PL81922B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych zwiazanych w polozeniu 4a, lOb cis benzo(c) (1.6) naftyrydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, zwiazanych w polozeniu 4a, lOb cis benzo [c] [1,6] naftyrydyn o wzorze 1, w którym R: ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa, atom fluoru, chloru, bromu, grupe trójfluorometyIowa lub nitrowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, a Rs oznacza grupe metoksylowa albo oba R3 oznaczaja razem grupe metylenodwuoksy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, zwiazanego w polozeniu 4a, lOb-cis.Utlenianie zwiazków o wzorze 2 prowadzi sie na przyklad przez dodanie wodnego roztworu nad¬ manganianu potasowego do roztworu zwiazku o wzorze 2 w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad w eterze cyklicznym, takim jak dioksan, nizszym ketonie, takim jak aceton i tym podobne. Jako srodek utle¬ niajacy stosuje sie takze na przyklad dwutlenek manganu, octan rteciowy, kwas chromowy i inne.Zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób prze¬ prowadzac w sole addycyjne z kwasami i odwrot¬ nie.Oznaczane przez Rj i R2 nizsze rodniki alkilowe i nizsze grupy alkoksylowe zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla, zwlaszcza 1—2 atomów we¬ gla. 10 20 Zwiazki o wzorze 2 sa równiez nowe i mozna je otrzymac przez reakcje piperydyloaminy o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, pod¬ stawionej w pozycji 3,4 w konfiguracji cis, w kwas¬ nych warunkach z aldehydami o wzorze 4, w któ¬ rym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te znana jako reakcja Pictet — Spenglera prowadzi sie tak, ze zwiazki o wzorze 3 kondensuje sie w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu solnego lub siarkowego ze zwiazkami o wzorze 4. Nie zmienia sie przy tym steryczna konfiguracja podstawników w pierscieniu piperydynowym, tak ze stereochemia w pozycjach 4a i lOb (polaczenie pierscieni) powsta¬ jacej pochodnej osmiowodoro — [c] [1,6] naftyry- dyny o wzorze 2 jest taka sama jak wyjsciowego produktu o wzorze 3. Praktycznie zwiazki o wzorze 3 wprowadza sie w postaci racematów.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami maja przy malej toksycznosci interesujace wlasciwosci farma- kodynamiczne i dlatego mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Charakteryzuja sie one w testach farmakologicznych szczególnie silnym hamowaniem agregacji plytek krwi wywolanym przez dwufo- sforan adenozyny in vitro w bogatej w plytki plaz¬ mie królika (metoda turbidymetryczna wedlug Bor¬ na). Wyrazne dzialanie hamujace obserwuje sie juz przy stezeniu okolo 2—10 |Jig/ml; prawie calkowite zahamowanie (80 — 100%) zachodzi przy stezeniu okolo 50 [ig/ml. Wyzej podane wlasciwosci wyste- 819223 puja szczególnie silnie dla cis-.l, 2, 3, 4, 4a, lOb- szesciowodorowo-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-feny- lo-benzo [c] [1,6] naftyrydyny. Na podstawie ich dzialania stosuje sie je w zapobieganiu i terapii tych obrazów chorobowych, przy których przyczy¬ nowa lub towarzyszaca istotna role odgrywaja komplikacje zwiazane z krzepliwoscia wlaczajac tworzenie mikroskrzepów.Stosowane dawki zmienia sie w zaleznosci od rodzaju zalecen i leczonego stanu. Jednakze ogólnie zadawalajace wyniki na zwierzetach testowych osiaga sie przy dawce 0,1 — 40 mg/kg ciezaru ciala; te dawke mozna podawac w zaleznosci od potrzeb w 2—3 czesciach lub takze w postaci o opóznionym dzialaniu. Dla wyzszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 1-0—400 mg. Do stosowania doustnego dawki dzienne zawieraja okolo 3—200 mg zwiazku o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nos¬ ników.Jako srodki lecznicze mozna podawac zwiazki o wzorze 1 ewentualnie w postaci rozpuszczalnych w. wodzie, fizjologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami same lub w odpowiedniej po¬ staci leku razem z farmakologicznie nieczynnymi substancjami pomocniczymi. 0 ile wytwarzanie zwiazków wyjsciowych nie jest opisane, sa one znane lub mozna je otrzymac we¬ dlug znanych sposobów, ewentualnie analogicznie do tutaj opisanych lub analogicznie do znanych sposobów.W podanych nizej przykladach, które wynalazek blizej wyjasniaja, nie ograniczajac w zaden sposób jego zakresu, dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylo-benzo [c] [1,6] naftyrydyna. a) cis-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-osmiowodoro-8, 9- dwumetoksy-2-metylo-6-fenylo-benzo [c] [1,6] naf¬ tyrydyna. 5 g dwu-chlorowodorku cis-4-amino-3-(3, 4-dwu- metoksyfenylo)-l-metylo-piperydyny i 7g aldehydu benzoesowego ogrzewa sie w 50 ml stezonego kwa¬ su solnego i 50 ml dioksanu w ciagu 16 godzin w temperaturze 100°. Nastepnie mieszanine reakcyjna silnie zateza sie pod próznia, rozciencza woda i fa¬ ze wodna ekstrahuje sie dwukrotne eterem w celu usuniecia nadmiaru aldehydu benzoesowego. Faze wodna alkalizuje sie rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego (pH 12) i ekstrahuje sie trzy¬ krotne chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu pola¬ czonych faz organicznych nad siarczanem magnezu i odparowaniu do sucha pod próznia pozostaje su¬ rowa mieszanina diastereoizomerów, która w na¬ stepnym etapie mozna stosowac bez dalszego oczyszczania. b) cis-1, 2, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8, 9- dwumetóksy-2-metylo-6-fenyloHbenzo [c] [1,6] naf¬ tyrydyna. 1 g otrzymanej wedlug sposobu a) mieszaniny diastereoizomerów rozpuszcza sie w 10 ml dioksa¬ nu i wkrapla do niej w temperaturze pokojowej roztwór 0,5 g nadmanganianu potasowego w 15 ml wódy w ciagu 15 minut. Po uplywie 30 minut od¬ sacza sie wytracony dwutlenek manganu, przesacz L 922 4 odparowuje sie do sucha, a pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode a chlorek metylenu, faza organicz¬ na suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowu¬ je- do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy- 5 mana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 5 min bezwodnego alkoholu i przez wprowadzenie. gazo¬ wego chlorowodoru wytraca dwuchlorowodorek substancji podanej w tytule, z którego w znany sposób uwalnia sie zwiazek podany w tytule i kry- 10 stalizuje z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 126—128°.Przyklad II. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylo-benzo [c] 15 [1, 6] naftyrydyna.Roztwór 2 g otrzymanej ' wedlug przykladu la) mieszaniny diasteroizomerów w 30 ml wody i 3 ml kwasu octowego zadaje sie 10 g octanu rteciowego i gotuje 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Wytra- 20 eony octan rteciawy odsacza sie, a przesacz uwal¬ nia sie od zawartych jeszcze jonów rteci przez wprowadzenie siarkowodoru. Po ponownym prze¬ saczeniu alkalizuje sie lugiem sodowym i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Z surowego produktu 25 droga chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym wyodrebnia sie zwiazek podany w ty¬ tule i jak podano wyzej w przykladzie I krystali¬ zuje otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 126 — 182°.Przyklad III. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylo-benzo [c] [1, 6] naftyrydyna. 1 g otrzymanej wedlug przykladu la) mieszaniny diastereoizomerów w 20 ml toluenu w obecnosci or 5 g aktywowanego dwutlenku manganu ogrzewa sie 35 do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin.Po usunieciu zwiazków nieorganicznych przez od¬ saczenie, odparowuje sie do sucha, a pozostalosc dzieli sie pomiedzy chlorkiem metylenu a woda.Faze organiczna odparowuje sie pod próznia i otrzy¬ mana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym. Po krystalizacji tak jak opisano w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek podany w ty¬ tule o temperaturze topnienia 126 — 128°. 45 Przyklad IV. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylo-benzo [c] [1, 6] naftyrydyna^ 1 g otrzymanej wedlug przykladu la) mieszaniny diastereoizomerów rozpuszcza sie do nasycenia w 10 ml wody i 0,2 ml kwasu siarkowego i traktuje sie roztworem 2 g dwuchromianu sodowego, 5 ml wody i l;2 ml stezonego kwasu siarkowego. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°, po czym alkalizuje sie lugiem sodowym, saczy, a pozostalosc przemywa sie dokladnie chlorkiem metylenu. Faze organicz¬ na oddziela sie, suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Zwiazek podany w tytule w postaci czystej wyodrebnia sie z surowej mieszaniny reak- 60 cyjnej poprzez chromatografie na zelu krzemionko¬ wym otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 126 — 128°.Analogicznie jak opisano w przykladach I—IV mozna otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przyklady V—XV):81922 Przyklad: V. cis.-6-(3, 4-dwuchlorofenylo)-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8, 9-dwumetoksy-2- metylobenzo [c] [1, 6] naftyrydyna o temperaturze topnienia 183 — 184°.Przyklad VI. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-6-{3, 4-dwumetoksyfeny'lo)-2- metylo-benzo [c] [1, 6] naftyrydyna o temperaturze topnienia 199 — 201°.Przyklad VII. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6- (4-nitrofenylo) - benzo [c] [1, 6] naftyrydyna o temperaturze topnie¬ nia 194 — 195°, temperatura topnienia dwuchloro¬ wodorku wynosi 225 — 230°.Przyklad VIII. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6- (p-tolilo) -benzo [c] [1, 6] naftyrydyna; temperatura topnienia dwu- chlorowodorku wynosi 257°.Przyklad IX. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-6-(4-metoksyfenylo)-2-mety- lobenzo [c] [1, 6] naftyrydyna; temperatura topnie¬ nia dwuchlorowodorku wynosi 250 — 252°.Przyklad X. cis-6-(4-chlorofenylo)-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1, 6] naftyrydyna, temperatura topnienia dwuchlorowodorku wynosi 245° (z rozkladem).Przyklad XI. cis-6-(2-chlorofenylo)-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1, 6] naftyrydyna; temperatura topnie¬ nia dwuchlorowodorku wynosi 223 — 226° (z roz¬ kladem).Przyklad XII. cis-6-(4-fluorofenylo)-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1, 6] naftyrydyna; temperatura topnie¬ nia dwuchlorowodorku wynosi 250 — 255°.Przyklad XIII. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-(3-trójfluoorome- tylofenylo)-/benzo [c] [1, 6] naftyrydyna; temperatu¬ ra topnienia dwuchlorowodorku wynosi 215 — 217°.Przyklad XIV. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-2-metylo-8, 9-metylenodwuoksy-6-fenylobenzo 5 [c] [1, 6] naftyrydyna; temperatura topnienia dwu¬ chlorowodorku wynsoi 248° (z rozkladem).Przyklad XV. cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-6-(3, 4-dwumetoksyfenylo)-2-metylo-8, 9-me- tylenodwuoksybenzo [c] [1, 6] naftyrydyn-a, tempe- 10 ratura topnienia dwuwodoromaleinianu wynosi 193 — 194°. 15 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, zwiazanych w polozeniu 4a, lOb cis benzo [c] [1, 6] naftyrydyn o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa, 20 atom fluoru, chloru, bromu, grupe trójfluorometylo- wa lub grupe nitrowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe al¬ koksylowa, a R3 oznacza grupe metoksylowa lub oba podstawniki R3 oznaczaja razem grupe metyle- 25 nodwuoksy, znamienny tym, ze utlenia sie zwiaza¬ ne w polozeniu 4a, lOb cis zwiazki o wzorze 2, w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2 utlenia sie za pomoca nadman- 30 ganianu potasowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-1, 2, 3, 4a, lOb- szesciowodoro-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylo- benzo [c] [1, 6] naftyrydyny, utlenia sie cis-1, 2, 3, 35 4, 4a, 5, 6, lOb-osmiowodoro-8, 9-dwumetoksy-2-me- tylo-6-fenylo-benzo [c] [1, 6] naftyrydyne.81922 WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 CHO rTRl WZÓR 4 Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. Jana Langowskiego w Opolu, zam. 389/76 Naklad: 115 egz. Cena 10 zl PL PL