DD232698A5 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyrimidin-derivaten - Google Patents

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Abstract

Neue 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine und substituierte Amino-Derivate hiervon, brauchbar als Inhibitoren der Leukotrien-Synthese zur Behandlung von Lungen-, Entzuendungs- und kardiovaskulaeren Erkrankungen, Krebs und Psoriasis. Ausserdem sind diese Verbindungen kryptoprotektiv und daher brauchbar bei der Behandlung von Geschwueren des Verdauungstrakts. Ein Verfahren zur Herstellung solcher aktiver Verbindungen durch Ringumlagerung von 2-Amino-5-acetyloxazol, die neuen aktiven Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und diese Verbindungen in Kombination mit anderen entzuendungshemmenden Mitteln oder Magen-antisekretorischen Mitteln enthaltende Zusammensetzungen. DD#AP

Description

(II)
mit einem Amin der Formel RR'NH in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 1250C umgesetzt und die gewünschte Verbindung der Formel (I) aus dem anfallenden Produktgemisch isoliert und, wenn gewünscht, die Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure umgewandelt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Hydroxy-pyrimidin-Derivate, spezieller auf 2-Amino- und substituierte Amino-5- hydroxy-4-methylpyrimidine. Die Erfindung ist auch mit einem Verfahren zur Herstellung solcher neuer Verbindungen und mit die neuen Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen befaßt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die UK-Patentanmeldung 2045756, veröffentlicht am 5. November 1980, offenbart 2-lsopropylamino-5-hydroxy-pyrimidin als ein Mittel zur Behandlung von Muskeldystrophie. In dieser früheren Anmeldung findet sich keine Offenbarung irgendwelcher 4—Methyl—Analoga.
Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Geschwüre des Verdauungstrakts bekannt, sind Gegenstand einer Vielzahl von Behandlungen, einschließlich spezieller Diät, Wirkstofftherapie und Chirurgie, in Abhängigkeit von der Schwäre des Zustands. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, brauchbar zur Behandlung von Magenübersäuerung und Verdauungstrakt-Geschwüren, sind die Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch aktiven Verbindung Histamin an den H2-Rezeptorstellen im Tierkörper blockieren und dadurch die Sekretion von Magensäure hemmen.
Die US-PS 4435396 offenbart bestimmte 2-Guanidinc—4-(2-subst.- amino—4-imidazolyl)-thiazol-Derivate als cytoprotektive H^Antagonisten, die ethanol-induzierte Geschwüre in Ratten hemmen und dadurch klinischen Wert bei der Hemmung von Magengeschwüren haben. Die cytoprotektiven H2-Antagonisten der US-PS 4435396 werden aus 2—Amino—5—acetylimidazol-Zwischenstufen hergestellt, und diese Schlüssel-Zwischenstufen werden aus 2-Amino-5-acetyl-oxazol durch eine Umlagerungsreaktion hergestellt, die ih der US-PS 4435396 offenbart wird.
Ziel der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen sind als Inhibitoren der Leukotrien-Synthese zur Behandlung von Lungen-, Entzündungs- und kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs und Psoriasis verwendbar. Des weiteren sind sie kryptoprotektiv und somit bei der Behandlung von Geschwüren des Verdauungstraktes einsetzbar.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Hydroxypyrimidin-Derivaten zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemäßen 5-Hydroxypyrimidin^Derivate, die als solche nicht in der US-PS 445396 beschrieben sind, sind Minderprodukte der vorerwähnten Umlagerungsreaktion, und deren Herstellung ist nachfolgend im einzelnen näher beschrieben.
Es ist nun gefunden worden, daß die als Nebenprodukte in der allgemeinen, in der US-PS 4435396 offenbarten Reaktion hergestellten, aber nicht isolierten oder als solche in der Offenbarung dieser Anmeldung beschriebenen neuen 5-Hydroxypyrimidin-Derivate wertvolle therapeutische Mittel sind.
So wird erfindungsgemäß ein pharmakologisch aktives substituiertes Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel
NRR1 "^ ~ "" " """
(D
-2- 267 874 3
worin R Wasserstoff oder (C,-C15)Alkyl und R' Wasserstoff, (C1-C15)AIkYl, (Cg-C8)Cycloalkyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, (CH^oJPhenylalkyl oder subst.-Phenylalkyl ist, worin der Substituent Halogen, (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy oder Trifluoromethyl ist, oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidylgruppe, eine substituierte Piperidylgruppe, worin der Substituent (C1-C15)AIkYl oder (CH^lPhenylalkyl ist, oder eine Pyrrolidinylgruppe bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verfügung gestellt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind Inhibitoren der Leukotrien-Synthese und starke Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase (5-LO) in vitro, was sie zu wertvollen Mitteln bei der Behandlung von Asthma, Entzündung, kardiovaskulären Spasmen, Psoriasis und Krebs macht. Ferner sind die Verbindungen „cytoprotektiv", das heißt, sie hemmen die ethanolinduzierte Geschwürbildung in Ratten, und so sind sie von Interesse als nicht-antisekretorische Antigeschwürmittel. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-Derivate der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Methyl oder R' Wasserstoff, (C1-C10)AIkYl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (Qj-CslAlkenyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, (C7-C12)Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, worin der Substituent Chlor, (C1-C3)AIkYl, Methoxy oder Trifluormethyl ist; oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidylgruppe, eine substituierte Piperidylgruppe, worin der Substituent (C7-C12) Phenylalkyl ist, oder eine Pyrrolidinylgruppe bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.
Bevorzugtere Verbindungen sind solche der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Methyl und R1 (C6-C10)AIkYl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C6-C8)Alkenyl, Phenyl, (C7-C12)Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, worin der Stubstituent Chlor, (C1-C3)Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl ist; oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidylgruppe, eine substituierte Piperidylgruppe, worin der Substituent (C7-Ci2)Phenylalkyl ist, oder eine Pyrrolidinylgruppe bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:
Die Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff und R' (CH2I6C6H5 ist, das heißt 2-(N-(6-Phenylhexylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin, oder dessen Hydrochloridsalz;
Die Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff und R' (CH2J4C6H5 ist, das heißt (2-[N-(4-phenylbutylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin, oder dessen Hydrochloridsalz; und die Verbindung der Formel (I), worin R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, die Gruppe der Formel
(CH2 )3- / N-
bilden, das heißt 2-[4-(3-phenylpropyl)-N-piperidino]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin oder dessen Hydrochloridsalz. Die vorliegende Erfindung schafftauch ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I)
worin R Wasserstoff oder (C1-C15)AIkYl und R'Wasserstoff (C1-C15)AIkYl, (Cs-C8)Cycloalkyl, (C3-C16)Alkenyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, (C7-C20)Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, worin der Substituent Halogen (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy oder Trifluoromethyl ist; oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidylgruppe, eine substituierte Piperidylgruppe, worin der Substituent (C1-C15)AIkYl oder (C-^-C^JPhenylalkyl ist, oder eine Pyrrolidinylgruppe bilden, oder ein Säureadditionssalz davon in praktisch reiner Form, das die Umsetzung von 5-Acetyl-2-Aminooxazol der Formel
(ID
mit einem Amin der Formel RR'NH in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 90° bis 125°C und das Isolieren der gewünschten Verbindung der Formel (I) auo dem anfallenden Produktgemisch und, wenn gewünscht, ds^ I mwandeln der Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure umfaßt.
Das 5-Acetyl-2-aminooxazol der obigen Formel (Hj ist eine bekannte Verbindung. Kochetikov et al.. Chemical Abstracts 54:14230h (1960). Ein bevorzugtes Verfahren zu seiner Herstellung ist in der US-PS 4435396 offenbart und wird nachfolgend wiederholt.
Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Amine sind im allgemeinen im Handel erhältlich oder können nach Sfandardmethoden hergestellt werden. Eine spezielle Methode zur Herstellung von 6-Phenylhexylamin, das das Ausgangsamin für eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist, wird nachfolgend besonders beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
NH_ RR1NH
H2O
(II) (HD
(I)
Die allgemeine Arbeitsweise zur Durchführung des obigen Verfahrens umfaßt das Erwärmen eines Gemisches von 5-Acetyl-2-aminooxazol (Formel II), 3-6 Äquivalenten des geeigneten Amins der Formel RR'NH und Wasser auf eine Temperatur von 90°-125°C (extern), bis das gesamte Oxazol verbraucht ist, überwacht durch DC (2-96 Stunden). Das Gemisch wird dann eingeengt, destilliert, wenn nötig, um den Überschuß an Amin zu entfernen, und der Rückstand an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel Chromatographien. Das gewünschte Pyrimidin der Formel (I) wird zuerst eluiert und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Das bevorzugte Lösungsmittel für spezielle erfindungsgemäße Verbindungen ist in den Beispielen angegeben.
Wenn gewünscht, kann das Imidazol der Formel (III) aus der Säule unter Verwendung von 19:1 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel eluiert werden. Wie oben angegeben, ist das 2-Amino-5-acetylimidazol der Formel (III) eine Schlüssel-Zwischenstufe bei der Herstellung der in der US-PS 4435396 offenbarten cytoprotektiven Thiazol-Derivate. Ist das Pyrimidin-Produkt der Formel (I) ein Öl, so wird es durch Lösen in Alkohol, Zugabe von Chlorwasserstoff gas bis zur Sättigung, Abdampfen des Alkohols und anschließendes Verreiben des Rückstands mit Ether in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind brauchbar als Inhibitoren der Lipoxygenase-Synthese und als cytoprotektive Mittel zur Behandlung verschiedener Lungen-, Magen-Darm-, Entzündungs-, dermatologischer und kardiovaskulärer Zustände sowie Krebs. Insbesondere besitzen die Verbindungen Brauchbarkeit sowohl als alleiniges aktives Mittel und auch in Kombination mit anderen aktiven Mitteln zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, Verdauungsgeschwüren, Psoriasis, Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung oder kardiovaskulärer Spasmen sowie akuten Herzmuskelinfarkten.
Somit liefert die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger aufweist.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch ein nicht-steroidales, entzündungswidriges Standardmittel oder ein zusätzliches antisekretorisches Magenmittel umfassen.
Es wurde gefunden, daß die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit den vorerwähnten aktiven Mitteln besonders vorteilhaft ist. Ohne an irgend eine Theorie gebunden sein zu wollen, scheint es, daß die vorteilhafte Wirkung, diedurch diegemeinsame Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen mitanderen aktiven Mitteln, wie hier definiert, entweder aus einer synergisfischen oder additiven Wirkung der beiden aktiven Mittel oder aus der Tatsache entsteht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Tendenzzur Unterdrückung schädlicher Nebenwirkungen haben, die entstehen können, wenn die andern Mittel alleine verwendet werden, wie die durch entzündungshemmende Nichtsteroid-Mittel verursachte Magenreizung.
Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Asthma, Brochitis, Verdauungsgeschwüren, Psoriasis, Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung oder akuten Herzmuskelinfarkten bei ejnem Patienten, wobei derrtPatienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Fo'rmel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von dieser verabreicht wird.
In Übereinstimmung mit den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen schafft die Erfindung noch weiter ein Verfahren zur Behandlung von Arthritis und Entzünc' jngszuständen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von dieser und ein entzündungswidriges nicht-steroidales Standardmittel gemeinsam verabreicht werden. Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen Magen-Darm-Störungen in einem Patienten, wobei dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von dieser und ein weiteres antisekretorisches Magenmittel gemeinsam verabreicht werden.
Die bei den obigen Ausführungsformen der Erfindung verwendeten entzündungswidrigen Mittel sind Aspirin;
-4- 267 374 3
1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure, bekannt als Indomethacin und in der, jetzt abgelaufenen, US-PS 3161 654 beschrieben;
(+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaiin-essigsäure, bekannt als Naproxen und in der US-PS 3641161 beschrieben; 2-[2,6-Dichlorphenyl)amino]-benzol-essigsäure, Mononatriumsalz, bekannt als Diclofenac; a-Methyl-4-(2-methylpropyl)-benzol-essigsäure, bekannt als Ibuprofen und beschrieben in der US-PS 3385886; und 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, bekannt als Piroxicam und beschrieben in der US-PS 3591 584.
Bevorzugte antisekretorische Magenmittel, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam verabreicht werden können, umfassen
2-Cyano-1-methyl-3-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio}ethyl]guanidin, bekannt als Cimetidin und beschrieben in der US-PS 3950333;
N-[2-{[5-[(Dimethylamino)methyl]furfuryl]thio}ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, bekannt als Ranitidin; 3-[[[2-(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]methylthio]-N-2-sulfamoylpropionamidin, bekannt als Famotidin; 2-Cyano-1-[2-[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]-3-(2-propinyl)guanidin-IVlonohydrochlorid, bekannt als Etintidin; 5-Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl[3-(a-piperidino-m-tolyloxy)-propyl]amin, bekannt als Lamtidin; und 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen Hydrohalogenidsalze, insbesondere das Hydrobromid, wie in der US-PS 4374843 beschrieben.
Zur Behandlung der oben beschriebenen verschiedenen Zustände können die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die Behandlung benötigt, entweder alleine oder in Kombination mit den anderen beschriebenen aktiven Mitteln nach einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege, einschließlich oral, parenteral und topisch, verabreicht werden. Im allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame Dosis für die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung im Bereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person pro Tag, wobei eine bevorzugte Dosis 1 bis20mg/kg/Tag ist. Wenn in Kombination mit anderen aktiven Mitteln verwendet, wie oben beschrieben, wird die erfindungsgemäße aktive Verbindung mit einer therapeutisch wirksamen Dosis des anderen aktiven Mittels gemeinsam verabreicht. Beispielsweise würde bei der Behandlung einer Entzündung eine therapeutisch wirksame Tagesdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit 20 mg Piroxicam gemeinsam verabreicht.
Als weiteres Beispiel würde zur Behandlung von Verdauungsgeschwüren eine therapeutisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung gemeinsam mit 300mg Cimetidin viermal täglich verabreicht.
Schwankungen in der Dosierung werden notwendigerweise auftreten, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, und der für die Verabreichung verantwortliche Arzt wird die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen. Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Herstellung von Ausgangsverbindungen, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Die sich anschließenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Herstellung A Herstellung von 5-Acetyl-2-aminooxazol (Formel (II))
Ein Gemisch aus 132,3 g (0,80 Mol) 2-Brom-1 -hydroxy-3-oxo-1 -buten, 120,1 g (2,0 Mol) Harnstoff und 1,851 Aceton wurde 1 h unter Rühren über Kopf auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde eingeengt und der ölige Rückstand in 600 ml Wasser aufgenommen, dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag. Dieser wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 61,1 g Rohprodukt zu ergeben. Das Filtrat wurde wieder eingeengt und der ölige Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und wieder mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Nach dem Stehen über Nacht wurde eine zweite Ausbeute an Rohprodukt in einer Menge von 17,6g isoliert. Beide Ausbeuten wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, um 50,3 g (50%) 5-Acetyl-2-amino-oxazol,Schmp. 214°-215°C, zu ergeben.
Herstellung B Herstellung von 6-Phenylhexylamin
a) 6-Phenylcapronitril. Eine Lösung von 50,0g (0,284MoI) 6-Bromcapronitril in 550 ml Benzol wurde auf 50C gekühlt, und dazu wurden 77,3 g (0,580 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in Portionen über 10 min gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das kräftig gerührte Gemisch wurde langsam auf Rückfluß erwärmt. Nach 2h Rückfluß wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, dann langsam in ein Gemisch von 50 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Eiswasser gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Portion zweimal mit 125ml-Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 53g eines rohen, rotbraunen Öls hinterließ. Destillation unter vermindertem Druck lieferte 42,4g (86%) des Nitrils als blaßgelbes Öl, Sdp. 136° - 140°C/333 Pa (2,5 mm Hg).
b) 6-PhenylHexylamin. Ein Gemisch aus 42,4g (0,245MoI) 6-Phenylcapronitril, 3g Raney-Nickel, 200ml Ethanol und 30ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde bei 3 bar (43 psi) und Raumtemperatur 24 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Zurücklassen eines Öls eingeengt. Destillation unter vermindertem Druck lieferte 32,8g (75,6%) 6-Phenylhexylamin als farbloses Öl, Sdp. 118o-123°C/200Pa (1,5mm Hg); NMR (CDCQ: 7,20 (s, 5H); 2,80-2,55 (m, 4H); 1,80-1,10 (m,8H); 1,00 (s, 2H — austauschbar mit D2O).
Analoge Phenylalkylamine können in ähnlicher Weise, wie in Herstellung B veranschaulicht, unter Verwendung der geeigneten Ausgangs-Nitrile hergestellt werden.
-5- 267 874 3
Herstellung C Herstellung von 6-(p-Chlorphenyl)hexylamin
Cl-/, Λ -CH=CH (CH2), CO1H
NaCH2SCH3, DMSO ' ' (IV)
10% Pd/C n,
C1"V\
2) NH4OH (V) (VI)
6-(p-Chlorphenyl)hex-5-en-säure (IV)
Eine Lösung von Natriumdimsylat (hergestellt aus 12,5 g50%igen Natriumhydrids und trockenem DMSO) wurde bei 30 bis 350C gerührt, und 39,1 g (0,088MoI) 5-Triphenylphosphoniumpentansäurebromid wurden in Portionen zugesetzt. Die anfallende dunkelrote Lösung wurde 10min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 10,0g (0,068MoI) p-Chlorbenzaldehyd in 20 ml trockenem DMSO über 10min zugetrqpft (Kühlung war nötig, um die Temperatur bei 30 bis 350C zu halten). Das Gemisch wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 300ml Wasser gegossen und mit6n Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Gemisch wurde zweimal mit 500ml-Portionen Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Portionen wurden dreimal mit 35ml-Portionen Natriumhydroxid extrahiert. Die vereinigten Natriumhydroxid-Extrakte wurden mit 6n Salzsäure auf pH 3 gebracht, dann mit Ethyiacetat rückextrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Zurücklassen eines halbfesten Stoffs eingedampft, der an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 9:1 Methylenchlorid/Methanol alsElutionsmittel Chromatographien wurde. Das in quantitativer Ausbeute isolierte Produkt war mit Triphenylphosphinoxid verunreinigt, war aber von ausreichender Reinheit, um es in der nächsten Stufe einzusetzen.
6-(p-Chiorphenyl)hexansäure (V)
Ein Gemisch aus 49,3g (0,219MoI) 6-(p-Chlorphenyl)-hex-5-ensäure, 3,0g 10% Pd/C und 300ml Ethyiacetat wurde bei 3,15bar (45psi) und Raumtemperatur 20 h hydriert. Der Katalysator wurde durch ein Celite-Polster abfiltriert und das Filtratzu 21,3 g (43%) V als Öl eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
6-(p-Chlorphenyl)hexanamid (Vl)
Ein Gemisch aus 21,3g (0,094MoI) 6-(p-Chlorphenyl)hexansäure (V) und 95ml Thionylchlorid wurde 3h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 45 ml Ether gelöst, und diese Lösung wurde langsam zu 67 ml konzentrierten Ammoniumhydroxids bei 50C gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch kräftig bei 5°C 1 h gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, um 16,4g (77%) Vl als gelbbraunen Feststoff, Schmp. 87 bis 890C, zu hinterlassen.
6-(p-Chlorphenyl)hexylamin (VII)
Eine Lösung von 16,4g (0,073MoI) 6-(p-Chlorphenyl)hexanamid (Vl) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Lösung von 170 ml 1,0:nDiboran/Tetrahydrofuran-Lösung(Aldrich) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 15 min bei 0°C gerührt, dann auf Rückfluß erwärmt und 2,5 h dabei gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 85 ml 6 η Salzsäure wurden vorsichtig zugesetzt, um die Reaktion abzuschrecken. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das wäßrige Gemisch mit 10%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 gebracht. Das wäßrige Gemisch warde~dreimarmit 60ml-Portionen Ethyiacetat extrahiert Die vereinigten Ethyiacetat-Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Zurücklassen eines Öls eingeengt. Destillation unter vermindertem Druck lieferte 10,4g (67%) VII als farbloses Öl, Sdp. 108-1150C (40 bar bzw. 0,3Torr). Analoge substituierte Phenylalkenylamine können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wie bei der Herstellung C veranschaulicht, unter Verwendung der geeigneten Ausgangs-Alkansäurederivate.
Beispiel 1
2-[N-(6-Phenylhexylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = C6H5(CH2J6]
Ein Gemisch aus 3,0g (0,024MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol (Herstellung A), 15ml 6-Phenylhexylamin (Herstellung B) und 3,3ml Wasser wurde 4,5 h auf 11O0C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 15 ml Isopropanol wurden zugesetzt,
-6- 267 874 3
und das Gemisch konnte 17 h bei 5°C stehen. Der anfallende Niederschlag, der 2-[N-(6-Phenylhexylamino)]-5-acetyl-1 H-imidazol ist, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Einengen des Filtrats lieferte ein Öl, das an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel Chromatographien wurde. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, daszunächst als Öl isoliert wurde, aber beim Stehen fest wurde. Umkristallisieren aus 4:1 Hexan/Toluol lieferte 811 mg (12%) der Titelverbindung als gelbbraunen kristallinen Feststoff, Schmp. 72 bis 74°C
Analyse: ber.: C 71,55 H 8,12 N 14,72 gel: C 71,55 H 7,87 N 14,66
Beispiel 2
2-[N-(5-Phenylpentylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R'= C6Hb(CH2)5]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020 Mol) ö-Acetyl^-aminooxazol, 15 ml 5-Phenylpentylamin, 30 ml Wasser und 20 ml Isopropanol wurde 24h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad abgekühlt und der anfallende Niederschlag, der 2-[N(5-Phenylpentylamino)]-5-acetyl-1 H-imidazol war, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Das Filtrat wurde eingeengt und der ölige Rückstand unter Hochvakuum destilliert, um das überschüssige Amin zu entfernen. Der dunkle Rückstand wurde dann an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 9:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel Chromatographien. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das anfangs als Öl isoliert wurde. Verreiben dieses Öls mit .1:1 Toluol/Cyclohexan ergab 346mg (6%) der Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff, Schmp. 80 bis82°C. Analyse: ber.: C 70,82 H 7,99 N 15,49 gef.:C70,59H7,79N15,49
Beispiel 3
2-[N-(4-Phenyl-butylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = C6H5(CH2I4]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 15ml 4-Phenylbutylamin, 30ml Wasser und 20ml Isopropylalkohol wurde 22,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt. Der Niederschlag, der ein 2-[N-(4-Phenyl-butylamino)]-5-acetyl-1 H-imidazol war, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das zunächst als Öl isoliert wurde, aber beim Verreiben mit Hexan fest wurde, um 445 mg (9%) der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 101-1040C.
Analyse: ber.: C 70,01 H 7,44 N 16,33 gef.: C 69,75 H 7,37 N 16,14
Beispiel 4
2-[N-(3-Phenylpropylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = C6H5(CH2J3]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 20 ml 3-Phenylpropylamin, 30ml Wasser und 10 ml Isopropylalkohol wurde 9 h (extern) auf 130° erwärmt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, um den Überschuß an Amin zu entfernen. Verreiben des Rückstands mit Acetonitril lieferte einen Niederschlag, der 2-[N-(3-Phenylpropylamino)]-5-acetyl-1 H-imidazol war und der gesammelt und zusammengestellt wurde. Einengen des Filtrats hinterließ ein Öl, das an Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittei chromatographiert wurde. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, und es wurde als Feststoff isoliert. Umkristallisieren aus Cyclohexan lieferte 0,46g (10%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 101-103°C. Analyse: ber.: C 69,11 H 7,04 N 17,27 gef.: C 68,89 H 6,72 N 16,94
Beispiel 5
2-[N-{3-(p-Chlorphenyl)propylamino)]-5-hydroxy-4-methyl-pyrimidin
[Formel I: R = H; R' = pCI-C6H4(CH2)3]
Ein Gemisch aus2,5g (0,02MoI) ö-Acetyl^-aminooxazol, 10,5g (0,062MoI) 3-(p-Chlorphenyl)propylamin und 2,7ml Wasser wurde 16h (extern) auf 110°C erwärmt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit 15ml Wasser verdünnt. Der anfallende Niederschlag, der 2-[N-(3-(p-Chlorphenyl)propylamino)]-5-acetyl-1 H-imidazol ist, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Einengen des Filtrats lieferte ein Öl, das an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das als Feststoff isoliiert wurde. Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 0,71g (13%) der Titelverbindung, Schmp. 99-1000C. Analyse: ber.: C 60,54 H 5,81 N 15,13 gef.: C 60,17 H 5,74 N 14,85 Beispiele ~~ " " " ""-- -
2-[N(5(p-Chlorphenyl)pentylamino)]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = pCI-C6H4(CH2)5]
Ein Gemisch aus 1,00g (0,008MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 3,35g (0,017MoI) 5-(p-Chlorphenyl)pentylamin und 1,5ml Wasser wurde 20h (extern) auf 110°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, dann mit 7ml Isopropanol verdünnt. Der anfallende Niederschlag, der 2-[N-5-(p-Chlorphenyl)pentylamino)]-5-acetyl-1 H-imidazol ist, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Einengen des Filtrats lieferte ein Öl, das an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt und wurde als Feststoff isoliert. Umkristallisieren aus 4:1 Ethylacetat/Hexan ergab 0,59 g (24%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Schmp. 69-71 °C. Analyse: ber.: C 62,84 H 6,59 N 13,79 gel: C 63,16 H 6,59 N 13,79
-7- 267 874 3
Beispiel 7
2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = H]
Ein Gemisch aus 10g (0,079MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol und 200ml konz. Ammoniumhydroxid wurde in einen 500ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Kühler und Gasein leitungsrohr, gebracht. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erwärmt und Ammoniakgas 30 h in das Gemisch geperlt. Das Gemisch wurde eingeengt und derfeste Rückstand in Ethanol aufgenommen und an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 9:1 Chloroform/Methanol alsElutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt und wurde als Feststoff isoliert. Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 2,3g (22%) eines kristallinen Feststoffs, Schmp. 202,5-2040C
Analyse: ber.: C 47,99 H 5,64 N 33,50 gef.: C 48,15 H 5,64 N 33,26
Beispiel 8
2-(N-Hexylamino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = CH3(CH2)5]
Ein Gemisch aus 8,0g (0,63MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 44ml Hexylamin und 11 ml Wasser wurde 1,5 h (extern) auf 140°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 53 ml Wasser verdünnt. Der anfallende Niederschlag, der 2-N-Hexylamino-5-acetyl-1 H-imidazol ist, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Einengen des Filtrats hinterließ ein dunkles Öl, das an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 9:1 Ethylacetat/Hexan alsElutionsmittel chromatographiert wurde. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das sich auf 2,02 g (20%) eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs, Schmp. 90-910C, belief.
Analyse: ber.: C 63,13 H 9,15 N 20,08 gef.: C 63,02 H 9,06 N 20,09
Beispiel 9 ~'
2-(IM-Octylamino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = CH3(CH2J7]
Ein Gemisch aus 3,2g (0,025MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol,20ml Octylamin, 40ml Wasser und 35ml Isopropanol wurde 22h (extern) auf 1100C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und der anfallende Niederschlag, der2-N-Octylamino-5-acety(-1H-imidazol ist, wurde gesammelt und zur Seite gestellt. Einengen des Filtrats hinterließ ein dunkles Öl, das an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat/Hexan alsElutionsmittel chromatographiert wurde. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das sich auf 302mg analysenreinen weißen Feststoff, Schmp. 84,5-870C, belief. Analyse: ber.: 65,78 H 9,77 N 17,70 gef.: 65,39 H 9,65 N 17,65
Beispiel 10
2-[N-(6-(p-Chlorphenyl)hexylamino]-5-hydroxy-4-methyl-pyrimidin
[Formel I: R = H; R' = p-CIC6H4(CH2)6]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020 Mol) 5-Acetyiaminooxazol, 10,4g (0,049 Mol) 6-(p-Chlorphenyl)-hexylamin und 3,5 ml Wasser wurde 20 h (extern) auf 1100C erwärmt. Das Gemisch wurde eingeengt, um das Wasser zu entfernen, und dann an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan alsElutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt und wurde als Feststoff isoliert. Umkristallisieren aus 4:1 Ethylacetat/Hexan lieferte 0,65g (11 %) der Titelverbindung, Schmp. 69-72°C
Analyse: ber.: C 63,84 H 6,93 N 13,14 gef.: C 64,06 H 6,90 N 12,87
Beispiel 11 2-(4-Benzyl-N-piperidino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
/Formel I: RR1N = C^-H1-CH- ( N- J
652 λ /
Ein Gemisch aus 3,5 g (0,030MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 20 ml 4-Benzylpiperidin und 5,2 mi Wasser wurde 20 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt und wurde als Feststoff isoliert. Umkristallisieren aus Toluol ergab 0,77 g (10%) des Titelprodukts, Schmp. 126-128°C
Analyse: ber.: C 72,06 H 7,47 N 14,83
gef.: C 72,23 H 7,62 N 14,82 - _ -
Beispiel 12 2-[4-(3-Phenylpropyl)-N-piperidino]-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-Hydrochlorid
/Formel I: RR1N = C5H5 (CH2) 3~Y^ N-J
Ein Gemisch aus 3,5g (0,030MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 20ml 4-(3-Phenylpropyl)piperidin und 5,2ml Wasser wurde 20h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt und wurde als Öl isoliert. Dieses wurde durch Lösen in 30ml Ethanol,
-8- 267 874 3
Sättigen dieser Lösung mit Chlorwasserstoffgas, Einengen dieser Hydrochiorid-Lösung auf 5ml und Verreiben mit Ether in das Hydrochlorid umgewandelt. So wurden 2,9g (30%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung als nahezu weißer Feststoff, Schmp. 149-151 °C, isoliert
Analyse: ber.: C 65,60 H 7,53 N 12,08 gel: C 65,41 H 7,50 N 11,85
Beispiel 13
2-N,N-Dimethylamino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = CH3; R' = CH3]
Ein Gemisch aus 12g (0,095MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol und 350 ml 40%igem Dimethylamin in Wasser wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat/Hexan als Eiutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt und wurde als Feststoff isoliert. Umkristallisieren ausCyclohexan lieferte 6,4g (44%) der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 114-116°C
Analyse: ber.: C 54,89 H 7,24 N 27,43 gel: C 54,91 H 7,20 N 27,27
Beispiel 14
2-(N-n-Nonylamino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = CH3(CH2I8]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 15 ml n-Nonylamin, 30 ml Wasser und 25 ml Isopropanol wurde 20 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, dann unter vermindertem Druck destilliert, um den Überschuß an n-Nonylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 7:2 Ethylacetat/Hexan als Eiutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das sich auf 0,55g eines braunen Feststoffs belief. Umkristallisieren mit Hexan lieferte 0,36g (7%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Schmp. 78-81 °C. Analyse für C14H25N3O:
ber.: C 66,89 H 10,02 N 16,72
gef.:C66,50H 9,63 N 16,66
Beispiel 15 2-(IM-2-Octylamino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-Hydrochlorid
/Formel I: R = H; R1 = CH3(CH2)4-CH2-CH/
CH3
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,032MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 21,6 ml 2-Octylamin und 5,6 ml Wasser wurde 17,5h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, dann unter vermindertem Druck destilliert, um den Überschuß an 2-0ctylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 9:1 Ethylacetat/Hexan als Eiutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, das als dunkles Öl isoliert wurde. Dieses wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäuregas gesättigt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um 1,56 g (13%) des Produkts als sein Hydrochlorid, Schmp. 118-1210C, zu ergeben
Analyse für Ci3H22N3O -HCI 1/2H2O:
ber.: C 55,20 H 8,91 N 14,86
gef.:C55,71 H 8,90 N 14,86
Beispiel 16
2-(N-n-Decylamino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R'= CH3(CH2J9]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 15ml n-Decylamin, 30ml Wasser und 30ml Isopropanol wurde 20h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und der anfallende Niederschlag, der 2-n-Decylamino-5-acetylimidazol ist, wurde zur Seite gestellt. Das Filtrat wurde eingeengt und der ölige Rückstand an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 7:2 Ethylacetat/Hexan als Eiutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, und dieses belief sich auf 0,50g eines Harzes. Kristallisieren mit Hexan ergabO,35g (11 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 82-83X
Analyse für C15H27N3O:
ber: C 67,88 H 10,25 N 15,83
gef.:C67,49H 9,98 N 15,77
Beispiel 17
2-(N-Phenylamino)-5-hydroxy-4-methylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = C6H5]
Ein Gemisch aus 2,5g (0,020MoI) 5-Acetyl-2-aminooxazol, 15ml Anilin, 30ml Wasser und 15ml Isopropanol wurde 91 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und das Isopropanol unter vermindertem Druck entfernt. Der anfallende gelbe feste Niederschlag, der sich als ein Gemisch aus 5-Acetyl-2-aminooxazol und 2-N-Phenylamino-2-acetylimidazol erwies, wurde abgetrennt und zur Seite gestellt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Wasser und den Überschuß an Aminzu entfernen, undder Rückstand an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 2:1 Hexan/Ethylacetat als Eiutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Material war das gewünschte Produkt, ein brauner Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 0,18g (4,5%) der Titelverbindung, Schmp. 164-1660C.
-9- Zb/ 8/4 3
Analyse fürCiiHnN3O:
ber.: C 65,66 H 5,51 N 20,88 gef.:C65,21 H 5,58 N 20,51
Beispiele 18-23
Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen allgemeiner Arbeitsweise wurde eine Reihe weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen hergestellt. Physikalische Daten und Ausbeuten für diese weitere Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
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CN

Claims (1)

  1. -1 - 267 874
    Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (D
    worin R Wasserstoff oder (CrCi5)Alkyl und R' Wasserstoff, (C1-C15)AIkYl, (Cs-CslCycloalkyl, (C2-C15)Alkenyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, (C7-C2o)Phenylalkyl oder subst.-Phenylalkyl ist, worin der Substituent Halogen, (C1-C3)AIkYl, (C1-C3J-AIkOXy oder Trifluormethyl ist, oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidylgruppe, eine subst. Piperidylgruppe, worin der Substituent (C-i-C^J-Alkyl oder (C7-C2o)Phenylalkyl ist, oder eine Pyrrolidinylgruppe bilden, oder eines Säureadditionssalzes hiervon in praktisch reiner Form, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Acetyl-2-aminooxazol der Formel
DD84267874A 1983-10-03 1984-10-01 Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyrimidin-derivaten DD232698A5 (de)

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