Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 4-/benzoksazolilo-2/-fenylo- octowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ra ozna¬ cza atom wodoru, rodnik allilowy, etylowy lub metylowy, grupe chlorowcometylowa lub trójchlo- rowcometylowa, Ra' oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom fluoru, a R2, Rs, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy trójchlorow- coalkilowe, atomy chlorowca, grupy merkapto, niz¬ sze grupy alkilotio, alkilosulfinylowe lub alkilo- sulfonylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, niz¬ sze grupy alkiloaminowe lub dwualkiloaminowe, grupy cyjanowe, grupy karboksylowe, nizsze gru¬ py acylowe albo nizsze grupy dwualkilosulfamy- lowe, przy czym R'a, Ra, R2, R3, X i Y równocze¬ snie nie oznaczaja atomów wodoru, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz¬ ków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku i ich sole maja cenne wlasciwosci lecznicze, zwlaszcza wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwgo¬ raczkowe i stanowia silne srodki znieczulajace.Zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole X, Y, Ra, Ra', Eg i R3 równoczesnie oznacza¬ ja atomy wodoru, czyli kwas 4-/benzoksazolilo-2/- -fenylooctowy, jest zwazkiem znanym, ale we wczesniejszych publikacjach nie ma zadnych infor¬ macji o tym, ze moze on byc stosowany do zwal¬ czania stanów zapalnych.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie wytwarza sie przez reduk¬ cyjna cyklizacje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y, Ra, Ra', R2 i R8 maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Szczególnie korzystnie jest prowadzic reakcje redukcyjnej cyklizacji w ten sposób, ze produkt wyjsciowy miesza sie z odpowiednim roz¬ puszczalnikiem, np. etanolem, chlodzi otrzymana zawiesine lub roztwór korzystnie do temperatury 0°—5°C i traktuje roztworem chlorku cynawego w stezonym kwasie solnym, po czym miesza sie w tej temperaturze az do otrzymania roztworu, co trwa przewaznie kilka godzin. Roztwór pozostawia sie w (temperaturze pokojowej na okres okolo 2 dni i nastepnie* dodaje stezonego kwasu solnego.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie w kapieli lodo¬ wej w ciagu kilku godzin, po czym odsacza otrzy¬ many produkt i suszy go w powietrzu. Otrzymany produkt oczyszcza sie np. przez przekrystalizowa- nie z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. etanolu.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y i Ra' ozna¬ czaja atomy wodoru, Ra oznacza rodnik metylowy lub atom wodoru, a R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, przy czym jezeli Ra oznacza atom wodoru, wówczas co najmniej jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom fluoru. Zwiazki te wytwarza sie w/, sposób analo¬ giczny do wyzej opisanego, ale redukcyjnej cykli- 849103 84910 4 zacji poddaje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X, Y i R'a oznaczaja atomy wodoru, a Ra, R* i Rs maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna ewentualnie przeprowadzac w ich sole, zwlaszcza w sole dopuszczalne farmakologicznie, korzystnie sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas lub lit, z metalami ziem alkalicz¬ nych, takimi jak wapn lub magnez, w sole amo¬ nowe lub sole z organicznymi aminami, takimi jak etyloamina, trójetyloamina, etanoloamina, dwu- etanoloamina, dwuetanoloamina, dwuetyloamino- etanol, etylenodwuamina, benzyloamina, prokaina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, 1-etylopiperydy¬ na, 2-piperydynoetanol itp. Sole te wytwarza sie w znany sposób, dzialajac na zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, odpowiednia zasada.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2, Rj, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Ra i Ra' maja równiez wyzej podane znaczenie, ale nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, maja asy¬ metryczny atom wegla, totez zwykle otrzymuje sie je w postaci racemicznej mieszaniny. Mieszaniny te mozna rozdzielac na poszczególne izomery wie¬ loma znanymi sposobami, przy czym stwierdzono, ze wlasciwosci lecznicze poszczególnych izomerów /+/ i /—/ róznia sie niekiedy dosc znacznie. Na przyklad, kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]- -propionowy i kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo-2/-3- -fluorofenylo/]-propionowy maja cenniejsze wla¬ sciwosci lecznicze niz odpowiadajace im izomery /—/.W niektórych przypadkach mozna wytracac ra- cemiczne mieszaniny zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie w postaci kry¬ sztalów mieszanych, lecz w postaci eutektyków, które sa latwe do rozdzielania, przy czym niekiedy mozna prowadzic wytracanie selektywne. W in¬ nych przypadkach stosuje sie chemiczne metody rozdzielania, polegajace na tym, ze otrzymana mie¬ szanine racemiczna poddaje sie reakcji z optycz¬ nie czynna zasada, która reaguje z grupa karbo¬ ksylowa zwiazku o wzorze 1. Rózna rozpuszczal¬ nosc otrzymanych zwiazków umozliwia nastepnie selektywna krystalizacje jednego z izomerów, z którego nastepnie regeneruje sie wolny kwas o wzorze 1.Otrzymane racematy mozna równiez rozdzielac na drodze biochemicznej, prowadzac selektywna reakcje enzymatyczna. Polega ona na tym, ze na racemiczny kwas dziala sie asymetryczna oksyda¬ za lub dekarboksylaza, niszczac jeden z izomerów, a pozostawiajac drugi w stanie nienaruszonym.Mozna równiez na pochodna otrzymanej mieszani¬ ny racemicznej dzialac hydrolizaza, wytwarzajac tylko jeden izomer kwasu o wzorze 1. Ogólnie biorac, do rozdzielania racemicznych mieszanin zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac znane metody rozdzielania, opisane np. w publikacji E. L. ElieFa a Stereo- chemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill (1962), str. 47—85.Jak wyzej wspomniano, szczególnie cenne wla¬ sciwosci ma kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fe- -nylo]-propionowy i kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo- -2/-3-fluorofenylo]-propionowy. Izomery te wytwa¬ rza sie z odpowiednich racematów jedna z opisa¬ nych wyzej metod rozdzielania, korzystnie stosu¬ jac jako produkt wyjsciowy racemiczna mieszanine wolnych kwasów. W celu rozdzielenia izomerów racemat wolnego kwasu przeprowadza sie w amid lub sól izomerów optycznych dzialajac optycznie czynna amina, taka jak chinina, brucyna, cyncho- nina, cynchoriidyna, hydroksyhydryndamina, mety¬ loamina, morfina, a-fenyloetyloamina, fenyloksy- naftylometyloamina, chinidyna, 1-fenchyloamina, strychnina, zasadowe aminokwasy, takie jak lizyna lub arginina, estry aminokwasów itp. Mozna tez wytwarzac estry izomerów dzialajac na racemat wolnego kwasu optycznie czynnym alkoholem, ta¬ kim jak borneol, mentol, oktanol-2 itp. Szczególnie korzystnie stosuje sie cynchonidyne, której sól z kwasem o wzorze 1 mozna latwo rozdzielac przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku, korzystnie w acetonie i oddestylowanie rozpuszczalnika pod ci¬ snieniem atmosferycznym az do rozpoczecia sie wydzielania krysztalów. Wówczas mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej, powodujac kry¬ stalizacje i rozdzielajac oba izomery. Z otrzymanej soli /+/ izomer /+/ wolnego kwasu otrzymuje sie przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym i rozpuszczalnikiem nieorganicznym, np. eterem i rozcienczonym kwasem solnym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole mo¬ ga byc stosowane przy leczeniu róznego rodzaju schorzen, przejawiajacych sie w stanach zapal¬ nych, goraczce i bólach. W tym celu stosuje sie je doustnie, miejscowo, pozajelitowo lub na dro¬ dze inhalacji, przy czym zwiazki te mozna korzy¬ stnie stosowac w znany sposób razem ze znanymi nosnikami, rozcienczalnikami itp. Otrzymane pre¬ paraty przeznaczone do podawania doustnego, w medycynie, moga zawierac od 5 mg do 5 g substan¬ cji czynnej, przy czym nosnik moze stanowic okolo —9Wo wagowych preparatu. Dzienne dawki zwiaz¬ ków o wzorze 1 i ich soli zaleza od rodzaju zwia¬ zku, natury pacjenta i rodzaju schorzenia i wyno¬ sza np. 0,1—50 mg, a korzystnie 1—15 mg na 1 kg masy ciala.Przyklad I. Zawiesine 31,9 g 4-/karboksy- metylo/-3-fluorobenzoesanu o-nitrofenylu w 160 ml etanolu chlodzi sie w kapieli lodowej do tempera¬ tury 0°—5°C i nastepnie wkrapla 12,5 ml roztwo¬ ru chlorku cynawego w kwasie solnym, wytworzo¬ nego przez rozpuszczenie dwuwodzianu chlorku cy¬ nawego w stezonym kwasie solnym w stosunku 1 g dwuwodzianu na 1 ml kwasu. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w temperaturze 0°—5°C az do uzyskania roztworu, po czym roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni, a nastepnie dodaje podwójna objetosc stezonego kwasu solnego i chlodzi mieszanine w kapieli lo¬ dowej w ciagu kilku godzin. Otrzymane krysztaly odsacza sie, suszy w powietrzu i przekrystalizowu- je z etanolu, otrzymujac kwas 4-/benzoksazolilo- 2/-2-fluorofenylooctowy o temperaturze topnienia 213—216°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj- 40 45 50 55 605 84910 6 sciowy 4-/karboksymetylo/-3-fluorobenzoesan o-ni¬ trofenylu wytwarza sie w nastepujacy sposób.A. Roztwór 139 g o-nitrofenolu, 154 g kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego i 4 g kwasu siar¬ kowego w 1 litrze toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin, stosujac aparat Dean-Starka do odprowadzania wody, kontrolujac przebieg reakcji na podstawie chromatografii w fazie gazowej. Nastepnie oziebia sie mieszanine do temperatury pokojowej, plucze roztworem wodoroweglanu sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu pozostalosci pod cisnieniem nizszym od atmosfe¬ rycznego, otrzymuje sie ester o-nitrofenylowy kwa¬ su 3-fluoro-p-metylobenzoesowego.B. Do roztworu 27,5 g estru o-nitrofenylowego kwasu 3^fluoro-p-metylobenzoesowego w 140. ml czterochlorku wegla dodaje sie ostroznie 17,8 g N-bromoimidu . kwasu bursztynowego i 200 mg nadtlenku dwubenzoilu, utrzymujac temperature —30°C przez chlodzenie. Po ustaniu reakcji mie¬ szanine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia, a nastepnie odsacza imid i przesacz od¬ parowuje do sucha pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, Po przekrystalizowaniu pozosta¬ losci z etanolu, otrzymuje sie /4-bromometylo/-3- -fluorobenzoesan o-nitrofenylu.C. Do szczelnie zamknietej kolby wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlodnice zwrotna z rurka: suszaca wprowadza sie 2,43 g opilków magnezowych, krysztalek jodu, eter w ilo¬ sci wystarczajacej do pokrycia opilków i 3,4 g /4-bromometylo-/-3-fluorobenzoesanu o-nitrofenylu, po czym ogrzewa sie lagodnie do momentu roz¬ poczecia reakcji. Nastepnie dodaje sie mieszajac 32 g fluorobenzoesanu w 160 ml eteru i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia az do calkowitego rozpuszczenia sie magnezu, po czym, szybko mie¬ szajac, dodaje sie powoli niewielkimi porcjami duzy nadmiar stalego dwutlenku wegla. Produkt addycyjny rozklada sie przez wlanie mieszaniny do duzej ilosci drobno pokruszonego lodu z 10 ml stezonego kwasu solnego. Po odparowaniu eteru i odsaczeniu wytworzonej stalej substancji, otrzy¬ many kwas przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu etanolu.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast /4-karboksymetylo/-3-fluorobenzoesanu o-nitrofenylu /4-karboksymetylo/-2-fluorobenzoesan o-nitrofenylu, otrzymuje sie kwas 4-/benzoksazoli- lo-2/-3-fluorofenylooctowy o temperaturze topnie¬ nia 207—211°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy /4-karboksymetylo/-2-fluorobenzoesan o-ni¬ trofenylu wytwarza sie w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania produktu wyjsciowego sto¬ sowanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego kwas 2-flu- oro-p-metylobenzoesowy. W pierwszym stadium procesu otrzymuje sie ester o-nitrofenylowy kwasu 2-fluoro-p-metylobenzoesowego, który w drugim stadium przeprowadza sie w ester o-nitrofenylowy kwasu /4-bromometylo/-2-fluorobenzoesowego, z którego nastepnie otrzymuje sie /4-karboksymety- lo/-2-fluorobenzoesan o-nitrofenylu.Przyklad III. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac za¬ miast /4-karboksymetylo/-3-fluorobenzoesanu o-ni¬ trofenylu [4-/a-metylokarboksymetylo/-2-fluoroben- zoesan o-nitrofenylu, otrzymuje sie kwas 2-[4-/ben- zpksazolilo-2/-3-fluorofenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 168—171°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy [4-/a-mej;ylokarboksymetylo/-2-fluorobenzo- esan o-nitrofenylu otrzymuje sie w sposób analo¬ giczny do sposobu wytwarzania produktu wyjscio¬ wego stosowanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego kwas 2-fluoro-4-etylobenzoesowy. W pierwszym stadium procesu otrzymuje sie ester o-nitrofeny¬ lowy kwasu 2-fluoro-4-etylobenzoesowego. Ester ten przeprowadza sie w ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a-bromoetylo/]-2-fluorobenzoesowego, z którego nastepnie wytwarza sie ester o-nitrofeny¬ lowy kwasu [4-/a-metylokarboksymetylo/-2-fluoro- benzoesawego.Przyklad IV. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac za¬ miast estru o-nitrofenylowego kwasu /4-karboksy- ~metylo/-3-fluorobenzoesowego ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a-metylokarboksymetylo/]-benzoesowego, otrzymuje sie kwas 2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 174—178°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/ karboksymetylo/]-benzoesowego wytwarza sie w sposób analogiczny, do sposobu wytwarzania pro¬ duktu wyjsciowego stosowanego w przykladzie I, lecz zamiast kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego stosuje sie kwas 4-etylobenzoesowy. W pierwszym stadium procesu otrzymuje sie ester o-nitrofeny¬ lowy kwasu 4-etylobenzoesowego. Ester ten prze¬ prowadza sie w ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a- -bromoetylo/]-benzoesowego, z którego nastepnie otrzymuje sie ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a- -metylokarboksymetylo/-benzoesowego.Przyklad V. Rozdzielanie izomerów kwasu 2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]-propionowego.A. X — izomer. Do roztworu 3,0 g kwasu 2-[4- -/benzoksazolilo-2/-fenylo]-propionowego w 200 ml 1:1 mieszaniny eteru z chlorkiem metylenu do¬ daje sie 3,0 ml /—/-a-metylobenzyloaminy. Po od¬ filtrowaniu mieszaniny otrzymuje sie 4,0 g soli aminowej kwasu, a po 5-krotnym przekrystalizo¬ waniu z 100—150 ml acetonu, otrzymuje sie 0,666 g soli, która rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu z woda i roztwór traktuje stezonym kwasem sol¬ nym, otrzymujac kwas X-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 175— 177°C. [a]D = ^5,1 ± 0,8°.B. d — izomer. Mieszanine 2,0 g wzbogaconego izomerem X kwasu 2-[4-/benzoksazol-2-ilo/-fenylo]- -propionowego, otrzymanego z lugów macierzystych po opisanej wyzej krystalizacji i 2,5 g cynchonidy- ny ogrzewa sie w 500 ml chloroformu az do roz¬ puszczenia sie substancji stalej, a nastepnie odpa¬ rowuje pod cisnieniem nizszym od atmosferycz¬ nego, otrzymujac substancje o barwie zólto-bialej. 40.. 45 50 55 6084910 8 Po 5-krotnym przekrystalizowaniu z acetonu, otrzymuje sie 1,6 g soli, która nastepnie wytrzasa sie z mieszanina benzenu z eterem i rozcienczo¬ nym kwasem solnym, otrzymujac z fazy organicz¬ nej kwas d-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]-propio- nowy. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z mieszaniny metanolu z woda, otrzymuje sie czy¬ sty produkt o temperaturze topnienia 175—178°C. [a]D = +44,2 ± 0°. PL PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new 4- (benzoxazolyl-2) -phenyl acetic acids of the general formula I, in which Ra is a hydrogen atom, an allyl, ethyl or methyl radical, a halomethyl or trichloromethyl group, Ra ' represents a hydrogen atom, a methyl radical or a fluorine atom, and R2, Rs, X and Y are the same or different and represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals, lower trichloroalkyl groups, halogen atoms, mercapto groups, lower alkylthio groups, alkylsulfinyl groups or alkylsulfonyl groups, nitro groups, amino groups, lower alkylamino or dialkylamino groups, cyano groups, carboxyl groups, lower acyl groups or lower dialkylsulfamyl groups, R'a, Ra, R2, R3, X and Y at the same time do not represent hydrogen atoms, as well as pharmacologically acceptable salts of these compounds. The compounds according to the invention and their salts have valuable medicinal properties, especially anti-inflammatory and anti-inflammatory properties. The compound of formula I in which all the symbols X, Y, Ra, Ra ', Eg and R3 are simultaneously hydrogen atoms, i.e. 4- (benzoxazolyl-2) -phenylacetic acid, is a well-known term, but there is no information in the earlier publications that it can be used to combat inflammation. by reductive cyclization of compounds of general formula II, in which X, Y, Ra, Ra ', R2 and R8 are as defined above. It is particularly advantageous to carry out the reductive cyclization reaction in such a way that the starting product is mixed with a suitable solvent, e.g. ethanol, the resulting suspension or solution is cooled, preferably to 0 ° -5 ° C, and treated with a solution of stannous chloride in concentrated hydrochloric acid, then it is stirred at this temperature until a solution is obtained, which usually takes several hours. The solution is left at room temperature for about 2 days and then concentrated hydrochloric acid is added. The reaction mixture is cooled in an ice bath for several hours, then the product obtained is filtered off and dried in the air. For example, by recrystallization from a suitable solvent, for example ethanol. Particularly valuable properties are those of the compounds of general formula I, in which X, Y and Ra 'are hydrogen, Ra is methyl or hydrogen and R2 and R8 are the same or different and represent hydrogen or fluorine, where if Ra is hydrogen then at least one of the symbols R2 and R8 is fluorine. These compounds are prepared in a manner analogous to that described above, but Compounds of formula II are subjected to reductive cyclization, in which X, Y and R'a are hydrogen, and Ra, R * and Rs are as defined above. their salts, in particular pharmacologically acceptable salts, preferably alkali metal salts such as sodium, potassium or lithium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, ammonium salts or organic amine salts such as ethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, diethanolamine, diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethylpiperidine, 2-piperidine ethanol, etc. These salts are prepared in a known manner, in which all symbols have the above meaning, the corresponding base Compounds of general formula 1 in which R2, Rj, X and Y have the above meaning, and Ra and Ra 'also have the above meaning, but do not mean at the same time they have an asymmetric carbon atom and are usually obtained as a racemic mixture. These mixtures can be separated into the individual isomers by many methods known in the art, and it has been found that the therapeutic properties of the individual (+) and (-) isomers vary considerably at times. For example, (+/- 2- [4- (benzoxazolyl-2) -phenyl] -propionic acid and (+ / - 2- [4- (benzoxazolyl-2) -3-fluorophenyl)] propionic acid may be more valuable medicinal properties than the corresponding isomers. carry out selective deletion. In other cases, chemical separation methods are used, in which the resulting racemic mixture is reacted with an optically active base which reacts with the carboxyl group of the compound of formula 1. The different solubilities of the compounds obtained allow subsequent selective crystallization of one of the isomers, from which the free acid of formula 1 is then regenerated. The racemates obtained can also be separated by biochemical means by conducting a selective enzymatic reaction. It consists in the fact that an asymmetric oxidase or decarboxylase acts on the racemic acid, destroying one of the isomers and leaving the other intact. The derivative of the resulting racemic mixture can also be acted on by a hydrolyzase, producing only one isomer of the acid of formula 1. Generally speaking, known separation methods can be used to separate racemic mixtures of compounds according to the invention, such as those described in, for example, EL ElieFa a Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill (1962), pp. 47-85. as mentioned above, especially valuable properties have (+ - 2- [4- (benzoxazolyl-2H-phenyl] -propionic acid) and (+ - 2- [4- (benzoxazolyl--2) - 3-fluorophenyl] propionic acid. These isomers are prepared from the corresponding racemates by one of the separation methods described above, preferably using a racemic mixture of free acids as starting material. For isomer separation, the free acid racemate is converted to an amide or salt of optical isomers by an optically active amine such as quinine, brucine, cinchonine, cinchoridine, hydroxyhydrindamine, methylamine, morphine, α-phenylethylamine, phenyloxy-naphthylmethylamine, quinidine, quinidine, and quinidine. 1-phenylamine, strychnine, basic amino acids such as lysine or arginine, amino acid esters, etc. It is also possible to prepare isomer esters by treating the free acid racemate with an optically active alcohol such as borneol, menthol, 2-octanol and the like. The cinchonidine, the acid salt of which can be readily separated by dissolving in a solvent, preferably acetone, and distilling off the solvent at atmospheric pressure until the precipitation of crystals begins. The mixture is then cooled to room temperature, causing crystallization and separation of the two isomers. The + (isomer) + salt of the free acid salt obtained is obtained by extraction with an organic solvent and an inorganic solvent, e.g. ether and dilute hydrochloric acid. the kind of medical conditions manifested by inflammation, fever and pain. For this purpose, they are administered orally, topically, parenterally or by inhalation, and these compounds can advantageously be used in a known manner together with known carriers, diluents and the like. The resulting preparations are intended for oral administration, in medicine, they may contain from 5 mg to 5 g of active ingredient, the carrier may constitute about -9% by weight of the preparation. The daily doses of the compounds of formula I and their salts depend on the nature of the compound, the nature of the patient and the nature of the disease, for example, from 0.1 to 50 mg, and preferably from 1 to 15 mg, per kg of body weight. A suspension of 31.9 g of o-nitrophenyl 4- (carboxymethyl) -3-fluorobenzoate in 160 ml of ethanol is cooled in an ice bath to 0 ° -5 ° C and then 12.5 ml of chloride solution are added dropwise. of stannous in hydrochloric acid, prepared by dissolving the dihydrate of stannic chloride in concentrated hydrochloric acid in the ratio of 1 g of dihydrate to 1 ml of acid. The resulting mixture is stirred at 0 ° -5 ° C until a solution is obtained, then the solution is left at room temperature for 2 days, then a double volume of concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is cooled in an ice bath for 2 days. several hours. The obtained crystals are filtered off, air-dried and recrystallized from ethanol to give 4- (benzoxazolyl-2 / -2-fluorophenylacetic acid, mp 213-216 ° C. Used in this example as a starting product) 84910 6-Nitrophenyl 4- (carboxymethyl) -3-fluorobenzoate is prepared as follows. A solution of 139 g of o-nitrophenol, 154 g of 3-fluoro-p-methylbenzoic acid and 4 g of sulfuric acid in 1 liter of toluene is boiled under reflux for 22 hours using a Dean-Stark drainage apparatus. controlling the course of the reaction on the basis of gas-phase chromatography. The mixture is then cooled to room temperature, rinsed with sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the residue at a pressure below atmospheric pressure, the o-nitrophenyl ester of 3-fluoro-p-methylbenzoic acid is obtained. B. 17.8 g of N-bromimide are carefully added to a solution of 27.5 g of 3-fluoro-p-methylbenzoic acid o-nitrophenyl ester in 140 ml of carbon tetrachloride. succinic acid and 200 mg of dibenzoyl peroxide, keeping the temperature at -30 ° C by cooling. After the reaction has ceased, the mixture is boiled for 1 hour, then the imide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness at a pressure below atmospheric. o-Nitrophenyl - -fluorobenzoate. C. Into a tightly closed flask equipped with a mechanical stirrer, dropping funnel and reflux cooler with a tube: the drying tube is filled with 2.43 g of magnesium filings, iodine crystals, sufficient ether to cover the filings and 3.4 g of 4-bromomethyl - / - O-Nitrophenyl 3-fluorobenzoate, then heated gently until the reaction starts. 32 g of fluorobenzoate in 160 ml of ether are then added with stirring and the mixture is kept boiling until the magnesium is completely dissolved, then, with rapid stirring, a large excess of solid carbon dioxide is slowly added in small portions. The adduct is decomposed by pouring the mixture into a large amount of finely crushed ice with 10 ml of concentrated hydrochloric acid. After evaporating off the ether and filtering off the solids formed, the acid obtained is recrystallized from an aqueous ethanol solution. By proceeding analogously to that described in Example 1, but using o-nitrophenyl (4-carboxymethyl) -3-fluorobenzoate (4-carboxymethyl) -2-fluorobenzoate (o-nitrophenyl) in place of o-nitrophenyl acid, 4- (benzoxazolyl) acid is obtained. 2β-fluorophenylacetic acid, m.p. 207-211 ° C. The o-nitrophenyl 4-carboxymethyl / -2-fluorobenzoate used in this example is prepared in a manner analogous to that of the starting material. for example 1, but using 2-fluoro-p-methylbenzoic acid instead of 3-fluoro-p-methylbenzoic acid. In the first stage of the process, 2-fluoro-p-methylbenzoic acid o-nitrophenyl ester is obtained, which in the second stage is converted into (4-bromomethyl) -2-fluorobenzoic acid o-nitrophenyl ester, from which the (4-carboxymeth) is then obtained o-Nitrophenyl - lo (-2-fluorobenzoate) Example III. Proceeding analogously to that described in Example 1, but using o-nitrophenyl 4- (α-methylcarboxymethyl) -2-fluorobenzoate instead of o-nitrophenyl (4-carboxymethyl) -3-fluorobenzoate 2- [4- (benzpxazolyl-2) -3-fluorophenyl] propionic acid, mp 168-171 ° C. Used in this example as a starting product [4- (a-m); ylcarboxymethyl O-Nitrophenyl n-2-fluorobenzoate is obtained analogously to the starting material of Example 1, but using 2-fluoro-4-ethylbenzoic acid instead of 3-fluoro-p-methylbenzoic acid. In the first stage of the process, the o-nitrophenyl ester of 2-fluoro-4-ethylbenzoic acid is obtained. This ester is converted to [4- (α-bromoethyl] -2-fluorobenzoic acid o-nitrophenyl ester, from which the [4- (α-methylcarboxymethyl) -2-fluorobenzoic acid o-nitrophenyl ester is then prepared Example IV Proceeding analogously to Example 1, but using [4- (α-methylcarboxymethyl)] -benzoic acid o-nitrophenyl ester (4-carboxy-methyl) -3-fluoro-benzoic acid gives 2- [4- (benzoxazolyl-2-phenyl] -propionic acid, m.p. 174-178 ° C. [4- (carboxymethyl)] acid o-nitrophenyl ester used in this example is -benzoic acid is prepared analogously to the starting material of Example 1, except that 4-ethylbenzoic acid is used instead of 3-fluoro-p-methylbenzoic acid. In the first stage of the process, 4-ethylbenzoic acid o-nitrophenyl ester is obtained. This ester is converted into [4- (α-bromoethyl] -benzoic acid o-nitrophenyl ester, from which the [4- (α-methylcarboxymethyl) benzoic acid o-nitrophenyl ester is then obtained. Resolution of 2- [4- (benzoxazolyl-2H-phenyl] -propionic acid isomers. A. X - isomer. To a solution of 3.0 g of 2- [4- (benzoxazolyl-2H-phenyl] propionic acid in 200 ml of a 1: 1 mixture of ether with methylene chloride, 3.0 ml of N-methylbenzylamine are added. After filtering the mixture, 4.0 g of the amine acid salt is obtained, and after recrystallization 5 times with 100-150 ml of acetone, 0.666 g of salt is obtained, which is dissolved in a mixture of methanol and water, and the solution is treated with concentrated acid and hydrochloric acid. With nym, to give X-2- [4- (benzoxazolyl-2) phenyl] propionic acid, mp 175-177 ° C. [a] D =? 5.1 ± 0.8 °. B. d - isomer. A mixture of 2.0 g of X-isomer enriched 2- [4- (benzoxazol-2-yl) -phenyl] -propionic acid obtained from the mother liquors after the above-described crystallization and 2.5 g of cinchonidine is heated in 500 ml of chloroform until the solid is dissolved and then evaporated at a pressure below atmospheric to give a yellow-white substance. 40 .. 45 50 55 6084910 8 After 5-fold recrystallization from acetone, 1.6 g of salt is obtained, which is then shaken from a mixture of benzene with ether and dilute hydrochloric acid to give d-2 acid from the organic phase - [4- (benzoxazolyl-2H-phenyl] propionic. After recrystallization of the crude product from a mixture of methanol and water, pure product is obtained, mp 175-178 ° C. [a] D = +44.2 ± 0 °. PL PL