PL85383B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów aminotrójjodobeiiz*m>kar* boksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe -R6-COOH albo rodniki Rx i R2 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe kwasu alkilenokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy, albo rodniki R4 i R5 wraz z atomem azotu tworza grupe piperydynowa lub morfolinowa, a R6 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o co najwyzej 5 atoniach wegla, przy czym jesli R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R3 oznacza grupe kwasu alkilenokarboksylowego, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami lub kwasami.

• Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R, ma znaczenie wyzej podane, R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy albo allilowy, R3 oznacza grupe kwasu etyleno-lub a-metyloetylenokarboksylowego, a R4 i R5 oznaczaja rodnik metylowy lub etylowy, atom wodoru, a takze zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 6, w której R7 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R4 i R5 oznaczaja rodnik metylowy lub wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa, a Rx ma wyzej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Zwiazki o wzorze J. sa substancjami cieniujacymi srodków kontrastowych do zdjec rentgenowskich w badaniu woreczka zólciowego. Wykazuja one niska toksycznosc, dobra zdolnosc do resorbowania i szybkiego eliminowania z organizmu. Sa to zwlaszcza srodki do pospiesznej cholecystografii, gdyz po uplywie 5 godzin od podania do 80% lub wiecej zostaje wydzielone, co umozliwia podanie srodka i przeprowadzenie badania w tym samym dniu. Niektóre zwiazki z tej grupy mozna stosowac równiez jako dozylne srodki kontrastowe. Tak na2 85 383 przyklad kwas N-[3-/r*3"-oksapenta-metyloenoamino-etylidenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo]-0-aminopropio- nowy o toksycznosci i.v. 1,75 g/kg mozna stosowac w postaci doustnego i dozylnego zólciowego srodka kontrastowego, co stanowi bardzo rzadko spotykane polaczenie. Zwiazek ten po podaniu i.v. wykazuje maksymalne stezenie w zólci okolo 900 mg%, po podaniu i.d.- okolo 760 mg% i w tym ostatnim przypadku po uplywie'5 godzin jest wydzielony w 79%. Za dobra zdolnoscia do wydzielania przemawia równiez niski stopien wiazania bialka, który najczesciej wynosi ponizej 50%. Jako przyklady korzystnych zwiazków z ugrupowaniem oksapentametylenowym mozna poza tym wymienic kwasN-[3Vl'3M-oksapentametyleno-amino-etylidenoamin- o/- 2\4\6'-trójjodebenzoilo]s3-amino- a-metylopropionowy o toksycznosci i.v. 1,27 g/kg i 89% wydzielaniem,po uplywie 5 godzin, kwas N-[3-/l'-dwumetyloamino-etylidenoamino/- 2,4,64rójjodobenzoilo]-/3*mino-a-metylo- propionowy, kwas N-[3-/r-dwumetyloamino-etylidenoamino/- 2,4,64rójjodobenzoilo]-NY7'-metoksypropylo/- 0-aminopropionowy i kwas N-[3-/ r-etyloamino-etylidenoamino/^^^-trciJodobenzoilo] -N^netylo-jSaminopro- pionowy.

Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze pochodna kwasu aminotrójjodobenzenokarboksylowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca a X* oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla w skladniku kwasowym, a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i z co najmniej 1 molem POCl3 w temperaturze —100°C, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, nastepnie w otrzymanym zwiazku lub w jego chlorowodorku obecne grupy chlorków kwasowych poddaje sie reakcji z amina o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe -R6-COOalkil albo rodniki Ri i R8 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, przy czym jesli R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R9 oznacza grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego, albo pochodna kwasu aminotrójjodobenzenokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X* oznacza grupe stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla w skladniku kwasowym, i Y oznacza grupe o wzorze 7, gdzie Rjt ma wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe -K6 -COOalldl albo rodniki Ri i Rg wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, przy czym jesli R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R9 oznacza grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X" oznacza atom wodoru a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i z co najmniej 1 molem PC15 w temperaturze pokojowej, korzystnie w chlorowanym weglowodorze jako rozpuszczalniku, albo pochodna kwasu aminotrójjodobenzenokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X* oznacza atom wodoru i Y oznacza grupe o wzorze 7, gdzie R! ma wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe -R6-COOalkil albo rodniki Rj i R8 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla w skladniku kwasowym, a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jefli Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R9 oznacza grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego, i z co najmniej 1 molem POCl3 w temperaturze 20-100PC, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym i w otrzymanych zwiazkach zmydla sie grupy estrowe a obecne grupy kwasowe lub zasadowe przeprowadza sie w sole albo z takich soli uwalnia sie kwasy lub zasady.

Wedlug pierwszego i trzeciego wariantu sposobu zwiazki o,wzórze 2, w którym X* oznacza atom wodoru, a wiec chlorek 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoiIu lub wywodzace sie od niego amidy kwasu 3*amino-2y4,6-trójjodo- benzoesowego poddaje sie reakcji z amidami kwasowymi o wzorze 5. Reakcje prowadzi sie w temperaturze * 20—100°C, przy czym podwyzszona temperatura przyspiesza reakcje. Proces prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, chloroform, eter, octan etylu lub dioksan. Jako rozpuszczalnik w pierwszym c wariancie sposobu mozna równiez stosowac nadmiar amidu o wzorze 5. Jako halogenek fosforu stosuje sie POCI3 w ilosci co najmniej 1 mola POCl3 na 1 mol zwiazku o wzorze 2.

Wedlug drugiego wariantu sposobu grupa amidu kwasowego moze byc zwiazana z pierscieniem benzeno¬ wym i reakcje prowadzi sie z amina o wzorze 3, w którym X** oznacza tom wodoru. W tym wariancie reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej i w obecnosci co najmniej 1 mola pieciochlorku fosforu na 1 mol zwiazku o wzorze 2, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie zwlaszcza chlorowane weglowodory.

Produkty w omówionych wariantach mozna wyodrebniac zarówno jako chlorowodorki lub jako zasady, przy czym te ostatnie uwalnia sie przez alkalizowanie mieszaniny reakcyjnej. W przypadku, gdy symbol Y we wzorze 2 stanowi atom chlorowca, nastepnie grupe chlorku kwasowego przeprowadza sie w grupe amidowa, co mozna latwo przeprowadzic droga reakcji z opowiednimi aminami.

Wystepujace w czasteczce grupy estrowe zmydla sie nastepnie w znany sposób. Otrzymane zwiazki mozna wyodrebniac z najczesciej alkalicznych roztworów po zmydlaniu jako sole kwasów lub jako wolne kwasy. Mozna85 383 3 je równiez'wyodrebniac jako sole z kwasami. Korzystnie wyodrebnia sie wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1 w ten sposób, ze w wodnym roztworze soli tych kwasów karboksylowych o wzorze 1 lub w solach tych zwiazków nastawia sie za pomoca kwasów lub zasad wartosc pH wolnego kwasu amidynokarboksylowego.

Produkty wydzielaja sie wtedy w formie bezpostaciowej i moznaje ewentualnie oczyszczac droga przekrystalizo- wania. Temperatury topnienia bezpostaciowych produktów nie sa charakterystyczne.

Jako sole zwiazków o wzorze 1 wymienia sie zwlaszcza sole sodowe, litowe i amonowe, sole metali ziem alkalicznych i sole nietoksycznych zasad organicznych, takich jak glukozamina, metyloglukozamina, etaiiok)ami- na, dwuetanoloamina, glukamina i metyloglukamina, Jako sole amidyn, równiez estrów, wymienia sie na przyklad chlorowodorki, siarczany, octany, fumarany, bursztyniany i winiany.

Ze wzgledu na budowe zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci izomerów ^Poszczególne izomery sa tak trwale, ze mozna je wyodrebniac w czystej postaci. Izomery te sa równiez objete wynalazkiem.

Zwiazki o wzorach 2, 3 i 4 sa znane i mozna je wytwarzac w znany sposób, na przyklad wedlug austriackich opisów patentowych nr 209895 i 224264 oraz wedlug niemieckich opisów patentowych nr \ 117135 i 1082368.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. 133,3 g chlorku 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilu rozpuszcza sie w toluenie, dodaje 37,5 g ml dwumetyloformamidu i 31,3 ml POCl3 i roztwór gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.

Wytracony chlorowodorek chlorku 3-dwumetyloaminometylenoimino-2?4,6- trójjodobenzoilu odsysa sie po oziebieniu i przemywa eterem. Nastepnie produkt pokrywa sie warstwa eteru, dodaje wody i wkrapla, chlodzac lodem i energicznie mieszajac, 250 ml 4n roztworu NaOH. Po oddzieleniu warstwy eterowej przemywa sieja woda z lodem, suszy nad NaCl i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w goracym cykloheksanie, traktuje weglem aktywnym i roztwór saczy do stanu przezroczystego. Przy powolnym oziebieniu krystalizuje 123,37 g zóltego chlorku 3-dwumetyloaminometylenoamino-2,4,6- trójjodobenzoilu o temperaturze topnienia 100-105°C. 58,8 g otrzymanego chlorku kwasowego rozpuszcza sie w chloroformie i dodaje roztwór 30,0 g estru metylowego kwasu N-allilo-/3-aminopropionowego w chloroformie. Mieszanina reacyjna zaczyna sie gotowac, w celu doprowadzenia reakcji do konca gotuje sie jeszcze w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym roztwór przemywa woda, 5% kwasem winowym i roztworem Ka C03, suszy nad CaCl2 i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w metanolu, po czym krystalizuje 30 ?0 g estru metylowego kwasu NV3-dwuroetyk»mi- nometylenoamino-2,4,6- tójjodobenzoilo/-N-allilo-0 arninopropionowego o temperaturze topnienia 86-98°C, po zatezeniu lugów macierzystych do jednej trzeciej otrzymuje sie dalsze 22,0 g zwiazku o temperaturze topnienia 85-100°C. g tego estru zmydla sie za pomoca nadmiaru wodnego roztworu NaOH w temperaturze 80*0, otrzymany roztwór saczy sie do stanu przezroczystego i na zimno nastawia sie wartosc pH na 6 za pomoca HC1.

Bezpostaciowy wsad rozciera sie z woda, z lodem, odsysa i suszy w eksykatorze. Otrzymuje sie 22,0 g bezpostacio¬ wego kwasu N-/3-dwumetyloaminometylenoamino- 2,4,6-trójjodobenzoilo/-N-allilo-/J-aminopropionow^o o tem¬ peraturze topnienia 94—106°C.

Przyklad II. 6,76 g estru metylowego kwasu N-/3-amino-2,4,6- trójjodobenzoilo/-N*fenyloi(J arnino¬ propionowego rozpuszcza sie w absolutnym toluenie i po dodaniu 1,5 ml dwumetyloformamidu i 1,25 ml POCl3 gotuje sie w ciagu 1 godziny. Wydzielajacy sie olej oddziela sie po oziebieniu, rozpuszcza w metanolu i ponownie wytraca eterem. Podczas rozcierania z eterem nastepuje krystalizacja. Otrzymuje sie 6,2 g brazowego chlorowo¬ dorku estru metylowego kwasu N-/3-dwumetyloaminometylenoamino- 2,4,6-trójjodobenzoilo/-N-fenylo^J arnino¬ propionowego o temperaturze topnienia 130—135°C. Przez traktowanie za pomoca nadmiaru NaHC03 otrzymu¬ je sie ester zasady o temperaturze topnienia 70-77°C, który mozna zmydlac analogicznie do przykladu I za pomoca wodnego roztworu lugu. Temperatura topnienia bezpostaciowego kwasu N-/3 noamino- 2,4,6-trójjodobenzoilo/-N-fenylo-j3-aminopropionowego wynosi 92—116°C.

Przyklad III. 18,0 g wytworzonego wedlug przykladu I chlorku kwasowego rozpuszcza sie w chloro¬ formie i dodaje 9,5 g estru metylowego kwasu e-aminokapronowego rozpuszczonego w chloroformie. Mieszanina ogrzewa sie do wrzenia. Gotuje sie dalej w ciagu 90 minut, po czym roztwór chloroformowy przemywa sie woda, wodnym roztworem kwasu winowego i roztworem K2C03, suszy nad CaCl2 i odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie na goraco w metanolu i saczy do stanu klarownego. Z roztworu tego krystalizuje 14,0 g estru metylowego kwasu N-/3-dwumetyloaminometylenoamino- 2,4,6-trójjodobenzoilo/-e-aminokaprono¬ wego o temperaturze topnienia 139-142°C, po zatezeniu lugów macierzystych krystalizuje jeszcze 6,2 g tego samego produktu o temperaturze topnienia 128-140°C. W celu zmydlenia 18,0 g tego estru zawiesza sie w 2n roztworze NaOH i gotuje do calkowitego rozpuszczenia. Po przesaczeniu nastawia sie wartosc pH na 5 za pomoca /4 85 383 rozcienczonego kwasu solnego, przy czym kwas wydziela sie w postaci oleistej i krzepnie przy ochladzaniu za pomoca wody z lodem. Po odsaczeniu i wysuszeniu w eksykatorze otrzymuje sie 12.0 g bezpostaciowego kwasu N-/3«lwumetyloaminometylenoamino- 2,4,64rójjodobenzoilo/-€ aminokapronowego o temperaturze topnienia 90-100*C.

Przyklad IV. 213,2 g chlorku 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoiru rozpuszcza sie w chloroformie, dodaje 174g dwumetyloacetamidu i w ciagu 20 minut wkrapla 153 g POCI3, przy czym mies-Tanina ogrzewa sie do wrzenia. Gotuje sie dalej w ciagu 8 godzin i po oziebieniu odsacza wydzielone krysztaly. Krysztaly zawiesza sie w eterze i wytrzasa z lodowato zimnym, rozcienczonym NaOH do calkowitego rozpuszczenia. Podczas zatezenisi wysuszonej nad Na2S04 fazy eterowej krystalizuje 127,0 g chlorku 371*- dwumetyloaminoetylidenoami- no/2,4,6*trójjodobenzoilu o temperaturze topnienia 127—130°C. 39,13 g tego chlorku kwasowego rozpuszcza sie w chloroformie, wkrapla 25,0 g estru metylowego k^asu N-/3-roetotaypcopylo/-0- aminopropionowego, przy czym mieszanina ogrzewa sie i mieszanine gotuje w ciagu 40 minut. Otrzymany roztwór przemywa sie woda i roztworem KHCO3, suszy nad Na2S04 i odparowuje.

Pozostalosc gotuje sie z 0,7 n metanolowym roztworem NaOH do calkowitego zmydlania, po czym oddsstylo- wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i kwas wytraca lodowatym kwasem octowym, odsysa i suszy pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 16,8g bezpostaciowego kwasu N^S-Zl^wumetyloamiiio- etylidenoamino/-2,4,6*trójjodobenzoilo]-N- 7^metoksypropylo/-0-aminopropionowego o temperaturze topnienia 90-110°C Przyklad V. 213,2 g chlorku 3*mirK>-2,4,6-trójjodobenzoilu rozpuszcza sie w chloroformie, dodaje 135 g acetanilidu, a nastepnie wciagu 15 minut 153 g POCl3, po czym roztwór gotuje wciagu 8 godzin. Po ochlodzeniu wytracony krystalizat odsysa sie. Krysztaly zawiesza sie w chloroformie i mieszajac zadaje zimnym rozcienczonym roztworem NaOH, przy czym powstaje roztwór. Faze chloroformowa oddziela sie, przemywa woda, tuszy nad Na2S04 i zateza, otrzymujac 220 g krystalicznego chlorku 371'^enyloamino-etylidenoajni- no/2,4,frtrc5jjodobenzoilu o temperaturze topnienia 172-178°C. 52,0 g tego chlorku kwasowego rozpuszcza sie w chloroformie i dodaje 26,0 g estru metylowego kwasu N-rr&tyto-0-aminoHi- metylopropionowego.Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej gotuje aie jeszcze mieesanine w ciagu 30 minut, po czym przemywa woda i roztworem KHCO3, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pozostalosc gotuje sie wokolo In metanolowym roztworze wodorotlenku sodowego do calkowitego zmydlenia. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc roztwarza sie w wodzie i zadaje lodowatym kwasem octowym do calkowitego wytracenia kwasu. Odsysa sie i osad suszy. Otrzymuje sie 56,0 g bezpostaciowego kwasu N{3-/1 P^e- nylo^miiio-etylidenoamino] -2,4,6-trójjodobenzoilo]-N-metylo- /3-amino-a-metyloprojHonowego w temperaturze topnienia 142-166°C.

Przyklad VI. 53,3 g chlorku 3-amino*2,4,6~trójjodobenzoilu rozpuszcza sie w chloroformie, zadaje 39 g Nscetylomorfoliny i 45 g POCl3 i gotuje w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa chloroformem i suszy. Otrzymuje sie 61,0 g chlorowodorku chlorku 3-/lV3M«oksapentametyieno- amino* etyliderK>amino/-2,4,6-trójjodobenzoilu o temperaturze topnienia od 240°C z rozkladem. 27,2 g tego produktu zawiesza sie w chloroformie, uwalnia zasade amklynowa pr2ez dodanie trójetyloami- ny i poddaje ja reakcji z 12,0 g estru etylowego kwasu /tarninopropionowego. Po zakonczeniu reakcji mieszanine gotuje sie jeszcze wciagu 15 minut, otrzymany roztwór chloroformowy przemywa woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pozostalosc w celu zmydlenia zadaje sie okolo 0,6n metanoiowo-wodnym roztworem wodoiofien- ku sodowego i gotuje pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc roztwarza sie w wodzie, wytraca kwas lodowatym kwasem octowym, odsysa i suszy. Otrzymuje sie 24,8 g bezpostaciowego kwasu N*[3*/r-3**- oksapentametylenoaminoetylidenoamino/-2,4,6-tró^ o te¬ mperaturze topnienia 133-145°C.

Przyklad VII. 27,2 g chlorowodorku chlorku kwasowego wytworzonego wedlug przykladu VI zawiesza sie w chloroformie, dodaje trójetyloaminy w celu uwolnienia amidyny oraz ll,7g estru metylowego kwasu jS-amino-a metylopropionowego i roztwór gotuje wciagu 20 minut. Przeróbka, zmydlanie i wytracanie produktu koncowego nastepuje zgodnie z przykladem VI. Otrzymuje sie 25,5 g bezpostaciowego kwasu N-[3-/r-3M«oksapentametylenoamino-etylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- j3-amino< o temperaturze topnienia 131~148°C. Z octanu etylu krystalizuje kwas o temperaturze topnienia 291 -294°G.

Jezeli roztwór chloroformowy po reakcji chlorku kwasowego z estrem kwasu arninokarboksylowego przemywa sie lugiem, odparowuje i roztwarza w metanolu, to krystalizuje ester metylowy kwasu N-[3-/l*-3"- oksapentametylenoamirio-etylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- 0amino-a-metylopropionowego o temperatu¬ rze topnienia 166-172*C. ,0 g kwasu N-[ 3-/r-3"-oksapentametylenoamino-etylidenoamino/-2,4,6-trójjodobenzoilo ]-0-amino-a- -metylopropionowego rozpuszcza sie na goraco w 250 ml wody po dodaniu 25 mi 4n HC1. Po ochlodzeniu85383 5 wykrystalizowuje sól. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 32,0g chlorowodorku kwasu N-[3-/lf-3M-oksapen' tametyleno-amino-etylidenoamino/2,4,6- trójjodobenzoilo]-^-amino- a-metylopropionowego, który w temperatu¬ rze 235°C powoli zaczyna topic sie, a od 255°C rozklada sie.

Przyklad VIII. 32,8 g estru metylowego kwasu N73-acetyloamino-2,4,6- tróxJodobenzoilo/-0-amino-a- -metylopropionowego rozpuszcza sie w chlorku metylenu i dodaje 13,35 g PC1$. Zawiesine te miesza sie w ciagu 17 godzin, przy czym produkty reakcji stopniowo przechodza do roztworu, po czym, chlodzac lodem, dodaje sie morfoliny az do trwalej reakcji alkalicznej. Mieszanine pozostawia sie na okres okolo 45 godzin w temperaturze pokojowej, odsysa wytracone krysztaly, przesacz przemywa woda, suszy i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 43,5 g jasnego oleju, który jak w poprzednich przykladach zmydla sie za pomoca wodnometanolo- wego roztworu NaOH, po czym z wodnego roztworu wytraca sie za pomoca HC1 kwas N-[3-/l,-3"-oksapentaxne- tylenoamino-etylidenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo]-0-amino- a-metylopropionowy w ilosci 153 g- Otrzymany produkt jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie VII.

Przyklad IX. 24,0g estru etylowego kwasu N-/3-amino-^4,6- trójjodobenzoik)/-ammooctowego rozpuszcza sie w chloroformie, dodaje 6,2 g N-acetylomorfoliny i 7,4 g POCl3 i roztwór gotuje w ciagu 5 godzin.

Po pozostawieniu przez noc odsysa sie, jeszcze wilgotne krysztaly rozpuszcza w metanolu, zagotowuje i dodaj* wodny roztwór NaOH do pelnego zmydlenia. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc roztwarza sie w wodzie, klaruje i za pomoca rozcienczonego HC1 nastawia wartosc pH na:l5. Wytracony przy tym bezpostaciowy kwas doprowadza sie do krystalizacji droga lekkiego ogrzewania, odsysa na zimno i tuszy w temperaturze 110QC. Otrzymuje sie 12,5 g kwasu N^3Vl'-3"<)ksapentametylenoamino^tyUdenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilol-aminooctowego o temperaturze topnienia 265—270°C z rozkladem.

Przyklad X. 21,32 g chlorku 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilu rozpuszcza sie w chloroformie, zadaj* 17,2 g N-propionylomorfoliny i 18,0 g POCl3 i gotuje w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu odsysa sie wytracone krysztaly, przemywa chloroformem i suszy. Otrzymuje sie 23,4 chlorowodorku chlorku 3-/l,-3r,«okaapentamety'' leno-amino- propylidenoamino/-2,4,6-trójjodobenzoilu. Zasade amidynowa o temperaturze topnienia 147—151°C otrzymuje sie analogicznie do przykladu IV. 27,80 g chlorowodorku chlorku kwasowego zawiesza sie w chloroformie, zadaje w celu uwolnienia swady amidynowej trójetyloamina, a nastepnie 12,0g estru metylowego kwasu 0-amino ochlodzeniu roztwór przemywa sie woda i rozcienczonym HC1, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pozoitalosc ogrzewa sie do calkowitego zmydlenia z wodno-metynolowym roztworem NaOH. Oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik, pozostalosc roztwarza sie w wodzie, saczy do stanu klarownego, wytraca kwas lodowatym kwasem octowym i odsysa. Po obróbce woda i wysuszeniu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 25 JS g bezpostacio¬ wego kwasu N-[3-/l'-3"-oksapentametyleno-amino-propylidenoamino/- 2,4,6-tróyodobenzoiloJ^mifH)-airaety- lopropionowego o temperaturze topnienia 130—145°C.

Przyklad XI. 53,3 g chlorku 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilu rozpuszcza sie w chloroformie, zadaje 48 g estru monometylowego dwumetyloamidu kwasu bursztynowego i 45 g POCI3 i gotuje w ci^u r g< 1 >jf Nastepnie roztwór wylewa sie na lód, faze chloroformowa oddziela sie, przemywa rozcienczonym ro ;v.or a NaOH 1 woda, suszy i.odparowuje. Pozostalosc roztwarza sie w eterze, odsysa czesc nierozpi^x7op" 10 4 3) i roztwór odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 45,2 g estru metylowego kwasu 3-/3'-ch' v;o^oiv: , :o 2 - / ^trójjo- doanilino/- 3-dwumetyloamino-propylideno-/3/- karboksylowego w postaci oleju, który r»o>~:: zsrg;. przerabiac dalej.

Surowy chlorek kwasowy rozpuszcza sie w chloroformie, wpaw^d : ?ivl I r: ^nc w muraiarze i gotuje mieszanine wciagu 10 minut Nastepnie pi/unywa sie u 004, cniszy nad NzjSOa i odparowuje. Pozostalosc ;..¦-^yiHa sie x •loziww/c wodno metanolowyui wodorotlenku sodowego w temperaturze wrzenia, metanol od(Iesty!owuje sie, pozostalosc rozciencza woda i po przesaczeniu do stanu klarownego uwalnia kwas za pomoca lodowatego kwasu octowego. Podczas ogrzewania bezpostaciowy poczatkowo osad krystalizuje. Krysztaly odsysa sie i wygotowuje w metanolu. Otrzymuje sie 16,9 g kwasu 3-/3'-N- metylokarbamylo-2\4\6,-trójjodoanilino/-3- •dwurnetyioamino-propylideno-3/- karboksylowego o temperaturze topnienia 264-268°C.

Przyklad XII. 53,3 g chlorku 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilu rozpuszcza sie w chloroformie, dodaje 37,8 g estru monometylowego morfolidu kwasu bursztynowego i 30,6 g POCl3 i roztwór gotuje w ciagu 6 godzin.

Po pozostawieniu przez noc wytracone krysztaly odsysa sie, przemywa chloroformem i suszy. Otrzymuje sie 24,5 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 3-/3,-chloroformylo-2*,4,,6,-trójjodoanilino/- 3-/3"-oksapentame- tylenoamino/-propylideno-/3/- karboksylowego. Zasade amidynowa otrzymuje sie, jak opisano w przykladzie IV, wykazuje ona temperature topnienia 132-134°C. 14,9 g chlorowodorku chlorku kwasowego zawiesza sie w chloroformie, wprowadza metyloamine w nad¬ miarze i roztwór gotuje wciagu 10 minut. Po ochlodzeniu przemywa sie woda i rozcienczonym kwasem octowym, suszy faze chloroformowa i odparowuje. Pozostalosc gotuje sie z wodno-metanolowym roztworem6 85 383 NaOH do calkowitego zmydlenia, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc roztwarza w wodzie. Kwas uwalnia sie za pomoca lodowatego kwasu octowego w temperaturze wrzenia. Wytraca sie on w postaci krystalicznej, po czym odsysa sie go i suszy. Otrzymuje sie ll,0g kwasu 3-/3*-N-metylo-karbamyIo-2,,4'^*-trójjodoanilino/-3/3"- oksapentametylenoamino/-propyUdeno-/3/- karboksylowego o temperaturze topnienia 265 -270°C.

Postepujac analogicznie do sposobów opisanych w powyzszych przykladach otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki: kwas N73«dwumetyloamino«mety]enoaimno-2,4,6- trójjodóbenzoilo/-aminooctowy o temperaturze topnienia 256-259°C, kwasNV3^wumetyloaimno-metylenoamin^ o temperaturze topnienia 135-140°/ kwil N-/3-dwumetyloamino- metylenoamino-2,4,6-trójjodobenzoilo/-0- aminopropionowy o temperaturze topnienia 208-214°C, kwas N-/3-dwumetylenoamino- metylenoamino-2,4,6- trójjodobenzoiio/-N- metylo-0aminopropionowy o temperaturze topnienia 138-150°C, kwas N-/3-dwumetyloamino-metylenoamino-2,4,6- trójjodobenzoilo/-N- izopropylo-0-aminopropionowy o temperaturze topnienia 125-13 5°C, kwas N73-dwumetyloamino-metylenoamino-2,4 ,6-trójjodobenzoilo/-N-/*y•-metoksypropylo- 0-aminopropionowy o temperaturze topnienia 158-164°C, kwas N-/3'dwumetyloamino-metylenoamino-2,4,6-trójjodobenzoilo/-i3- amino-a- metylopropionowy o temperaturze topnienia 110-125° C, kwas N-i3-/3,-oksapentajnetylenometylenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo]- 0-amino-a-metylopropionowy o temperaturze topnienia 123-140°C, kwas N43-/tVctyloainino o temperaturze topnienia 133-149*C, kwas N43-/r-etyloarnino-etylidenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo]-0 amino-a-metylopropionowy o temperaturze topnienia 148-157°C, kwas N43-/r^wumetyloamino»etylidenoamino/-2,4,6'- trójjodobenzoilo]- 0-amino-a- metylopropionowy o temperaturze topnienia 159-166°C, kwas N-43-/l,, o temperaturze topnienia 181 -187°C, kwas Nw{3-/r-7'-metoksypropyloamino- etylidenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo/-^- amino-a-metylopropionowy o temperaturze topnienia 120-135°C, kwas N43-/1'-fenyloamino-etylidenoamino/- 2,4,6-trójjdobenzoilo]-N-/3 "- metoksypropylo/-0-eminopropionowy o temperaturze topnienia 120-131° C, kwas N-[3-/l'-fenyloamino^etylidenoamino/»2,4,6-trcjjodobenzoilo]-0-amino-a-metylopropionowy o temperaturze topnienia 153 -180°C kwas N43-/r-pentametylenoamino-etylidenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo]- N-/7'-metoksypropylo/- 0-ammopropionowy o temperaturze topnienia 87-120°C, kwas N-(3*/r-3'**oksapentametylenoamino-etylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- N-metylo-0-aminopropionowy 4o temperaturze topnienia 154-15 8° C, kwas N43-/r-3M-oksapcntametylenoamino-etylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- N-etylo-0-amino- rpopionowy o temperaturze topnienia 130-138° C, kwas N^3-/r-3"-oksapentametylenoaminoetylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]-N- izopropylo- 0-amfrio-propionowy o temperaturze topnienia 140-15 2° C, kwas N-(3-/1 '-3"-oksapentametylcnoamino-etylidenoamino/-2,4,6-trójjodobenzoilo] -N-y'-metoksypropylo- 0-aminopropionowy o temperaturze topnienia 109-115° C, kwas N43Vr-3"-oksapentametylenoamino- etylidenoamino/-2,4,6- trójjodobenzoilo]-N4jenzylo- ^-amino-a-metylopropionowy o temperaturze topnienia 191-196° C, kwas N-{3-/r-3w-oksapentametylenoamino-etylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- Ni>ropylo- 0-amino-maslowy o temperaturze topnienia 125 - 155° C, kwas N-{3^/1 '-3l,-oksap£ntametylenoamino-etylidenoamino/-2,4,6-trójjjodoben2oi]o]- 0-amino-a- etylopropionowy o temperaturze topnienia 125-130° C, kwas N-(3-/r-dwumetyloainino-propylodenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- N-metylo-0- amino-propionowy o temperaturze topnienia 80-115°C, kwas N437l'-dwumetyloamino-propylidenoamino/- 2,4,6-trójjodobenzoilo]- N-/7*-metoksypropylo- 0-aminopropionowy (produkt kleisty), kwas N-]3-r-dwuetyloamino-propy]idenoamino)-2,4,6-trójjoddbenzoiio]-j3-amino- a-metylo-propionowy o temperaturze topnienia 113-123° C,85383 7 kwas N-[3-(r-dwuetyloamino-propylidenoamino)-2,4,6-trójjodobenzoifo]-N-metylo- 0-amino-a-metylo-propionowy o temperaturze topnienia 105-115° C, kwas N43-(l'-3lV)ksapentametylenoamino-propylidenoamino)-2,4,6-ttójj^ o temperaturze topnienia 114-125°C, kwas N-[3-(l'-3"oksapentametylenoamino-propylidenoamino)-2,4,6-trójjodobenzoilolN-metylo- 0-aminopropionowy o temperaturze topnienia 110-125° C, kwas N-[3-(llO"<>ksapentanietylenoamino-propylidenoamino)-2,4,6-trójjodobenzoiloJ-N-metylo- 0-amino-a- metylopropionowy o temperaturze topnienia 128-140° C, kwas 3-(3*-N-allilo-kaibamylo-2',4\6*-tróJuodoanUmo)-3-metyloamino-propylideno-(3)- karboksylowy o temperaturze topnienia 125-134° C, kwas 3-(3'-N-metylo-karbamylo-2\4*,6'-trójjodoanilino)-3-dwuetyloamino-propyiideno- (3)-karboksylowy o temperaturze topnienia 209-213°C, kwas 3-(3*-N-etylo^karbamylo-2,,4,,6,-trójjodoanilino)-3-dwuetyloaminopropylideno- (3>karboksylowy o temperaturze topnienia 118-128°C, kwas 3K3'-N^lUo-karbamylo-2\4\6Mrójjodoanilino>3^ o temperaturze topnienia 109-13 0°C, kwas 3-( 31-(3"-oksapentametylno-karbamylo)-2',4 ',6'-trójjodoanilino]-3- dwuetyloamino-propylid«no-{3Hcarboksylowy o temperaturze topnienia 142-150°C, kwas 3-J3M3"K)ksapentametyleno-karbamylo)-2\4\6MróijodoaniUnol-3- (3"-oksapentametylenoamino)-propylideno- (3)-karboksyiowy o temperaturze topnienia 14 5,-155°C, kwas N-{3-(l'-3"-oksapentametylenoamino-etylidenoamino)-2,4>6-trójjodobenzoilo]-0-aminomaslowy o temperaturze topnienia 140-150°C, kwas N-[3-(l*-3"<>ksapentametylenoarnino-2,-metylo^ropylidenoammo)-2/4^-trójjodobenzoiloJ- 0*rnino-a- metylopropionowy o temperaturze topnienia 110-125°C, kwas N-[3-(l*-3MK)ksapentam«tylenoamino-2,-metylo-propylidenoamino)-2,4,6^r6jjodobenzoilo}-N-y-mctoksypropylopropionowy o temperaturze topnienia 85-100°C, kwas N-(3-(r-metyloamino-etylidenoamino)-2,4,6-tiójjodobenzoilo]- 0-amino-a-metylopropionowy o temperaturze topnienia 165-183°C, Przez traktowanie wodorotlenkami metali alkalicznych lub roztworami organicznych amin mozna kwaiy te przeprowadzic w odpowiednie sole. Sole wyodrebnia sie droga odparowania jako bezpostaciowy produkt, droga krystalizacji z odpowiednich rozpuszczalników, takich jak woda lub alkohole, albo przez wytracanie z roztworów za pomoca rozpuszczalników. Sól sodowa kwasu N^34wumetyloamino-metylenoamino-2,4^4r<^CKk)l)erizoilo)- aminooctowego mozna na przyklad wytracic z roztworu wodnego za pomoca acetonu. Produkt wykazuje temperature topnienia 190-207°C.

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe l\ Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów aminotrójjodobenzenokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R? oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe —R6COOH albo rodniki Rt i R2 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, Rj oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe kwasu alkilenokarboksylowftgo o co najwyzej 4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy, albo rodniki R4 i R5 wraz z atomem azotu tworza grupe piperydynowa lub morfolinowa, a R6 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o co najwyzej 5 atomach wegla, przy czym jesli R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R3 oznacza grupe kwasu alkilenokarbokaylowegp, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami lub kwasami* '! znamienny tym, ze pochodna kwasu aminotrójjodobenzenokarboksylowego o ogólnym wzorze 2 w którym Y oznacza atom chlorowca a X' oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla w skladniku kwasowym, a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i z co najmniej 1 molem POCl3 w temperaturze 20—100CC> korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, nastepnie w otrzymanym zwiazku lub w jego chlorowodorku obecne grupy chlorków kwasowych poddaje sie reakcji z amina o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie aR8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe —R6—COO-alkil albo rodniki Rj iR8 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, przy czym jesli R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R9 oznacza grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkilenokarboksylowego i zmydla sie grupy estrowe a obecne grupy kwasowe lub zasadowe przeprowadza sie w sole albo z takich soli uwalnia sie kwasy lub zasady.8 85 383 2; Sposób wedlug zastrz. 1, z na mi en ny ty jn, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen, chloroform, eter etylowy, octan etylowy, diokasn lub nadmiar reagenta o wzorze 5. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów aminotrójjodobenzenokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla, lub rodnik benzylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe —R6COOH albo rodniki Rj i R2 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe kwasu alkiienokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy, albo rodniki R4 i R5 wraz z atomem azotu tworza grupe piperydynowa lub morfolinowa, a R6 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o co najwyzej 5 atomach wegla, przy czym jesli R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R3 oznacza grupe kwasu alkiienokarboksylowego, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze pochodna kwasu aminotrójjodobenzenokarboksylowego ó ogólnym wzorze 2, w którym X* oznacza grupe -COR9, gdzie R9 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkiienokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla w skladniku kwasowym i Y oznacza grupe o wzorze 7, gdzie Rt ma wyzej podane znaczenie aR8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R? oznacza grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkiienokarboksylowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X" oznacza atom wodoru a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i z co najmniej 1 molem PC15 w temperaturze pokojowej, korzystnie w chlorowanym weglowodorze jako rozpuszczal¬ niku, i zmydla sie grupy estrowe a obecne grupy kwasowe lub zasadowe przeprowadza sie w sole albo z takich soli uwalnia sie kwasy lub zasady. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów aminotrójjodobenzenokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe -H6COOH albo rodniki R{ i R2 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe kwasu alkiienokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 oznacza rodniki alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy, albo rodniki R4 i R5 wraz z atomem azotu tworza grupe piperydynowa lub morfilinowa, a R6 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony alkilenowy o co najwyzej 5 atomach wegla, przy czym jesli R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R3 grupe kwasu alkiienokarboksylowego, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze pochodna kwasu aminotrójjodobenzenokarboksyiowego o ogólnym wzorze 2 w którym X oznacza atom wodoru i Y oznacza grupe o wzorze 7 gdzie Ri ma wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe —R6-COOalkil albo rodniki R! i R8 wraz z atomem azotu tworza grupe morfolinowa lub piperydynowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkiienokarboksylowego o co najwyzej 4 atomach wegla w skladniku kwasowym, a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jesli R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to R9 oznacza grupe nizszego alkilowego estru kwasu alkiienokarboksylowego, i z co najmniej 1 molem POCl3 w temperaturze 20-100°C, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, i zmydla sie grupy estrowe a obecne grupy kwasowe lub zasadowe przeprowadza sie w sole albo z takich soli uwalnia sie kwasy lub zasady.85 383 HvA^/CON /'Rf X-N Rf hU J" R Nx-R Wz V ¦C-N Nzór 1 J yS jy HN- XRA\ N*/ /COY -J X' hzór 2 \ l HN Rf-, xRj h//0r4 R.-C-N' ) O 5 Hzór 5 ty CH2-CH-COQH Nzór 6 -N: *r FV Nzór 7