Diäthyl-l,2,2,-trichlorvinylformamid, Phosphor-pentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und dergleichen. 20
Die Menge an Halogenierungsmittel beträgt wenigstens die 2fache molare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (21) und wird im allgemeinen in einer überschüssigen Menge angewendet. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei 40 bis 70°C, während 1 bis 25 6 h durchgeführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einem sulfonierten Veresterungsmittel wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für 30 inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Beispiele für sulfonierte Veresterungsmittel sind Alkylsulfonylhalogenide, wie Mesitylchlorid, Mesityl-bromid, und Tosylchlorid und dergleichen.
Beispiele für Kondensierungsmittel sind tert.-Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat odr Kaliumcarbonat.
Die Menge des sulfonierten Veresterungsmittels wird in wenigstens der 2fach molaren Menge einer Verbindung der Formel (21), vorzugsweise der 2- bis 4fachen molaren Menge angewendet. Die Umsetzung wird bei —30 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 50°C während 1 bis 15 h durchgeführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (22) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Konden-sierungsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche inerten Lösungsmittel sind ein Niedrigalkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Essigsäure, Äthyl -acetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Beispiele für basische Kondensationsmittel sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Pyridin oder Triäthylamin.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (23) wird mit Vorteil in wenigstens einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (22), vorzugsweise einer äquimolaren bis 5fach molaren Menge der letzteren, verwendet. Die Umsetzung wird bei 40 bis 120°C, vorzugsweise bei 70 bis 100°C, während 1 bis 15 h durchgeführt.
Reaktionsschema 10
R
OCCH^ÓHCCH )mNH2
R
OCCH-^CHCCH.,)^
;ch2\\
\ y x10-(ch2)^
n-r x10-a • (26)
(25)
X10 ist ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe, wie eine Mesityloxy- oderTosyloxygruppe.
Die als Äusgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln (25) und (26) können nach bekannten Verfahren oder nach Analogieverfahren hergestellt werden.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (26) können die Reaktionsbedingungen so angewendet werden wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (22) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (23), wie im Reaktionsschema 9 gezeigt wurde.
Falls erforderlich können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la), (lg), (lh), (Ii) und (lj), die nach den Reaktionsschemata 7 bis 10 erhalten werden, in die entspre-
n-r
13
r
(lj)
ss chenden Ester überführt werden, indem man sie alkanoyliert oder indem man eine Verbindung, bei welcher R6 eine Hydroxygruppe ist, gemäss einem Verfahren, wie es im Reaktionsschema 2 gezeigt wird, 3,4,5-trimethoxybenzoyliert.
Von den Carbostyril-Verbindungen der allgemeinen 60 Formel (1) der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, in welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Einfachbindung ist, in einer Verbindung mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch die Dehydrierung umgewandelt «5 werden.
Alternativ können Carbostyril-Verbindungen der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und
641 455 22
4-Stellung im Carbostyrilgeriist eine Doppelbindung ist, in überzügen oder mit enterischen Beschichtungen hergestellt eine Verbindung überführt werden, in welcher die Kohlen- werden, und die Tabletten können auch mit einfachen, dop-stoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung eine Ein- pelten oder vielschichtigen Überzügen versehen sein, fachbindung ist und keine Halogenatome, Alkylgruppen Suppositorien werden unter Verwendung von auf diesem oder Alkenylgruppen enthält, indem man die erstere kataly- s Gebiet bekannten Trägern hergestellt, z.B. Polyäthylentisch hydriert. glycol, Kokosnussbutter, höheren Alkoholen, Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können leicht in höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyce-die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit pharmazeu- riden.
tisch annehmbaren Säuren überführt werden. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasser- io Injizierbare Zubereitungen, Lösungen und Suspensionen stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff- werden sterilisiert und sind vorzugsweise isotonisch zu Blut, säure und dergleichen; organische Säuren, wie Oxalsäure, Bei der Herstellung von injizierten Zubereitungen können Maleinsäure, Furmarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitro- alle für solche Zubereitungen bekannten Träger verwendet nensäure, Benzoesäure und dergleichen. Die nach den ver- werden, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglycol, äthoxy-schiedenen Reaktionsschemen hergestellten Verbindungen is Herter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit oder Sorbi-können durch übliche Verfahren, wie Lösungsmittelextrak- tanester. In diesem Falle können angemessene Mengen an tion, Lösungsmittelverdünnung, Umkristallisieren, Säu- Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin den gewünschten lenchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie Zubereitungen, um diese isotonisch zu machen, zugesetzt isoliert und gereinigt werden. werden. Ausserdem können die üblichen Lösungsmittel,
Die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen auch die 20 Puffer, Analgesierungsmittel, Konservierungsmittel und optischen Isomeren ein. ebenso auch farbgebende Mittel, Duftstoffe, Geschmacks-
Als Antihistaminica und Mittel zur Dämpfung des Zen- stoffe, Süssungsmittel und andere Arzneimittel den tralnervensystems können die Verbindungen der Formel (1) gewünschten Zubereitungen erforderlichenfalls zugesetzt in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zusammen werden.
mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägern ver- 2s wendet werden. Die verwendeten Träger hängen von der Art Für die Herstellung von Pasten oder Cremes werden die für der pharmazeutischen Zusammensetzung ab und schliessen dieses Gebiet bekannten Verdünnungsmittel verwendet, wie Excipientien, Füller, Verdünnungsmittel, Bindemittel, weisse Vasiline, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivate, Poly-
Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Stoffe äthylenglycol, Silicone und Bentonit.
und Gleitmittel ein. 30
Hinsichtlich der Verabreichungseinheiten bestehen keine Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1)
besonderen Beschränkungen und die Verbindungen können 0der deren Säureadditionssalze, die in den Antihistaminica in jeder gewünschten Einheitsform verwendet werden und oder in den Mitteln zur Dämpfung des zentralen Nervensy-typische Einzeldosierungsformen sind Tabletten, Pillen, stems enthalten sind, ist nicht besonders beschränkt und
Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, 35 beträgt vorzugsweise 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen gesamte Zusammensetzung.
und Suspensionen), und Salben. Für die Formgebung zu
Tabletten können Träger, wie sie auf diesem Gebiet ^ Die erwähnten Antihistaminmittel und Mittel zur Dämp-
gebräuchlich sind, verwendet werden, z.B. Excipientien, wie fUng des Zentralnervensystems können ohne Beschränkung Lactose, Rohrzucker, Natriumchlorid, Lösungen von GIu- 40 für den jeweiligen Zweck in den verschiedenen Formen ange-cose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Caolin, kristalline wendet werden. Z.B. kann man Tabletten, Pillen, Lösungen, Cellulose, Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral Propanol, einfache Sirupe, Glucose, Stärkelösungen, Gela- verabreichen und injizierbare Zubereitungen werden intra-tinelösungen, Carboxymethylcellulose, Schellak, Methylcellu- venös einzeln oder mit physiologisch verträglichen lose, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfall- 45 Lösungen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen, mittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-agar- verabreicht und falls erforderlich können die Injektionszube-
pulver, Laminalien-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Cal- reitungen intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intrape-ciumcarbonat, Tweens (eingetragenes Warenzeichen für Fett- ritoneal verabreicht werden. Suppositorien werden rektal säureester von Polyoxyäthylensorbitan, Hersteller: Atlas verabreicht und Salben werden durch Auftragen verabreicht.
Powder Co., Ltd., USA), Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid so von Stearinsäure, Stärke, Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie Die Dosierung der vorliegenden Antihistaminica und
Rohrzucker, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes Öl; Mittel zur Dämpfung des Zentralnervensystems wird je nach
Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammonium- der Verwendung, dem Zweck und den Bedingungen und basen, Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Gly- Symptomen gewählt, wobei im allgemeinen pharmazeutische cerin oder Stärke; Absorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, ss Zusammensetzungen die 40 p.g bis 2 mg/kg • Tag der Verbin-Caolin, Bentonit, colloidale Kieselsäure; Gleitmittel, wie dung der allgemeinen Formel (1) oder deren Säureadditions-
gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, Macrogol salze drei- bis viermal täglich verabreicht werden, (eingetragenes Warenzeichen für ein Polyäthylenglykol, Hersteller: Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan) und festes Polyäthylenglycol. 60
Beispiel zur Herstellung von Tabletten (1)
Zur Verformung zu Pillen können die hierfür bekannten Träger verwendet werden, z.B. Excipientien wie Glucose, 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-
Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, styril • Dihydrochlorid 5 mg
Caolin und Talk; Bindemittel, wie gepulvertes Gummi ara- 6s Maisstärke 132 mg bicum, gepulvertes Tragacanth, Gelatine und Äthanol; Zer- Magnesiumstearat 18 mg fallsmittel, wie Laminarien und Agar-agar. Tabletten können Lactose 45 mg mit üblichen Überzugsmaterialien, wie Zucker, Gelatine- gesamt 200 mg
Beispiel für eine Zubereitung von Tabletten (2) 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-
styril • Dihydrochlorid 10 mg
Maisstärke 130 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 42 mg gesamt 200 mg
Die Tabletten werden aus den obigen Formulierungen nach üblichen Verfahren hergestellt.
Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt.
(I) Antihistaminaktivitätsprüfung
Zur Bestimmung der Antihistaminaktivität einer Verbindung in vitro wird ein Verfahren angewendet, bei dem ein ausgeschältes Ileum eines Meerschweinchens verwendet wird.
Ein männliches Meerschwein mit 300 bis 500 g Körpergewicht wird durch Ausbluten getötet. Ein Ileum einer Länge von 15 cm wird aus der ileozäkalen Region ausgeschält und in Tyrode's Lösung (hergestellt aus 0,8 g NaCl. 0,2 g KCl, 0,2 g CaCh, 1,0 g Glucose, 1,0 g NaHCCh, 0,065 g NaH2PÛ4 • 2HïO und 0,2135 g MgCh • 6H2O und Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 1000 ml) getaucht. Dann wird das Ileumgewebe zu Längen von 2,5 bis 30 cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 30 ml Tyrode's Lösung gefüllt ist, suspendiert. Das Organbad wird bei einer Temperatur von 36°C gehalten und durch das Bad wird ein Mischgas aus 5% CO2 und 95% O2 geblasen. 10 Minuten nach dem Einblasen gibt man 10*6M Histamin zu dem Bad zu, um die Sensitivität des Gewebes zu messen, und man erhält eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosierung von Histamin. Sobald die Dosierung der Hystaminreaktionskurve (Kontrolle) konstant wird, gibt man 10_6g/ml der zu prüfenden Verbindung zu dem Bad und weiterhin gibt man 5 Minuten später Histamin zu, um eine Dosierungs-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion des Ileum wird mittels eines Schreibers an einem isotonischen Übertragungsgerät (TD-112S, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet. Die Antihistaminaktivität der geprüften Verbindung wird als pA2-Wert nach der «Van Rossam»-Methode (J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143,299 (1963)) ausgedrückt und zwar so, dass die maximale Retraktion des Ileums, wie sie durch Histamin bewirkt wird, in der Kontrollkurve 100% ist. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Geprüfte Verbindungen (Erfindungsgemässe Verbindungen (Nr. 1-39)
Verbin- Name der Verbindungen dung
1 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid
2 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid
3 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-pipera-zinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid
4 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI • Monohydrochlorid
641455
5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril • Dihydrochlorid
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril • Dihydrochlorid l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid l-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid 5-{4-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril l-Allyl-5"(2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)pipera-zinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril l-Benzyl-7-[3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbo-styril
7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril
7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-{3-[4-(4-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-(3-f4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]-pro-poxy}--3,4-dihy drocarbostyril • Dihydrochlorid
8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril
5-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
5-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpipe-razinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-carbostyril • Dihydrochlorid l-(2-Propyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid 7-(3-[4-(3-Fluorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
4-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbo-styril
6- Chlor-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]pro-poxy}-3,4-dihy drocarbostyril • Dihydrochlorid
5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]3,4-dihy-drocarbostyril
7-{3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-{3-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril
7-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril
6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochloride 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
23
5
6
5 7
8
9
10
10
11
15 12
13
14
20
15
16
25 17
18
19
30
20
21
35 22
23
24
40
25
26
27
45
28
29
50
30
31
ss 32
33
34
60
35
36
37
65 38
39
641 455
24
Tabelle 1
Getestete Verbindung Nr.
pA2
Getestete Verbindung Nr.
pA2
1
8,08
21
9,04
2
7,75
22
7,93
3
8,31
23
9,23
4
8,95
24
9,59
5
8,87
25
9,21
6
9,34
26
8,66
7
9,88
27
9,01
8
10,80
28
9,64
9
10,58
29
8,57
10
8,90
30
7,35
11
9,21
31
9,58
12
8,21
32
7,52
13
9,39
33
7,02
14
9,10
34
7,24
15
9,48
35
8,58
16
9,63
36
7,99
17
9,06
37
9,53
18
8,66
38
8,93
19
7,99
39
9,74
20
8,91
1%-ige Gummi arabicum wässrige physiologische Lösung in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht (Referenz: M.J. Turnbull und J.W. Watkins: Br. J. Pharmac., 58,27-35 (1976)).
s Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
(Dosis: 8 mg/kg)
10
15
20
(II) Anästhesie- und schlaferhöhende Aktivität (A) Halothananästhesie-erhöhende Aktivität Es wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 g vom DDY-Stamm verwendet. Eine Versuchsgruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wässrige Gummi-arabikum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (80 gm einer zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabicum/100 ml physiologische NaCl-Lösung) wird bei jeder Maus in einer Dosis von 80 mg der Prüfverbindung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wird jede Maus in eine Gasrespirationskammer (13 x 13 x 24 cm) gegeben und Sauerstoffgas, enthaltend 4% Halothan (2-Brom-2-ChIor-1,1,1-trifluor-äthan) wird in die Kammer während 3 Minuten in einer Menge von 21/Minute geblasen. Die anästhesierte Maus wird aus der Kammer genommen und die Zeit zwischen der Einleitung der Anästhesie bis zum Aufwachen wird gemessen. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten oral eine
30
Getestete
Zeit (Minuten)
getestete
Zeit (Minuten)
Verbindung Nr.
Verbindung
Nr.
1
9,3 ± 4,9
21
8,1 ±3,9
2
11,7 ± 5,6
22
10,4 ± 4,1
3
7,9 ±3,4
23
7,6 ±4,2
4
7,4 ±2,7
24
11,6 ±6,7
5
16,9 ±7,9
25
7,8 ±3,3
6
16,8 ±6,2
26
8,5 ±3,7
7
8,9 ±2,4
27
7,8 ±3,2
8
7,5 ±3,3
28
10,2 + 5,8
9
9,5 ±3,2
29
9,3 + 4,4
10
7,9 ±3,7
30
7,9 ±3,7
11
6,8 ±2,2
31
8,2 ±3,9
12
7,5 ±3,5
32
7,9 ±3,1
13
8,1 ±2,7
33
7,4 ±2,6
14
7,5 ±4,3
34
7,8 ±3,4
15
12,7 ±3,5
35
8,2 ±3,7
16
11,4 ±5,6
36
15,3 ±3,1
17
13,6± 5,2
37
13,1 ±6,0
18
8,4 ±2,5
39
5,0 ±2,9
19
9,3 ±3,5
20
9,8 ±3,7
35
(B) Halothananästesie-erhöhende Aktivität
Das gleiche Verfahren wie unter (II)-(A) beschrieben wird angewendet mit der Ausnahme, dass die Menge der oral verabreichten zu prüfenden Verbindung auf 4 Dosierungsstufen 40 von 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg und 4 mg/kg aufgeteilt wird, und die Beziehung zwischen der Dosis und dem Grad der Stärke der anästhesie erhöhenden Aktivität gemessen wird.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Anästhesieerhöhende Aktivität (Minuten)
Getestete Verbindung
0 mg/kg
0,5 mg/kg
1 mg/kg
2 mg/kg
4 mg/kg
Bezugsbeispiel
Haloperidol
Pentobarbital
5,6±3,1 5,1 ±3,5
5,3 ±2,9 5,3 ±2,6
5,1 ±2,5 4,9 ±3,5
9,3 ±3,1 6,3 ±2,3
10,2 ±3,7 8,1 ±3,1
Erfindungsgemässe Verbindung
Verbindung Nr. 5 Verbindung Nr. 6 Verbindung Nr. 7 Verbindung Nr. 29
4,9 ±2,5 5,5 ±2,1 4,8 ±3,1 5,1 ±2,6
5,2 ± 2,1
8.2 ±2,6
5.3 ±2,5 5,6 ±2,8
8.5 ±3,5 10,3 ±3,3
7,4±3,1
6.6 ±3,1
9,6 ±4,1 12,1 ±4,2 9,5 ±3,8 8,3 ±3,7
12,7 ±3,9
16.6 ±5,1
13.7 ±4,7 13,6 ±4,9
(C) Hexobarbital-schlaferhöhende Aktivität Männliche Mäuse vom DDY-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g wurden 24 h fasten gelassen. Eine Gruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wässrige Gummi-ara-bicum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (0,05 g der zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabicum/100 ml physiologischer NaCl-Lösung) wird oral in der in Tabelle 4
erwähnten Dosis verabreicht. 1 h nach der Verabreichung werden 0,7% von Hexobarbital ■ Na-Salz intraperitoneal in einer Dosis von 70 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die 65 Zeit zwischen der Schlafeinleitung bis zum Erwachen wird gemessen, wobei der «Aufricht-Reflex» als Index verwendet wird (Referenz: A.M. Hjort, De E.J. Beer und D.W. Fassett; J. Pharmac. Exptl. Ther., 63,421 (1963)).
25
641455
Tabelle 4
Geprüfte Verbindung
Dosis
Schlafzeit (Minuten)
(mg/kg)
(Mittel ± SD)
Erfindungsgemässe Erfindung
Physiologische Kochsalzlösung
-
36,52 ±10,15
Verbindung 6
0,5
43,76 ±6,09
Verbindung 6
1,0
51,24 ± 11,75
Verbindung 6
2,0
54,11 ±7,80
Verbindung 6
4,0
65,13 ±11,59
Verbindung 6
8,0
85,83 ±12,24
Physiologische Kochsalzlösung
_
32,14 ±6,25
Verbindung 17
0,125
39,51+8,45
Verbindung 17
0,25
45,57 ±10,05
Verbindung 17
0,5
51,77 ±6,60
Verbindung 17
1,0
56,92 ±6,13
Bekannte Vergleichsverbindung
Physiologische Kochsalzlösung
-
35,07 ±4,98
Haloperidol
4
43,01 ± 19,22
Haloperidol
8
46,83 ± 13,94
Haloperidol
16
66,81 ±14,32
(III) Aktivität hinsichtlich der Kampflust einer Maus, die lange Zeit einzeln isoliert war.
Einzelne, männliche Mäuse vom DDY-Stamm mit 15 bis 20 g Körpergewicht wurden 1 Monat getrennt in Käfigen gehalten. Eine Testgruppe bestand jeweils aus 10 Paaren von Mäusen. Jedes Mitglied eines Mäusepaares war so ausgewählt, dass, wenn eine Maus in den Käfig einer oder zweier anderer gegeben wurde, diese über 30 Sekunden ständig kämpften. EDso-Werte wurden berechnet, indem man die jeweilige Testverbindung jeder Gruppe der Mäuse verabreicht. Die Aktivität für die Inhibierung der Kampflust der Testverbindungen wird als positiv bezeichnet, wenn die Maus das Kämpfen nur innerhalb 5 Sekunden in einer Minute fortsetzt. Kämpft die Maus länger als 5 Sekunden, so wurden sie wieder abgetrennt, um eine geringere Anzahl an verletzten Mäusen zu erhalten (Referenz: C.Y. Yen, R.L. Stangerand N. Millman: Arch. Int. Pharmacodyn., 123, 1979 (1959)).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Geprüfte Verbindung
EDso (mg/kg)
Erfindungsgemässe
Verbindung 5
1,28(0,63-2,72)
Verbindung 6
0,70 (0,51-1,12)
Verbindung 9
1,52 (0,78-3,53)
Verbindung 37
0,78 (0,22-1,38)
Verbindung 39
0,96 (0,52-2,31)
Verbindung 17
0,92 (0,38-1,59)
Vergleichsverbindung:
Diazepam
7,29(4,04-18,6)
(IV) Analgetische Aktivität
Es wurden männliche Mäuse vom DDY-Stamm mit einem Gewicht von 15 bis 23 g Körpergewicht verwendet. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral nach dem in (II) beschriebenen Verfahren verabreicht. 50 Minuten nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer 0,6%-igen essigsauren, wässrigen
Lösung/10 g Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Bei den Mäusen, denen oral die Vergleichsverbindung (Haloperidol) verabreicht worden war, wird die Injektion 110 Minuten nach der Verabreichung gegeben. Die Anzahl der Krümmungen nach 10 Minuten werden 10 Minuten aufgezeichnet, und die EDso-Werte der jeweiligen Verbindungen werden im Vergleich zu der Anzahl der Krümmungen bei der Kontrollgruppe verglichen (Referenz: R. Koster, M. Anderson und E.I. Debber: Fed. Proc., 18,412, (1959)).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Geprüfte Verbindung EDso (mg/kg)
Erfindungsgemässe
Verbindung Nr. 6 2,31 (1,53-3,46)
Verbindung Nr. 37 1,52(0,71-3,15)
Verbindung Nr. 31 1,92(1,28-4,31) Bekannte Vergleichsverbindung
Haloperidol 2,31 (1,26-5,31 )
(V) Akute Toxizität (LDso)
Mäuse vom DDY-Stamm mit 20 bis 22 g Körpergewicht wurden verwendet. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Orale Verabreichung:
Die zu prüfende Verbindung wird in l%iger Gummi arabicum physiologischer NaCl-Lösung (Wasser) suspendiert, Intravenöse Verabreichung: Die zu prüfende Verbindung wird in 50%iger wässriger Propylenglycol-Lösung gelöst. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7 (LDso)
Geprüfte Verbindung Männliche Mäuse Weibliche Mäuse
Oral Intravenös Oral Intravenös (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
Erfindungsgemässe
Verbindung Nr. 6
920
240
890
250
Verbindung Nr. 7
1600
424
1650
432
Verbindung Nr. 39
1206
310
1100
293
Verbindung Nr. 17
898
218
860
216
Verbindung Nr. 31
870
256
923
248
Bekannte Verbindung
Diazepam
-
59
-
58
LDso-Werte (orale Verabreichung) der vorliegenden Verbindungen, die nicht die Verbindungen 6,7, 17,31 und 39 waren, wurden mit über 800 mg/kg bei Verwendung von männlichen Mäusen vom DDY-Stamm bestimmt.
Im folgenden werden einige Bezugsbeispiele zur Herstellung der Verbindungen angegeben, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der gewünschten Verbindungen der Erfindung dienen.
Bezugsbeispiel 1
20,5 g 5-Acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter Kühlen mit Wasser gerührt und es werden 60 ml Essigsäurelösung, die 16 g Brom enthält, tropfenweise während 30 Minuten hinzugegeben, wobei die Reaktion während 2 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und während 3 h stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abge5
10
15
20
. 25
30
35
40
45
50
55
60
65
641455.
26
trennt und aus Methanol unter Erhalt von 21 g 8-Brom-5-ace-tyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 237-239°C umkristallisiert.
Die hierdurch erhaltene 21 g 8-Brom-5-acetyloxy-3,4-dihy- 5 drocarbostyril werden in 150 ml 8n Chlorwasserstoffsäure dispergiert. Die Dispersion wird unter Rückflussbedingungen während 3 h erhitzt und sodann abgekühlt. Die hierdurch gebildeten Unlöslichkeiten werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus 10 Methanol-Wasser unter Erhalt von 14 g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von212-213°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 2 15
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und es werden 50 ml Essigsäurelösung, welche 7 g Chlor enthält, tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktion während 3 h unter Rühren durchgeführt wird. Das 20 Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und während 1 h stehen gelassen, wobei der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet wird. Durch Umkristallisierung aus Äthanol-Wasser werden 13,5 g 6-Chlor-5-hydroxy-3,4- 25 dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 209-210°C erhalten.
Bezugsbeispiel 3
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 300 ml 30 Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und es werden 80 ml Essigsäurelösung, die 16,4 g Chlor enthält, tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktion während 3 h unter Rühren durchgeführt wird.
Ähnlich zu der Prozedur des Bezugsbeispiels 2 werden die 35 rohen Kristalle aus Methanol unter Erhalt von 16 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 259-250°C umkristallisiert.
40
Bezugsbeispiel 4
35,4 g 7-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter Eiskühlung gerührt, wobei 100 ml Essigsäurelösung, welche 27 g Sulfo-rylchlorid enthält, tropfenweise hinzugegeben werden und 45 über Nacht stehen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 11 Eiswasser gegossen und der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 30 g 6-Chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril in 50 Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212°C erhalten.
Die hierdurch erhaltenen 30 g 6-ChIor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 300 ml 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäurelösung dispergiert und während 4 h 55 unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Unlösliche durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform werden 25 g 6-Chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, m nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 264-266°C erhalten.
Bezugsbeispiel 5
35 g 8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter Kühlen gerührt und es werden 100 ml Essigsäurelösung, die 16 g Chlor enthält, hinzugegeben, und es wird über Nacht stehen
65
gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 11 Wasser gegossen und der hierdurch gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform werden 42 g 5,6-Dichlor-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form schwach roter, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 201 -202°C erhalten.
Die hierdurch erhaltenen 42 g 5,6-Dichlor-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 500 ml 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäurelösung dispergiert und während 4 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Unlösliche durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol unter Erhalt von 29 g 5,6-Dichlor-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 233-235°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 6
Ähnlich zu einem Verfahren gemäss Bezugsbeispiels 5 werden 8-Brom-5-hydroxycarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhalten (Umkristallisationslösungs-mittel Methanol). Schmelzpunkt 266-267°C (Zersetzung).
Bezugsbeispiel 7
22,7 g 8-Brom-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 25 g Kupfer(I)chlorid werden mit 100 ml Dimethylsulfoxid vermischt und bei 135 bis 140°C während 4 h unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 200 g Eis und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vermischt und bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Ligroin-Benzol unter Erhalt von 13 g 8-Chlor-5-methoxy-3,4-dihy-drocarbostyril in Form schwach orangefarbener, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165°C umkristallisiert. Die hierdurch erhaltenen 13 g 8-Chlor-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 35 g Aluminiumchlorid werden in 30 ml Benzol dispergiert und während 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegosen und der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol ergab 8 g 8-Chlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 206-207°C.
Bezugsbeispiel 8
20,0 g 8-Chlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 18 g Kaliumcarbonat werden in 160 ml Isopropylalkohol suspendiert, sodann werden 40 ml Epichlorhydrin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 70 bis 80°C während 6 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit 100 ml 2n Natriumhydroxid unter Kühlbedingungen gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Kristalle werden aus Isopropanol unter Erhalt von 18,5 g 8-Chlor-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161-165°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 9
20,0 g 6-Chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,7 g Natriumhydroxid werden mit 100 ml Methanol vermischt und während 3 h gerührt. Sodann werden 150 ml Epichlorhy-
i
27
641 455
drin hinzugegeben und es wird während 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck zur Trok-kene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit 100 ml 2n Natriumhydroxid vermischt und gut gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltene rohen Kristalle werden aus Methanol-Äthanol unter Erhalt von 19,7 g 6-Chlor-7-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190-192°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiele 10 bis 13
Ähnlich zu dem Verfahren der Bezugsbeispiele 8 bis 9 werden die Verbindungen wie folgt erhalten:
Bezugsbeispiel Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
10 6-Chlor-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
11 6,8-Dichlor-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
12 8-Brom-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
13 5,6-Dichlor-8-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril farblose Kristalle (Isopropanol) 218-221
farblose Kristalle (Methanol) 117-178
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 220-222 farblose Kristalle (Methanol) 183-184
Bezugsbeispiel 14
24,3 g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydroxy-carbostyril und 9 g Kaliumhydroxid werden mit 150 ml Isopropanol ver- 25 mischt und bei 70 bis 80°C während 30 Minuten gerührt.
Sodann werden 25 g 1,3-Bromchlorpropan hinzugegeben und während 6 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 200 ml wässrige Natriumhydroxidlösung eingegossen und 30 sodann das Unlösliche, das hierdurch gebildet wird, durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol unter Erhalt von 21,5 g 8-Brom-5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit 35 einem Schmelzpunkt von 184-185°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 15
5 g 6-Chlor-8-brom-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3 g Natriumhydroxid werden mit 120 ml Isopropanol vermischt und bei 50 bis 60°C während 1 h gerührt. Sodann werden 10 ml 3-Brom-l-chlorpropan hinzugegeben und es wird während 6 h bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Chloroform durch Destillation entfernt und der hierdurch gebildete Rückstand aus Äthanol unter Erhalt von 6,2 g 6-Chlor-8-brom-7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihy drocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 87-88°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiele 16 bis 19
Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Bezugsbeispiel 15 werden die Verbindungen wie folgt erhalten:
Bezugsbeispiel Verbindung Kristallform (Umkristallisierungsmittel) Schmelzpunkt °C
16 4-Methyl-6-(3-chlorpropoxy)carbostyril farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 183
17 4-Methyl-7-(3-chlorpropoxy)carbostyril farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 169-170
18 5-(2-Methyl-3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 139-140
19 7-(Methyl-3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril farblose, nadelartige Kristalle 75-76
(Äthanol-Wasser)
Bezugsbeispiel 20
18,3 g 3,4,5-Trimethoxyanilin und 31,2 g Bis(ß-brom-äthyl)-amino-monohydrobromid werden mit 170 ml Methanol vermischt und unter Erhitzen unter einem Stickstoffgasstrom während 10 h am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden sodann 5,3 g wasserfreies Natriumcarbonat zu dem Gemisch hinzugegeben und durch Erhitzen während weiterer 10 h am Rückfluss gehalten. Unter verringertem Druck werden etwa 70 ml Methanol durch Destillation entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Äthanolmenge gewaschen. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 38 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pipe-razin-monohydrobromid in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227-228°C erhalten.
Sodann wird diese Verbindung in 20%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter Natri-
so umchloridlösung dreimal gewaschen, sodann getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Die freie Form von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazin wird als einzige Substanz in Form eines farblosen, viskosen, öligen Materials erhalten. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird 55 durch NMR- und IR-Methode identifiziert.
Beispiel 1
4,4 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,4 g 4-Phenylpiperazin werden in 60 ml Methanol disper-60 giert und bei 50 bis 60°C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Äthanol zur gleichmässigen Auflösung des 65 Rückstandes hinzugegeben und es werden weiter 200 ml Aceton hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Wasser werden 6,5 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phe-
641455
28
nylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 239-241°C erhalten.
Beispiel 2
4,4 g 6-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,4 g 4-Phenylpiperazin werden in 80 ml Isopropanol aufgelöst und bei 50 bis 60°C während 3 h unter Rührbedingungen umgesetzt. Sodann werden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben und unter verringertem Druck wird zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus heissem Wasser unter Erhalt von 6,1 g 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid • 1/2 Wasser in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 223-224°C umkristallisiert.
Beispiel 3
2,9 g l-(3-MethyIbutyl)-5-(2,3-epoxy~propoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril und 1,7 g 4-Phenylpiperazin werden mit 50 ml Methanol gemischt und bei 50 bis 60°C während 3 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand in 50 ml Aceton aufgelöst. In diese Lösung werden 20 ml einer Ace-tonlösung, die 1,1g Oxalsäure enthält, hinzugegeben, sodann wird der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisierung aus Äthanol-Äther werden 2,1 g l-(3-Me-thylbutyl)-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in Form farbloser Kristalle erhalten. Dieses Produkt wird als einzelne Verbindung durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie bestätigt (Entwicklungslösungsmittel:
Chloform: Methanol = 9:1)
Elementaranalyse C29H39O7N3
IR (Infrarotabsorptionsspektrum)
3400 cm-1 (OH), 1680 cm"1 (-CO-)
NMR*: ô = 6,8 - 7,3 ppm (aromatisches Proton 8H) = 0,92 ppm (methylproton, 6H)
s (* Die NMR-Messungen wurden mit d6-DMSO durchgeführt)
Die hierdurch erhaltene Verbindung wird nach üblicher Methode neutralisiert und die rohen Kristalle werden aus 10 Äthanol unter Erhalt von l-(3-Methylbutyl)-5-[hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156-157°C umkristallisiert.
Beispiel 4
3,4 g l-(3-Phenylpropyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril und 2,0 g 4-(4-Methylphenyl)piperazin 20 werden mit 50 ml Methanol vermischt und durch ein Verfahren umgesetzt, das ähnlich zu dem des vorstehenden Beispiels 3 war. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol-Äther unter Erhalt von 4,2 g 1 -(3-Phenyl-propyl)-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]pro-25 poxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxaiat in Form farbloser Kristalle umkristallisiert.
Elementaranalyse: C34H41O7N3
30 Ber. (%): C Gef. (%): C
67,64; 67,85;
H H
6,85; 6,52;
N 6,96 N 6,81
Ber. (%): C 64,30; H 7,26; N 7,76 Gef. (%): C 64,52; H 7,10; N 7,48
35 IR (Infrarotabsorptionsspektrum)
3480 cm-1 (OH) 1675 cnr' (C=0)
NMR**: 5 = 6,6 - 7,4 ppm (aromatischer Proton, 12H) = 2,30 ppm (Methylprotonen, 3H)
(** Die NMR-Messungen wurden mit d6- DMSO durchge-40 führt.)
Beispiele 5 bis 23
Durch Methodiken, die ähnlich zu denjenigen der Beispiele 1 bis 4 waren, wurden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel
Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt "C
5 8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
6 6-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril mono-hydrochloride- Vi Hydrate
7 7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril monohydrochlorid* Monohydrat
8 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
9 8-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochlorid- Vi Hydrat
10 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlor phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril monohydrochlorid
11 6-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid • Monohydrat
12 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperanzinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochlorid farblose Kristalle (Methanol-Äther) 263
farblose, nadelartige Kristalle 212-214 (Äthanol)
farblose, nadelartige Kristalle 66-70 (Isopropanol)
farblose Kristalle (Methanol) 174-176
farblose Kristalle (Methanol-Äther) 226-228
farblose, nadelartige Kristalle 228-230
(Methanol-Äther)
farblose, nadelartige Kristalle 218-225
(Methanol-Äther)
farblose Kristalle (Wasser) 251-253
29
641455
Beispiel
Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
13 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlor phenyl)-piperazinyl]propoxy}-
3,4-dihydrocarbostyril
14 8-Brom-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid
15 6-Chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
16 6-Chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyI)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
17 l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
18 1 -Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihy drocarbostyril • Mono-oxalat
19 1 - Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
20 1 -Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl> propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
21 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril • Vi Hydrat
22 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyjcarbostyril
23 6,8-Dichlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid - Vi Hydrat farblose Kristalle (Äthanol) 156-158
farblose Kristalle (Methanol-Äther) 226-228
farblose, nadelartige Kristalle 171-173 (Methanol-Wasser)
farblose Kristalle (Äthanol) 183-184
farblose, nadelartige Kristalle 143-145 (n-Hexan-Benzol)
farblose Kristalle (Äthanol-Äther) 201 -203
farblose, nadelartige Kristalle 123-124 (Ligroin-Benzol)
farblose, nadelartige Kristalle 148-150 (Petroläther-Äther)
farblose Kristalle (Methanol) 218-219
farblose, plättchenartige Kristalle 179-182 (Methanol)
farblose, puderförmige Kristalle 158-161 (Methanol)
Beispiel 24
2,4 g 4-Methyl-7-(2,3-epoxypropoxy)-carbostyril und 1,8 g 4-Phenylpiperazin werden mit 30 ml Äthanol vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden die hierdurch ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen.
Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden in 50 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und das Gemisch wird sodann unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Äthanol-Äther unter Erhalt von 2,7 g (Ausbeute 63%) 4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]carbostyril-monohydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190-191 °C umkristallisiert.
Beispiel 25
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 24 wird 4-Methyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril 1/2-hydrat in Form farbloser Kristalle (aus Äthanol umkristallisiert) mit einem Schmelzpunkt von 212-213°C erhalten.
Beispiel 26
4,8 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4 g 1-Phenylpiperazin werden mit 40 ml Toluol vermischt und während 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 80 ml Chloroform aufgelöst und die Chloroformschicht wird zweimal mit 5,0% wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung gewaschen, sodann zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird durch Destillation entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Hexan hinzugegeben und das unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt,
30 sodann das unlösliche Material in 30 ml 5% HCl-Methanollösung aufgelöst und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Äther unter Erhalt von 3,2 g 5-[3-(4-Phenyl-pipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihy drocarbostyril-monohydrochlorid in 35 Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 262°C (Zersetzung) umkristallisiert.
40 Beispiel 27
4,5 g 6-(2-Chloräthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,3 g Natriumjodid werden mit 50 ml Aceton vermischt und während 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden 40 ml Dimethylformamid zu dem Reaktionsgemisch hinzuge-45 geben und das Aceton wird destillativ bei 40 bis 45°C unter vermindertem Druck entfernt. Weiter werden 3,8 g 1-Phenyl-piperazin zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die Reaktion wird bei 60 bis 70°C während 7 h unter Rührbedingungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird unter verso ringertem Druck zur Trockene konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 80 ml Chloroform aufgelöst. Die Chloroformschicht wird zweimal mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und sodann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der 55 Chloroformschicht wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Kie-selgel-Säulenchromatografie (Kieselgel: Wako-Gel C-200, Warenzeichen, hergestellt und vertrieben durch Wako Chemical Co., Ltd.; Elutionslösungsmittel Chloroform: Me-60 thanol = 20:1), und die gewünschte Verbindung wird in das Hydrochlorid unter Verwendung von Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, übergeführt, wobei das Äthanol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wird. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Me-65 thanol-Äther unter Erhalt von 3,8 g 6-[2-(4-Phenyl-piperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid- Monohydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196-198°C umkristallisiert.
641455 30
Beispiele 28 bis 72
Ähnlich zu der Methodik der Beispiele 26 bis 27 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Verbindung Kristallform (Umkristallisierungsmittel) Schmelzpunkt °C
28 5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid
29 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy} carbostyril dihydrochlorid
30 7-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
31 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid •% Hydrat
32 8-[2-(4-Phenyl-piperazinyl)äthoxy]-
3,4-dihy drocarbostyril dihydrochlorid - Vi Hydrat
33 1 -Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril dihydrochlorid - Vi Hydrat
34 8-Brom-5-{3-[4(4-methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
35 5-{4-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
36 5-{5-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril
37 5-{2-[4-(4-MethyIphenyl)piperazinyl]-äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
38 6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
39 8-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-carbostyril • Dihydrochlorid
40 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
41 8-Brom-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril • dihydrochlorid • Monohydrat
42 7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
43 5-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
44 7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
45 6-Chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-
3,4-dihy drocarbostyril - dihydrochlorid - Monohydrat
46 6-Brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
47 7-{3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
48 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
49 7-{3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
50 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4- dihydrocarbostyril
51 7-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4- dihydrocarbostyril
52 6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
53 8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
54 7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI
55 5- C3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4 dihydrocarbostyril
56 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy} carbostyril
57 l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-prapoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
58 l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid farblose, schuppenartige Kristalle
(Methanol-Äther)
farblose Kristalle (Methanol)
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)
farblose Kristalle (Methanol-Äther)
farblose Kristalle (Äthanol-Äther)
schwach gelbe, nadelartige Kristalle
(Ligroin-Benzol)
farblose, plättchenartige Kristalle
(Methanol)
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)
farblose, plättchenartige Kristalle (Äthanol)
farblose, schuppenartige Kristalle (Methanol)
-farblose, nadelartige Kristalle (Äther)
270
(Zersetzung)
241-242 (Zersetzung) 171-175
213-215
255
(Zersetzung) 226-228
181-182
170-172
154-156
179-182
226-227
242-245 (Zersetzung) 237-238
gelbliche, nadelartige Kristalle (Methanol)
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 206
gelbliche, nadelartige Kristalle (Äthanol) 149-150
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 155-156
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 140-142
farblose, nadelartige Kristalle 280
(Methanol-Äther) (Zersetzung)
farblose, nadelartige Kristalle 255-258 (Methanol-Äther)
schwach gelbliche, prismaförmige 146-147 Kristalle (Äthanol)
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 156-158
schwach gelbliche, primsaförmige 200-202 Kristalle (Äthanol)
farblose, pulvrige Kristalle (Äthanol) 134-137
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 146-149
farblose, plättchenförmige Kristalle 184-185 (Äthanol)
farblose, plättchenförmige Kristalle 112-114 (Äthanol)
farblose, nadelartige Kristalle 123-124 (Isopropanol)
farblose, prismaförmige Kristalle 194-196 (Methanol)
farblose, pulverige Kristalle (Äthanol) 229-232
schwach gelbliche, nadelartige Kristalle 125-127 (Äthanol)
farblose Kristalle (Äthanol) 189-192
31
641 455
Beispiel
Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
59 l-Propargyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
60 1 -Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
61 1 -(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • monohydrochlorid
62 1 -Benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
63 1 -Äthyl-7-[3 -(4-phenylpiperaziny l)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
64 1 -Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
65 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperzinyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid - Dihydrat
66 5-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
67 5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Hydrochlorid
68 5-{3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
69 5-{3-[4-(2-Hydroxy-Äthyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
70 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril
71 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
72 4- Pheny l-7-{3 -[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl[propoxy}carbostyril schwach bräunliche, nadelartige Kristalle 215-216 (Methanol)
farblose Kristalle (Äthanol-Aceton-Äther) 176-181
farblose, schuppenartige Kristalle 201 -202 (Äthanol)
schwach gelbliche, nadelartige Kristalle 113 (Ligroin)
farblose Kristalle (Äthanol) 222-224
farblose Kristalle (Äthanol) 204-207
farblose Kristalle (Methanol-Äther) 260-265
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) 143-145
farblose, plättchenförmige Kristalle 240
(Methanol-Äther) (Zersetzung)
farblose, nadelartige Kristalle 131-132 (Isopropanol)
farblose, schuppenartige Kristalle 158-159 (Wasser)
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 198-199
farblose, nadelartige Kristalle (Äther-Hexan)
farblose, nadelartige Kristalle (Isopropanol-Wasser)
138-140 161-162
Beispiel 73 35 stalle mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C erhalten.
4,8 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g Natriumjodid werden mit 50 ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden Beispiel 74 40 ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Aceton wird 12,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1 g durch Destillation bei 40 bis 45°C unter verringertem Druck 40 Pyridin und 2,6 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazin vertrieben. Weiterhin werden 4,0 g 4-(3-Fluorphenyl)-pipe- werden in 20 ml Dimethylsulfoxid vermischt und sodann bei razin und 3,0 g Triäthylamin hinzugegeben, wobei die Reak- 80-90°C während 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in tion bei 70 bis 80°C während 27 h unter Rühren durchgeführt 80 ml 3%ige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extra-zur Trockene konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen 4s hiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, Rückstand werden 60 ml einer wässrigen 5%igen Natriumhy- getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt, drogencarbonatlösung hinzugegeben und es wird mit Chlo- Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 30 ml Äthanol roform extrahiert. Die Chloroformschicht wird zweimal mit aufgelöst und es wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Wasser extrahiert und getrocknet und sodann das Chloro- Äthanollösung eingeblasen. Die hierdurch ausgefallenen form durch Destillation entfernt. Zu dem hierdurch erhal- so Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Me-tenen Rückstand wird Äther hinzugegeben, wobei das unlös- thanol-Äthanol unter Erhalt von 3,2 g (Ausbeute 61%) 7-{3-liche Material durch Filtration gesammelt und getrocknet [4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy-wird. Durch Umkristallisierung aus Methanol werden 6,2 g drocarbostyril-dihydrochlorid in Form farbloser, nadelar-7-{3-[4-(3-Fluorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydro- tiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225-227°C carbostyril in Form schwach gelblicher, nadelartiger Kri- ss umkristallisiert.
Beispiele 75-80
Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 74 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Nr. Verbindung
75 5-{3-[4-(-2-Fluorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
76 7-{3-[4-(2-Fluorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
77 5-{3-[4-(3-Fluorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
Kristallform (Umkristallisierungsmittel) Schmelzpunkt °C
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 175-178 farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 154-156 farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 178-180
641455 32
Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 74 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Nr. Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
78 5-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid
79 5-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
80 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farblose Kristalle 205-208
(Methanol-Äther) (Zersetzung)
schwach gelbliche, nadelartige 190-192
Kristalle (Äthanol)
schwach bräunliche, nadelartige Kristalle 146-147
Beispiel 81
2,5 g 7-(3-Chlor-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid werden mit 30 ml Aceton vermischt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sodann werden 20 ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Aceton wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Weiter werden 1,5 g Triäthylamin und 1,8 g 1-Phe-nylpiperazin hinzugegeben und die Reaktion wird bei 70 bis 80°C während 6 h unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 70 ml einer 2%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Chloroform destillativ entfernt und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Petroläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser werden 2,8 g (Ausbeute 74%) 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, flöckchenar-tiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146-147°C erhalten.
natlösung zur Bewirkung der Kristallisierung des Produktes hinzugegeben und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Isopropanol ls gewaschen, weiter mit Äther gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden in 80 ml Methanol dispergiert und durch Zugabe von 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, wonach unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert wird. Der hierdurch erhal-20 tene Rückstand wird aus Methanol-Äther unter Erhalt von 3,6 g (Ausbeute 80%) 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpipera-zinyl)propoxy]carbostyril-dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253-254°C (Zersetzung) umkristallisiert.
25 Beispiel 84
Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 83 wird 4-Methyl-6-[3-(4-phenyl~piperazinyl)propoxy]carbo-styril • Dihydrochloridtrihydrat in Form schwach bräunlicher Kristalle (aus Äthnaol) mit einem Schmelzpunkt von 30 285-290°C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 85
2,4 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,7 g Natriumjodid werden mit 30 ml Aceton vermischt und wäh-35 rend 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden 30 ml Dimethylformamid zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Aceton wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Als nächstes werden 1,5 g Triäthylamin, 1,8 g 4-Phenylhomopiperazin hinzugegeben und es 40 wird auf 60 bis 70°C während 5 h unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 80 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das destillativ unter verringertem Druck entfernt. Sodann werden 45 Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhal-1,5 g Triäthylamin und 1,8 g 1 -Phenylpiperazin hinzuge- tene Rückstand wird aus Ligroin-Benzol unter Erhalt von geben und es wird während 3 h bei 80 bis 90°C gerührt, wobei 3,2 g (Ausbeute 83%) 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)pro-dann Dimethylformamid durch Destillation unter verrin- poxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, schuppenar-
gertem Druck entfernt wird. Zu dem hierdurch erhaltenen tiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122-125°C Rückstand wird eine 5%ige wässrige Natriumhydrogencarbo- 50 umkristallisiert.
Beispiel 82
Ähnlich zu der in Beispiel 81 beschriebenen Methodik werden 5-[2-Methyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle (Umkristallisierungsmitte: Äthanol) mit einem Schmelzpunkt von 167-169°C erhalten.
Beispiel 83
2,7 g 4-Methyl-7-(3-chlorpropoxy)-carbostyril und 1,8 g Natriumjodid werden mit 50 ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden 50 ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Aceton wird
Beispiele 86 bis 88
Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 85 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel
Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
86
7-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]-
schwach gelbliche schuppenartige
72-74
3,4-dihydrocarbostyril
Kristalle (Petroläther)
87
5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)
173-176
3,4-dihydrocarbostyril
88
7-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-
farblose, nadelartige Kristalle
115-125
3,4-dihydrocarbostyril
(Ligroin-Benzol)
Beispiel 89
24 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 17 g Natriumjodid werden mit 300 ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Dann werden 300 ml Dimethylformamid, 12 g Trimethylamin und 18 g 4-Benzylpiperazin hinzugegeben und die Reaktion wird bei
33
641455
60 bis 70°C während 7 h unter Rührbedingungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Erhalt einer viskosen Flüssigkeit konzentriert und es werden sodann 300 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 32 g (Ausbeute 84%) 5-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farb-s loser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157-159°C erhalten werden.
Beispiele 90 und 91
Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 89 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel
Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
90
91
6-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farblose, nadelartige Kristalle (Isopropanol)
farblose, nadelartige Kristalle (Äthylacetat-Äther)
114-116 126-127
Beispiel 92
2,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid werden mit 30 ml Aceton vermischt und bei 50 bis 60°C während 3 h gerührt. Dann werden 30 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Nach Entfernung des Acetons durch Destillation unter verringertem Druck werden 1,5 g Triäthylamin und 2,3 g 4-(4-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin damit vermischt und bei 70 bis 80°C während 7 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und es werden 50 ml einer wässrigen 3%igen Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem hierdurch erhaltenen viskosen Rückstand zugegeben und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform destillativ entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 50 ml Methanol und 5 ml konzentrierte Chlorwasser-25 stoffsäure hinzugegeben, wobei das Gemisch unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 3,1 (Ausbeute 75%) 7-3-[3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril* Dihydrochlorid in Form farbloser Kri-30 stalle mit einem Schmelzpunkt von 235-242°C umkristallisiert.
Beispiele 93 und 94
Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 92 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Verbindung Kristallform (Umkristallisierungsmittel) Schmelzpunkt °C
93 8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- farblose, nadelartige Kristalle 229-232 3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid (Äthanol) (Zersetzung) 3,7 g (Ausbeute 67%)
94 4-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril farblose, schuppenartige Kristalle 206-208
(Äthanol)
Beispiel 95
5,1 g 7-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril und 8 g 4-Phenylpiperazin werden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt und bei 50 bis 60°C während 5 h unter Rührbedingungen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt und der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 80 ml Chloroform aufgelöst. Dann wird die Chloroformschicht dreimal mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschliessend dreimal mit Wasser nachgewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der hierdurch erhaltene Rückstand durch Kiesel-gelchromatografie (Kieselgel :Wako C-200, Extraktionslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 30:1 (v/v)) gereinigt. Sodann wird das extrahierte Produkt in sein Hydrochlorid unter Einsatz von Äthanol, das Chlorwasserstoff enthält, übergeführt und das Äthanol wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Wasser unter Erhalt von 5,6 g 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-55 styril • Monohydrochlorid • 1 /2 Hydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122°C (Zersetzung) umkristallisiert.
50
Beispiele 96 bis 115
Ähnlich zu der Methodik gemäss Beispiel 95 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Nr. Verbindung Kristallform (Umkristallisierungsmittel) Schmelzpunkt °C
96 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl)propoxy]- farblose, nadelartige Kristalle (Wasser) 239-241 3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid
97 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]- farblose, nadelartige Kristalle (Wasser) 223-224 3,4-dihydrocarbostyril• monohydrochloride• Vi Hydrat
641 455
34
Beispiel Nr. Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
98 8-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • monohydrochlorid • Vi Hydrat
99 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril* Monohydrochlorid
100 6-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihy drocarbostyril • dihydrochlorid • Monohydrat
101 6,8-DichIor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-Monohydrochlorid
102 8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid
103 6-{2-Hydroxy-3-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid • Vi Hydrat
104 7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-Monohydrochlorid
105 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
106 8-Brom-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid
107 6-Chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
108 6-Chlor-7-{2-hydroxy-3 -[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
109 1 -Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
110 1 -Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monooxalat
111 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorophenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
112 l-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
113 1 -Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
114 6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- Vi Hydrat
115 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyjcarbostyril farblose, nadelartige Kristalle 226-228 (Methanol-Äthanol)
farblose, nadelartige Kristalle 228-230 (Methanol-Äther)
farblose, nadelartige Kristalle 218-225 (Methanol-Äther)
farblose Kristalle (Wasser) 251-253
farblose Kristalle (Methanol-Äther) 263
farblose, nadelartige Kristalle 212-214 (Äthanol)
farblose, nadelartige Kristalle 66- 70 (Isopropanol)
farblose Kristalle (Methanol) 174-176
farblose Kristalle (Methanol-Äther) 226-228
farblose, nadelartige Kristalle 171 -173 (Methanol-Wasser)
farblose Kristalle (Äthanol) 183-184
farblose, nadelartige Kristalle 143-145 (n-Hexan-Benzol)
farblose Kristalle (Äthanol-Äther) 201 -203
(Zersetzung)
farblose Kristalle (Äthanol) 156-158
farblose, nadelartige Kristalle 123-124 (Ligroin-Benzol)
farblose, nadelartige Kristalle 148-150 (Petroläther)
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol) 218-219
farblose, plättchenartige Kristalle (Methanol)
179-182
Beispiel 116
0,55 g Natriumhydrid (etwa 50% in Öl) werden mit Petroläther gewaschen und dann werden 30 ml Dimethylformamid und 36 g 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril hinzugegeben, wobei bei Raumtemperatur bei 1 h gerührt wird. Zu dem Reaktionsgemisch werden 1,2 g Äthyl-gromid hinzugegeben und es wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Wasser gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser zweimal gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform destillativ vertrieben. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird eine kleine Menge Äthanol zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in 70 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, wonach unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 4,1 g (Ausbeute 88%) l-Äthyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
so 3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloridin Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 222-224°C umkristallisiert.
ss Beispiel 117
0,3 g Natriummetall werden in 80 ml Äthanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 3,6 g 5-[3-(4-Phenylpipera-zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und dann 1,5 g Ben-zylchlorid gegeben, wobei während 5 h unter Rückflussbe-60 dingungen erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Wasser hinzugegeben und die unlösliche Materie durch Filtration gesammelt, diese mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Kristalle 65 werden aus Ligroin unter Erhalt von 3,9 g (Ausbeute 86%) l-Benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril in Form schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113°C umkristallisiert.
35
641 455
Beispiele 118 bis 123
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 117 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel
Verbindung
Kristallform (Umkristallisierungsmittel)
Schmelzpunkt °C
118 1 -Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
119 l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
120 1 - Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
121 l-Propargyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
122 l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid
123 1 -(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Monohydrochlorid schwach gelbliche Kristalle (Äthanol) 125-127
farblose Kristalle (Äthanol) 204-207
farblose Kristalle (Äthanol) 189-192
schwach gelbliche Kristalle (Methanol) 215-216
farblose Kristalle (Äthanol-Aceton-Äther) 176-181
farblose, schuppenartige Kristalle 201-202 (Äthanol)
Beispiel 124 20
1,0 g 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbo-styril-dihydrochlorid und 0,3 g Palladium-schwarz werden in 200 ml Äthanol dispergiert und ein Wasserstoffdruck von 2 Atmosphären wird bei Raumtemperatur aufrechterhalten, wobei die katalytische Reduktion bei 70-80°C während 8 h 25 durchgeführt wird. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das Palladium-schwarz durch Filtration entfernt und die Mutterlauge zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch Methanol-Äther unter Erhalt von 0,6 g (Ausbeute 60%) 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazi- 30 nyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril • Dihydrochlorid- Dihydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 260-265°C umkristallisiert.
35
Beispiel 125
2 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 30 ml Aceton vermischt und es werden weiter 12 ml Acetylchlorid hinzugegeben, wonach während 10 h unter Rückflussbedingungen erhitzt wird. 40 Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden in 80 ml Wasser aufgelöst, mit Ammoniak-Wasser wird basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert, 4S
getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie unter Erhalt von 0,5 g 5-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 159-161 °C gereinigt.
Beispiel 126
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 125 werden 7-[2-Acetyloxy-3 -(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130-132°C erhalten.
Beispiel 127
1,9 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,24 g Natriumhydrid werden in 40 ml Xylol dispergiert und während 1 hunter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird die Temperatur des Bades auf 130°C abgesenkt und es werden 1,40 g 3,4,5-Tri-methoxybenzoylchlorid allmählich hinzugegeben, wobei während 8 h unter Rückflussbedingungen erhitzt wird. Das Xylol wird aus dem Reaktionsgemisch destillativ entfernt, der Rückstand dann in 80 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser
50
60
65
gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 1,5 g 5-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 125-127°C umkristallisiert.
Beispiel 128
2,0 g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 15 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure vermischt und es wird 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 5-[3-(4-Acetylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydroxycarbostyril in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C umkristallisiert.
Beispiel 129
2,0 g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,5 g Benzoylchlorid werden mit 20 ml Pyridin vermischt und bei 50 bis 60°C während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in ein Chlorwasserstoffsalz übergeführt und anschliessend aus Methanol unter Erhalt von 5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-hydro-chlorid in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 240°C (Zersetzung) umkristallisiert.
Beispiel 130
2,0 g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3 ml Äthyl-2-bromacetat und 1,5 ml Triäthylamin werden mit 20 ml Dimethylformamid bei 50 bis 60°C während 8 h unter Rühren vermischt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen viskosen Rückstand werden 30 ml einer wässrigen 2%igen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und hiernach wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform destillativ entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Isopropanol unter Erhalt von 5--(3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihy drocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131-132°C umkristallisiert.
Beispiel 131
61,6 g Natriumjodid werden in 2 Liter Acetonitril aufge
36
641455
löst, der Lösung werden 65 g 6-Brom-5-chlorpropoxycarbo-styril zugegeben und hierauf wird das Reaktionsgemisch während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wird eine Mischung von 45,6 g Phenylpiperazin und 43 ml Triäthylamin zugegeben und das ganze Gemisch während 5'/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion werden die aus dem Reaktionsgemisch ausgeschiedenen Stoffe durch Abfiltrieren gesammelt, mit Wasser und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann zur Gewinnung des Rückstandes getrocknet. 12 g Rückstand werden in 1,4 Liter Methanol und 40 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und danach über Nacht stehen gelassen. Die aus der Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden durch Abfiltrieren gesammelt, mit einer Mischung von Methanol und Wasser (400 ml-
20 ml) versetzt und am Rückfluss erhitzt und es werden 23,3 ml einer 2-normalen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Als sich das Gemisch abgekühlt hat, werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Abfiltrieren gesammelt, wobei s 8,55 g6-Brom-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]carbo-styril in Form von farblosen Plättchen-ähnlichen Kristallen erhalten werden; Schmelzpunkt: 177-178°C.
Beispiel 132
io Nach derselben Arbeitsweise wie in den Beispielen 26 und 27 beschrieben wird, wird das 7--(3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-I-piperazinyI]propoxy)-carbostyril-monohydrochlorid-monohydrat in Form von farblosen Nadel-ähnlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 262-263 °C (aus Methanol) 15 erhalten.

Claims (36)

  1. 641 455
    2
    1. Carbostyril-Derivat der Formel:
    PATENTANSPRÜCHE
    r-
    /CVq\
    (ch^ ch—(ch2)m n jj-r-
    / „2 —
    R
    (1)
    worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylen-gruppe aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Tri-methoxybenzoyloxygruppe;
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R5 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituent, eine Alka-noylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Ben-zoylgruppe; wobei R5 keine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituent bedeutet, wenn R2 eine Phenylgruppe darstellt,
    X ein Halogenatom;
    n 0,1 oder 2;
    q 2 oder 3;
    1 und m jeweils 0 oder ganze Zahlen von 1 bis 6, wobei die Summe von 1 und m 6 nicht übersteigt; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes eine Einfach- oder Doppelbindung ist und die basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, sowie seine Säureadditionssalze.
  2. 2. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatomen ist.
  3. 3. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy-gruppe ist.
  4. 4. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
    20 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, trägt.
  5. 5. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    25 einer Phenylgruppe als Substituent ist.
  6. 6. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer
    30 Hydroxygruppe oder einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituent, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe ist.
  7. 7. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine
    35 Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituent ist, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Ben-40 zoylgruppe bedeutet.
  8. 8. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Seitenkette sich in 5- oder 7-Stellung befindet.
  9. 9. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze 45 gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Seitenkette sich in 4-, 6- oder 8-Stellung befindet.
  10. 10. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Seitenkette sich in 5-Stellung befindet.
    so 11. Carbostyril-Derivat und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Seitenkette sich in 7-Stellung befindet.
  11. 12. 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril,
    55 7--(3-[2-(Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihy-drocarbostyril,
    7--(3-[4-(3-Chlorophenyl)-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril,
    7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril, 60 7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}--3,4-dihy-drocarbostyril,
    l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril,
    7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, 65 5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
    6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril,
    7-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydro-carbostyril,
    641 455
    7-[2-Hydroxy-3 -(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril,
    8-Brom-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril, 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyI]-propoxy}-carbo-styril,
    7-{3-[4-(4-Methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihy-drocarbostyril,
    7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
    l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-
    3,4-dihydrocarbostyril,
    l-Benzyl-5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril als Verbindungen nach Anspruch 1.
  12. 13. 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  13. 14. 7--(3-[2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  14. 15. 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  15. 16. 7-{3-[4-(2-Fluorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  16. 17. 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  17. 18. 7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  18. 19. l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-
    dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  19. 20. 7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril als Verbindung nach Anspruch 1.
  20. 21. 5-[3-(PhenylpiperazinyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-5 styril als Verbindung nach Anspruch 1.
  21. 22. 6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  22. 23. 7--(3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
    io 24. 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  23. 25. 8-Brom-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbo-styril als Verbindung nach Anspruch 1.
  24. 26. 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-ls 3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  25. 27. 7"(3-[4-(4-Methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy)--3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  26. 28. 7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  27. 29. 1 -Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-prop-oxy]-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  28. 30. 1 -Benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  29. 31. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    20
    25
    (ch2)(
    n— r-
    r worin R1, R2, R4, R5, X, 1, m, n, q und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkyl- 45 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die /
    basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung hn befindet, mit der Massgabe, dass R5 keine substituierte Alkyl- \ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituent ist, wenn R2 eine Phenylgruppe dar- 50 stellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    worin X1 ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
    :ch2)
    -r-
    y
    umsetzt.
  30. 32. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    R
    I 1
    0>(ch2)1ch(ch2)it1x"
    55
    dr
    I
    r 5
    0(cho), ch(ch_) n' n-r dl ti ÏÏ1 V /
    2 \ ^
    (2)
    Ny%
    0
    65 N
    (x) '
    0
    (lc)
    n r
    1
    641 455
    worin R1, R2, R4, R5, X, I, m, n, q und die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R7 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4-5-Trimethoxybenzoylgruppe darstellt und die basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, wobei R5 keine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituent bedeutet, wenn R2 eine Phenylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    0H .(CH ) .
    f 2 5
    OCCH^ÛHCCH^N N-RD
    p \ J /
    IT u
    R
    mit einer Verbindung der Formel: /CK
    l\
    CH2CH-CH2X4
    15
    (12)
    worin X4 ein Halogenatom darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel:
    20yoch2
    (lb)
    mit einer Verbindung der Formel:
    (13)
    R'X2 (4)
    oder
    (R7)20 (5)
    35
    -CH
    /°N
    >CH2
    OH
    oder eine -CHCH2X4-Gruppe worin R7 die vorher angegebene Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom darstellt, umsetzt. 40
  31. 33. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
    hn
    2
    (3
    •(ch2)
    och chch„n, * n-r5
    22 / (ld)
    45
    R
    umsetzt.
  32. 34. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    50
    I / 2 5
    0(cho), ch(ch ) n' n-r 2 1 2 m 1
    worin R1, R2, R4, R5, X, n, q und die Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, wobei R5 keine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituent bedeutet, wenn R2 eine Phenylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r
    4
    (la)
    Ö
    worin R1, R2, R4, R5, R6, X, 1, m, n, q, die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die
    5
    641455
    vorher angegebenen Bedeutungen haben und die basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, wobei R5 keine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituenten bedeutet, wenn R2 für eine Phenylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (io :
    r i
    OCCH^CHCCH^JÏ
    /(CVq\
    /
    nh
    (16)
    r
    0
    i1
    mit einer Verbindung der Formel: R10X7
    mit einer Verbindung der Formel:
    r I 2 q>. r xb(ch ) ch(ch ) n n-r
    (17)
    20
    worin R10 die vorher angegebene Bedeutung hat und X7 ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
  33. 36. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    25
    r
    1
    r worin X" ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt.
  34. 35. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der Formel:
    r SCEoK
    i / 2 -iO
    0(ch )., ch(ch ) n n-r
    0(ch„), ch(ch ) n' d ± 2. m n oll n-r
    30
    35
    y r
    )4An\
    (x)
    (lh)
    40
    n r
    (lg)
    worin R1, R2, R4, R\ X, 1, m, n, q und die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R11 eine Ci-4-Alka-45 noylgruppe oder eine Benzoylgruppe und die basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r
    50 |
    ckch^chtctyjj
    (ch2\
    nh
    0
    55
    worin R1, R2, R4, R6, X, 1, m, n, q und die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R10 eine Cm-Alkyl- 60 gruppe, die mit einer Phenylgruppe oder einer Ci-4-Alkanoyl-oxygruppe substituiert sein kann, oder eine C3-8-Cycloalkyl-gruppe bedeutet und die basische Seitenkette sich in 4-, 5-, 6-,
    7- oder 8-Stellung befindet, wobei R10 keine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phe- 65 mit einer Verbindung der Formel nylgruppe als Substituenten bedeutet, wenn R2 für eine Phenylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- ,,
    bindung der Formel:
    r
    (16)
    oder
    (R")20
    641 455
    worin R" die vorher angegebene Bedeutung hat und X8 ein Halogenatom darstellt, umsetzt. 37. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    R X"
    0(CH2)iCH(CH2)mW
    (CHV
    (R12)r
    (Ii)
    R1
    worin R1, R2, R4, R6, X, 1, m, n, q und die Kohlenstoff-Koh- 20 lenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R12 ein Halogenatom, eine Ci-4-Alkylgruppe oder eine Cm-Alkoxygruppe darstellt, r 0,1 oder 2 bedeutet und sich die basische Seitenkette in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, dadurch 2s gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r
    6
    0(ch„)1ch(ch„) n . 2 x 2 m
    (CV4\
    NH
    30
    /
    r
    (16)
    35
    0
    40
    worin R1, R2, R4, R6, X, 1, m, n, q, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R13 eine C3-s-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die als Substituenten 1 bis 3 Halogenatome, Cm-Alkylgruppen oder CM-Alkoxygruppen enthält, oder eine Cm Alkylgruppe, die als Substituenten eine Phenylgruppe oder eine Cm-Alkanoyloxygruppe enthält, und sich die basische Seitenkette in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, wobei R13 keine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituenten bedeutet, wenn R2 für eine Phenylgruppe steht, darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r6 ✓ (CH_) -OH
    o.(ch2)ich(ch2)iiinn^
    r2
    mit einer Verbindung der Formel:
    (R12).
    45
    (20)
    A-OH
    (21)
    worin R12 und r die vorher angegebene Bedeutung haben und so worin A eine Äthylengruppe ist, die als Substituenten eine X9 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Cm-Alkylgruppe tragen kann, mit einem Halogenierungs-
  35. 38. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates oder einem Sulfonierungsmittel umsetzt unter Bildung der Formel: einer Verbindung der Formel:
    I
    55
    0(ch2)1ch(ch2)mn'
    N-R
    13
    r i
    <CH2>a-X'
    r
    0(ch2) ch(ch2)m^
    A-X
    60 r2
    (lj)
    n
    65
    0
    (22)
    7
    641455
    worin X9' jeweils ein Halogenatom oder eine Gruppe -SO2-R, worin R ein organischer Rest ist, bedeutet, und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
    H2N-R13
    umsetzt.
  36. 39. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der Formel:
    ?
    (ch k ,, 0(ch2)1ch(cho)^n^ 4xn-r j
    2 m \
    r
    4
    (lj )
    worin R1, R2, R4, R6, R13, X, 1, m, n, q, die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung in 3,4-Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und sich die basische Seitenkette in 4-, 5-, 6-, 7-oder 8 Stellung befindet, wobei R13 keine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituent ist, wenn R2 eine Phenylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r6 I
    ) ch(ch
    0(ch
    J mo
    2 m 2
    (25)
    '0
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