PL84910B1 - Phenyl acetic acid compounds and processes for preparing same[ca998678a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 4-/benzoksazolilo-2/-fenylo- octowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ra ozna¬ cza atom wodoru, rodnik allilowy, etylowy lub metylowy, grupe chlorowcometylowa lub trójchlo- rowcometylowa, Ra' oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom fluoru, a R2, Rs, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy trójchlorow- coalkilowe, atomy chlorowca, grupy merkapto, niz¬ sze grupy alkilotio, alkilosulfinylowe lub alkilo- sulfonylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, niz¬ sze grupy alkiloaminowe lub dwualkiloaminowe, grupy cyjanowe, grupy karboksylowe, nizsze gru¬ py acylowe albo nizsze grupy dwualkilosulfamy- lowe, przy czym R'a, Ra, R2, R3, X i Y równocze¬ snie nie oznaczaja atomów wodoru, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz¬ ków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku i ich sole maja cenne wlasciwosci lecznicze, zwlaszcza wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwgo¬ raczkowe i stanowia silne srodki znieczulajace.Zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole X, Y, Ra, Ra', Eg i R3 równoczesnie oznacza¬ ja atomy wodoru, czyli kwas 4-/benzoksazolilo-2/- -fenylooctowy, jest zwazkiem znanym, ale we wczesniejszych publikacjach nie ma zadnych infor¬ macji o tym, ze moze on byc stosowany do zwal¬ czania stanów zapalnych.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie wytwarza sie przez reduk¬ cyjna cyklizacje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y, Ra, Ra', R2 i R8 maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Szczególnie korzystnie jest prowadzic reakcje redukcyjnej cyklizacji w ten sposób, ze produkt wyjsciowy miesza sie z odpowiednim roz¬ puszczalnikiem, np. etanolem, chlodzi otrzymana zawiesine lub roztwór korzystnie do temperatury 0°—5°C i traktuje roztworem chlorku cynawego w stezonym kwasie solnym, po czym miesza sie w tej temperaturze az do otrzymania roztworu, co trwa przewaznie kilka godzin. Roztwór pozostawia sie w (temperaturze pokojowej na okres okolo 2 dni i nastepnie* dodaje stezonego kwasu solnego.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie w kapieli lodo¬ wej w ciagu kilku godzin, po czym odsacza otrzy¬ many produkt i suszy go w powietrzu. Otrzymany produkt oczyszcza sie np. przez przekrystalizowa- nie z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. etanolu.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y i Ra' ozna¬ czaja atomy wodoru, Ra oznacza rodnik metylowy lub atom wodoru, a R2 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, przy czym jezeli Ra oznacza atom wodoru, wówczas co najmniej jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom fluoru. Zwiazki te wytwarza sie w/, sposób analo¬ giczny do wyzej opisanego, ale redukcyjnej cykli- 849103 84910 4 zacji poddaje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X, Y i R'a oznaczaja atomy wodoru, a Ra, R* i Rs maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna ewentualnie przeprowadzac w ich sole, zwlaszcza w sole dopuszczalne farmakologicznie, korzystnie sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas lub lit, z metalami ziem alkalicz¬ nych, takimi jak wapn lub magnez, w sole amo¬ nowe lub sole z organicznymi aminami, takimi jak etyloamina, trójetyloamina, etanoloamina, dwu- etanoloamina, dwuetanoloamina, dwuetyloamino- etanol, etylenodwuamina, benzyloamina, prokaina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, 1-etylopiperydy¬ na, 2-piperydynoetanol itp. Sole te wytwarza sie w znany sposób, dzialajac na zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, odpowiednia zasada.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2, Rj, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Ra i Ra' maja równiez wyzej podane znaczenie, ale nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, maja asy¬ metryczny atom wegla, totez zwykle otrzymuje sie je w postaci racemicznej mieszaniny. Mieszaniny te mozna rozdzielac na poszczególne izomery wie¬ loma znanymi sposobami, przy czym stwierdzono, ze wlasciwosci lecznicze poszczególnych izomerów /+/ i /—/ róznia sie niekiedy dosc znacznie. Na przyklad, kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]- -propionowy i kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo-2/-3- -fluorofenylo/]-propionowy maja cenniejsze wla¬ sciwosci lecznicze niz odpowiadajace im izomery /—/.W niektórych przypadkach mozna wytracac ra- cemiczne mieszaniny zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie w postaci kry¬ sztalów mieszanych, lecz w postaci eutektyków, które sa latwe do rozdzielania, przy czym niekiedy mozna prowadzic wytracanie selektywne. W in¬ nych przypadkach stosuje sie chemiczne metody rozdzielania, polegajace na tym, ze otrzymana mie¬ szanine racemiczna poddaje sie reakcji z optycz¬ nie czynna zasada, która reaguje z grupa karbo¬ ksylowa zwiazku o wzorze 1. Rózna rozpuszczal¬ nosc otrzymanych zwiazków umozliwia nastepnie selektywna krystalizacje jednego z izomerów, z którego nastepnie regeneruje sie wolny kwas o wzorze 1.Otrzymane racematy mozna równiez rozdzielac na drodze biochemicznej, prowadzac selektywna reakcje enzymatyczna. Polega ona na tym, ze na racemiczny kwas dziala sie asymetryczna oksyda¬ za lub dekarboksylaza, niszczac jeden z izomerów, a pozostawiajac drugi w stanie nienaruszonym.Mozna równiez na pochodna otrzymanej mieszani¬ ny racemicznej dzialac hydrolizaza, wytwarzajac tylko jeden izomer kwasu o wzorze 1. Ogólnie biorac, do rozdzielania racemicznych mieszanin zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac znane metody rozdzielania, opisane np. w publikacji E. L. ElieFa a Stereo- chemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill (1962), str. 47—85.Jak wyzej wspomniano, szczególnie cenne wla¬ sciwosci ma kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fe- -nylo]-propionowy i kwas /+/-2-[4-/benzoksazolilo- -2/-3-fluorofenylo]-propionowy. Izomery te wytwa¬ rza sie z odpowiednich racematów jedna z opisa¬ nych wyzej metod rozdzielania, korzystnie stosu¬ jac jako produkt wyjsciowy racemiczna mieszanine wolnych kwasów. W celu rozdzielenia izomerów racemat wolnego kwasu przeprowadza sie w amid lub sól izomerów optycznych dzialajac optycznie czynna amina, taka jak chinina, brucyna, cyncho- nina, cynchoriidyna, hydroksyhydryndamina, mety¬ loamina, morfina, a-fenyloetyloamina, fenyloksy- naftylometyloamina, chinidyna, 1-fenchyloamina, strychnina, zasadowe aminokwasy, takie jak lizyna lub arginina, estry aminokwasów itp. Mozna tez wytwarzac estry izomerów dzialajac na racemat wolnego kwasu optycznie czynnym alkoholem, ta¬ kim jak borneol, mentol, oktanol-2 itp. Szczególnie korzystnie stosuje sie cynchonidyne, której sól z kwasem o wzorze 1 mozna latwo rozdzielac przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku, korzystnie w acetonie i oddestylowanie rozpuszczalnika pod ci¬ snieniem atmosferycznym az do rozpoczecia sie wydzielania krysztalów. Wówczas mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej, powodujac kry¬ stalizacje i rozdzielajac oba izomery. Z otrzymanej soli /+/ izomer /+/ wolnego kwasu otrzymuje sie przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym i rozpuszczalnikiem nieorganicznym, np. eterem i rozcienczonym kwasem solnym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole mo¬ ga byc stosowane przy leczeniu róznego rodzaju schorzen, przejawiajacych sie w stanach zapal¬ nych, goraczce i bólach. W tym celu stosuje sie je doustnie, miejscowo, pozajelitowo lub na dro¬ dze inhalacji, przy czym zwiazki te mozna korzy¬ stnie stosowac w znany sposób razem ze znanymi nosnikami, rozcienczalnikami itp. Otrzymane pre¬ paraty przeznaczone do podawania doustnego, w medycynie, moga zawierac od 5 mg do 5 g substan¬ cji czynnej, przy czym nosnik moze stanowic okolo —9Wo wagowych preparatu. Dzienne dawki zwiaz¬ ków o wzorze 1 i ich soli zaleza od rodzaju zwia¬ zku, natury pacjenta i rodzaju schorzenia i wyno¬ sza np. 0,1—50 mg, a korzystnie 1—15 mg na 1 kg masy ciala.Przyklad I. Zawiesine 31,9 g 4-/karboksy- metylo/-3-fluorobenzoesanu o-nitrofenylu w 160 ml etanolu chlodzi sie w kapieli lodowej do tempera¬ tury 0°—5°C i nastepnie wkrapla 12,5 ml roztwo¬ ru chlorku cynawego w kwasie solnym, wytworzo¬ nego przez rozpuszczenie dwuwodzianu chlorku cy¬ nawego w stezonym kwasie solnym w stosunku 1 g dwuwodzianu na 1 ml kwasu. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w temperaturze 0°—5°C az do uzyskania roztworu, po czym roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni, a nastepnie dodaje podwójna objetosc stezonego kwasu solnego i chlodzi mieszanine w kapieli lo¬ dowej w ciagu kilku godzin. Otrzymane krysztaly odsacza sie, suszy w powietrzu i przekrystalizowu- je z etanolu, otrzymujac kwas 4-/benzoksazolilo- 2/-2-fluorofenylooctowy o temperaturze topnienia 213—216°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj- 40 45 50 55 605 84910 6 sciowy 4-/karboksymetylo/-3-fluorobenzoesan o-ni¬ trofenylu wytwarza sie w nastepujacy sposób.A. Roztwór 139 g o-nitrofenolu, 154 g kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego i 4 g kwasu siar¬ kowego w 1 litrze toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin, stosujac aparat Dean-Starka do odprowadzania wody, kontrolujac przebieg reakcji na podstawie chromatografii w fazie gazowej. Nastepnie oziebia sie mieszanine do temperatury pokojowej, plucze roztworem wodoroweglanu sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu pozostalosci pod cisnieniem nizszym od atmosfe¬ rycznego, otrzymuje sie ester o-nitrofenylowy kwa¬ su 3-fluoro-p-metylobenzoesowego.B. Do roztworu 27,5 g estru o-nitrofenylowego kwasu 3^fluoro-p-metylobenzoesowego w 140. ml czterochlorku wegla dodaje sie ostroznie 17,8 g N-bromoimidu . kwasu bursztynowego i 200 mg nadtlenku dwubenzoilu, utrzymujac temperature —30°C przez chlodzenie. Po ustaniu reakcji mie¬ szanine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia, a nastepnie odsacza imid i przesacz od¬ parowuje do sucha pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, Po przekrystalizowaniu pozosta¬ losci z etanolu, otrzymuje sie /4-bromometylo/-3- -fluorobenzoesan o-nitrofenylu.C. Do szczelnie zamknietej kolby wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlodnice zwrotna z rurka: suszaca wprowadza sie 2,43 g opilków magnezowych, krysztalek jodu, eter w ilo¬ sci wystarczajacej do pokrycia opilków i 3,4 g /4-bromometylo-/-3-fluorobenzoesanu o-nitrofenylu, po czym ogrzewa sie lagodnie do momentu roz¬ poczecia reakcji. Nastepnie dodaje sie mieszajac 32 g fluorobenzoesanu w 160 ml eteru i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia az do calkowitego rozpuszczenia sie magnezu, po czym, szybko mie¬ szajac, dodaje sie powoli niewielkimi porcjami duzy nadmiar stalego dwutlenku wegla. Produkt addycyjny rozklada sie przez wlanie mieszaniny do duzej ilosci drobno pokruszonego lodu z 10 ml stezonego kwasu solnego. Po odparowaniu eteru i odsaczeniu wytworzonej stalej substancji, otrzy¬ many kwas przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu etanolu.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast /4-karboksymetylo/-3-fluorobenzoesanu o-nitrofenylu /4-karboksymetylo/-2-fluorobenzoesan o-nitrofenylu, otrzymuje sie kwas 4-/benzoksazoli- lo-2/-3-fluorofenylooctowy o temperaturze topnie¬ nia 207—211°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy /4-karboksymetylo/-2-fluorobenzoesan o-ni¬ trofenylu wytwarza sie w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania produktu wyjsciowego sto¬ sowanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego kwas 2-flu- oro-p-metylobenzoesowy. W pierwszym stadium procesu otrzymuje sie ester o-nitrofenylowy kwasu 2-fluoro-p-metylobenzoesowego, który w drugim stadium przeprowadza sie w ester o-nitrofenylowy kwasu /4-bromometylo/-2-fluorobenzoesowego, z którego nastepnie otrzymuje sie /4-karboksymety- lo/-2-fluorobenzoesan o-nitrofenylu.Przyklad III. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac za¬ miast /4-karboksymetylo/-3-fluorobenzoesanu o-ni¬ trofenylu [4-/a-metylokarboksymetylo/-2-fluoroben- zoesan o-nitrofenylu, otrzymuje sie kwas 2-[4-/ben- zpksazolilo-2/-3-fluorofenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 168—171°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy [4-/a-mej;ylokarboksymetylo/-2-fluorobenzo- esan o-nitrofenylu otrzymuje sie w sposób analo¬ giczny do sposobu wytwarzania produktu wyjscio¬ wego stosowanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego kwas 2-fluoro-4-etylobenzoesowy. W pierwszym stadium procesu otrzymuje sie ester o-nitrofeny¬ lowy kwasu 2-fluoro-4-etylobenzoesowego. Ester ten przeprowadza sie w ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a-bromoetylo/]-2-fluorobenzoesowego, z którego nastepnie wytwarza sie ester o-nitrofeny¬ lowy kwasu [4-/a-metylokarboksymetylo/-2-fluoro- benzoesawego.Przyklad IV. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac za¬ miast estru o-nitrofenylowego kwasu /4-karboksy- ~metylo/-3-fluorobenzoesowego ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a-metylokarboksymetylo/]-benzoesowego, otrzymuje sie kwas 2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 174—178°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/ karboksymetylo/]-benzoesowego wytwarza sie w sposób analogiczny, do sposobu wytwarzania pro¬ duktu wyjsciowego stosowanego w przykladzie I, lecz zamiast kwasu 3-fluoro-p-metylobenzoesowego stosuje sie kwas 4-etylobenzoesowy. W pierwszym stadium procesu otrzymuje sie ester o-nitrofeny¬ lowy kwasu 4-etylobenzoesowego. Ester ten prze¬ prowadza sie w ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a- -bromoetylo/]-benzoesowego, z którego nastepnie otrzymuje sie ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a- -metylokarboksymetylo/-benzoesowego.Przyklad V. Rozdzielanie izomerów kwasu 2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]-propionowego.A. X — izomer. Do roztworu 3,0 g kwasu 2-[4- -/benzoksazolilo-2/-fenylo]-propionowego w 200 ml 1:1 mieszaniny eteru z chlorkiem metylenu do¬ daje sie 3,0 ml /—/-a-metylobenzyloaminy. Po od¬ filtrowaniu mieszaniny otrzymuje sie 4,0 g soli aminowej kwasu, a po 5-krotnym przekrystalizo¬ waniu z 100—150 ml acetonu, otrzymuje sie 0,666 g soli, która rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu z woda i roztwór traktuje stezonym kwasem sol¬ nym, otrzymujac kwas X-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 175— 177°C. [a]D = ^5,1 ± 0,8°.B. d — izomer. Mieszanine 2,0 g wzbogaconego izomerem X kwasu 2-[4-/benzoksazol-2-ilo/-fenylo]- -propionowego, otrzymanego z lugów macierzystych po opisanej wyzej krystalizacji i 2,5 g cynchonidy- ny ogrzewa sie w 500 ml chloroformu az do roz¬ puszczenia sie substancji stalej, a nastepnie odpa¬ rowuje pod cisnieniem nizszym od atmosferycz¬ nego, otrzymujac substancje o barwie zólto-bialej. 40.. 45 50 55 6084910 8 Po 5-krotnym przekrystalizowaniu z acetonu, otrzymuje sie 1,6 g soli, która nastepnie wytrzasa sie z mieszanina benzenu z eterem i rozcienczo¬ nym kwasem solnym, otrzymujac z fazy organicz¬ nej kwas d-2-[4-/benzoksazolilo-2/-fenylo]-propio- nowy. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z mieszaniny metanolu z woda, otrzymuje sie czy¬ sty produkt o temperaturze topnienia 175—178°C. [a]D = +44,2 ± 0°. PL PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów /4-ben- zoksazolilo-2/-fenylooctowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ra oznacza atom wodoru, rodnik ety¬ lowy, metylowy, allilowy, chlorowcometylowy lub trójchlorowcometylowy, R'a oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom fluoru, a R2, R$, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze- rodniki alkilowe, nizsze grupy trójchloro- wcoalkilowe, atomy chlorowca, grupy merkapto, nizsze grupy alkilotio, alkilosulfinylowe lub alkilo- sulfonylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, nizsze grupy alkiloaminowe lub dwualkiloaminowe, grupy cyjanowe, grupy karboksylowe, nizsze grupy acy- lowe lub nizsze grupy dwualkilosulfamylowe, przy czym R'a, Ra, R2, Rj, X i Y równoczesnie nie ozna¬ czaja atomów wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R'a, Ra, R2, Ra, X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnej cyklizacji, po czym otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w farmakologicznie dopuszczalna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 4-/benzoksazolilo-2/-2- -fluorofenylooctowego poddaje sie redukcyjnej cy¬ klizacji ester o-nitrofenylowy kwasu /4-karboksy- metylo/-3-fluorobenzoesowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 4-/benzoksazolilo-2/-3- -fluorofenylooctowego poddaje sie redukcyjnej cy¬ klizacji ester o-nitrofenylowy kwasu /4-karboksy- metylo/-2-fluorobenzoesowego. 15 20

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 2-[4-/benzoksazoliló-2/-3- -fluorofenylo]-propionowego poddaje sie redukcyj¬ nej cyklizacji ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a- 5 -metylokarboksymetylo/-2-fluorobenzoesowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 2-[4-/benzoksazolilo-2/- -fenylo]-propionowego poddaje sie redukcyjnej cy¬ klizacji ester o-nitrofenylowy kwasu [4-/a-metylo- 10 karboksymetylo/-benzoesowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R'a, X i Y oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym gdy Ra oznacza atom wodoru, wówczas co najmniej jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom fluoru, zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R'a, X, Y, Rj, R8 i Ra maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnej cyklizacji.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany produkt stanowiacy racemiczna mie¬ szanine zwiazków o wzorze 1, w którym R2, R8, X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, Ra oznacza rodnik etylowy, metylowy, allilowy, chlo¬ rowcometylowy lub trójchlorowcometylowy, a R'a oznacza rodnik metylowy lub atom fluoru, rozdzie¬ la sie w znany sposób, wyodrebniajac /+/-izomer.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze otrzymany produkt, stanowiacy racemiczna miesza¬ nine zwiazków o wzorze 1, w którym R'a, R2, R8, X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 6, a Ra oznacza rodnik metylowy, rozdziela sie w znany sposób, wyodrebniajac /+/-izomer.

9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze otrzymany racemat kwasu 2-[4-/benzoksazolilo-2/- -3-fluorometylo]-propionowego rozdziela sie w zna¬ ny sposób, wyodrebniajac /+/-izomer.

10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze otrzymany racemat kwasu 2-[4-/benzoksazolilo-2/-fe- nylo]-propionowego rozdziela sie w znany sposób, wyodrebniajac /+/-izomer 30 4084910 X Y N R2 W 2 R^ R a ¦y-c-cooH R a Wzór / X Y NO- o-c o Ro R3 Ra C-COOH Ka Wzor 2 MiY. JJ;.rii.-uj,i< i PL PL