PL83412B1 - Novel cycloalkanol ethers[au4438372a] - Google Patents
Novel cycloalkanol ethers[au4438372a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL83412B1 PL83412B1 PL1972156975A PL15697572A PL83412B1 PL 83412 B1 PL83412 B1 PL 83412B1 PL 1972156975 A PL1972156975 A PL 1972156975A PL 15697572 A PL15697572 A PL 15697572A PL 83412 B1 PL83412 B1 PL 83412B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- group
- alkali metal
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- -1 cycloalkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical compound C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 11
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N Chlorphentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQLNVPARYKPZIZ-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1(O)CCCCC1 DQLNVPARYKPZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RTRTUCOUELDWEX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcycloheptan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCCCCC1 RTRTUCOUELDWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGQYLYHSHCWNF-UHFFFAOYSA-N 1-heptylcycloheptan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC1(O)CCCCCC1 DRGQYLYHSHCWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRBGKYYWDBAQQ-UHFFFAOYSA-N dodecylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1CCCCC1 BLRBGKYYWDBAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych eterów cykloalkilowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów cykloalkilowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli i pochodnych czwartorze¬ dowych, wykazujacych wilaisciwosci farmakolo¬ giczne.We wzorze 1 symbol n oznacza liczbe calkowita 4—7, m oznacza liczbe calkowita 0—12, R1 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe fenylowa, jednochlo- rowcofenyiowa lub dwuchlorowcofenylpwa, R2 oznacza atom wodoru, ksyalkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe trój- metoksybenzoiioalkilowa o lancuchu alkilowym zawierajacym 1^4 atomów wegla, R*, R4, R5 i R6 moga oznaczac albo atomy wodoru, albo R3 i R4 razem i/lub R5 i R8 razem moga oznaczac po jed¬ nym dalszym wiazaniu walencyjnym miedzy dwo¬ ma atomami wegla.Do nowych cykloalkanoeterów o ogólnym wzo¬ rze 1 zaliczaja sie równiez wszelkie mozliwe ste- roizomery tych zwiazków oraz ich mieszaniny.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze znany alkohol o ogólnym wzorze 2 (wy¬ tworzony wedlug np.: J. Am. Chem. Soc. 70, 3352 (1948); Arzneim. Forsch. 12, 25 (1962); J. Am.Chem. Soc. 78, 124 (1956)), w którym symbole n, im i R1 maja wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci zasadowego srodka kondensacyjnego podda¬ je sie reakcji z halogenkiem propargilu o wzo¬ rze 3, w krtórym Hal oznacza atom chlorowca 10 15 20 25 30 i otrzymany eter propargilowy o wzorze 4, w któ¬ rym N, m i R1 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji aminometylowania za pomoca zna¬ nej pochodnej piperazyny o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Wytwarza¬ ny w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym n, im, R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R3, R4 oraz R5, R8 oznaczaja w tym przy¬ padku wiazanie walencyjne, wyodrebnia sie w po-. staci zasady ikib soli.Jako zasadowy srodek kondensacyjny stosuje sie korzystnie amidek metalu alkalicznego, zwlaszcza amidek sodu. Reakcje mozna równiez prowadzic, stosujac jako srodek kondensacyjny metal alka¬ liczny, jednak w tym przypadku czas trwania re¬ akcji jest stosunkowo dlugi.Jako halogenek propargilu o ogólnym wzorze 3 stosuje sie korzystnie zwiazek chloru lufo bromu.Zastosowanie zwiazku jodu nie daje szczególnej korzysci.Aminometylowanie eteru propargilowego o ogól¬ nym wzorze 4 prowadzi sie skutecznie w obec¬ nosci wodnego roztworu formaldehydu albo para- formaldehydu.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna przepro¬ wadzic ewentualnie w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem, albo mozna ewen¬ tualnie z produktu otrzymanego w postaci soli uwolnic zasade lub otrzymana stereoizomeryczna odmiane przeprowadzic w inna odmiane, np. roz- 8241283412 4 puszczony w rozpuszczalniku, rop. w benzenie izo¬ mer cis przez napromimflowanie swtiatlem ultra¬ fioletowym w odpowiednia odmiane trans.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, same luib razem z jednym lub kilkoma srodkami bio¬ logicznie czynnymi i/lub nadajacymi sie do zwiek¬ szenia stopnia skutecznosci oddzialywania czyn¬ nego mozna w obecnosci dodatków znanych far¬ maceutycznych nosników i substancji pomocniczych przeksztalcic w leki.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Zwiazki te, wykazu¬ jace nadzwyczaj niska toksycznosc, powstrzymuja skurcz ponikotynowy, przeciwdzialaja smiertelno¬ sci spowodowanej przez nikotyne oraz powstawa¬ niu katalepsji fenotiazynowej, a obok slabego dzialania antyserotominowego oraz efektów: anty- perystaltycznego i hamujacego obrzek kaolinowy, wykazuja wyrazne dzialanie zmniejszajace apetyt i pobudzajace wobec odsrodkowego ukladu nerwo¬ wego. Ponadto poszczególne zwiazki wykazuja dzialanie zmniejszajace czynnosci wydzielania zo¬ ladkowego.Toksycznosc zwiazków podano w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek (Przyklad) XI XII XIII XIV XV XVIII XVII XIX XXII XXI XVI XX amfetamina DLso mg/kg dootrzewnowo 330 58 186 64 91 010 166 240 okolo 1000 360 70 050 — DL.50 mg/kg doustnie 270 880 038 700 powyzej 1000 , — powyzej 1000 okolo 500 powyzej 2000 11550 '25 Wartosci DL^, obliczono na podstawie liczby zwierzat padlych podczas obserwacji w ciagu 48 godzin.Dzialanie stymulujace wynika z podanych w ta¬ blicy 2 dla kilku zwiazków wyników próby ruch¬ liwosci. Jako substancje porównawcza zastosowa¬ no amfetamine. Badania przeprowadzono na bia¬ lych myszach obojga plci za pomoca aparatury wedlug Dews'a i przy podawaniu doustnym. Jako miare wzrostu ruchliwosci podano tak zwana war¬ tosc ED800 (wartosc ED^p jest dawka, która zwiek¬ sza liczbe przerw swiatla do przecietnie 300 w po¬ równaniu ze srednia wartoscia 100^-150 w próbach kontrolnych).Jak wiadomo z literatury, dzialajace styimulu- jaco zwiazki hamuja aktywnosc myszy w niszcze¬ niu zbóz. W tablicy 3 podano wyniki otrzymane w tej próbie i dla porównania odpowiednie war¬ tosci dla substancji porównawczej (amfetaminy).Tablica 2 Zwiazek (przyklad) amfetamina XII" XIV XV XXI EDm, mg/kg &£ 10,5 6,6 30,0 3,3 Wskaznik leczniczy 7,6 ¦ 35,7 42,6 93,a 7,6 Tablica 3 Zwiazek (przyklad) amfetamina XII XIV ED^o mg/kg per os iig Wskaznik ' leczniczy 26£ 6,1 Zwiazki powyzsze wykazuja równiez u szczu¬ rów zahamowanie poboru pozywienia i takze u te¬ go gatunku zauwaza sie stymulacje.Zwiazki przy podawaniu dozylnym uspionym ko¬ tom wywoluja trwale zwiekszenie cisnienia krwi, zalezne od aktualnego stopnia napiecia ukladu wspólczulnego. Wywierajace cisnienie dzialania noradrenaliny zostaje spotegowane.U bialych myszy po podawaniu doustnym, trwa¬ jacym trzy tygodnie, nie stwierdzono przyzwycza¬ jenia, to znaczy zmniejszenia dzialania zwieksza¬ jacego ruchliwosc, Niektóre zwiazki wykazuja w badaniu ruchli¬ wosci dzialanie hamujace. Dawki tych zwiazków, wywolujace 5^/e zahamowanie ruchliwosci, poda¬ no w tablicy 4.Tablica 4 Zwiazek (przyklad) XI XVIII XVII XVI XX Dawki powo¬ dujace 30*/# za¬ hamowanie ,33 mg/kg 30 mg/kg 30 mg/kg 115 mg/kg 270 mg/kg Sposób podawania i.p. i.p. i.P- i.p. po.Aktywnosc spazmolityczna zwiazków rozpusz¬ czalnych w wodzie badano na wydzielonych jeli¬ tach szczurów metoda Magnusa. Wyniki podano w tablicy 5.Tablica 6 Zwiazek (przyklad) XI XII XIII XIV XV XX Aktywnosc wzgledna w odniesieniu do papaweryny 01) 1,6 0,03 0£8 0,0(3 AM 0,6 10 15 20 25 30 as 40 45 80 50 60 Uwaga: Badania toksycznosci przeprowadzono na bialych myszach. 455 83412 6 Dzialanie spazmolityczne podanych nizej, nieroz¬ puszczalnych w wodzie substancji, badano na bia¬ lych myszach in vivo wedlug metody Stickney^.Wzgledna toksycznosc substancji czynnych podano w tablicy 6 (w odniesieniu do papaweryny). mane dla zwiazków czynnych podano w tabli¬ cy 10.W celu przedstawienia dzialania hamujacego apetyt wybrano dwa sposród zwiazków nie wy¬ kazujacych dzialania stymulujacego, lecz nawet wykazujacych dzialanie uspokajajace (tablica 11)'.Zwiazek (przyklad) XVIII XVII XIX papawe¬ ryna Sposób podawania podskór¬ nie podskór¬ nie podskór¬ nie podskór¬ nie Ta Dawka mg/kg 30 30 30^ . 76 1 blica 6 Zahamowanie 47 32 32 62,5 1 Wzgledna toksycz¬ nosc w odniesieniu do papaweryny 0,54 0,86 10,47 1,00 1 Zwiazki przytoczone w tablicy 7 w dotychczaso¬ wych badaniach wlasnych potegowaly narkoze wy¬ wolana przez evipan.Przy badaniu dzialania przeciwskurczowego zwiazków na bialych myszach stwierdzono istotny Zwiazek (przyklad) XIII XIX ' XX Tablica 7 Sposób podawania doustnie dootrzewnowo doustnie Dawka powodujaca 1 160*/* przedluzenie okresu snu mg/kg 30 30 165 efekt tylko w odniesieniu do nikotyny. Nalezy zauwazyc, ze dzialanie przeciwskurczowe odnosi sie do skurczy tonicznych. Wyniki podano w ta¬ blicy 8. 25 Zwiazek (przyklad) XVIII XVIII XVII XVII XXII XXI | XVI Ta Dawka mg/kg 30 15 30 15 200 60 115 blica 9 Sposób podawania dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo Zahamo- wanie obrzeku •/• | 42^ 16,4 37,0 19,0 22,0 06,0 16,0 | Tablica 10 Zwiazek (({przyklad) XXI XVI £DM mg/kg dootrzewnowo okolo 50 21,0 Zwiazek (przyklad) XII XII XIII XIV XV XVIII XVII XIX XXII XXI XVI XX Dawka mg/kg 10 00 2 — 30 30 30 200 30 30 30 Tablica 8 Sposób podawania doustnie doustnie doustnie dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo zahamowania przez nikotyne skurcz 20 100 60 40 56 60 0 20 — smiertelnosc 00 30 N 1 <80i 48 04 ao 0 20 100 Dzialanie zwiazków, powstrzymujace stany za¬ palne, badane w próbie obrzeku z kaolinem na szczurach. Wyniki dla tych zwiazków, które na podstawie tej próby okazaly sie dotychczas sku¬ teczne, zestawiono w tablicy 9.Dzialanie antyserotoniczne badano na bialych myszach wedlug metody Wooley'a. Wyniki otrzy- Badania wykonano na szczurach gromady „Vis- tar" po podaniu doustnym wedlug metody Spen- gler'a i Wasewa.Wynik uwazano za pozytywny, jesli w trakcie dwugodzinnego okresu obserwacji zostalo pobra¬ nych nie wiecej niz 5 g pozywienia. Jako sub¬ stancje porównawcza stosowano chiorofentermine.83412 Tablica 11 Zwiazek (przyklad) Chlorofentermina Chlorofentermina Chlorofentermina Chlorofentermina XVIII XVIII XVIII XVI XVI XVI Dawka mg/kg 5 ilO 20 40 25 m mo 25 50 noto Zwierzeta reagujace pozytywnie % 0 39 50 80 0 20 75 0 , 40 5i0 Jaik wynika z tablicy, te dwa zwiazki w po¬ równaniu z chlorofentermina w dawkach 3,5- lub 5-(krotnie wiekszych wykazuja 50% dzialania. Na¬ lezy jednak zauwazyc, ze te dwa zwiazki sa 5,5- lub 12-krotnie mniej toksyczne niz chlorofenter¬ mina.Nalezy wreszcie wspomniec, ze zwiazek wytwo¬ rzony wedlug przykladu XX w dawce doustnej 100 mg/ikg po trzygodzinnym traktowaniu wstep¬ nym hamuje czynnosc wydzielania zoladka szczu¬ rów operowanych wedlug Shay'a (tablica 12-).Tablica 12 Ilosc soku zoladkowego 48% zahamowania Wolny HC1 7i5% zahamowania Kwasowosc calkowita 5(1% zahamowania Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac zakresu wy¬ nalazku.Przyklad I. l-dodecylo-ln(3'-propargilolksy)- ^cykloheksan. Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, wkraplacz i chlodnice zwrotna, odmierza sie (wprowadza sie) 7,8 g (0,2 mola) drobno zmielonego amidku sodo¬ wego i 60 ml absolutnego benzenu. Po rozpocze¬ ciu mieszania wkrapla sie roztwór 53,7 g (0,2 mo¬ la) 1-dodecylo-cykloheksanu w 60 ml absolutnego benzenu i nastepnie mieszanine gotuje sie w ciagu dwóch godzin. Nastepnie wskrapla sie roztwór 25,96 g (0,22 mola) bromku propargilu w 50 ml absolutnego benzenu i mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu dalszych 6 godzin.Po zakonczeniu reakcji przemywa sie mieszani¬ ne dwukrotnie za pomoca 50 ml wody, odparowuje nastepnie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc poddaje sie frakcjonowaniu pod zmniejisizonyim cisnieniem. Otrzymuje sie 46 g (75% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze wrzenia 174—178°C pod cisnieniem 0,6 mm Hg, w postaci bladozóltego oleju.Przyklad II. l-(2,,4,-dwuchlorofenylo)-l-(3'- Hpropargiloksy)-cykloheksan. Postepuje sie jak w przykladzie I, jednakze z ta róznica, ze zamiast 20 30 35 40 45 50 65 60 6:5 l-dodecylo-cykloheksannl-odu jako substancje wyj¬ sciowa stosuje sie 49 g (0,2 mola) l-{2',4'-dwuchlo- rofenylo)-cyfcloheiksan-l-olu. Otrzymuje sie 42,4 g (75,5% wydajnosci teoretycznej) powoli krystalizu¬ jacego, bladozólto zabarwionego, lepkiego oleju o temperaturze wrzenia 174—178°C pod cisnieniem 6,5 Tr.Przyklad III. M2',3'^dwuchlorofenylo)-jl-(3"- -propargiloksy)-cykloheksan. Postepuje sie jak w przykladzie I, jednakze z ta róznica, ze zamiast 1-dodecylo-cykloheksan-l-olu jako substancje wyjs¬ ciowa stosuje sie 40 g t.j. 0,1 mola l-(3',4'^dwu- chlorofenylo)-cykloheksan-l-olu. Otrzymuje sie 34,5 g (62,2% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 169—174°C pod cisnieniem 7 mm Hg.Przyklad IV. l-(3',4'-dwuchlorofenylo)-M3"- ^propargilok!sy)-cyikloheksan. Postepuje sie jak w przykladzie I, jednakze z ta róznica, ze zamiast 1-dodecylo-cykloheksan-l-olu jako substancje wyjs¬ ciowa stosuje sie 30 g, tj. 0„122 mola 1-»(3/,4,k1wu- chlorofenylo)-cykloheksan-l-olu. Otrzymuje sie 23,3 g (67,4% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 179—184°C pod cisnieniem 6 mim Hg.Przyklad V. ln(p-chlorofenylo)-l-(3'-propar- glilkokisy)-cykloheksan. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, jednakze z ta róznica, ze zamiast 1-dode¬ cylo-cykloheksan-l-olu jako substancje wyjsciowa stosuje sie 63,2 g, t.j. 0,3 mola Mp-chlorofenylo)- -cykloheksan-1-olu. Otrzymuje sie 63,5 g (86,8% wydajnosci teoretycznej) bialej krystalicznej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 60—61° i o tem¬ peraturze wrzenia 160—|163°C.Przyklad VI. l^benzylo-MS^propargiloksy)- -cyfcloheptan. Postepuje sie jak w przykladzie I, jednakze z ta róznica, ze zamiast 1-dodecylo-cy- klohekisan-ll-olu stosuje sie jako substancje wyjs¬ ciowa 61,2 g, t.j. 0,3 mola 1-benzylo-cykloheptan- -1-olu. Otrzymuje sie 40,2 g. t.j. z wydajnoscia 55%, bladozólto zabarwionej lepkiej substancji o temperaturze wrzenia 156—il6il°C pod cisnieniem 6,5 mm Hg.Przyklad VII. 14enzylo-l-(3'-propargiloksy)- -cyklopentan. Postepuje sie jak w przykladzie I, jednakze zamiast 2-dodecylocyklohelksan-l-olu sto¬ suje sie 49 g, t.j. 0,279 mola lnbenzylocyiklopentan- -1-olu. Otrzymuje sie 40 g (68% wydajnosci teo¬ retycznej) bladozólto zabarwionej, lepkiej substan-9 83412 lt cji o temperaturze wrzenia 132—140°C pod cisnie¬ niem 6 mm Hg.Przyklad VIII. l-dodecylo-l-<3'-propargilo- ksy)-cyfcloheksan. Postepuje sie jak w przykladzie I, w celu wytworzenia alkoholanu jednak zamiast 5 amidku sodu stosuje sie 4,6 g t.j. 0,2 mola zawie¬ siny sodu. W tym przypadku zakonczenie two¬ rzenia alkoholanu wskazuje zaprzestanie wywia¬ zywania sie wodoru. -Otrzymuje sie z taka sama wydajnoscia jak w przykladzie I produkt równiez 10 o takiej samej barwie i takiej samej temperaturze wrzenia.Przyklad IX. Dwufumaran l-ibenzylonl-^'- H(l/'Hmietylo-4/'pdjper,aizyinylio)-1b1ultyin - C2)-yloksy] - cy- kloheptanu. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 15 ml, zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice awrotna odmierza sie 38,45 g (0,1583 mola) l^benzylo-l-(3'- -propargiloksy)-cyklohepitanu, 40 ml dioksanu, 17,5 g NHmetylopiperazyny, 5,8 g paraformaldehydu i 0,3 g octanu miedzi. Mieszanine reakcyjna go- 20 tuje sie przy jednoczesnym mieszaniu w ciagu 3 godzin i nastepnie po oziebieniu do temperatury pokojowej wlewa do 2,00 ml wody. Nastepnie eks¬ trahuje sie trzykrotnie za pomoca 100 ml benzenu, klaruje polaczone roztwory benzenowe za pomoca & wegla aktywnego i odparowuje rozpuszczalnik na wrzacej kapieli-wodnej.Z tej zasady wytwarza sie sól za pomoca obli¬ czanej ilosci kwasu fumarowego. Analiza elemen¬ tarnawykazuje: 30 Wzór sumaryczny: CaiHuN/Dg Obliczono •/•: C = 63,46 H = 7^1 N = 4,77 Znaleziono •/•: C = 63,46 H = 7,58 N = 4,75 Przyklad X. l-heptylo-l-(3-propargiloksy)- M -cykloheptan. Postepuje sie jak w przykladzie I, jednakze z ta róznica, ze zamiast 1-dodecylohek- san-il-olu jako substancje wyjsciowa stosuje sie 42,4 g (0,2 mola) 1-heptylocykloheptan-l-olu. Otrzy¬ muje sie 38,4 g (76,8^/o wydajnosci teoretycznej) 40 bladozólto zabarwionego oleju o temperaturze wrze¬ nia 115Hl20oC pod cisnieniem 0,3 mm Hg.Przyklad XI. Trójfumaran dwu-[14ieptylo-l- ^(4^1)l/r-hydroksyetylo-4/'- piperazynylo) - butyn(2)- -yloksy]-cykloheksanu. Przy uzyciu 25 g (0,1 mola) 45 l-heptylo-l-^-propyloksyJ-cykloheptanu, 2$ ml dioksanu, 14,3 g N-p-hydroksyetylopiperazyny, 3,6 g paraformaldehydu i 0,2 g octanu miedzi otrzymu¬ je sie w sposób opisany w przykladzie IX 33„2 g (84/PA wydajnosci teoretycznej) zasady, z której M wytwarza sie sól fuma/rowa. Temperatura krzep¬ niecia fumaranu wynosi 123—<12t5°C. Miareczkowa¬ nie w srodowisku bezwodnym wykazuje zawartosc zasady 98,9§/#, zawartosc kwasu 99,2M.Przyklad XII. Monofumaran l-(p-chlorofeny- 55 1o)h1- [4'- tyn-(2)-yloksy]-cykloheksanu. Przy uzyciu 24,87 g (0,1 mola) Hp-chlorofenylo)-il-<3'-propargiloksy)- -cykloheksanu, 25 ml dioksanu, 14,3 g N-fl-hydro- ksyetylopiperazyny, 3,6 g paraformaldehydu i 0,2 g 60 octanu miedzi otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IX 35 g {$&/% wydajnosci teoretycz¬ nej) zasady, z której wytwarza sie sól fumarowa.Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 16E,7°C.Analiza elementarna wykazuje: as Wizór sumaryicizny: C^HjgCiNNjO, Obliczono •/a: C=61,6 H=6,9<7 Cl = Ifi N=5,52 znaleziono •/#: C=62,0 H=7,l Cl=7,2 N=5,38 Przyklad XIII. Monofumaran 1-benzylo-l[4'- -(l"-P-hydroksyetylo-4"^piperazynylo)-flt)utyn - (2) - yloksy]-cyklopentanu. Odwaza sie 21,4 g (0,1 mola) l-benzylonlH(3/-propargiloksy)-cyklojpentanu, 25 ml dioksanu, 14,3 g N-p-hydroksyetylopiperazyny, 3,6 g paraformaldehydu i 0,2 g octanu miedzi. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IX.Otrzymuje sie 28,1 g (77,9^/g wydajnosci teoretycz¬ nej) zasady. Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 137°C.Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: CaeH^N^ Obliczono •/•: C = 65,38 H = 8,05 N = 5jB6 Znaleziono •/•: C = 66,3 H = 8,57 N = 5,82 Przyklad XIV. Diwufumaran l-(2',4'-dwu- chlorofenylo)-l-[4/r(4"- 0 -hydroksyetylo-4"- pipera*- zyraylo)-buityn^2)-ylokisy]^cykloheksanu. Przy uzy* ciu 23,3 g (0,0823 mola) l-<3^4'-dwuchlorofenylo-l- H(3"propargiloksy)-cykloheksanu, 25 ml dioksanu, 11,8 g N-p-hydroksyetylopiperazyny, 2,96 g para* formaldehydu i 0,2 g octanu miedzi otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IX 29,7 g (8q*/# wydajnosci teoretycznej) zasady. Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 108,5oC. Analiza ele¬ mentarna wykazuje: Wzór sumaryczny: CsgHsClgNgOu Obliczono •/•: C=54,8 H=5,82 0=10.78 N=4,26 Znaleziono •/•:C=64£4 H=5,99 Cl=10,9 N=4,4 Przyklad XV. Dwufumaran l-(p-chlorofeny- lo)nl-[4- ksy]-cykloheksanu. Postepuje sie ogólnie w sposób opisany w przykladzie IX, lecz jako substancje wyjsciowe stosuje sie: 24,8 g (0,1 mola) l^(p-chlo- rofenylo)-fl-(3'Hproparigiloksy)-cykloheksanu, 25 ml dioksanu, 11 g Nnmetylopiperazyny, 3,6 g parafor¬ maldehydu i 0,2 g octanu miedzi. Otrzymuje sie 32,6 g (90,5!,/i wydajnosci teoretycznej) zasady.Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 184,30C.Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: C^H^ClN^Og Obliczono •/•: C=58,73 H=6,28 Cl = 5^7 N=4,72 Znaleziono f/o: C=68,6 H=6,37 Cl =5,9 N=4,64 Przyklad XVI. Trójfumaran dwu-(l-dodecy- Io-)l-[j4'-0l"- p -hydrokisyetylo - 4"- piperazyinylo)-ibu- tyn-<2)-yloksy)-cykloheksanu]. Odmierza sie 46 g (0;15 mola) l-dodecylo-I-(2'-propargiloksy)-cyklo- heksanu, 45 ml dioksanu, 21,5 g N-P-hydroksyety- lopiperazyny, 5,4 g paraformaldehydu i 0,3 g octa¬ nu miedzi. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IX. Otrzymuje sie 54,3 g (81§/i wy¬ dajnosci teoretycznej) zasady. Temperatura top¬ nienia fumaranu wynosi 136,4°C.Miareczkowanie w srodowisku bezwodnym wy¬ kazuje zawartosc zasady 99,7°/i, zawartosc kwasu 98,7°/».Przyklad XVII. Fumaran l-<2',3'-dwuchloro- fenylo)-il-[4"-<)l"-p-hydiro;kisyeityilo - 4"-piperaizynyflo)- butyn-<2)-yloksy]-cykliolhekisafliu. Odmierza sie 17,2 g <0,O6O8 mola) l-(2^3/-dwuchlorofenylo)-l-(2/'-propar- giloksy)-cyk'loheksanu, 16 ml dioksanu, 8,7 g N-0- -hydroksyetylopiperazyny, 2,18 g paraformaldehy¬ du i 0,15 g octanu miedzi i poza tym postepuje sieIl 83412 to w sposób opisany w przykladzie IX. Otrzymuje sie 21,1 g (81,5*/t wydajnosci teoretycznej) zasady.Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 1Q6QC.Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: C^H^CltNjOg Obliczono •/•: C=58,4 H=5,82 Cl=;10,78 N-4,26 Znaleziono %:C=54,75 H=5,75 Cl=10,8 N-4,2 Przyklad XVIII. Monofumaran l^^-dwu- chlorofenylo)-l-[4* nylo)-foutyn-<2)-yloksy]-cykloheksanu. Stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowe 11,8 g (0,0418 mola) 1- -<2',4'-dwuchlorofenylo)-I-(3'r-propa(rgiloksy)-cyklo- heksanu, 11 ml dioksanu, 1,5 g paraformaldehydu, 6 g N-p-hydroksyetylopiperazyny i 0,1 g octanu miedzi otrzymuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie IX 11 g (61,5f/t wydajnosci teoretycznej) za¬ sady. Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 159,6°C.Miareczkowanie w srodowisku bezwodnym wy¬ kazuje zawartosc zasady 9&4*/* zawartosc kwasu 96,7%.Przyklad XIX. Dwufumaran l-benzylo-lT[4'- ^l^Hmetylo^^-piperazynyloJ-tbutyn^J-yloksyl-cy- klopentanu.Stosujac jako substancje wyjsciowe 17,4 g (0,812 mola) l^benzylo-l-<3'ipropangiloksy)-cyklopentanu, 20 ml dioksanu, 9 g N-metylopiperazyiny, 2,92 g paraformaldehydu i 0,2 g octanu miedzi otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IX 22,3 g (83,5f/e wydajnosci teoretycznej) zasady.Temperatura. krzepniecia fumaranu wynosi 17!l,4°C. Analiza elementarna wykazuje: Wzór sumaryczny: C^H^N^O* r ¦¦¦ ¦ Obliczono •/•: C = 62,35 H = 6,85 N = 5,01 Znaleziono •/•: C- 62,37 H = 6,94 N = 5,0 Przyklad XX. Dwufumaran l-benzyio^l-[4'- ^"-"P-hydroksyetylo^^-piperazyny^-butyn^)- -yloksy]-cykloheptanu. Stosujac jako substancje wyjsciowe 38,45 g (04586 mola) l*fcenzylo-M3'- -propargiloksy)-cykloheptanu, 4#'ml dioksanu, 22;7 g N-p-hydroksyetylopiperazyny, 5,7 g paraformal¬ dehydu i 0,31 g octanu miedzi otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IX 47,9 g (79*/t wy¬ dajnosci teoretycznej) zasady. Temperatura krzep¬ niecia fumaranu wynosi 181°C. Analiza elementar¬ na wykazuje: Wzór sumaryczny: C^H^N^do Obliczono Vo: C =* 62,31 H = 7,10 N *= 4,54 Znaleziono •/•: C = 02,2, H = 7*2 N = 4,56 Przyklad XXI. Ttrójfurnarain dwu-JMjp-ich^ rofenyloM-{3V^5''-trójmetoksy^ -hydroksyety!o-4"ipipexazynylo)^ - -cykloheksanu]. 10 g (0,0256 mola) wytworzonego wedlug przykladu XII l-Kp-chlorofenyloH-t^-^l"- -p-hydiroksyetylo-4"nriiper^zynylo)-ibutyn-(2)-ylo- ksy]-cykloheksanu rozpuszcza sie w 50 ml dwu- chloroetanu i mieszajac dodaje sie 5,95 g chlorku 3,4,5-trójmetyloksyibenzoilu; Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciajgu dalszych 4 godzin w tempera¬ turze pokojowej i nastepnie przemywa ZO ml na¬ syconego wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ du. Po wysuszeniu roztworu odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonymi cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 14,9 g <86,5*/i wydajno¬ sci teoretycznej) zasady. Temperatura krzepniecia fumaranu wynosi 156,6°C.Miareczkowanie w srodowisku bezwodnym wy¬ kazuje zawartosc zasady 98,5f/§, zawartosc krwasu 5 98,75*/#.Przyklad XXII. Trójfumaran dwu-[l-benzylo- -V&T9A"-fi" tr6jmetyloksybenzoilo-4'- etylo-4v-piperazynylo)-buityn-(2)-ylok6y-cyklahep- tanu]. Odmierza sie 10 g (0,0261 mola) wytworzo- 10 nego wedlug przykladu XX l-benzylo^l^Hti^-p- -hydiroikByeltylo^^^iperaffyinyilo) - buftynH(fi)-y8otay]- -cykloheptanu, 50 ml dwuchloroetanu i 6,2ig chlor¬ ku 3,4,5^rójmetoksybenzoilu; poza tym postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXI. Otrzy- 15 muje sie 14,2 g (94,5^/c wydajnosci teoretycznej) zasady/ Temperatura krzepniecia fumaranu wyno¬ si 144,3°C.Miareczkowanie w srodowisku bezwodnym wy¬ kazuje zawartosc zasady 100,1V«, zawartosc kwa- to su 99J01/** PL PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów cykloal- 26 kilowych o ogólnym wzorze 1, lufo ich soli i ste- reoizomerów, przy czyim we wzorze 1 symbol n oznacza liczbe caltooiwiita 4—7, m oznacza liczbe calkowita 0-^12, R1 oznacza atom wodoru albo . grupe fenylowa, jednochlorowcofenylowa lub dWu- 30 chloTowcofenylowa, R? oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub grupe trójmetoksybenzoiloksyalkilowa o lancuchu alkilo¬ wym zawierajacym 1—4 atomów wegla, Rs, R4 R? i R8 moga oznaczac albo atomy wodoru, albo R8 35 i R* razem i/lub R5 i R6 razem moga oznaczac po jednym dalszym wiazaniu walencyjnym, znamien¬ ny tym, ze alkohol o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym n, m i R1 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasadowego srodka kondensacyjnego pod- 40 daje sie reakcji z halogenkiem propargilu o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca i otrzymany eter propargilowy q ogólnym wzorze 4, w którym n, m i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji aminometylowania 43 za pomoca pochodnej piperazyny o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem albo ewen- 50 tualnie z otrzymanego w postaci soli zwiazku o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie zasade lub otrzy¬ mana stereoizomeryczna odmiane przeprowadza sie w znany sposób w inna odmiane stereoizome¬ ryczna. 55
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensacyjny? stosuje sie aimidek metalu alkalicznego, korzystnie amidek sodu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze •o jako zasadowy srodek kondensacyjny stosuje sie wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wiodorek sodu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensacyjny stosuje sie ** metal alkaliczny.83412 m—R1 O—CH2—C—C —CH2—N N—R R5 R6 Wzor 1 (CH2ln c; ,(CH2»m-Rl Wzor 2 Hal —CH2—C—CH Wzor 3 s—^ ^0—CH2—C—CH Wzor 4 HN N—R2 Wzor 5 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE1932A HU163104B (pl) | 1971-07-29 | 1971-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL83412B1 true PL83412B1 (en) | 1975-12-31 |
Family
ID=10995377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972156975A PL83412B1 (en) | 1971-07-29 | 1972-07-27 | Novel cycloalkanol ethers[au4438372a] |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (3) | AT321311B (pl) |
| CA (1) | CA969182A (pl) |
| CH (1) | CH583216A5 (pl) |
| CS (1) | CS179970B2 (pl) |
| DD (1) | DD99997A5 (pl) |
| DE (1) | DE2237072A1 (pl) |
| EG (1) | EG10607A (pl) |
| FR (1) | FR2147280A1 (pl) |
| GB (1) | GB1352286A (pl) |
| HU (1) | HU163104B (pl) |
| IL (1) | IL39816A0 (pl) |
| NL (1) | NL7210197A (pl) |
| PL (1) | PL83412B1 (pl) |
| SE (1) | SE384679B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3506117A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
-
1971
- 1971-07-29 HU HUEE1932A patent/HU163104B/hu unknown
-
1972
- 1972-07-03 IL IL39816A patent/IL39816A0/xx unknown
- 1972-07-04 CH CH1004072A patent/CH583216A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-13 AT AT00255/74A patent/AT321311B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-13 AT AT601372A patent/AT317896B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-13 AT AT00256/74A patent/AT321312B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-21 CS CS7200005193A patent/CS179970B2/cs unknown
- 1972-07-24 NL NL7210197A patent/NL7210197A/xx unknown
- 1972-07-25 SE SE7209745A patent/SE384679B/xx unknown
- 1972-07-25 EG EG307/72*UA patent/EG10607A/xx active
- 1972-07-25 DD DD164651A patent/DD99997A5/xx unknown
- 1972-07-27 PL PL1972156975A patent/PL83412B1/pl unknown
- 1972-07-27 FR FR7227167A patent/FR2147280A1/fr not_active Withdrawn
- 1972-07-28 GB GB3529372A patent/GB1352286A/en not_active Expired
- 1972-07-28 CA CA148,204A patent/CA969182A/en not_active Expired
- 1972-07-28 DE DE2237072A patent/DE2237072A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7210197A (pl) | 1973-01-31 |
| AT317896B (de) | 1974-09-25 |
| CA969182A (en) | 1975-06-10 |
| DD99997A5 (pl) | 1973-09-05 |
| CS179970B2 (en) | 1977-12-30 |
| GB1352286A (en) | 1974-05-08 |
| HU163104B (pl) | 1973-06-28 |
| AT321312B (de) | 1975-03-25 |
| AU4438372A (en) | 1974-01-17 |
| DE2237072A1 (de) | 1973-02-08 |
| AT321311B (de) | 1975-03-25 |
| FR2147280A1 (pl) | 1973-03-09 |
| CH583216A5 (pl) | 1976-12-31 |
| IL39816A0 (en) | 1972-09-28 |
| EG10607A (en) | 1976-01-31 |
| SE384679B (sv) | 1976-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| AU569477B2 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| US4593042A (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
| DD232698A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyrimidin-derivaten | |
| EP0114878B1 (en) | Phthalazine substituted aminomethyl benzene derivatives, compositions and use | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| DK172422B1 (da) | (5)-substituerede imidazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt andre 4(5)-substituerede imidazolderivater | |
| US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
| PL101099B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych trojchloroacetamidyn | |
| EP0155653B1 (en) | Substituted (azacycloalk-2-yl) iminophenols and esters thereof | |
| PL83412B1 (en) | Novel cycloalkanol ethers[au4438372a] | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| EP0024560B1 (de) | Neue 3-Amino-1-benzoxepin-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3903104A (en) | 1-(2-{66 {HU 2{B -Imidazolinyl)-2,2-diarylcyclopropanes and process | |
| SU828965A3 (ru) | Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
| US4727074A (en) | 2-(phenylmethylene)-1-(diaminoalkoxy) cycloalkanes and their pharmaceutical uses | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| JPS6121234B2 (pl) | ||
| DE69021490T2 (de) | Phenoxyheterozyklische Verbindungen. | |
| US3262978A (en) | O-arylamino-and-aralkyl-amino-alkylhydroxyl-amines | |
| EP0005192B1 (de) | Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| DE2941597A1 (de) | Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| EP0027978B1 (de) | Neue Aminoderivate des 5-(2-Hydroxystyryl)-isoxazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| DE69004827T2 (de) | Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten. |