PL83865B1

PL83865B1 -

Info

Publication number: PL83865B1
Application number: PL14825671A
Authority: PL
Priority date: 1970-05-21
Filing date: 1971-05-19
Publication date: 1976-02-28
Also published as: SU472506A3; NO136409B; DD97207A5; CS163254B2; NO136409C; DK149105B; HU163286B; SE387118B; GB1310236A; DK149105C; YU35247B; YU128671A; CH564000A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych aryloksyalkilorciorfoliny, które wykazu¬ ja cenne wlasciwosci terapeutyczne, np. obnizaja aktywnosc osrodkowego ukladu nerwowego i ma¬ ja wlasciwosci tymoleptyczme.Z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1138405, 1260886 i 1295447 znane sa niektóre nowe aryloksy- alkilowe pochodne morfoliny o wyzej podanych wlasciwosciach terapeutycznych i sipoisób ich wy¬ twarzania.Obecnie stwierdzano, ze aryloksyalkilowe pocho¬ dne morfoliny mozna dogodnie wytwarzac przez 'poddanie reakcji fenolu z uprzednio wytworzona podhodna morfoliny.Wedlug wynalazku pochodne aryloksyalkilomor¬ foliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R6, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe do 3 atomów wegla, R7 oznacza atom wodoru, rodnik. alkilowy lub al- kenyiowy do 6 atomów wegla, lub rodnik cykloai- kilowy do 5 atomów wegla, a X oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, które moga byc podsta¬ wione jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, rodniki alkilowe, alkoksy- lowe i alkilotiolowe, kazdy z nich zawierajacy do atomów wegla, chlorowcoalkilowe i chlorowcoal- koksylowe, kazdy do 5 atomów wegla, aikemylowe, alkenylofesylowe, alkimyloksylowe, cyMoalkilowe i cykloalkoksylowe, kazdy do 6 atomów wegla, ary- lowe, arylokisylowe, aUkiloaryloksylowe, aryloalki- lowe, aryloalkoksylowe, który do 10 atomów wegla, rodniki alkilowe do 5 atomów wegla podstawione rodnikami alfcokisylowymi do 5 atomów wegla, gru¬ py alkanoilowe do 6 atomów, hydroksylowe, me- tylenodwiuaksylowe lub rodniki alkilenowe o 3 lub 4 atomach wegla, oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami, wytwarza sie poddajac reakcji fenol o wzo¬ rze ogólnym X-OH, w którym X ma wyzej podane znaczenie, z pochodna morfoliny o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, 'rodnik alki¬ lowy lub alkenylowy do 6 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy do 5 atomów wegla, rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, podstawiony przy atomie we¬ gla w pozycji a rodnikiem fenylowym, R2,R3,R4,R5 i R6 maja wyzej podane znaczenia a Z oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa, po czym w przypadku uzycia substancji wyjsciowej o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik a-fenyloalkilowy, otrzymany produkt przeprowadza sie w znany spo¬ sób w zwiazek o (wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru i tak 'Otrzymana pochodna aryloksy¬ alkilomorfoliny w postaci wolnej zasady ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.Pod definicja pochodmydh morfoliny nalezy ro¬ zumiec wszystkie mozliwe 'Stereoizomery oraz ich mieszaniny.Jako rodniki alkilowe R1 i R7 korzystnie ozna¬ czaja aip. rodniki imetylowe, etylowe, izoprolpylowe, n-propylowe, II-rzed.-butylowe lub Ill-rzed.-buty- lowe. 83 8653 83 865 4 Jako rodniki cykloaJkilowe R1 i R7 korzystnie .oznaczaja rodniki cyklopropylowe, cyklofoutylowe lub cyklopentytlowe.Jako rodnik a-aryloialkilowy R1 korzystnie ozna¬ cza rodnik benzylowy.Korzystnym rodnikiem oznaczonym symbolem R2, R*, R42 R5, R6 jetet rodnik metylowy.Odpowiednim znaczeniem symbolu Z jest np* a- toni chloru, bromu lub jodu, rodnik metanosulfo- jiyloksylowy lub tolueno-p sulfonyksylowy.Odpowiednim znaczeniem symbolu X jest nip. rodnik tfenyiowy lub nafityiowy ewentualnie pod¬ stawione jednym lub dwoma podstawnikami, ta¬ kimi jak atomy fluoru, chloru lub bromu, rodniki metylowe, etylowe, izopropylowe, n-butylowe, III- ^rzed.-butylowe, Il-rzed.-amylowe, metoksylowe, etoksylowe, n-propoksylowe, izopropoksylowe, n- butoksylowe, izobutoksylowe n-heptyloksylowe lub metylotiolowe, trójfluorometylowe, 2,2-dwuchloro- -1,1-dwufluoroetoksylowe, propenylowe, alliloksy- lowe, propargiloksylowe, cykloheksylowe, cyklo- pentoksylowe, fenylowe, fenoksylowe, 4-toliloksylo- we, benzylowe, benzyloksylowe, metoksymetylo- we, e-toksymetylowe, n-propoksymetylowe, gru¬ py acetylowe, propionylowe, wodorotlenkowe, me- tylenodwuoksylowe, rodniki trójmetylenowe lub czterometylowe, (tzn. tworzace razem z fenylem rodnik indanylowy lub czterowodoronaftylowy, np. 4-indanyl, 5-indanyl, 5,6,7,8-czterowodoro-l-naftyl lub 5,6,7,8,-czterowodoro-2-naftyl).Jako odlpowiednie isole addycyjne z kwasami po¬ chodnych aryloksyalkilomorfoliny wymienia sie sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak cnlorowodorki, bramowodorki, fosforany, siar¬ czany, szczawiany, mleczany, winiany, octany, glu- koniany, 'salicylany, cytryniany, askorfofiiniany, ben¬ zoesany pnnaftoeisany, adypiniany, 1,1-metyieno- -dwu-(2Hhydroksy-3-nafitoegany) oraz isole z kwa¬ sowymi zywicami [syntetycznymi, mp. isulfbmowanyim (polistyrenem, zywica „Zeo-Karb" 225 („Zeo Karb" jest znakiem towarowym).Okreslone pochodne aryloksyalkilomorfoliny, któ¬ re mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku, zostaly opiilsane w brytyjiskich opisach patentowych nr nr 113840(5, 1260886 i 1295447. Z nich szczegól¬ nie wartosciowe sa 2-(o-etoksyfenoksymetylo)nior- folina i 2-(m-metofcsyfenokisymetyio)morfolina oraz ich sole addycyjne z kwasami.Sjposób wedlug wynalazku mozna prowadzic w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak dwiumetyloformamid, dwuetylosulfotle- nek, dioksan lub dwunietoksyetan, korzystnie w podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze do 150°C, w obecnosci czynnika silnie zasadowego, takiego jak metal alkaliczny, amidek lub wodorek tego metalu, np. wodorek sodu.Zwiazek w wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru, wytwarza sie znanymi sposobami np. z odpowiedniego zwiazku, w którym R7 oznacza rodnik a-aryloalkilowy, przez hydrogenolize, np. w obecnosci platyny lub palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, w srodowisku rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, lub przez poddanie reakcji z chlo- romrówczanem alkilowym lub arylowym, np. z chloromrówczanem metylowym, etylowym lufo fe- nylowym, a nastepnie hydrolize oitrzymanej po¬ chodnej aikoksykarbonylowej lub aryioksykarfoo- nylowej do zadanego zwiazku.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna otrzymac ze zwiazku epoksydowego o ogólnym wzorze 3, w którym R2, Rs, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a symbol Y oznacza grupe ochronna, taka jak rodnik allilowy, przez poddanie reakcji z amina o wzorze I^NHg,- w którym R1 ma wyzej podane znaczenie; otrzymana amine o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej (podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem haloge- 11 noacylowym, np. (Chlorkiem chloroacylowym o wzo¬ rze OCHR6—COC1, w którym R6 ma wyzej poda¬ ne znaczenie, a nastepnie cyklizuje otrzymany amid o wzorze 5, w obecnosci czynnika zasadowe¬ go, np. alkoksylanu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan sodu.Otrzymana pochodna morfolinonu-5 o wzorze 6, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie redukcji ido odpowiedniej morfoliny, kompleksowym wodorkiem metalu ta- kim jak wodorek glinowo-litowy, ipo czym ze zre¬ dukowanego zwiazku usuwa sie gruipe ochronna oznaczona symbolem Y, np. w przypadku gdy Y oznacza rodnik allilowy za pomoca sodu w cieklym amoniaku.W zwiazku o wzorze 7 grupe hydroksylowa wy¬ mienia sie nastepnie na grupe Z o wyzej podanym znaczeniu. Gdy Z oznacza atom chlorowca, wy¬ miany dokonuje sie przy uzyciu reaktywnego ha¬ logenku, np. halogenku tionylu lub fosforylu, ta¬ kiego jak chlorek tionylu, gdy Z oznacza grupe sul- fenyloksylowa — przy uzyciu halogenku sulfonylu, inp. dhlorku tolueno^p-isulfonylu. Reakcje wymiany przeprowadza isie w srodowisku obojetnego roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika, np. w cztero¬ chlorku wegla lub acetonie, w temperaturze pod¬ wyzszonej, np. przy wrzeniu rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Wynalazek zilustrowano ponizszymi przykladami 45 5—14. Przyklady 1—4 opisuja poszczególne etapy otrzymywania substancji wyjsciowych o wzorze 2.Przyklad I. Do roztworu o 0,74 ml chlorku tionylu w 15 ml 'sucnego czterochlorku wegla, mie¬ szajac wkroplono roztwór 2,07 g 4-foenzylo-2-hy- V 50 droksymetylomorfoliny w 20 ml czterochlorku weg¬ la utrzymujac temperature 0°C, po czym otrzy¬ mana mieszanine mieszajac ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie o- chlodzono. Do mieszaniny poreakcyjnej dodano 55 50 ml cnloroformu i 50 ml 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 30 minut. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 50 ml wody, wysuszono, roz¬ puszczalnik odparowano pad zmniejszonym cisnie- 60 niem otrzymujac jako pozostalosc 4-benzylo-2-chlo- rometylomorfoBne o temperaturze 104°C przy 0,2 mm Hg. Otrzymany produkt w celu identy¬ fikacji przeprowadzono w sól wodoroszczawianu, która po krystalizacji z octanu etylu wykazywala •5 temperature topnienia 146—148°C.5 83 865 6 4-Benzylo-2-hydiioksymetylomorfoline, uzyta jako zwiazek wyjsciowy wytwarzano w nastepujacy sposób: Mieszanine 57 g eteru alliloglicyidylowego i 107 g benzyloaminy, mieszajac ogrzewano w tempera¬ turze 140°C w ciagu 18 godzin, ipo czym oddesty¬ lowano nadmiar benzyloaniiiny. Pozostalosc podda¬ no destylacji i otrzymano l-alliloksy-3-benzylo-a- ? mino-2-propanol o temperaturze wrzenia 150—152°C przy 1,5 mm Hg. Mieszanine 66,3 g otrzymanego wyzej produktu i 42 ml trójetyloaminy w 150 ml chlorku metylenu oziebiono do temperatury 0°C a nastepnie wkroplono roztwór 22,8 ml chlorku chloro-acetylu w 50 ml suchego chlorku metylenu po czym mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna przemyto 2 krotnie 50 ml porcjami 2n kwasu solnego a nastepnie w 50 ml wody i wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Jako oleista pozostalosc otrzymano amid kwasu n-(3-alliloksy-2-hydroksypropylo)-N- -benzylochlorooctowego.Do roztworu 7 g sodu w 500 ml suchego me¬ tanolu . dodano wyzej otrzymany amid kwasowy w postaci roztworu w 50 ml suchego metanolu i mieszajac, ogrzewano ipod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym odparowano rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wy¬ ekstrahowano mieszanina 150 ml wody ze 150 ml octanu etylu. Warstwe wodna oddzielono i wyek¬ strahowano dwukrotnie 100 ml porcjami octanu etylu, po czym polaczone warstwy organiczne prze¬ myto woda, wysuszono i rozpuszczalnik odlparowa- no pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ mano 2-alliloksymetylo-4-benzylomorfolinon-5 o temperaturze wrzenia 182—184°C przy 1,5 mm Hg.Do zawiesiny 5,7 g wodorku glLnowo-litowego w 200 ml suchego eteru wkroplono roztwór 26,1 g wyzej otrzymanego morfoninonu-5 w 50 ml suche¬ go eteru przy utrzymywaniu mieszaniny reakcyjnej w stanie lagodnego wrzenia, po czym mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia, pod chlodni¬ ca zwrotna, w ciagu 18 godzin. Mieszanine pore¬ akcyjna ochlodzono lodem i nadmiar wodorku gli- nowo-iitowego rozlozono przez kolejne dodanie ,7 ml wody, 5,7 ml 2N roztworu wodnego wodo¬ rotlenku sodu i 17,1 ml wody, a nastepnie miesza¬ no w ciagu 30 minut i odsaczono. Osad przemyto eterem i polaczone warstwy organiczne wysuszo¬ no, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Jako (pozostalosc otrzymano 2-allikosymetylo-2-benzykomorfoline, która zimden- tyfikowiano w postaci soli wodoroszczawionowej o temperaturze topnienia 118—119°C, po krystaliza¬ cji z acetonu.Do roztworu 26 g isodu w 1,5 i cieklego amonia¬ ku, mieszajac dodano roztwór 125 g 2-alliloksy- metylo-4-benzylomorfoliny w 100 ml eteru i ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, stale mieszajac. Nadmiar sodu luisunieto przez do¬ danie 20 g chlorku amonowego, poczym amoniak odparowano w strumieniu azotu. Pozostalosc wy- ekstrahowano mieszanina 500 mil eteru i 500 ml wody, warstwe woclna oddzielono i wyekstraho¬ wano dwukrotnie 250 ml porcjami eteru. Polaczo¬ ne roztwory eterowe wysuszono, eter odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym przedesty- lowano pozostalosc, otrzymujac 4-benzylo-2-hydro- ksymetylomoriine o temperaturze wrzenia 150— —152°C przy 1 mm Hg.Przyklad II. Postepowano jak w przykladzie I, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy uzyto rów- nowazne ilosci odpowiedniej 4-ipodstawionej-2-hy- drokisymetylomorfoiiny.Otrzymano zwiazki o wzorze 8, w którym zna¬ czenie symbolu R1 oraz charakterystyke zwiazku podano w tablicy 1. 40 50 55 69 Tablica 1.R1 metyl izopropyl allil cyklopentyl Charakterystyka zwiazku Temperatura wrzenia 54-58(°C) 1,5 mm Hig wodoroszczawian, temperatura topnienia 152 — 154°C wodoroszczawian, temperatura topnienia 144 — 146°C wodoroszczawian, temperatura topnienia 173 — 175°C Pochodne 4npodstawionej-2^hydroksymetylomor- foliny, uzyto jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: Mieszanine 60 ml odpowie¬ dniej aminy o wzorze lUNHg, 50 g eteru allilo-gli- cydylowego i 500 ml etanolu ogrzewano pod chlo¬ dnica zwrotna przez 3 godziny, po czym odparowa¬ no do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po przedestylowaniu pozostalosci otrzymano odpowie¬ dnia ipocnodna l-aUilcksy-3^odstawiona-amiino-2- propamolu o wzorze CH2—CH—CH2—O—CH2—CH OH—CH2—NH—R1. Znaczenia R1 oraz item(perature wrzenia tych zwiazków podano w tablicy 2.Tablica 2.R1 metyl izopropyl allil 1 cyklopentyl Temperatura wrzenia <°C) 68 — 78/0,5 mm Hg 120/20 mm Hg 134 — 136/20 mm Hg 156 — 158/20 mm Hg | W sposób jak opisano w przykladzie I, stosujac zwiazki wymienione w tablicy 2, zamiast 1-aliiloksy -3-benzyloamino-2-propanolu, otrzymano zwiazki o wzorze 9, w którym znaczenie symbolu R1 oraz temperatury wrzenia otrzymanych zwiazkówi tem¬ peratury topnienia soli wodoroszczawianowych tych zwiazków podano w tablicy 3, a dla zwiazków o wzorze 10, w tablicy 4.Tablica 3.R1 metyl izopropyl 1 nllMI 1 cyklopentyl temperatura wrzenia,°C 124/20 mm Hg 124-126/20 mm Hg 168-170/20 mm Hg wodoroszczawian temperatura topnienia, °C pólwodzian 104 — 105 122 — 123 132 — 133 pólwodzian 140 —142 17 83 865 8 Tablica 4. 1 R1 motyl izopropyl allil cyklopentyl Temperatura wrzenia °C 78 — 85/1,5 — 1,8 mm Hg 68 — 70/0,2 mm Hg 85 — 86/1,5 mm Hg 102/0,6 mm Hg 1 (temperatura topnienia 62 — 63°C) Przyklad III. Postepowano jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-hydrokisyme- tylomorfoUiny stosowano 4-benzyIo-2-hydiroksyme- tylo-6-metylomorfoline. Otrzymano 4-benzylo-2- cMorometylo- 6 -metylomorfoline o temperaturze wrzenia 130°C przy 1,6 mm Hg.<4-Benzylo-2-hydro- ksymetylo-6-metylomorfoline, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w ipodobny sposób jak opi¬ sano w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast chlorku chloroacetylu uzyto chlorek a-chloropro- pionylu, otrzymujac kolejno 2-alliloksymetylo-4- ben:zylo-6Hmetylomorfoliine o temperaturze wrzenia 135-150°C przy 0-6 — 1,0 mm Hig i 4-benzylo-2- hydroksymetylo-6-metylomorfoline o temperaturze wrzenia 140 — 150°C przy 1,0 — 1,2 mm Hg.Przyklad IV. Roztwór 1,0 g 4-benzylo-2-hydro- ksymetylomorfoliny i 0,95 g chlorku p-toluenosu- lfonowego w mieszaninie 30 ml bezwodnego aceto¬ nu i 1,4 ml trójetyloamimy mieszano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dzimy. Mieszanine poreakcyjna odsaczano i z prze¬ saczu odparowano aceton pod izmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc rozpuszczono w 50 ml e- teru i otrzymany roztwór przemyto 3 razy 20 ml porcjami wody, po czym wysuszono i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac jako oleista pozostalosc 4-benzylo-^-sulfo- nylofcsymetylomorfoline.Przyklad V. Do roztworu 2,72 h o-hydroksyace- tófenonu 50 ml isuchego dwuetyloformaimidu doda¬ no 0,96 g 50% zawiesiny wodoru sodu w oleju mine¬ ralnym i mieszano az do ustania burzliwej reakcji, po czym dodano iroztwór 4,5 g 4rlbenzylo-2-dhloro- metylomorfoliny w 20 ml duwmetyloformamidu i ogrzewano mieszajac w temperaturze 130 — 140°C, w ciagu 18 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej od¬ parowano dwumetyloformamid pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano miesza¬ nina 50 ml octanu etylu i 50 ml 2N kwasu solnego..Wodna warstwie kwasowa oddzielono, po czym warstwe organiczna wyekstrahowano 2 razy 30 ml porcjami 2N kwasem isolnym. Polaczone warstwy wodne przemyto 50 ml eteru, po czym zalkalizo- wiano lON roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 3 razy 50 ml porcjami octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto 50 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu, odsa¬ czono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2-/o-acetylo- fenoksymetylo/-4-benzylomorfoMne, która zidenty¬ fikowano w postaci wodoroszezawianu o tempera¬ turze topnienia 181 — 184°C, ipo krystalizacji z ace¬ tonem.Roztwór 1,2 g otrzymanego 'szczawianu w mie¬ szaninie 40 ml etanolu skazonego metanolem i 5 ml wody wytrzasano w atmosferze wodoru, w temperaturze otoczenia, pod normalnym cisnieniem, w obecnosci 0,3 g 5% palladu osadzonego na we¬ glu, jako katalizatora, az do calkowitego wyisyce- nia wodorem. Mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystaliizowano z mieszaniny octanu etylu i metanolu, otrzymujac 2-/o-acetylofenoksymetylo/-morfoline*) jako sól wo¬ lo doroszozawianowa o temperaturze topnienia 151 — 153°C, z rozkladem.Przyklad VI. Do roztworu 0,7 g o-etoksytfenolu w 30 ml suchego dwiumetyloformamidu (dodano 0.24 g 50°/o zawiesiny wodoru sodu w oleju mineralnym i mieszano do ustania burzliwej reakcji, po czym dodano roztwór 1,1 g 4-ibenzylo-2^chlorometylomo- rfoliny w 30 ml suchego dwumetyloformamidu a nastepnie 0,8 g jodku potasu i mieszajac ogrzewano w temperaturze 130 — 140°C, w ciagu 64 godzin.Produkt reakcji wyodrebniono w sposób jak opi¬ sano w przykladzie V, otrzymujac 4Jbenzylo-2- /o^etoksyfenoksymetylo/-morfoliine zidentyfikowana w postaci jej soli wodoroszczawianowej o tempera¬ turze topnienia 170 — 172°C, po krystalizacji z me¬ tanolu. - ' ¦ Przyklad VII. Powtórzono proces opisany w przy¬ kladzie VI, ale z ta róznica, ze zamiast dwumety¬ loformamidu uzyto suchy dwumetylosulfotlenek i reakcje prowadzono w temperaturze 100°C, w cia¬ gu 18 godzin, w atmosferze azotu. Mieszanine po* reakcyjna ochlodzono i rozcienczono 2N kwasem solnym, a nastepnie przemyto 3 razy 50 ml porcja¬ mi eteru. Polaczone wodne roztwory kwasowe zal- „c kalizowano 11N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 3 razy 80 ml porcjami ete¬ ru. Polaczone warstwy eterowe przemyto 50 ml wo¬ dy, wysuszono i odparowano eter pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Jako ipozostalosc otrzymano 4-ben- zylo-2-/ o -etoksyfenoksymetylo / - morfoline, która zidentyfikowano w postaci jej isoli wodoroszczawia- nowej o temperaturze topnienia 170 — 172°C, po krystalizacji z metanolu.Przyklad VIII. Proces powtórzono w sposób jak 45 opisano w przekladzie VII, ale z ta róznica, ze uzyto do reakcji 1,2 g 5-benzyloktsy-2-etokisyfenolu, 0,24 g 50% zawiesiny wodorku isodu w oleju mi¬ neralnym, 0,8 g jodku potasu i 1,1 g 4- chlorometylomorfoliny w ogólnej ilosci 50 ml su- 50 chego dwumetylosulfotlenku. Otrzymano 4-ibenzylo -2- /5-ben;zylok]sy-2-etoksyfenok1symetylo/-morfoline która uzyto do nastepnej reakcji bez dalszego oczy¬ szczania.Roztwór otrzymanej pochodnej morfoliny w 80 55 ml etanolu wytrzasano w atmosiferze wodoru w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnie¬ niem, w obecnosci 0,5 g 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, az do calkowitego wysy- cenia wodorem. Mieszanine poreakcyjna odsaczono 60 i przesacz odparowano do isuchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 2-/2etoksy-54iydrokisy- 65 *) Nowy zwiazek9 83 865 fenoksymeto/morfoline*) o temperaturze topnienia 142 _ 144°C. 3-benzylo-2-etoksyfenol, uzyty jako zwiazek wyj¬ sciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 30 g 4-benzyloksyfenolu i 51,9 g nad¬ tlenku benzoilu zawierajacego 30°/o wagowych wo¬ dy, w 750 ml chloroformu ogrzewano ipod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 6 godzin. Mieszanine pore¬ akcyjna ochlodzono, przemyto 6 razy 200 ml por¬ cjami nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i warstwe organiczna wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsaczono i od¬ parowano do suchosci pod zmniejiszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc zmieszano z 50 ml czterochlorku wegla, odsaczono i otrzymany osad przekrystalizo- wamo z octanu etylu. Otrzymano benzoesan 4-ben- zyloksy-2-hydroksyfenylowy o temperaturze topnie¬ nia 174r—176°C.Do roztworu 6,4 g wyzej otrzymanego produktu w 50 ml suchego czterowodorofuranu dodano 10 ml dwuwodoropironu i 0.05 g kwasu p-toluenosulfo- nowego, po czym mieszano w temperaturze. (po¬ kojowej w ciagu 18 godzin. Do mieszaniny pore¬ akcyjnej dodano 100 ani eteru po ozym mieszanine przemyto 3 razy 50 ml porcjami nasyconego roz¬ tworu wodnego kwasnego weglanu. Warstwe or¬ ganiczna wysuszono i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali- zowano z etanolu otrzymujac benzoesan 4-benzylo- -2-(czterowodoropiranylo-2-oksy)-fenylu o tempe¬ raturze topnienia 98—99°C. 7,2 g otrzymanego benzoesanu rozpuszczono w roztworze 0,5 g sodu i 100 ml etanolu i mieszajac ogrzewano pod Chlodnica zwrotna w ciagu 1 go- dziny, po czym dodano 10 ml jodku etylu i mie- szano ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godztLn. Z mieszaniny poreakcyjnej odparowano etanol pod zmniej szonym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 100 ml W kwasu sol¬ nego i 100 ml eteru. Warstwe wodna wyekstraho- io wano 2 razy 50 ml porcjami eteru, po czym po¬ laczone warstwy organiczne wyekstrahowano 3 ra¬ zy 50 ml porcjami 2N roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodu. Polaczone warstwy alkaliczne zakwa¬ szono i wyekstrahowano 5 razy 50 ml porcjami ig eteru, po czym polaczone warstwy eterowe wysu¬ szono i odparowano do suchosci, a nastepnie po¬ zostalosc rozpuszczono w 20 ml toluenu i oczyszczo¬ no na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym Florisil w ilosci 60 g stosu- fec 3ako eluent 1 1 toluenu. Eluat odparowano do suchosci i pozostalosc przekrystalizowano z miesza¬ niny eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 40—60°C) i eteru, otrzymujac 5-benzyloksy-2-eto- ksyfenol o temperaturze topnienia 65—67°C.Przyklad IX. Postepowano jak w przykladzie VII, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie fenole i odpowiednie 4-podstawione-2-chIoromety- lomorfoliny. Otrzymane zwiazki o wzorze 11 przed¬ stawiono w tablicy 5.Przyklad X. Zwiazek opisany w przykladzie VI oraz niektóre zwiazki wymienione w tablicy 5 Tablica 5 X 2-(propenylo-1)-fenyl 3-metoksyfenyl 4-indanyl 2-dwufenylil 2-berizylofenyl 3-fenoksyfenyl 2-eykloheksylofenyl 2-alliloksyfenyl 2Hmetylotiofenyl 2,6^dwumetylofenyl 2-II-rzed.-butylofenyl 2-benzyloksyfenyl 1-naftyl (*) 3-metoksyfenyl 2-etoksyfenyl 1-naftyl 2-etoksyfenyl (*) 3-metoksyfenyl (*) 2-(propenylo-l)-fenyl (*) 2-benzyloksyfenyl (*) 2-tolil (*) 4-metoksyfenyl 2-chlorofenyl 2-alliloksyfenyl i l fenyl (*) 3^benzyloksyfemyl * lnnaftyl 2-etoksyfenyl (*) 3-metoksyfenyl 1 (*) 2-tolil (*) 2-chlorofenyl l^naftyl (*) 2-etoksyfenyl (*) 3-metoksyfenyl (*) 2-tolil E1 ._ benzyl t " »» i }) benzyl n n n a izopropyl u a i* a ii a u it a aUil n i w 11 cyklopemtyl a a ii Sól, temperatura topnienia (0°C) wodoroszczawian, pólwodzian wodoroszczawian 161—162 205—206 158—159 171—172 wodoroszczawian, pólwodzian wodoroszczawian 154—155 wodoroszczawian, pólwodzian wodoroszczawian 153—154 wodoroszczawian, pólwodzian wodoroszczawian 149—150 136—137 180—181 112—113 100—101 145—146 chlorowodorek 159—161 wodoroszczawian 105—107 chlorowodorek 155—157 170—172 wodoroszczawian 125—126 145—146 112—113 128—130 141—142 179—181 92—93 151—152 149—150 chlorowodorek, pólwodzian 185—188 | wodoroszczawian 213—214 125^127 143—144 167—169 166—167 164—165 109—110 118—120 155—157 (*) — Nowy zwiazek83 865 li o wzorze 11, w którym R1 oznacza rodnik benzy¬ lowy, poddano hydrogenolizie wodorem w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu jako kataliza¬ torze w sposób jak opisano w przykladzie VIII i otrzymano zwiazki o wzorze 12, w którym zna¬ czenie symbolu X oraz temperatury topnienia soli tych zwiazków podano w tablicy 6.Przyklad XI. Roztwór 2,1 g 4-benzylo-2-/o- -propanylo-l-fenoksymetylo/-morfoliny i 1,0 ml 12 ko sól wodoroszczwianowa o temperaturze topnie¬ nia 136—137°C po krystalizacji z mieszaniny meta¬ nolu z eterem.Przyklad XII. Do roztworu 5,6 g o-etoksy- fenolu w 40 ml suchego dwumetylosulfotlenku, mie¬ szajac dodano 1,6 g 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym i w atmosferze azotu ogrze¬ wano w temperaturze 60°C, stale mieszajac az do ustania burzliwej reakcji.X 2-etoksyfenyl (*) 2^n-propylofenyl (Jako zwiazek wyjsciowy uzyto pochodna 2-propenylo-r-fenyIo¬ wa) 3-metoksyenyl (*) 4-indanyl 2-dwufenylil (*) 2-benzylofenyl 3-fenoksyfenyl (*) 2-cykloheksylofenyl 2-n-propoksyfenyl (Jako zwiazek wyjsciowy uzyto pochodna 2-alliloksyfenylowa) (*) 2,6-dwumetylofenyl (*.) 2-II-rzed.-butylofenyl 2-hydroksyfenyl (Jako zwiazek wyjsciowy uzyto 1 pochodna 2-benzyloksyfenylowa) | Tablica 6 Temper atufa topnienia soli (fcC) wodoroszczawian 106—108 wodoroszczawian, pólwodzian 124—125 wodoroszczawian 159—161 szczawian 179—180 wodoroszczawian 95— 96 141—143 132—133 129—130 137—138 wodoroszczawian 144—145 • „ 133—136 wolna zasada 156—157 (*) — Nowy zwiazek chloromrówczanu fenylu w 50 ml suchego benze¬ nu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 godzin, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w roztworze 6 g wodorotlenku potasu w 100 ml n-propanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, po czym odparowano co su¬ chosci1 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml 2N kwasu solnego i dopro¬ wadzono roztwór do wartosci pH 1,0 ^rzez wkro- plenie stezonego kwasu solnego, po czym wyekstra¬ howano 3 razy 60 ml porcjami eteru i warstwe wodna zalkalizowano. Roztwór alakilczny wyekstra¬ howano eterem, ekstrakt przemyto woda, wysu¬ szono i odparowano do suchosci otrzymujac jako pozostalosc 2-/o-propenylo-l-tenokosymetylo/-mor- foline*) zidentyfikowana jako sól szczawianowa o temperaturze topnienia 198—199°C, przy krystali¬ zacji s mieszaniny metanolu i octanu etylu.Powyzszy proces powtórzono, ale z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-/OHpropenylofenok3ymetylo/ -morfoliny uzyto równowazna ilosc 4-benzylo-2-/o- -alliloksyfenoksymetylo/-morfoliny lub 4-benzylo- -2-/o-metylQtiofenoksymetylo/-morfoliny i otrzyma¬ no odpowiednio 2-/alHloksyfenoksymetylo/-morfoli- ne i zidentyfikowana jako sól wodoroszczawianowa o temperaturze, topnienia 115—118°C, po krystali¬ zacji z mieszaniny metanolu z eterem oraz 2-/o-me- tylotiofeoksymetylo—morfoline zidentyfikowana ja- 40 45 50 55 *) Nowy zwiazek 65 Do mieszaniny poreakcyjnej dodano roztwór 4,8 g 4-benzylo-2-chlorometylo-6-metylomorfoliny w 10 ml suchego dwumetylosulfotlenku a nastepnie 3,4 g jodku potasu i ogrzewano w temperaturze ' 110— 120°C, w atmosferze azotu w ciagu 18 godzin. Pro¬ dukt reakcji wyodrebniono w podobny sposób jak opisano w przykladzie VII, otrzymujac mieszanine dwóch diasteroizomerów 4-benzylo-2-/o-etoksyfe- noksymetylo/-6-metylo-morfoliny. Mieszanine izo¬ merów rozpuszczono wi 20 ml benzenu i rozdzielo¬ no na kolumnie chromatograficznej wypelnionej 120 g zelu krzemionkowego „Florisil", stosujac jako eluent 1200 ml benzenu. Eluat odparowano do su¬ chosci, otrzymujac jako pozostalosc pierwszy izo¬ mer, oznaczony nizej jako izomer A 4-benzylo-2-/o- -etoksyfenoksymetylo/-6-metylomorfoliny. Kolumne eluowano w dalszym ciagu 500 ml mieszaniny ben¬ zenu z octanem etylu w proporcji objetosciowiej 19 : 1. Eluat odparowano do suchosci i jako pozo¬ stalosc otrzymano drugi izomer, oznaczony nizej jako izomer B 4-benzylo-2-o-etoksyfenoksymetylo/- -e^metylomorfoliny.Obydwa izomery oddzielnie rozpuszczono w 30 ml : etanolu i wytrzasano (oddzielnie) z 0,5 g 5°/o palla¬ du osadzonego na weglu jako katalizatora, w atmo¬ sferze wodoru, w temperaturze otoczenia, pod nor¬ malnym cisnieniem az do calkowitgo wysycenia.Otrzymane mieszaniny poreakcyjne odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymane pozostalosci zidentyfiko¬ wano jako sole szczawianowe po krystalizacji z mieszaniny metanolu z eterem. Otrzymano dwa83 865 13 14 diasteroizomery 2-/o-etoksyfenoksymetylo/-6-mety- lomorfoliny,*) jeden z izomeru A, którego wodoro- szczawian mial temperature topnienia 122—126°C (rozklad), a drugi z izomeru B jako normalny szczawian o temperaturze topnienia 110—113°C (rozklad).Przyklad XIII. D roztworu 2,8 g o-etoksyfe- nolu w 30 mi suchego dwumetylosulfotlenku doda¬ no mieszajac 0,8 g 60% zawiesiny w/odorku sodu w oleju mineralnym i wytrzasano ^ atmosferze azotu az do ostania burzliwej reakcji, po czym do¬ dano roztwór 1,6 g 4^benzylo-2-tolueno-p-sulfonylo- ksymetyloniorfoliny w 10 ml 'suchego dwumetylo- soulfbtlenku i mieszajac ogrzewano w temperaturze 100—120°C przez 18 godzin. Mieszanine poreakcyj¬ na ochlodzono i rozcienczono 100 ml wody, po czym wyekstrahowano 3.razy 60 ml porcjami eteru. Po¬ laczone ekstrakty przemyto kolejno 3 razy 50 ml porcjami 2N roztworu wodnego wodorotlenku isodu a nastepnie 2 razy 50 ml porcjami wody, po czym wysuszono i odparowano do suichosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymano 4- -benzylo-2-/-o-etoksyfenoksymetylo/-morfoline o temperaturze topnienia 170—172°C, po krystalizacji z (metanolu.Przyklad XIV. Do 0,5 g 2-Atolueno^p-sulfony- loksymetylomorfoliny dodano w atmosferze azotu roztwór 1,12 g wodorotlenku ipotasu i 2,0 g 2-etoksy- fenolu w 50 ml wody. Powstala mieszanine ogrze¬ wano przez dwie godziny w 95°C, w atmosferze azotu, schlodzono i ekstrahowano 50 ml toluenu.Roztwór toluenowy ekstrahowano z kolei 0,1 ml 36% wag./obj. kwasu solnego w 30 ml wody i otrzy¬ many ekstrakt zalkalizowano roztworem wodoro¬ tlenku sodu do pH 10, po czym jeszcze raz ekstra¬ howano toluenem (50 ml). Toluenowy roztwór od¬ parowano' przy cisnieniu 18 mm i 45°C, otrzymujac olej, który poddano destylacji pod cisnieniem 0,03 mm. Frakcje wrzaca w 135—145°C rozpuszczo¬ no w 12 ml chloroformu, po czym dodano 3 imólar- ny chlorowodór w izopropanolu (1,0 ml); nastepnie odparowano 'rozpuszczalnik ipod cisnieniem 0,1 mm i w 22°C do pojawienia sie substancji stalej. Te stala substancje odsaczono i wysuszono otrzymujac chlorowodorek 2-/2-etokyfenoksymetylo/morfoliny o temperaturze topnienia 185,7—186°C.Uzyta jako substancje wyjsciowa 2-/touleno-p- -sulfonyloksymetylo/morfoiline mozna otrzymac na¬ stepujaco: Roztwór skladajacy sie z 13,3 g 3-/2-hydroksy- etyloamino/-l,2-propadiolu i 42 g jedinowodzianu kwasu toluenoHp-sulfonowego w 250 ml ksylenu ogrzewano przez 19 godzin do temperatury 140°C, przy azeotropowym usuwaniu wody. Mieszanine nastepnie schlodzono do 20°C i dodano 250 ml wo¬ dy. Warstwe wodna oddzielono ekstrahowano 250 ml octanu etylu i do warstwy wodnej dodano wodo¬ rotlenek sodu, w temperaturze ponizej 20°C, do uzyskania pH 7. Zobojetniona mieszanine ekstra¬ howano trzykrotnie octanem etylu (100, 100 i 50 ml), ekstrakty polaczono, wysuszono .MgSC4 i od¬ parowano rozpuszczalnik w 45°C pod cisnieniem 18 mm. Otrzymano 2-/tolueno-p-siulfonyiloksymety- *) Nowy zwiazek lo/morfoline w postaci oleju. Sól octanowa, o tem¬ peraturze topnienia 131,5—132°C, otrzymano doda¬ jac kwas octowy do wolnej zasady w eterze.B ) Pc*»-<*«w«*l» W.Z.Graf. Z-7nW"T~zamT 788/7C, A4, 110 + 15 Cena 10 zl PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania ipochodnych aryloksyalki- lomorfoliny o wzorze ogólnym .1, w którym R? oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alke- 10 nylowy do 6 atomów wejgla, lub rodnik cykloalki¬ lowy do 5 atomów wegla R2, R3, R4, R5 i R6, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki alkilowe do 3 atomów wegla, zas X oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy ewentualnie podsta- 15 wiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkiilotiolowy, kazdy do 10 atomów wegla, rod¬ nik halogenoalkilowy lub halogenoalkoksylowy, kazdy do 5 atomów wegla, rodnik alkenylowy, al- 20 kenyloksylowy, alkinyloksylowy, cykloalkilowy lub cykloalkoksylowy, kazdy do 6 atomów wegla, rod¬ nik arylowy, aryloksylowy, alkiloaryloksyiowy, ary- loalkilowy lub aryloalkoksylowy, kazdy do 10 ato¬ mów wegla, rodnik alkilowy do 5 atomów wegla 25 podstawiony rodnikiem alfcoksylowym do 5 atomów wegla, grupa alkanodlowa ido 6 atomów wegla, wo¬ dorotlenowa, metylenodwuoksyIowa, lub rodnik al- kileinowy o 3 lub 4 atomach wegla, znamienny tym, ze fenol o wzorze ogólnym X—OH, w którym 30 X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna morfoliny o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy lub alkenylowy do 6 atomów wiegla, rodnik 35 cykloalkilowy do 5 atomów wegla, lub rodnik al¬ kilowy ido 6 atomów wegla podstawiony przy ato¬ mie wegla w pozycji a rodnikiem fenylowym, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksyIo¬ wa, w rozcienczalniku lufo rozpuiszczalnilku, w tem- 40 peraturze w zakresie 0—150°C i w obecnosci czyn¬ nika silnie zasadowego, po czyim w iprzjfpadku uzy¬ cia substancji wyjsciowej o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik a-fenyloalkilowy a pozostale podstawniki maja wyzej podane zmaczenia, ofcrzy- 45 many produkt przeprowadza sie w znany sposób w zwiazek o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru a pozostale podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie i tak otrzymana pochodna aryloksy- alkilomorfoliny w postaci wolnej zasady ewentual- 50 nie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjciowa stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylo- 55 wy, Il-rzed.-butylowy, Ill-rzed.-butylowy, allilowy, cyMopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub benzylowy, R*, R«, R*, R5 j r^ ^óre moga ,byc te_ kie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, Z oznacza atom chloru, bromu 60 lub jodu, grupe metanosulfonyloksylowa albo tolu- eno-p-sulfonyloksylowa, a X oznacza rodnik feny¬ lowy lub naftylowy ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bro¬ mu, rodnikami metylowymi, etylowymi, izopropy- « lowymi, u-butylowymi, Ill-rzed. butylowymi III- \15 83 865 16 -rzed.-amylowymi, metoksylowymi, etoksylowymi, n-propoksylowymi, izopropoksylowymi, n-butoksy- lowymi, izobutoksylowynii, n-hektyloksylowymi, metylotiolowymi, trójfluorometylowymi, 2,2-dwu- chloro-l,l-dwufluoroetoksylowymi, propenylowymi, altiloksylowymi, propargiloksylowymi, cykloheksy- lowymi,, cyklopentyloksylowymi, fenylowymi feno- ksylowymi, 4-toliloksylowynii, benzylowymi, bem- zyloksylowymi, metoksylowymi, etoksymetylowymi, n-propoksymetylowymi, acetylowymi, propionylo- wymi, grupami wodorotlenowymi, metylenodwu- oksylowymi, trójmetylenowymi lub czterometyle- nowymi.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (stosuje sie substancje wyjsciowa o wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wo¬ doru, a Ri i X maja znaczenia podane w zastrz. 2.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substancje wyjsciowa o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik a-ary- loalkilowy, R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wo¬ doru, a X oznacza rodnik o-etoksyfenylowy lub m- -meoksyfenylowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako rozcienczalnik lub rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu, dio¬ ksan lub dwumetoksyetan.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik silnie zasadowy stosuje sie metal al¬ kaliczny, amidek lub wodorek tego metalu.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie wodorek sodu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku uzycia substancji wyjsciowej o wTzo- 5 rze 2, w którym R1 oznacza rodnik a-fenyloalMlo- wy, rodnik ten usuwa sie w produkcie koncowym na drodze hydrogenolizy, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze 10 hydrogenolize prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, w obecnosci platyny lub palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku uzycia substancji wyjsciowej o wzo- 15 rze 2, w którym R1 oznacza rodnik a-fenyloalkilo- wy, z otrzymanego produktu usuwa sie ten rodnik przez poddanie go reakcji z chloromrówczanem al- kilu lub arylu, a nastepnie przez hydrolize otrzy¬ manej pochodnej alkoksy — lub aryloksy-karbo- 20 nylowej, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R7 oznacza atom wodoru.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt w postaci wolnej zasady poddaje sie rea¬ kcji z kwasem, otrzymujac odpowiednio chlorowo- - dorek, bromowodorek, fosforan, siarczan, szczawian, mleczan, winian, octan, glukonian, salicylan, cytry¬ nian, askorbinian, benzoesan, (3-naftoesan, adypi- nian lub l,l-metylo-dwu-/2-hydroksy-3-naftoesan/ lub poddaje sie reakcji z sulfonowym polistyre- 30 nem.83 865 R; X-0-CR4R5- •v-/^ p6 R2 N R7 WZÓR 1 r R; 4n5. Z-CR^R Rb R2^"N i R r 1 WZÓR 2 o ,4~5 Y— O - CPf R - CR CHR WZÓR 3 OH Y.OCR4Q5—CR3— CHR2— NHB* WZÓR 4 OH Y-OCR''R- CR^- CHR2- NR-COCHR6— Q WZÓR 5 R; Y-OCR4R5 R' .O ^N R< O R1 WZÓR 6 Rc HO CR4R5- R3" N R1 WZÓR 783 865 CICHo CH/-CH-CH2-0-CH2- !X3 WZÓR 8 WZÓR 9 HOCHe WZÓR 10 X—0CHf WZÓR i\ 'N ^N' OCH. H wzór 12 aisi IoiekaI | Uf PL