PL81357B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indenoll,2-clpirydyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l,3,4,9b-czterowodoro-5- -metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny o wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, albo rodnik arylowy ewentualnie monopodstawiony atomem chloru, bromu, fluoru, grupa metoksylowa, grupa metylotio, albo nizszym rodnikiem alkilowym, a A oznacza rodnik alkile- nowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawie¬ rajacym 1—4 atomów wegla.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez alkilowanie zwiazku o wzorze 2.Wedlug wynalazku postepuje sie na przyklad tak, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sole poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym Rt i A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe kwasowa reaktywnego estru, w obojetnym w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalniku i w obecnosci srodka wiazacego kwasy albo b) w przypadku otrzy¬ mywania zwiazków o wzorze 1, w którym A ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w której R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe zawierajace 1—2 atomy wegla, a Rj ma wyzej podane znacze¬ nie,, zwiazek o wzorze 2 lub jego sole poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3a, w którym R1? R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, albo c) w przy¬ padku otrzymywania zwiazków o w.._ . , w Któ¬ rym Ri oznacza trzeciorzedowy nizszy rodnik alkilo- 20 30 wy albo rodnik arylowy ewentualnie monopodsta¬ wiony atomem chloru, bromu, fluoru, grupa metoksy- lcwa, grupa metylotio albo nizszym rodnikiem alki¬ lowym, a A oznacza grupe o wzorze 5, w której R2 ma wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze 2 lub jego sole poddaje sie reakcji z formaldehydem i zwiazkiem o wzorze 3b, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, w slabo kwasnym srodo¬ wisku i w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku w warunkach reakcji Mannicha.Proces wedlug punktu a) mozna prowadzic na przyklad w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sole poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym X oznacza zwlaszcza atom chloru, bromu, rodnik metylowy albo grupe p-toluenosul- fonowa, w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku, na przyklad w aromatycznym weglo¬ wodorze, takim jak toluen lub benzen, albo w chlo¬ rowanym weglowodorze, takim jak chloroform lub czterochlorek wegla albo w nizszym dwualkiloami- dzie nizszego kwasu karboksylowego, takim jak dwumetyloformamid i w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwasy, na przyklad weglanu metalu alka¬ licznego, takiego jak weglan sodowy lub potasowy, albo w obecnosci trzeciorzedowej zasady, takiej jak trójetyloamina, albo w nadmiarze zwiazku o wzo¬ rze 2 w temperaturze 40—100°, ewentualnie w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Sporzadza sie na przyklad zawiesine zwiazku o wzorze 2 i weglanu potasowego w dwumetylofor- 81357£1357 mamidzie i dodaje roztwór zwiazku o wzorze 3 w tym samym rozpuszczalniku mieszajac w podwyz¬ szonej temperaturze na przyklad w temperaturze 70°. Po zakonczeniu reakcji wyodrebnia sie i oczy¬ szcza produkt reakcji -wedlug znanych metod.Proces weftfug punkty b) mozna prowadzic na przyklad w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sole poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3a w obojetnym w warunkach reakcji rozpu- szczalniku, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak etanol lub w nizszym dwualkiioamidzie niz¬ szego kwasu karboksylowego- takim jak dwumety- loformamid, korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze, na przyklad od 50° do temperatury wrzenia mieszaniny terak^yjneili ewentualnie w obecnosci zasady organicznej, fakiej jak trójetyloamina i/albo silnie alkalicznego katalizatora, na przyklad wodorotlenku benzylotr^jmetyloaminowego.Rozpuszcza sie na przeklad zwiazek o wzorze-2 i zwiazek o wzorze 3a w etanolu i ogrzewa sie w ciagu okolo 2 godzin w temperaturze 80°. Po za¬ konczeniu reakcji produkt reakcji wedlug znanych metod wyodrebnia sie i oczyszcza.Reakcje zwiazku o wzorze 2 lub jego soli z for¬ maldehydem i zwiazkiem o wzorze 3b prowadzi sie na przyklad w podwyzszonej temperaturze, ko¬ rzystnie od temperatury 50° do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Jako obojetny w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalnik stosuje sie zwlasz¬ cza nizszy alkohol, taki jak etanol, w przypadku gdy Ri oznacza ewentualnie, podstawiony rodnik arylowy. Jesli Rt oznacza trzeciorzedowy nizszy rodnik alkilowy, to jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie "lodowaty kwas octowy. Wyodrebnianie produktu reakcji prowadzi" sie wedlug znanych me¬ tod.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami i odwrotnie..Nizsze grupy alkilowe stanowiace podstawnik Ri oraz stanowiace podstawniki rodnika arylowego za¬ wieraja korzystnie 1—4 atomów wegla. Oznaczo¬ ny przez A rodnik alkilenowy o prostym lub roz¬ galezionym lancuchu weglowym zawiera korzystnie 1—3 atomów wegla. Oznaczony przez Rt rodnik cy- kloalkilowy zawiera zwlaszcza 5—6 atomów w pier¬ scieniu.Zwiazki o wzorze 1 sa nowe, maja one intere¬ sujace wlasciwosci farmakodynamiczne i moga byc zastosowane jako srodki lecznicze. Wykazuja one w licznych doswiadczeniach na myszach i kotach dzia¬ lanie hamujace agresje. Hamuja one agresje wy¬ wolana przez szok i przez izolacje u myszy i dzia¬ lanie agresywne u kotów wywolane przez podraz¬ nienie mózgu pradem elektrycznym. Specyficznosc tego dzialania ma te zalete/, ze przy dawkach wy¬ wolujacych dzialanie hamujace agresje nie obser¬ wuje sie jeszcze ogólnego tlumienia regulacji osrod¬ kowej. W odróznieniu od znanych srodków psycho¬ tropowych zwiazki te wykazuja przede wszystkim wybitne dzialanie hamujace agresje ofensywna.Stosowane dawki zmienia sie naturalnie w zalez¬ nosci od rodzaju substancji, zalecen i leczonego stanu. Ogólnie najbardziej zadowalajace wyniki osiagnieto w testach na zwierzetach stosujac daw¬ ki 0,2—1,0 mg na kilogram wagi ciala, dawke taka mozna podac w zaleznosci od potrzeb w 2—3 por¬ cjach,--'arbo takze w postaci b opóznionym dziala¬ niu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi 2—200 mg. Przy stosowaniu doustnym slawka dzien- 5 na wynosi okolo 0,6—100 mg zwiazku o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Dla srednich wartosci dawki wykazuja takze wlasciwosci hamujace ruch, jak zauwazono to w badaniach reakcji ucieczki na szczurach. 10 Stosowane dawki zmienia sie naturalnie w zalez¬ nosci od rodzaju substancji, zalecen i leczonego stanu. Ogólnie jednakze najlepsze wyniki w testach na zwierzetach osiaga sie przy dawce dziennej 20—25 mg na kilogram ciezaru ciala, dawki te 15 mozna stosowac w zaleznosci od potrzeb w 2—3 czesciach lub takze w postaci o opóznionym dzia¬ laniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 5—500 mg. W doustnym stosowaniu dawka dzienna wynosi okolo 2—250 mg zwiazku o wzorze 20 1 obok stalych lub cieklych nosników. Posiadaja one, jak wykazano to w doswiadczeniach na my¬ szach osrodkowe dzialanie hamujace (zahamowanie czynnosci ruchowych, test obrotowy i potegowanie dzialania pentothalu). 25 Stosowane dawki zmienia sie naturalnie w za¬ leznosci od rodzaju substancji, zalecen i leczonego stanu. Ogólnie jednakze najlepsze wyniki osiagnie¬ to w testach na zwierzetach przy dawce dziennej 2,0—35 mg na kilogram wagi ciala; dawki te mozna 3J, stosowac w zaleznosci od potrzeb w 2—3 czesciach lub takze w postaci o opóznionym dzialaniu. Dla "wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 5—500 mg. W doustnym stosowaniu dawka dzienna wynosi okolo 2—250 mg zwiazku o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Ze wzgledu na wlasciwosci hamujace agresje zwiazki te moga znalezc zastosowanie przy. wszyst¬ kich zachorowaniach psychicznych, którym towarzy¬ szy jawna lub ukryta agresja. Przewiduje sie za- 40 stosowanie ich przy nabytych lub wrodzonych za¬ burzeniach osobowosci, a takze przy zapobieganiu i leczeniu chorób umyslowych.Jako srodki lecznicze mozna stosowac te nowe zwiazki ewentualnie ich rozpuszczalne w wodzie 45 fizjologicznie przyswajalne sole addycyjne z kwasa¬ mi w czystej postaci badz w odpowiedniej postaci leku z farmakologicznie obojetnymi srodkami po¬ mocniczymi.Otrzymywanie zwiazków wyjsciowych jest znane albo mozna je otrzymac wedlug znanych sposobów, ewentualnie analogicznie do znanych sposobów.W przytoczonych ponizej przykladach, które wy¬ nalazek blizej wyjasniaja nie ograniczajac jednakze jego zakresu, danc temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. 2-acetonylo-l,3,4,9b-czterowodorp- -5-metylo-2H-indeno[l,2-cJpirydyna.Mieszanine 20,6 g l,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny, 18,4 g weglanu po- w tasowego i 10,7 ml chloroacetonu w 130 ml suche¬ go chloroformu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac w ciagu 17 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz przemywa woda.Suszy sie nad siarczanem magnezu, odparowuje roz- gg puszczalnik i rozpuszcza pozostalosc w etanolu. Za- 35 50 555 daje sie wyliczona iloscia etanolowego roztworu kwasu solnego i pozostawia do krystalizacji. Otrzy¬ muje sie bez dalszego oczyszczania czysty chloro¬ wodorek 2-acetonylo-l,3,4,9b-czterowodoro-5-mety- lo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny o temperaturze top¬ nienia 214—215°. 5 Przy kl a d II. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2-(-ketofenetylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyna.Zawiesine 15,8 g chlorowodorku l,3,4,9b-czterowo- doro-5-metyld-2H-indeno[l,2-c)pirydyny i 21,65 g weglanu potasu w 60 ml dwumetyloformamidu za- io daje sie wkraplajac i mieszajac w temperaturze 70° roztworem 12,2 g chlorku fehacylu w 25 ml dwu¬ metyloformamidu. Mieszanine pozostawia sie jeszcze przez godzine w temperaturze 70° i wlewa sie na¬ stepnie do 1000 ml wody. Za pomoca rozcienczone- 15 go roztworu wodorotlenku sodu doprowadza sie do odczynu silnie alkalicznego, ekstrahuje benzenem i suszy ekstrakt nad siarczanem magnezu. Pozosta¬ losc otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w etanolu i zadaje sie wyliczona 20 iloscia etanolowego roztworu kwasu solnego. Po rozcienczeniu eterem dó^ slabego zmetnienia pozo¬ stawia sie mieszanine do powolnej krystalizacji.Otrzymuje sie czysty chlorowodorek l,3,4,9b-cztero- wodoro-5-metylo-2-(2^ketofenetylo)-2H-indeno- 25 [l,2-c]-pirydyny o. temperaturze topnienia 202—205° (z rozkladem).Analogicznie jak opisano w przykladzie II, mozna takze otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przykladyIII—IV): a Przyklad III. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2-(5-mety,lo-3-6etoheksylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydy- na.Temperatura topnienia chlorowodorku 184—186° (zrozkladem). 35 Przyklad IV. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2-(3-ketobutylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyna Temperatura topnienia wodorofumaranu 185—186° (z rozkladem) po poprzedzajacym topnieniu w tem¬ peraturze144°. 40 Temperatura topnienia metanosulfonianii 160,5— 161,5° (z rozkladem).Temperatura topnienie chlorowodorku 164—166° (z rozkladem) Przyklad V. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- 45 -2-.(2-metylo-3-ketdbutylo)-2H-indeno[l^-c]pirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 180—182° (z rozkladem).P r z y kl a d VI. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2-(3-ketopentylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyna 50 Temperatura topnienia chlorowodorku ' 176—178° (z rozkladem).Przyklad VII. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2(4,4-dwumetylo-3-ketopentylo)-2H-indeno[l,2-c] pirydyna 55 Temperatura topnienia chlorowodorku 193—194° (z rozkladem).Przyklad VIII. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo_ -2H(4-metylo-3-ketopentylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydy- na eo Zawiesine 18,0 g chlorowodorku l,3,4,9b-cztero- wodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny, 28,1 g weglanu potasu i 1,3 g jodku potasu w 200 ml dwu¬ metyloformamidu miesza sie w temperaturze 50° 357 i zadaje sie wkraplajac w ciagu 2 godzin roztworem . 13,2 g l-chloro-4-metylopentanonu-3. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie w temperaturze 5Ó°C i na¬ stepnie rozciencza sie 500 ml benzenu. Ekstrahuje sie trzy razy woda, suszy faze organiczna nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje sie rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i zadaje wyli¬ czona iloscia etanolowego roztworu kwasu solnego.Po przekrystalizowaniu otrzymanego surowego pro¬ duktu z mieszaniny metanolu i eteru otrzymuje sie chlorowodorek substancji podanej w tytule o tem¬ peraturze topnienia 180—182° (z rozkladem).Analogicznie jak opisano w przykladzie VIII mozna takze otrzymac nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1 (przyklad IX i X) Przyklad IX. l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2-(4-ketopentylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 186—188°.Przyklad X. 2-(4-p-fluorofenylo-4-ketobuty- loM,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c] pirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 227—229°.Przyklad XI. 2_(3-cyklopentylo-3-ketopropy- lo)-l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c] pirydyna Do roztworu 18,0 g chlorowodorku l,3,4,9b-czte- rowcdoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny i 20,0 g trójetyloaminy w 100 ml dwumetyloformami¬ du dodaje sie kroplami mieszajac w temperaturze 50°C roztwór 19,6 g l-chloro-3-cyklopentylopropa- nonu-3 w 50 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie pozostawia sie mieszanine reakcyjna na okres 10 minut w takiej samej temperaturze i nastepnie roz¬ ciencza sie benzenem. Mieszanine reakcyjna ekstra¬ huje sie cztery razy woda i suszy organiczna faze nad siarczanem magnezu. Odparowuje sie rozpu¬ szczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i zadaje wyliczona ilos¬ cia etanolowego roztworu kwasu solnego i eteru.Otrzymany produkt krystaliczny przekrystalizowu- je sie raz jeszcze z mieszaniny metanolu i eteru.Temperatura topnienia chlorowodorku 196—198° (z rozkladem).Analogicznie jak opisano w przykladzie XI mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzorze' 1 (przyklady XII—XVI).Przyklad XII. 2-(3-cykloheksylo-3-ketopro- pylo)-l,3,4,9b-cztercwodoro^-metylo-2H-indeno[l,2- cjpirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 194—196° (z rozkladem).Przyklad XIII. l,3,4,9b-czterowodoro-2-m_me- toksyfenacylo-5-metylo-2H-indeno[l^-c]pirydyna .Temperatura topnienia chlorowodorku 199—202° (z rozkladem).Przyklad XIV. 2-p4romofenacylo-l,3l4,9b- -czterowodoro-5-metylo-2H-indeno[l^-c]pirydyna.Temperatura topnienia chlorowodorku 233—235° (z rozkladem) z mieszaniny izopropanolu i wody.Przyklad XV. 2-p-chlorofenacylo-l,3,4,9b- -czterowodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyna.Temperatura topnienia chlorowodorku 230—232° (z rozkladem) z metanolu.Przyklad XVI. l,3,4,9b-czterowodoro-2-p-me- toksyfenacylo-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyna.81357 8 Temperatura topnienia chlorowodorku 221—223° (z etanolu).Przyklad XVII. l,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-2-(3-ketobutylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyna Roztwór 10,0 g l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo- -2H-indeno[l,2-c]pirydyny i 4,54 g "metylowiny- loketonu w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 80°. Odparowuje sie do sucha, rozpuszcza pozostalosc ponownie w malej ilosci etanolu i zadaje wyliczona iloscia etanolo- wego roztworu kwasu solnego. Otrzymany osad przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie czysty chlorowodorek l,3,4,9b-czterowodoro-5-mety- l0-2-(3-ketobUtylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 164—166° (z rozkladem). • ' Analogicznie jak opisano w przykladzie XVII mozna otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przyklady XVIII—XX).Przyklad XVIII: l,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-2-(4,4-dwumetylo-3-ketopentylo)-2H-indeno [1,2-Cjpirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 193—194° (z rozkladem).Przyklad XIX. 2-(3-cyklopentylo-3-ketopro- pylo)-l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno [l,2-c]pirydyna Tehiperatura topnienia chlorowodorku 196—198° {Z rozkladem)..Przyklad XX. 2-(3^cykloheksyIo-3-ketopro- pylo)-l,3,4,9b-czterowodorQ-5-metylo-2H-indeno [l,2-c]pirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 194—196° (z rozkladem).P r z y k lad XXI. l,3,4,9b-czterowodoro-5-mety- io-2-(2-metylo-3-ketobutylO)-2H-iindeno[l,2-c]pirydy- na ¦-¦¦¦•.Roztwór 14,5 g l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H- -indeno[l,2-c]pirydyny i 7,9 izopropenylometylo- ketonu w 150 ml etanolu pozostawia sie na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie na okres 2 godzin w temperaturze 80°C. Odparo¬ wuje sie etanol, rozpuszcza pozostalosc w benzenie i przesacza przez warstwe tlenku glinu. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu roztworu benzenowego rozpuszcza sie w acetonie i zadaje wyliczona ilos¬ cia etanolowego roztworu kwasu solnego. Po prze- krystalizowaniu otrzymanego surowego chlorowo¬ dorku z etanolu otrzymuje sie chlorowodorek sub¬ stancji podanej w tytule w czystej postaci o tem¬ peraturze topnienia 180—182° (z rozkladem).Przyklad XXII. l,3,4,9b-czterowodoro-5-mety- ló-2-(3-ketopen!tylo)-2H-indeno[l,2-c]pirydyna Analogicznie jak opisano w przykladzie XXI otrzymuje sie chlorowodorek substancji podanej w tytule o temperaturze topnienia 176—178° (z roz¬ kladem). '¦--¦'-'" ^ Przyklad XXIII. l,3,4,9b-czteroWodoro-5-me- tylo-2-(5-metylo-3-ketoheksylo)-2H-indeno[l,2-c]pi- rydyna Do roztworu 18,0 g chlorowodorku l,3,4,9b-czte- rówodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny i 9,05 g trójetyioaminy w 150 ml dwumetyloformami- du dodaje sie kroplami mieszajac w temperaturze 60°C roztwór 13,7 g izobutylowinyloketonu w 30 ml dwurrietylofórmamidu. Mieszanine pozostawia sie na 20 okres 20 minut w tej temperaturze i nastepnie roz¬ ciencza sie 500 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie ponownie woda i suszy faze orga¬ niczna nad siarczanem, magnezu. Pozostalosc otrzy¬ mana po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w metanolu i zadaje wyliczona iloscia etanolo- wego roztworu kwasu solnego oraz eterem. Wytra¬ cony krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny metanolu i eteru. Temperatura topnienia chlorowodorku 184—186° (z rozkladem), 10 Analogicznie jak opisano w przykladzie XXIII mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1 (przyklady XXIV—XXVI). ; Przyklad XXIV. 2-(3-p-chlorofenylo-3-keto- propylo)-l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno 15 [1,2-cjpirydyna Pozostalosc otrzymana po odparowaniu rozpusz¬ czalnika rozpuszcza sie w metanolu i zadaje wyli¬ czona iloscia etanolówego roztworu kwasu solnego oraz eterem. Tak otrzymany surowy chlorowodorek przeprowadza sie za pomoca roztworu weglanu po¬ tasu i ekstrakcji chloroformem w wolna zasade i te oczyszcza sie przez dwukrotna krystalizacje z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego. Temperatura topnienia 96—99°.Przyklad XXV. 2-(3-p-bromofenylo-3-keto- propylo)-l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeho [l,2-c]pirydyna Wyodrebnianie jak w przykladzie XXIV. Tem- 30 peratura topnienia 120—124° (z mieszaniny benzenu i eteru naftowego).Przyklad XXVI. l,3,4,9b-czterowodoro-2-(3-p- -metoksyfenylo-3-ketopropylo)-5-metylo-2H-indeno [l,2-c]ipirydyna 35 Wyodrebnianie jak w przykladzie XXIV. Tempe¬ ratura topnienia 95—97° (z mieszaniny benzenu i eteru naftowego).Przyklad XXVII. ],,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-2-(3-ketQ-3-fenylopropylo)-2H-indenQ[l,2-c]pi- 40 rydyna Zawiesine 7,0 g chlorowodorku l,3,4,9b-czterowodo- ro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny, 4,9 g ace- tofenonu i 9,5 paraformaldehydu w 120 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac w ciagu 18 go- 45 dzin. Przesacza sie mieszanine reakcyjna, odparo¬ wuje przesacz do sucha i krystalizuje pozostalosc z mieszaniny etanolu i eteru naftowego otrzymujac chlorowodorek o temperaturze topnienia 184—185°.Przyklad XXVIII. 2-(3-p-fluorofenylo-3-ke- topropylo)-l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno [l,2-c}pirydyna . Mieszanine 18,0 g chlorowodorku l,3,4,9b-cztero- wodoro-5-metylo-2H-lndeno[l,2-c]pirydyny, 10,2 g 55 p-fluoroacetofenonu i 2,75 g paraformaldehydu w 75 ml etanolu ogrzewa sie mieszajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastep¬ nie dodaje sie jeszcze 2,75 g paraformaldehydu, ogrzewa sie do wrzenia jeszcze przez godzine pod 6fl chlodnica zwrotna i dodaje sie nastepnie 5,5 g for¬ maldehydu. Reakcje prowadzi sie 4 godziny w tem¬ peraturze wrzenia i potem chlodzi sie lodem. Wy¬ tracony krystaliczny osad oczyszcza sie dalej przez dwukrotne przekrystalizowanie z mieszaniny eta- :85 nolu i wody i jednorazowe .przekrystalizowanie z 5081357 9 metanolu. Temperatura topnienia chlorowodorku 200—203°.Analogicznie jak opisano w przykladzie XXVIII mozna otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przyklady XXIX—XXXIV).. Przyklad XXIX. l,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-2-(3-keto-3-m-tolilopropylo)-2H-indeno[l,2-c]pi- rydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 180—182° (z rozkladem).Przyklad XXX. l,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-(3-keto-3-o-tolilopropylo)-2H-indeno[l,2-]piry- dyna Surowy chlorowodorek otrzymany w reakcji przeprowadza sie przez potraktowanie roztworem weglanu potasu i ekstrakcje chloroformem w su- » i rowa zasade. Roztwór tej surowej zasady w aceto¬ nie zadaje sie wyliczona iloscia kwasu maleinowe¬ go i oczyszcza wytracony krystaliczny produkt przez dwukrotne przekrystalizowanie z 90% metanolu.Temperatura topnienia wodorómaleinianu 166—168° (z rozkladem).Przyklad XXXI. l,3,4,9b-czterowodoro-2-(3- -m-metoksyfenylo-3-ketopropylo)-5-metyio-2H- indeno[l,2-e]pirydyna Temperatura topnienia chlorowodorku 183—185° (z rozkladem); po krystalizacji z 95% etanoiu.Przyklad XXXII. 2-(3-p-chlorofenylo-3-keto- propylo)-l,3,4,9t*-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno [l,2-c]p'irydyna Otrzymany z reakcji surowy chlorowodorek prze¬ prowadza sie _przez potraktowanie roztworem we¬ glanu potasu i ekstrakcje chloroformem w wolna zasade, a te oczyszcza sie przez dwukrotne prze¬ krystalizowanie z mieszaniny benzenu i eteru naf¬ towego. Produkt o temperaturze topnienia 96—99°.Przyklad XXXIII. 2-(3-p-bromofenylo-3-ke- topropylo)-l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno [1,2-cJpirydyna Temperatura topnienia 120—124°, postepowanie jak w przykladzie XXXII.Przyklad XXXIV. l,3,4,9b-czterowodoro-2-(3- -p-metoksyfenylo-3-ketopropylo)-5-metylo-2H-inde- no[l,2-c]pirydyna Temperatura topnienia 95—97° (postepowanie jak w przykladzie XXXII).Przyklad XXXV. l,3,4,9b-czterowodoro-5-me- tylo-2-(4,4-dwumetylo-3-ketopentylo)-2H-indeno [l,2-c]pirydyna Mieszanine 18,0 g chlorowodorku l,3,4,9b-cztero- wodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny, 10,6 g pinakoliny i 24,4 g paraformaldehydu w 100 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie mieszajac w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C.Potem odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha i rozpuszcza sie pozostalosc w wodzie. Alkali- zuje sie przez dodanie stalego weglanu potasu i ekstrahuje benzenem. Otrzymana po odparowaniu wysuszonych ekstraktów benzenowych surowa za¬ sade rozpuszcza sie w acetonie i zadaje wyliczona iloscia etanolowego roztworu kwasu solnego. Wy¬ tracony krystaliczny osad w celu dalszego oczysz¬ czania przekrystalizowuje sie z mieszaniny meta¬ nolu i eteru. Temperatura topnienia chlorowodorku 193—194° (z rozkladem). 10 25 Zwiazek o wzorze 2 stosowany jako produkt wyj¬ sciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-2,5-dwumetylo- -5(2H)-indeno[l,2-c]pirydynol 5 Do zawiesiny 32,2 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -2-metylo-5(2H)-indeno[l,2-c]pirydynonu w 300 ml absolutnego eteru wkrapla sie mieszajac w tempe¬ raturze —30° 100 ml 4,4% eterowego roztworu me- tylolitu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w io ciagu 3 godzin w temperaturze —20°, zadaje mie¬ szanine reakcyjna chlodzac lodem i w atmosferze azotu kroplami 90 ml 20% roztworu chlorku amo¬ nowego i ekstrahuje eterem. Polaczone wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu, siar- 15 czan magnezu oddziela sie droga saczenia i prze¬ sacz odparowuje do sucha. Z pozostalosci stanowia¬ cej krystaliczny surowy produkt otrzymuje sie po dwukrotnej krystalizacji z eteru izopropylowego czysty l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-2,5-dwumetylo- 20 -5(2H)-indeno[l,2-c]pirydynol o temperaturze top¬ nienia 132—134°, b) l,3,4,9b-czterowodoro-2,5-dwumetylo-2H-indeno [l,2-c]pirydyna Roztwór 14 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-2,5-dwu- metylo-5(2H)-indenb[l,2-]pirydynolu w 200 ml 5n etanolowego roztworu chlorowodoru ogrzewa sie w ciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrot-, na. Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu pozostalosci z izopropanolu otrzymuje sie czysty chlorowodorek l,3,4,9b-czterowodoro-2,5-dwumetylo-2H-indeno [l,2-c|pirydyny o temperaturze topnienia 203-205° (rozklad), c) 2-etoksykarbonylo-l,3,4,9b-czterowodoro-5- -metylo-2H-'indeno[l,2-c]pirydyna.Do roztworu 21 g l,3,4,9b-czterowodoro-2,5-dwu- metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny w 90 ml abso¬ lutnego benzenu Wkrapla sie mieszajac 68,8 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 go¬ dzin i nastepnie roztwór reakcyjny ochlodzony do temperatury pokojowej ekstrahuje sie dwukrotnie woda i jednorazowo 2n kwasem solnym. Faze orga¬ niczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni i otrzymuje czysta 2-etoksykarbonylo- -l,i3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H^indeno[l,2-c]pi- rydyne o temperaturze wrzenia 143—145°/0,02 tor d) l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno [l,2-c]pirydyna Roztwór il,7 g 2-etoksykarbonylo-l,3,4,9b-cztero- wodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c]pirydyny w 120 ml n-lutanolu zadaje sie 12 g stalego wodoro¬ tlenku potasowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w wyparce obrotowej, roztwarza pozostalosc w wodzie i roztwór ponownie ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciagi chloroformowe suszy sie nad siarczanem magnezu i nastepnie odparowuje. W celu przepro¬ wadzenia tak otrzymanej surowej zasady w chloro¬ wodorek pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w etanolu i zadaje Obliczona iloscia etanolowego roztworu kwasu solnego. Roztwór odparowuje sie do sucha i dwukrotnie krystalizuje z mieszaniny etanol/eter. Czysty chlorowodorek l,3,4,9b-cztero- 35 40 45 50. ¦ u wódoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c}pirydyny ma tem¬ perature topnienia 182—184°. PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. - l. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,4,9b-czterowodoro-5-metyJo-2H-indeno[l,2-c]piry- dyny o wzorze 1, w którym Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy albo rodnik arylowy ewentualnie monopodstawiony atomem chloru, bromu, fluoru, grupa metoksylowa, mety- lotio lub nizszym rodnikiem alkilowym, a A ozna¬ cza rodnik alkilenowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglowym zawierajacy 1—4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sole alkiluje sie w znany sposób i otrzymane zwiaz¬ ki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, •znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sole alkiluje sie za pomoca zwiazków o wzorze 3, w którym Rj i A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe kwasowa reaktywnego estru, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji i w obecnosci srodka wiazacego kwas i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addy¬ cyjne z kwasami.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze l,3,4,9to-czterowodoro-5-metylo-2H-mdeno[l,2-c]pi- rydyne poddaje sie reakcji z l-bromo-3-butano- nem.

4.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, w której Rs i R« oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe o 1—2 atomach wegla, a Rt ma znaczenie 1 357 12 wyzej podane, zwiazek o wzorze 2 lub jego sole alkiluje sie za pomoca zwiazków o wzorze 3a, w którym Rt, Rj i R, maja znaczenie ii jti j j^rlnm. w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji 5 i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie prae* prowadza w sole addycyjne z kwasami.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,3,4,&b-czterowodoro-5- ^metylo-2-(3-ketobutylo)-2H-indeno[l,2-cJpirydyny, 10 l,3,4,9b-czterowodoro-5-metylo-2H-indeno[l,2-c}pi- rydyne poddaje sie reakcji z metylowinyloketonem.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym B.t oznacza trzeciorzedowy nizszy *o#- 15 nik alkilowy lub grupe fenylowa ewentualnie J»dno- podstawiona chlorem, bromem, fluorem, grup*.me¬ toksylowa, metylotio lub nizszym rodnikiem Miko¬ wym, a A oznacza grupe o wzorze 5, w której R, oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, zwiazek o wzorze 2 lub jego sole alkiluje sie w warunkach reakcji Mannicha za po¬ moca formaldehydu i zwiazku o wzorze 3b, y&Jf&- rym Rt i R, maja znaczenie wyzej podamr^w seorr dowisku obojetnym lub slabo kwas/iym, w rt»#* 2 puszczalniku obojetnym w warunkach jsatfta$ i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza w sole addycyjne z kwasami.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik n stosuje sie nizszy alkohol w przypadku, gdy Rt w zwiazku o wzorze 3b oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe fenylowa.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym*~*tt 'jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszcpdfiik j- stosuje sie lodowaty kwas octowy w przyparta, gdy Rx w zwiazku o wzorze 3b oznacza trzeciorze¬ dowy nizszy rodnik alkilowy.81357 •n-a-co-r4 *NH f WZÓR 1 X-A-CO-R, CH3 WZÓR 2 R-CH=C-CO-R 2 L WZÓR 3 R2-CH-CO-R1 WZÓR 3b -Ch WZÓR 3 a I 3 I— CH— WZÓR 4 — CH, R 2 I CH- WZÓR D81357 ERRATA Strona 3, lam 5, wiersz 30 jest: (przyklady III—IV) powinno byc: (przyklady III—VII) Bltk 2982/75 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL