Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-metylo- 8P-(ureidometylo)-ergolenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-metylo-8p-(ureidometylo)- -ergolenu o wzorze 1, w którym ^ i R2 oznaczaja atomy, wodoru albo rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla albo razem tworza lancuch alkilenowy o 4 lub 5 atomach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2 z reaktywna pochodna kwasu weglowego, taka jak pochodna o wzorze 3a, w któ¬ rym RA i R2 maja znaczenie wyzej podane, albo pochodna o wzorze 3b, w którym R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 prze¬ prowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Reakcje pochodnej kwasu weglowego o wzorze 3a z 6-metylo-8 p-aminometylo-ergolenem o wzo¬ rze 2 prowadzi sie korzystnie w obecnosci trzecio¬ rzedowej zasady organicznej.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 rozpuszcza sie w pirydynie i zadaje w tem¬ peraturze od —20° do —10° roztworem zwiazku 0 wzorze 3a w pirydynie. Miesza sie krótko w tem¬ peraturze —10°, a nastepnie jeszcze od 10 minut do 1 godziny w temperaturze 20—30°. Nastepnie wy¬ trzasa sie mieszanine reakcyjna z mieszanina chlor¬ ku metylenu i metanolu oraz z soda. Przez eks¬ trakcje mieszanina chlorku metylenu i etanolu 10 15 20 25 30 i oczyszczenie surowego produktu droga chroma¬ tografii i krystalizacji otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, ewentualnie w postaci soli.W reakcji pochodnej kwasu weglowego o wzo¬ rze 3b z 6-metylo-8 fl-aminometylo-ergolenem o wzorze 2 otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, które mozna przedstawic wzorem la, w którym R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla. Korzystnie przy tym postepuje sie tak, ze zadaje sie zwiazek 0 wzorze 2 w temperaturze pokojowej w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub dioksan, zwiazkiem o wzorze 3b. Na 1 mol zwiazku o wzorze 2 stosuje sie okolo 2 mole zwiazku o wzorze 3b. Kwas izocyjanowy, czyli zwiazek o wzorze 3b, w którym R3 oznacza wo¬ dór, otrzymuje sie in situ, na przyklad przez do¬ danie kwasu chlorowodorowego do wodnego roz¬ tworu cyjanianu potasowego.Otrzymana mieszanine reakcyjna gotuje sie na¬ stepnie jeszcze pod chlodnica zwrotna w ciagu od 10 minut do 4 godzin i poddaje dalszej przeróbce w znany sposób. Czyste zwiazki o wzorze la, ewen¬ tualnie w postaci soli, otrzymuje sie droga chro¬ matografii i/lub krystalizacji surowego produktu.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 6-metylo-8 |J- -amino-metyloergolen o wzorze 2 jest zwiazkiem nowymi mozna go otrzymac w nastepujacy sposób: Lizergol o wzorze 4 zawiesza sie dodajac srodka wiazacego kwas, takiego jak pirydyna, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w aceto- 82 56282 562 3 nitrylu i zadaje sie roztworem chlorku kwasu me- tanosulfonowego w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, korzystnie w acetonitrylu. Temperatura przy tym nie powinna przekraczac 30°. Reakcja przebiega w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°, nastepnie chlodzi sie do temperatury —20°, zadaje metanolem i wylewa nastepnie do wody i alkali- zuje otrzymany roztwór 2n roztworem amoniaku.Droga dalszej przeróbki fazy organicznej w znany sposób otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5 w po¬ staci krystalicznego produktu.Zwiazek o wzorze 5 przeprowadza sie nastepnie przez reakcje z azydkiem metalu alkalicznego w azydek alkilowy o wzorze 6. Reakcje prowadzi sie w temperaturze' 70—100°, korzystnie w tempera¬ turze 80°. Jako {rozpuszczalnik stosuje sie miesza¬ nine dwumetylóformamidu lub szesciometylotrój- amidu kwasu fosforowego z woda.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 otrzymuje sie przez redukcje zwiazku azydowego o wzorze 6 w odpowiednim rozpuszczalniku. Redukcje prowadzi sie na przyklad za pomoca wodorku litowoglino- wego lub cyninu sodowego w temperaturze od —10° do +40°. Jako rozpuszczalnik stosuje sie zaleznie od metody eter, czterowodorofuran, etanol, dioksan, dwumetyloformamid lub ich mieszaniny.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 sa krystaliczne w temperaturze pokojo¬ wej i tworza z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi trwale w temperaturze pokojowej krysta¬ liczne sole.Nowe zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza 6-metylo-8 p-<3-dwiumetyloureidoimetylo)-ergolen, wykazuja in¬ teresujace wlasciwosci farmakologiczne i dlatego moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze.Charakteryzuja sie one w badaniach farmakolo¬ gicznych dzialaniem wybitnie obnizajacym cisnie¬ nie, co stwierdzono na nie uspionych szczurach Grollmanna majacych nadcisnienie, jak równiez na nie uspionych majacych nadcisnienie psach Gold- blatta w dawce 0,05—0,5 mg na kg ciezaru ciala testowanego zwierzecia. Wskazuje to na ich za¬ stosowanie przy nadcisnieniu róznego pochodzenia.Stosowane dawki zmieniaja sie naturalnie za¬ leznie od rodzaju podawania i stanu pacjenta.Ogólnie zadowalajace wyniki osiaga sie przy daw¬ ce dziennej 0,01—2,5 mg na kg ciezaru ciala zwie¬ rzecia testowanego; dawke te mozna w razie po¬ trzeby podawac w 2—3 czesciach lub takze w po¬ staci o opóznionym dzialaniu. Dla wyzszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 1—200 mg. Przy sto¬ sowaniu doustnym dawki dzienne stanowia okolo 0,5—100 mg zwiazku o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników lub rozcienczalników.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako leki same lub w odpowiedniej formie leku do sto¬ sowania doustnego, jelitowego lub pozajelitowego.W ponizszych przykladach blizej wyjasniajacych wynalazek, lecz nie ograniczajacych jego zakresu, dane temperaturowe podane sa w stopniach Cel¬ sjusza. O ile wytwarzanie zwiazków wyjsciowych nie jest opisane, sa one znane lub mozna je otrzy¬ mac w znany sposób lub analogicznie do znanych sposobów. 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Przyklad I. 6-metylo-8|l-(3-dwumetyloureido- metylo)-ergolen 30,8 g (121,8 m moli) 6 meitylo-8 p-aminometylo- -ergolenu rozpuszcza sie w 500 ml pirydyny i traktuje w temperaturze —10° roztworem 13,4 ml (146,1 m moli) chlorku dwumetylokarbamoilu w 90 ml pirydyny. Miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze —10°, a nastepnie w ciagu 10 minut w temperaturze 20°. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 750 ml mieszaniny chlorku metylenu i meta¬ nolu w stosunku 4:1 i 250 ml 2n roztworu sody i silnie wytrzasa. Droga ekstrakcji mieszanina chlorku metylenu i etanolu w stosunku 4:1 otrzy¬ muje sie surowy produkt, który w celu oczyszcze¬ nia chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Otrzymany produkt po krystali¬ zacji z acetonu topi sie z rozkladem w tempera- 20 turze 190—191° [a] D = +67,3° (c = 0,508 w meta¬ nolu).W analogiczny sposób przy uzyciu odpowiednich wyjsciowych chlorków karbamoilu otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Przy¬ klad II III IV V Zwiazek 6-metylo-8 |}-(3-n-bu- tylo-ureidometylo)- -ergolen w postaci chlorowodorku 6-metylo-8 (}-(3-mety- lo-3-etyloureidomety- lo)-ergolen 6-metylo-8 f$-(3-dwu- etylo-ureidometylo)- -ergolen 6-metylo-8 f}-[(l-piro- lidynylo)-karbonyloa- minometylo]-ergolen Tempe¬ ratura topnie¬ nia 274° (rozklad) 98—99° (rozklad) 104—105° (rozklad) 241—242° (rozklad) 20 [a]D +104° (e=l,0 w 1 meta- 1 nolu) +57,9° (c=l,061 w meta¬ nolu) +59,4° (c=l,049 w meta¬ nolu) +59,5° (c=l,154 w meta¬ nolu) Stosowany jako material wyjsciowy 6-metylo-8 p-aminometyloergolen mozna otrzymac w naste¬ pujacy sposób: a) 6-metylo-8 p-mezyloksymetylo-ergolen 25 g (98,5 m moli) lizergolu zawiesza sie w 150 ml pirydyny i 250 ml acetonitrylu i traktuje roztworem 22,6 ml (290 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego w 50 ml acetonitrylu. Tempe¬ ratura podczas dodawania nie powinna przekra¬ czac 30°. Po 2 godzinach mieszania w tempera¬ turze 25° ochladza sie do temperatury —20°, trak¬ tuje 200 ml metanolu, a nastepnie wylewa do wo¬ dy. Alaklizuje sie 2n roztworem amoniaku i ek¬ strahuje 4 razy 1 litrem mieszaniny chlorku mety¬ lenu i metanolu w stosunku 3:1. Faze organiczna przemywa sie dwa razy woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu i odparowuje do sucha pod cisnieniem zmniejszonym pompka wodna. W wyniku odbar-5 82 562 6 wiania weglem aktywnym i krystalizacji z mie¬ szaniny chlorku metylenu i etanolu w stosunku 2:1 otrzymuje sie krystaliczny produkt, który roz¬ klada sie niecharakterystycznie w temperaturze 20 160—175°; [a] D = +83,6° (c = 0,5 w mieszaninie metanolu i chlorku metylenu w stosunku 1:1); 20 [a] D = +60,1° (c = 1 w dwumetyloformamidzie). b) 6-metylo-8 p-azydometylo-ergolen 30 g (90 mmoli) 6-metylo-8 p-mezyloksymetylo- -ergolenu rozpuszcza sie w temperaturze 80° w 300 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego i zadaje roztworem 29,4 g (450 mmoli) azydku so¬ dowego w 100 ml wody. Po trzygodzinnym miesza¬ niu w temperaturze 80° chlodzi sie do temperatury 25° i silnie mieszajac wlewa sie do 4 litrów wody.Wytworzony osad odsacza sie, placek filtracyjny rozpuszcza sie w 1,5 litra chlorku metylenu. W roz¬ dzielaczu oddziela sie od wody, a roztwór w chlor¬ ku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym.Roztwór odbarwia sie weglem aktywnym i nastep¬ nie przesacza. Po odparowaniu do malej objetosci w temperaturze 30° pod zmniejszonym cisnieniem wykrystalizowuje podobny do waty azydek o tem¬ peraturze topnienia 191—193° (z rozkladem); 20 [a] D = +86,5° (c = 0,5 w dwumetyloformamidzie). c) 6-metylo-8 (l-aminometylo-ergolen 19,8 g (71 mmoli) 6-metylo-8 p-azydometylo-ergo- lenu rozpuszcza sie w 340 ml dwumetyloformamidu i traktuje sie porcjami w temperaturze 0—5° za¬ wiesina 160 g (710 mmoli) chlorku cyny w 1065 ml 2n lugu sodowego. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze 25° przesacza sie. Przesacz i pla¬ cek filtracyjny ekstrahuje sie wyczerpujaco mie¬ szanina chlorku metylenu i metanolu w stosunku 9:1. Faze organiczna przemywa sie dwa razy woda, suszy nad siarczanem sodowym i odbarwia weglem aktywnym. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie lekko fioletowa piane, która z mieszaniny octa¬ nu etylu, metanolu i chlorku metylenu krystalizuje w postaci czystego produktu o temperaturze top¬ nienia 232—234° (z rozkladem, sublimacja w wyso- 20 kiej prózni); [a] D = +90,5° (c = 0,503 w metano¬ lu).Przyklad VI. 6-metylo-8 (J-(uTeidometylo)- -ergolen 17,3 g (68,5 mmoli) 6-metylo-8 (l-aminometylo- -ergolenu rozpuszcza sie w 250 ml metanolu, za¬ daje 137 ml In kwasu solnego, 5,64 g (69,5 mmoli) cyjanianu potasowego i 10 ml wody. Po dwóch godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie raz jeszcze 75 ml In kwasu solnego i 5 g cyjanianu potasowego, oraz 80 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie jeszcze w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie wylewa do wody i ekstrahuje w znany sposób mieszanina chlorku metylenu i izopropanolu w stosunku 2:1.Po usunieciu rozpuszczalnika pozostaje brazowa 5 piana, z której droga chromatografii na 50-krotnej ilosci tlenku glinu otrzymuje sie czysty produkt.Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 232° 20 (z rozkladem); [a] D = 75,8° (c = 1, w metanolu). 10 Przyklad VII. 6-metylo-8 |M3-metyloureido- metylo)-ergolen 13 g (51,7 mmoli) 6-metylo-8 p-aminometyloergo- lenu rozpuszcza sie w 650 ml dioksanu i traktuje 5,79 g (101 mmoli) izocyjanianu metylu. Po 10 minutach gotowania pod chlodnica zwrotna odpa¬ rowuje sie do sucha na wyparce rotacyjnej. Otrzy¬ muje sie ciemnobrazowa piane, która rozpuszcza sie w 300 ml etanolu i traktuje 59,2 ml In kwasu solnego. Otrzymany krystaliczny produkt krystali¬ zuje sie raz jeszcze z etanolu, otrzymuje sie zwia¬ zek podany w tytule w postaci chlorowodorku 20 o temperaturze topnienia 188—190°; [a] D =+116,9° (c = 1,02 w metanolu). 25 PL PL PL