Verfahren zur Herstellung neuer Benzo [c] [1,6] naphthyridine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4a, 10b cis-verkünpfter Benz[c][1,6]naphthyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rl für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe, R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Chlor und R3 für die Methoxygruppe oder beide R3 zusammen für die Methylendioxygruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und die in den Stellungen 4a,10b cis-verknüpft sind, oxydiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder in einem niederen Keton wie Aceton durch Zugabe einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung durchgeführt. Als Oxydationsmittel sind z.B. auch Mangandioxid, Quecksilberacetat, Chromsäure u.a. verwendbar.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch Rl und R2 symbolisierten niederen Alkyl- und Alkoxygruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 2.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und können erhalten werden, indem man Piperidylamine der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und die in den Stellungen 3,4 cis-substituiert sind, mit Aldehyden der Formel IV, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, unter sauren Bedingungen umsetzt. Diese als Pictet-Spengler-Reaktion bekannte Methode kann ausgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel III in Gegenwart von Säure, z.B.
Salzsäure oder Schwefelsäure, mit Verbindungen der Formel IV kondensiert. Dabei wird die sterische Anordnung der Substituenten am Piperidinring nicht verändert, sodass die Stereochemie in den Stellungen 4a und 10b (Ringverknüpfung) der entstehenden Octahydro[cj[1 ,6]naphthyridinderivate der Formel II mit derjenigen der Ausgangsprodukte der Formel
III übereinstimmt.
Beispielsweise erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel III und IV in starker wässriger Salzsäure bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 80-100o gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Dioxan und ist nach ca. 2 bis 24 Stunden beendet. Die Isolierung der Verbindungen der Formel II erfolgt nach bekannten Methoden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich insbesondere in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchenaggregation aus (turbidometrische Methode nach Born).
Eine deutliche Hemmwirkung wird schon bei Konzentrationen von ca. 2 bis 10 Fg/ml beobachtet; eine fast vollständige Hemmung (80-100%) besteht bei einer Konzentration von ca.
50 Fg/ml. Sie eignen sich aufgrund ihrer Wirkung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitsbildern, bei welchen thromboembolische Komplikationen inklusive die Bildung von Mikrothromben ursächlich oder begleitend eine wesentliche Rolle spielen.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 cis-1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-8,9-dimethoxy-2- methyl-6-phenyl-benzo[cj[1 ,6jnaphthyridin a) cis- 1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Octahydro-8,9-dimethoxy- 2-methyl-6-phenyl-benzo[cj[ 1 6jnaphthyridin
5 g cis-4-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 -methyl-piperidindihydrochlorid und 7 g Benzaldehyd werden in 50 ml konz. Salzsäure und 50 ml Dioxan 16 Stunden auf 100ob erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum stark eingeengt, mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase zur Entfernung von überschüssigem Benzaldehyd zweimal mit Äther extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt (pH 12) und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum zur Trockne hinterbleibt ein rohes Diastereoisomerengemisch, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden kann.
b) cis-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8,9-dimethoxy- 2-methyl-6-phenyl-benzo[c][1,6]naphthyridin
1 g des unter a) erhaltenen Diastereoisomerengemisches wird in 10 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumpermanganat in 15 ml Wasser tropfenweise innert 15 Minuten versetzt. Nach 30 Minuten wird vom ausgefallenen Mangandioxid abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der resultierende ölige Rückstand wird in 5 ml absolutem Alkohol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas das Dihydrochlorid der Titelsubstanz ausgefällt. Daraus wird in üblicher Weise die Titelverbindung freigesetzt und aus Essigsäureäthylester/Petroläther kristallisiert. Smp. 126 1280C.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 17):
Beispiel 2 cis-6-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4,4a, 10b- hexahydro-8,9-dimethoxy 2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin Smp. 183-1845.
Beispiel 3 cis-1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-8,9 dimethoxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-
2-methylbenzo[cl[l,6]naphthyridin Smp. 199-201.
Beispiel 4 cis-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8,9- dimethoxy-2-methyl 6-(4-nitrophenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridin Smp. 194-195 ; Smp. des Dihydrochlorids 225-230.
Beispiel 5 cis-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8,9-dimethoxy-
2-methyl-6-(p-tolyl)-benzo[c] [1 ,6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 257 .
Beispiel 6 cis- 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8.9-dimethoxy
6-(4-methoxyphenyl)-
2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 250-2520.
Beispiel 7 cis-6-(4-Chlorphenyl)-1 ,2,3,4,4a,10b- hexahydro-8 ,9-dimethoxy 2-methylbenzo[c][1.6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 2450. (Zers.)
Beispiel 8 cis-6-(2-Chlorphenyl)-1 2,3 ,4.4a,10b- hexahydro-8,9-dimethoxy 2-methylbenzo[c][1 ,6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 223-2260. (Zers.)
Beispiel 9 cis-6-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4,4a,10b- hexahydro-8,9-dimethoxy 2-methylbenzo [ci[1 ,6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 250-255.
Beispiel 10 cis- 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8,9-dimethoxy
2-methyl-6-(3-trifluormethylphenyl) benzo[c][l,6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 215-217ç.
Beispiel 11 cis- 1,2.3,4,4a.1 Ob-Hexahydro 2-methyl-8 ,9-methylendioxy-6- phenylbenzo[cl[l,6]naphthyridin Smp. des Dihydrochlorids 2480 (Zers.).
Beispiel 12 cis-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-
6-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-
8,9-methylendioxybenzo[ci[ 1 ,6]naphthyridin Smp. des bis-Hydrogenmaleinats 193-194Ç
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