PL81722B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL81722B1 PL81722B1 PL15081271A PL15081271A PL81722B1 PL 81722 B1 PL81722 B1 PL 81722B1 PL 15081271 A PL15081271 A PL 15081271A PL 15081271 A PL15081271 A PL 15081271A PL 81722 B1 PL81722 B1 PL 81722B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- vinblastine
- vincristine
- alkaloids
- vinleurosine
- mixture
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 45
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 43
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 36
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 33
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims description 31
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 claims description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229950009832 vinleurosine Drugs 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 claims description 10
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 claims description 7
- -1 vincristine sulfates Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000919956 Guzmania lingulata Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 244000010815 Phlomis lychnitis Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sposób selektywnego odzyskiwania trzech dimerycznych alkaloidów z Yinca rosea L. lub ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób selektywne¬ go odzyskiwania nastepujacych trzech dimerycz¬ nych alkaloidów z Vinca rosea L. (Catharanthus roseus G. Don) w postaci zasad lub sold: Vinkaleu- koblastin (VLB; ogólnie znana nazwa: vinblastine, w dalszym ciagu nazywamy winblastyna), Leurosin (VLR; ogólnie znana nazwa: vinleurosine; w dal¬ szym ciagu nazywany winleurozyna) i Leurocristin (VCR; ogólnie znana nazwa: vinoristine; w dalszym ciagu nazywany winkrystyna).W ostatnim czasie farmakolodzy na calym swie¬ cie piracówali z wielka intensywnoscia nad wytwa¬ rzaniem zwiazków o dzialaniu cytostatycznym, na¬ dajacych sie do leczenia chorych na raka. Do naj¬ wazniejszych wyników tych badan nalezy wykry¬ cie dimerycznych alkaloidów otrzymywanych z yin¬ ca rosea L. i wprowadzenie ich do lecznictwa. Pre¬ paraty te, prawie juz od 10 lat okazaly sie stosuii^ kowo najskuteczndejszynl srodkiem stosowanym w klinicznej praktyce w dziedzinie onkologii: Alkaloid winblastyna jest znanym lekiem onko¬ logicznym, który w stosowaniu klinicznym powo¬ duje znaczne zmniejszenie ilosci bialych krwinek.Okazal sie on skuteczny w leczeniu choroby Hod- gkina, ostrej leukemii a takze odpornego Chorio- carcinom [np. Johnson, I. S., Weright, H. P., Svo- boda G.H. i Vlantis, J. Gancer Res. 20, (1960) 10101.Dzialanie alkaloidu winleurozyny jest jeszcze malo znane. Jej zakres dzialania wydaje sie byc taki sam jak u alkaloidu winblastyny [Johnson 10 15 20 25 30 i wspólpracownicy: Cancer Res. 23 (1963) 1390; Antitumoral effects on Vinca rosea alkaloids. Pro- ceeding first symposium of the G.E.A. Excerpta Medica Foundation Amsterdam 1966].Alkaloid winkrystyna zostal opisany wzglednie wyosobniony po raz pierwszy przez G. H. Svobode [Svoboda, G. H.: Alkaloids of Vinca rosea (Catha- ranthus roseus) IX. Extraction and Charactenisation of Leurosidine and Leurocristine, Lloydia 24 (1961) 173—187]. Wkrótce okazalo sie, ze ten nowy alka¬ loid, chociaz pod wzgledem dzialania podobny do wczesniej wykrytej winblastyny, z punktu widze¬ nia farmakologicznego jest znacznie korzystniejszy.W badaniach in vitro alkaloid winkrystyna hamuje mitoze nowych plastycznych komórek w metafazie [np. Cardinali, G., Aboul Enein, M. I. M.: Studies on the Antimitotic Aation of Leuroaristine cristine). Blood 21 (1963) 102]. W stosowaniu kli¬ nicznym alkaloid winkrystyna okazal sie bardziej korzystny w przypadkach ostrej leukemii u dzieci, w porównaniu z dotad znanymi chemoterapeutyka- mi. Podczas gdy przedtem, w wiekszosci przypad¬ ków tej choroby nie mozna bylo uzyskac zadnych wyników leczniczych, to obecnie przy stosowaniu alkaloidu winkrystyny prawie w polowie przypad¬ ków uzyskuje sie pelna remisje [np. Haggard, M. E.: Vinarisrtiine (NSC-67574) therapy for Acute Leuke¬ mie in Children. Canc. Chemother. Rep. 52 (1968) 477] a wiec alkaloid ten ma takze znaczenie w ra¬ towaniu zycia. W chorobach na zlosliwe twarde 8172281722 3 nowotwory u dzieci mozna bylo takze uzyskac w 65 przypadkach na 94 znaczny regres [SeLavry, O, Holland, J. F. i Wolman, I. J.: Canc. Chemother.Rep., 52 (1968) 497].Z punktu widzenia farmakologicznego, z dime- rycznych alkaloidów otrzymywanych z Vinca rosea, winblastyna, winleurozyna i wdnkrystyna sa drugo¬ rzednymi alkaloidami rosliny, to jest sa tymi alka¬ loidami sposród ponad szescdziesieciu obecnych w roslinie, które wystepuja w bardzo malych ilo¬ sciach. Winblastyna i winleurozyna stanowia ra¬ zem tylko 1—2% calosci alkaloidów w roslinie, zas winkrystyna wystepuje zaledwie w stezeniu mniej¬ szym o dwa rzedy wielkosci. Zrozumialym jest wiec, ze oddzialeiHe*4clr ogi innych alkaloidów, odzyska¬ nie^i otrzymanie w ptopniu czystosci odpowiednim dla leku wymaga spqsobu, który jest bardziej skom¬ plikowany niz znanL metody oddzielania alkaloi- dówr .+****. i Znana fia-tóczne^posoby odzyskiwania alkaloidów winblastyny i winkleurozyny a takze winkrystyny [Nobel, R. L. i wspólpracownicy: Ann. N. Y. Acad.Sci. 76, (1958) 882; brytyjski opis patentowy nr. 870 723; opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3 097131 i 3 205 220; Svoboda, G. H. i wspólpracow¬ nicy: J. Am. Assoc. Sci. ed. 48 (1959) 659; wegier¬ skie opisy patentowe nr 153 200 i 154 715; belgijski opds patentowy nr 624 046], a wszystkie one polega¬ ja na kwasnym lub zasadowym roztwarzaniu su¬ rowca, wzglednie na wstepnej obróbce kwasnej lub zasadowej, na ekstrakcji rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym, nie mieszajacym sie z woda, na prze¬ prowadzeniu alkaloidów przy jednej lub dwóch róznych wartosciach pH z wodnego roztwoiru do organicznego rozpuszczalnika i na koniec na chro¬ matograficznym. frakcjonowaniu mieszaniny alka¬ loidów, przeprowadzonej do organicznego rozpusz¬ czalnika.Aczkolwiek w toku dalszej ewolucji te trzy na¬ dajace sie do farmakologicznego stosowania, dime¬ ryczne alkaloidy mozna bylo wydzielic z surowca wymienionymi metodami w lepszej jakosci i z lep¬ sza wydajnoscia, to wielokrotna przemiana fazowa, a glównie skomplikowane rozdzielanie za pomoca chromatografii sprawialy wciaz jeszcze trudnosci przy technicznym stosowaniu tych sposobów. Za¬ sadniczo latwo jest zrozumiec zlozonosc rozdzie¬ lania za pomoca chromatografii poniewaz te trzy dimeryczne alkaloidy winblastyne, winleurozyna i winkrystyne, których ilosc wynosi 1—2% calko¬ witej ilosci ponad 60 alkaloidów obecnych w ro¬ slinie, trzeba zatezyc, potem wydzielic, a w koncu doprowadzic do stopnia czystosci odpowiedniego do stosowania ich jako leku.Rozdzielanie calosci alkaloidów za pomoca chro¬ matografii jest operacja uciazliwa, dlugotrwala i wymagajaca duzej dokladnosci oraz rozdzielczych kolumn chromatograficznych o bardzo duzych wy¬ miarach. Wielkosc urzadzenia chromatograficznego poza duzymi rozmiarami kolumny rozdzielczej cha¬ rakteryzuje sie takze duza iloscia stosowanego do rozdzielania AlaOj. Wedlug wegierskiego opisu pa¬ tentowego nr 154 715 do odzyskania 150 g alkaloidu winblastyny zawartej w jednej tonie surowca po¬ trzeba 240 kg Al^Os. 4 Wynalazek w porównaniu ze znanymi sposobami umozliwia znaczne uproszczenie sposobu wzglednie wykluczenia niedogodnosci polegajacych na wielo¬ krotnej przemianie fazowej i na skomplikowanym 5 rozdzielaniu za pomoca chromatografii, poza tym pozwala na znaczne zmniejszenie wymiarów urza¬ dzenia chromatograficznego i nadto na jednoczesne odzyskiwanie trzech dimerycznych alkaloidów z lepsza niz dotychczas wydajnoscia i o odpowied- 10 niej jakosci. Istota wynalazku polega na tym, ze z mieszaniny surowych alkaloidów, wytworzonej z surowca, oddziela sie bezposrednio sól alkaloidu, skladajaca sie w wiekszej czesci z winblastyny, winleurozyny i winkrystyny, z której w stosunko- 15 wo prosty sposób odzyskuje sie powyzsze sklad¬ niki.W toku badan stwierdzono mianowicie, ze te trzy dimeryczne alkaloidy odzyskac mozna odmien¬ nie od dotychczasowych sposobów, znacznie prost¬ sza metoda jezeli zatezy sie je przed rozdzieleniem chromatograficznym i koncentrat alkaloidowy za¬ wierajacy pozadane dimeryczne alkaloidy w steze¬ niu do okolo 70% podda sie nastepnie chromato¬ grafid. Nalezy wyekstrahowac obojetnym, wodnym roztworem metanolu surowiec bez poddawania go uprzednio lub w czasie ekstrakcji dzialaniu zasad lub kwasów, dzieki czemu z tej delikatnej, latwo rozkladajacej sie masy alkaloidowej otrzymanej so przy przeróbce ekstraktu oddziela sie od przewaza¬ jacej czesci alkaloidów towarzyszacych te trzy di¬ meryczne alkaloidy w postaci soli addycyjnych z kwasami, korzystnie w postaci siarczanów. W ten sposób stezenie tych zwiazków staje sie 30—40 razy wieksze niz w mieszaninach alkaloidowych pod¬ dawanych chromatograficznemu frakcjonowaniu w znanych sposobach. Tym samym rozdzielanie za pomoca chromatografii staje sie o wiele prostsze d mozna je prowadzic przy uzyciu kolumn o wy¬ miarach znacznie mniejszych, poniewaz pozadane dimeryczne alkaloidy oddziela sie od substancji to¬ warzyszacych, wystepujacych tylko w malej ilosci.Korzystne uproszczenie i zmniejszenie wymiarów kolumn przy rozdzielaniu chromatograficznym spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna znów najprosciej scharakteryzowac iloscia Al^Oj potrzebna do wy¬ dzielenia mieszaniny alkaloidów otrzymanej z 1 tony surowca, która wynosi w nowym sposobie okolo 20 kg, podczas gdy dotad potrzeba bylo 240 kg. 50 Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób selek¬ tywnego odzyskiwania trzech dimerycznych alkaloi¬ dów z Vinca rosea L., mianowicie, winblastyny, winleurozyny i winkrystyny lub ich soli addycyj¬ nych z kwasami, przez wyekstrahowanie surowca 58 wodnym roztworem metanolu, zageszczenie ekstrak¬ tu praktycznie do usuniecia metanolu, zakwaszenie odparowanego roztworu, przesaczenie, wyekstra¬ howanie przy uzyciu rozpuszczalników nie miesza¬ jacych sie z woda, zalkalizowanie fazy wodnej, po- 60 wtórne rozpuszczenie alkaloidów w rozpuszczalni¬ kach organicznych nie mieszajacych sie z woda, odparowanie bezwodnego roztworu do sucha i od¬ zyskanie calosci alkaloidów za pomoca chromato¬ grafii przy uzyciu czesciowo zdezaktywowanego 65 Al2Os.81 5 Sposób, który polega na tym, ze surowiec wyeks- trahowuje sie obojetnym metanolem, po czym uzy¬ skana w znany sposób mieszanine alkaloidów roz¬ puszcza sie w etanolu lub w etanolu zawierajacym maksimum 10% kwasu, nastepnie w przypadku roz¬ tworu etanolowego wykrystalizowuja alkaloidy win¬ blastyne, winleurozyne i winkrystyne w postaci soli addycyjnych z kwasami i po przesaczeniu, zatezona mieszanina soli, zawierajaca jeszcze male ilosci sub¬ stancji towarzyszacych chromatografuje sie przy uzyciu AljO, czesciowo zdezaktywowanego woda, albo w postaci soli addycyjnych z kwasami, albo w postaci uwolnionych zasad, po zalkalizowaniu soli addycyjnych z kwasami, po czym frakcjonuje sie, eluuje, z frakcji eluatu odzyskuje sie alkaloidy win- blastyne, winleurozyne, winkrystyne lub ich sole addycyjne z kwasami, w razie potrzeby oczyszcza i nastepnie ewentualnie poszczególne zasady alka¬ loidów dimerycznych przeprowadza sie w sole ad¬ dycyjne z kwasami, wzglednie z poszczególnych soli dimerycznych alkaloidów wydziela sie alkaloidy.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie w nastepujacy sposób: Zmielony surowiec (Vinca rosea L.) ekstrahuje siie kilakrotnoe metanolem zawierajacym 5—20%, a korzystnie 10% wody i przesaczone, polaczone wy¬ ciagi zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do usuniecia praktycznie calego metanolu. Nastepnie wodna pozostalosc zakwasza-sie rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym w celu usuniecia skladników towa¬ rzyszacych, nie nalezacych do alkaloidów i odsacza sie powstaly osad. Kwasny wodny roztwór ekstra¬ huje sie kilkakrotnie benzenem, po czym oddzie¬ lona kwasna faze wodna alkalizuje sie, alkaliczny wodny roztwór ekstrahuje sie ponownie kilkakrot¬ nie benzenem az do wydzielenia alkaloidów. Pola¬ czone roztwory benzenowe otrzymane przy ekstrak¬ cji alkalicznych roztworów wodnych odparowuje sie do sucha pod zmniepszonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie brazowa, bezpostaciowa mie¬ szanine alkaloidów. Mieszanine te rozpuszcza sie w etanolowym roztworze zawierajacym najwyzej 10% kwasu siarkowego, przy czym jednoczesnie ustala sie wartosc pH roztworu na 4,0—5,0. Roz¬ twór zaszczepia sie krysztalami siarczanów alka¬ loidów dimerycznych i wzbudza sie krystalizacje przez pocieranie Scianek naczynia, po czym pozosta¬ wia sie do wykrystalizowania w temperaturze po¬ kojowej przez okres 2 dni. Wydzielona i odsaczona mieszanine 'krystaliczna skladajaca sie z siarczanów winblaistyny, winleurozyny, winkrystyny i towarzy¬ szacych alkaloidów rozpuszcza sie i bezposrednio chromatografuje. Do rozpuszczenia i eluowania uzy¬ wa sie chlorku metylenu i chloroformu w stosun¬ ku 2:1, a do chromatografowania — kolumny roz¬ dzielcze napelnione AljOj czesciowo zdezaktywowa- nym woda. Frakcje 1—3 zawieraja wieksza czesc obecnych alkaloidów towarzyszacych, a frakcje 2—9 — winblastyne i winleurozyne. Winkrystyna zawar¬ ta jest w miinimalnych ilosciach we frakcji 9, a eluowanie jej konczy sie na frakcji 18. Frakcje zawierajace winblastyne i winleurozyne odparowuje sie do sucha, nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i po wykrystalizowaniu winleurozyny z lugu pokrystalizacyjnego wytraca sie etanolowym 722 e roztworem zawierajacym najwyzej 10% kwasu siar¬ kowego winblastyne w postaci siarczanu, odsacza sie ja i nastepnie przekrystalizowuje w celu dalsze¬ go oczyszczania. 5 Frakcje zawierajace winkrystyne odparowuje sie do sucha, rozpuszcza sucha pozostalosc w etanolu i wykrystalizowuje winkrystyne, która w podobny sposób jak wyzej, rozpuszcza sie w rozcienczonym etanolowym roztworze kwasu siarkowego i oczy- 10 szcza przez wytracenie krystalicznego siarczanu.Mozna tez postepowac w ten sposób, ze chroma¬ tografuje sie zasady alkaloidów. W tym przypadku mieszanine krystaliczna skladajaca sie z siarczanów winblastyny, winleurozyny, winkrystyny i towarzy- 13 szacych alkaloidów rozpuszcza sie w wodzie d do¬ prowadza sie wartosc pH roztworu amoniakiem do 8,0—9,0. Z alkalicznego roztworu za pomoca chloro¬ formu ekstrahuje sie .zasady alkaloidów, polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad bezwodnym 20 siarczanem sodowym, przesacza, po czym odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Mie¬ szanine zasad alkaloidów zawierajaca glównie te trzy alkaloidy dimeryczne rozpuszcza sie w miesza¬ ninie benzenu i chloroformu w stosunku 1 :1 chro- 25 matografirje na kolumnie rozdzielczej na A1208 cze¬ sciowo zdezaktywowanym woda. Do eluowania sto¬ suje sie mieszanine rozpuszczalników o tym samym skladzie. Frakcje 1—10 zawieraja winblastyne i win¬ leurozyne, a frakcje 13—17 zawieraja winkrystyne. so Przeróbke frakcji zawierajacych winblastyne i win¬ leurozyne wzglednie winkrystyne, zidentyfikowa¬ nych na drodze chromatografii bibulowej wzglednie cienko warstwowej prowadzi sie w sposób powy¬ zej opisany. 35 Szczególy sposobu wedlug wynalazku podano w przytoczonych przykladach.Przyklad I. 100 g wysuszonej zmielonej rosli¬ ny Yiinca rosea L. (Catharanthus roseus G. Don) skladajacej sie glównie z lisci wyekstrahowuje 40 sie jeden raz 600 litrami i dwukrotnie stosujac po 400 litrów 90% wodnego metanolu. Przesaczone i polaczone metanolowe wyciagi zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, praktycznie do usuniecia metanolu, do objetosci 140—150 litrów. 45 Nastepnie zakwasza sie w celu usuniecia róznych wyekstrahowanych zwiazków nie nalezacych do al¬ kaloidów, taka sama objetoscia 5% wodnego kwasu siarkowego do uzyskiwania pH«=2 i powstaly ciemno zabarwiony osad odsacza sie. Przesaczony, 50 kwasny wodny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac po 500 litrów benzenu, po czym doprowa¬ dza sie wartosc pH oddzielonej kwasnej fazy wod¬ nej zawierajacej alkaloidy do 8,5—9,0 za pomoca stezonego wodnego roztworu wodorotlenku amono- 55 wego. Nastepnie alkaliczny wodny roztwór ekstra¬ huje sie trzy- do czterokrotnie stosujac po 600 li¬ trów benzenu do wyekstrahowania alkaloidów. Pola¬ czone roztwory benzenowe suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym lub weglanem potasowym 60 i nastepnie przesaczony roztwór benzenowy odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym , cisnieniem. Otrzy¬ muje sie okolo 700 g brazowej mieszaniny alka¬ loidów.Mieszanine te rozpuszcza sie w etanolu zawiera- 65 jacym najwyzej 10% kwasu siarkowego, przy czym81722 7 nalezy zwrócic uwage, aby wartosc pH roztworu wynosila 4,0—5,0. Roztwór z krysztalami siarczanu winblastyny odparowuje sie, wytracanie sie kry¬ sztalów rozpoczyna sie wkrótce po poskrobaniu scia¬ nek naczynia. Calosc odstawia sie na 2 dni w tem¬ peraturze pokojowej do wykrystalizowania, po czym wytracone krysztaly odsacza sie.Wydajnosc, zaleznie od jakosci surowca wynosi 20—100 g mieszaniny krystalicznej, skladajacej sie z siarczanów winblastyny, winleurozyny i winkry¬ styny oraz z siarczanów alkaloidowych towarzy¬ szacych. Te krystaliczna mieszanine surowych siar¬ czanów alkaloidowych rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i chloroformu o stosunku 2:1, stosujac 7 ml tej mieszaniny na 1 kg mieszaniny siarczanów alkaloidów. Otrzymany roztwór chroma- tografuje sie na kolumnie wypelnionej stokrotna iloscia AlgOs czesciowo zdezaktywowanego woda, po czym eluuje sie mieszanina chlorku metylenu i chloroformu w stosunku 2 :1. Odbiera sie frakcje po 30—50 ml. Trzy pierwsze frakcje zawieraja przewazajaca czesc alkaloidów towarzyszacych.Winblastyne i winleurozyne otrzymuje sie we frak¬ cjach 2h-9. Winkrystyna znajduje sie w minimal¬ nych ilosciach we frakcji 9 i eluuje sie ja do frakcji 18. Frakcje zawierajace winblastyne i win¬ leurozyne wzglednie winkrystyne, zidentyfikowane na drodze chromatografii bibulowej lub cienko¬ warstwowej rozdziela sie i odparowuje do sucha.Wydajnosc: 15—75 g bezpostaciowej suchej pozo¬ stalosci zawierajacej winblastyne i winleurozyne, wzglednie 0,6—3,0 g suchej pozostalosci zawiera¬ jacej winkrystyne.Sucha pozostalosc zawierajaca winblastyne i win¬ leurozyne rozpuszcza sie w 15-krotnej ilosci wod¬ nego etanolu. Wykrystalizowuje winleurozyna, po czym odsacza sie ja, przemywa i suszy. Wydajnosc: zaleznie od jakosci produktu surowego 5—17 g winleurozyny. Temperatura topnienia 202—205°C.M^^+720 (CHCls).Lugi pokrystaliczne winleurozyny, zawierajace winblastyne rozciencza sie bezwodnym etanolem do podwójnej objetosci i wartosc pH roztworu do¬ prowadza sie etajnolowym roztworem kwasu siar¬ kowego do 4,0. Krystalizacja siarczanu winblastyny rozpoczyna sie juz w czasie dodawania etanolowego roztworu kwasu siarkowego. Krystalizacje prowa¬ dzi sie nastepnie w ciagu 16 godzin w lodówce.Wydajnosc: zaleznie od jakosci produktu surowego 15—70 g surow|ego siarczanu winblastyny.Wysuszony i sproszkowany surowy siarczan win¬ blastyny rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 20-krotnej ilosci bezwodnego metanolu i do prze¬ saczonego roztworu dodaje sie czterokrotna obje¬ tosc bezwodnego etanolu. W celu calkowitego wy¬ krystalizowania winblastyny pozostawia sie roz¬ twór w ciagu 16 godzin w lodówce. Po przekrysta- Mzowaniu uzyskuje sie 90-procentowa wydajnosc.Wydajnosc: zaleznie od jakosci produktu suro¬ wego 13—63 g siarczanu winblastyny [«]D28 = —28° (CHClg).W celu zidentyfikowania przeprowadza sie win¬ blastyne w zasade i z niej wytwarza eterowy zwia¬ zek winblastyny przez przekrystalizowanie z eteru. 8 Temperatura topnienia 201—211°C; [«] *• = +42° (CHC13).Bezpostaciowa, sucha pozostalosc w ilosci 0,6— 3,0 g, oddzielona na drodze chromatograficznej 5 i zawierajaca winkrystyne rozpuszcza sie w 10- krotnej ilosci bezwodnego etanolu i wartosc pH roztworu doprowadza sie do 4,0 za pomoca meta¬ nolowego roztworu kwasu siarkowego. W celu cal¬ kowitego wykrystalizowania siarczanu winkrystyny 10 pozostawia sie roztwór na okres 16 godzin w lo¬ dówce. Ilosc odsaczonego surowego siarczanu win¬ krystyny stanowi 60—70% rozpuszczonej bezposta¬ ciowej suchej pozostalosci zawierajacej winkry¬ styne. 15 W celu przekrystalizowania rozpuszcza sie suro¬ wy siarczan winkrystyny w malej ilosci etanolu, po czym dodaje sie czterokrotna ilosc etanolu, po¬ zostawia sie roztwór do wykrystalizowania w lo¬ dówce na 16 godzin i odsacza. Wydajnosc: 0,3—1,5 g siarczanu winkrystyny. Temperatura topnienia 218^220°C.Mozna tez postepowac w ten sposób, ze 0,6—3,0 g bezpostaciowej suchej pozostalosci, oddzielonej na 29 drodze chromatograficznej a zawierajacej winkry¬ styne rozpuszcza sie w dziesieciokrotnej ilosci bez¬ wodnego metanolu i doprowadza do wykrystalizo¬ wania zasady winkrystyny, która oczyszcza sie w taki sam sposób, jak wyzej opisano przez roz- 30 puszczenie w bezwodnym etanolu i wydzielenie w postaci krystalicznego siarczanu.Przyklad II. Surowa mieszanine krystalicz¬ na, otrzymana wedlug przykladu I, skladajaca sie zaleznie od jakosci surowca z 20—100 g siarcza- 35 nów winleurozyny, winblastyny, winkrystyny i al¬ kaloidów towarzyszacych rozpuszcza sie w wodzie i wartosc pH roztworu doprowadza sie amonia¬ kiem do 8,0—9,0. Z roztworu ekstrahuje sie alka¬ loidy czterokrotnie, stosujac po 1 litrze chlorofor¬ mu, polaczone roztwory chloroformowe suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i przesacza, po czym odparowuje sie je do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Wydajnosc: 16—80 g mieszaniny : zasad alkaloidów. Mase te rozpuszcza sie w trzy- do czterokrotnej ilosci mieszaniny skladajacej sie z benzenu i chloroformu w stosunku 1 :1, po czym chromatografuje na kolumnie wypelnionej okolo czterdziestokrotna iloscia A1^03, czesciowo zdezak¬ tywowanego woda. Jako mieszanine wymywajaca 50 stosuje sie mieszanine benzenu i chloroformu w stosunku 1:1.Po splynieciu pierwszych 2—10 litrów eluatu za¬ wierajacych jedynie male ilosci alkaloidów towa- 55 rzyszacych, odbiera sie frakcje 0,6—3,0 litrowe.Frakcje 1—10 zawieraja winblastyne i winleuro¬ zyne, frakcje 11 i 12 sa juz wolne od winblastyny i winleurozyny. Nastepnie zaleznie od ilosci poda¬ nej mieszaniny krystalicznej, eluuje sie dalej 3—18 60 litrami mieszaniny skladajacej sie z benzenu i chlo¬ roformu w stosunku 1:1, przy czym odbiera sie frakcje po 0,6—3,6 litra. Frakcje 13—17 zawieraja winkrystyne.Przeróbke frakcji zawierajacych winblastyne 65 i winleurozyne wzglednie winkrystyne, zidentyfi-81 722 9 10 kowanych za pomoca chromatografii bibulowej wzglednie cienkowarstwowej przeprowadza sie w sposób podany w przykladzie I. PL PL
Claims (17)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób selektywnego odzyskiwania trzech alka¬ loidów dimerycznych z Vinca rosea L.,' lub ich soli addycyjnych z kwasami przez ekstrahowanie surowca wodnym metanolem, zageszczenie ekstrak¬ tu praktycznie do usuniecia metanolu, zakwasze¬ nie odparowanego roztworu, przesaczenie, wyeks¬ trahowanie przy uzyciu rozpuszczalników nie mie¬ szajacych sie z woda, zalkalizowanie fazy wodnej, powtórne rozpuszczenie alkaloidów w rozpuszczal¬ nikach organicznych nie mieszajacych sie z woda, odparowanie bezwodnego roztworu do sucha i od¬ zyskanie calosci alkaloidów za pomoca chromato¬ grafii przy uzyciu czesciowo zdezaktywowanego Al^Og, znamienny tym, ze surowiec wyekstrahuje sie obojetnym metanolem, uzyskana w znany spo¬ sób mieszanine alkaloidów rozpuszcza sie w etanolu lub w etanolu zawierajacym najwyzej 10% kwasu, po czym w przypadku roztworu etanolowego wy- krystalizowuje winblastyna, winleurozyna i win- krystyna w postaci soli addycyjnych z kwasami i po przesaczeniu zatezona mieszanine soli, zawie¬ rajaca jeszcze male ilosci substancji towarzysza¬ cych, w postaci soli addycyjnych lub w postaci uwolnionych zasad po zalkalizowaniu sold addycyj¬ nych z kwasami, chromatografuje sie przy uzyciu Al2Oa zdezaktywowanego czesciowo woda, po czym eluuje sie, z frakcji eluatu odzyskuje sie winblasty- ne, winleurozyne i winkrystyne albo ich sole ad¬ dycyjne z kwasami, w razie potrzeby oczyszcza sie i nastepnie ewentualnie poszczególne zasady dimerycznych alkaloidów przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, wzglednie z poszczególnych soli dimerycznych alkaloidów wydziela sie alka¬ loidy.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zateza sie winblastyny, winleurozyny i winkrysty- ny w postaci ich soli siarczanowych.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wydzielanie siarczanów winblastyny, winleurozyny i winkrystyny przeprowadza sie za pomoca etano¬ lowego roztworu kwasu siarkowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chromatografuje sie winblastyne, winleurozyne i winkrystyne w postaci soli, korzystnie w postaci siarczanów.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chromatografuje sie winblastyne, winleurozyne i winkrystyne w postaci zasad.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 zatezona mieszanine soli winblastyny, winleurozy¬ ny i winkrystyny rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i chloroformu w stosunku 2 :1 i chromatografuje.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze eluowanie przeprowadza sie mieszanina chlorku metylenu i chloroformu w stosunku 2:1.
8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zatezona mieszanine zasad winblastyny, winleu¬ rozyny i winkrystyny rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu i chloroformu o stosunku 1 :1, po czym chromatografuje.
9. Sposób wedlug zastrz. 5 i 8, znamienny tym, ze eluowanie prowadzi sie mieszanina benzenu i chloroformu w stosunku 1:1.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze frakcje zawierajace winblastyne i winleurozyne lub ich sole eluuje sie razem i nastepnie rozdziela sie te dwa dimeryczne alkaloidy.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze z mieszaniny winblastyny i winleurozyny otrzyma¬ nej metoda rozdzielania chromatograficznego, od¬ dziela sie winleurozyne przez rozpuszczenie w bez¬ wodnym etanolu i nastepna krystalizacje.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze winblastyne odzyskuje sie z lugu pokrystalicznego winleurozyny w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sem, celowo w postaci siarczanu.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze siarczan winblastyny wytraca sie za pomoca etano¬ lowego roztworu kwasu siarkowego i ewentualnie oczyszcza sie przez przekrystalizowanie.
14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze z soli winblastyny wydziela sie zasade alkaloidu i ewentualnie oczyszcza sie.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze winkrystyne uzyskana z frakcji zawierajacych ja, ewentualnie przez odparowanie ich do sucha, roz¬ puszcza sie w bezwodnym etanolu i wytraca siar¬ czan winkrystyny etanolowym kwasem siarkowym.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze siarczan winkrystyny oczyszcza sie przez przekry¬ stalizowanie.
17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze z siarczanu winkrystyny ewentualnie uwalnia sie zasade alkaloidu i w razie potrzeby przeprowadza ja w sól addycyjna z kwasem. 15 20 25 30 35 40 45 PL PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15081271A PL81722B1 (pl) | 1971-09-30 | 1971-09-30 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15081271A PL81722B1 (pl) | 1971-09-30 | 1971-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL81722B1 true PL81722B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=19955794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL15081271A PL81722B1 (pl) | 1971-09-30 | 1971-09-30 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL81722B1 (pl) |
-
1971
- 1971-09-30 PL PL15081271A patent/PL81722B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2215351C (en) | Process for isolating galanthamine | |
| EP0379623A1 (en) | Production of high purity alkaloids | |
| Zehnder et al. | The metabolism of thioridazine (Mellaril®) and one of its pyrrolidine analogues in the rat | |
| Phillipson et al. | N-oxides of hyoscyamine and hyoscine in the Solanaceae | |
| SU495310A1 (ru) | Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, про вл ющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получени | |
| US4172077A (en) | Process for the isolation of alkaloid components from the plant Vinca Rosea L. | |
| US6218541B1 (en) | Method for extracting bisbenzylisoquinolines | |
| PL81722B1 (pl) | ||
| DE2124023C3 (de) | Verfahren zur selektiven Gewinnung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin oder von deren Sulfaten | |
| FI91639B (fi) | Alkaloidien uutto | |
| PL95570B1 (pl) | Sposob oczyszczania dimerycznych alkaloidow indolu | |
| US4070358A (en) | Process for the preparation of diindole alkaloids or of the acid addition salts thereof | |
| King | 305. Curare alkaloids. Part III. Pot-curare | |
| SU448649A3 (ru) | Способ получени винбластина, винлейрозина и винкристина | |
| SU495311A1 (ru) | Способ выделени алкалоидов из чистотела большого | |
| Tani et al. | Alkaloids of papaveraceous plants | |
| Dwuma-Badu et al. | Constituents of West African medicinal plants XXV. Isolation of oblongine from Tiliacora dinklagei and the synthesis of oblongine and related benzylisoquinoline alkaloids | |
| Palit et al. | Quaternary alkaloids from the root bark of tiliacora racemosa | |
| IL37809A (en) | A process for the selective separation of vinblastine,vinleurosine and vincristine or the salts thereof | |
| US2948729A (en) | Purification of weakly basic alkaloids by the use of naphthoate salts | |
| US2833771A (en) | Process for the preparation of | |
| SU667140A3 (ru) | Способ получени 4-дезацетоксивинбластина или его солей | |
| US4209443A (en) | Process for separating pharmaceutically active diindole alkaloids | |
| DE1186076B (de) | Verfahren zur Gewinnung komplexmetallfreier Ferrioxamine | |
| US2938906A (en) | Certificate of correction |