Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo(a,d)cykloheptenu o wzorze ogólnym 1, w którym F^ i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa. Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie na drodze cyklizacji i czesciowej hydrolizy zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Na ogól reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze ogólnym 2 w kwasie polifosfonowym, w temperaturze bliskiej 100°C. Stanowiace substraty zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac dzialajac nitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R! i R2 maja wyzej podane znaczenie, na pochodna kwasu benzoesowego o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu w pozycji 2 lub 4 sposobem opisanym przez E.R. B ichTa w J.Org.Chem. 31 602 (1966). Reakcje przeprowadza sie przewaznie w bezwodnym amoniaku, w obecnosci amidku sodowego, w temperaturze okolo -30°C. Dzialanie nitrylu o wzorze ogólnym 3, na pochodna kwasu benzoesowego o wzorze ogólnym 4 moze prowadzic do mieszaniny zwiazku o wzorze ogólnym 2 z jego izomerami, a w szczególnosci ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o wzorze ogólnym 2 mozna wydzielic z tych mieszanin stosujac znane sposoby rozdzielania skladników w tego rodzaju mieszaninach, zwlaszcza przez krystalizacje lubrozdzial chromatograficzny. Zwiazki o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie na drodze reakcji kwasu 2- lub 4- chloro, wzglednie 2- lub 4- bromofenylooctowego z bezwodnikiem o wzorze 6 i nastepna redukcje i hydrolize otrzymanego zwiazku. Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, jak równiez ich sole wykazuja bardzo interesujace wlasnosci farmakologiczne. Moga byc stosowane jako silne srodki przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe i przeciwzapalne. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole podawane doustnie szczurom w dawkach 0,1—50 mg/kg wykazywaly aktywnosc, zwlaszcza w nastepujacych testach: — zniesienie objawu bolesnosci wywolanego uciskiem mechanicznym na powierzchnie tkanki w stanie zapalnym technika wedlug UO.Rondal!'a iJJ.Schitto (ArchJnt. Pharmacodyn, 111, 409 /1957/) zmodyfikowana przez K.F.Swingle'a i wspólpracowników (Proc.Soc.Exp. Biol. Med., 137, 536 /1971/),2 90 912 — dzialanie przeciwgoraczkowe u szczurów, w których wywolano wysoka goraczke zastrzykujac podskórnie drozdze, technika wedlug R.Domenjoz'a (Ann. N.Y.Acad. Sci., 86, 263 /196G7), oraz — dzialanie przeciwzapalne technika wedlug K.F.Benitz'a i L.M. HaITa (Arch.lnt. Pharmacodyn., 144,185 71963/). * ' ¦¦ Do leczenia ludzi zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nalezy stosowac badz w postaci zasad, badz w postaci dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli tzn. soli nietoksycznych w stosowanych dawkach. < Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu. Przyklad I. Do 135g kwasu poIifosforowego, sporzadzonego z430g kwasu ortofosforowego (d = «|f7) j500g bezwodnika kwasu fosforowego, dodano 26 g 2-(3-/2-karboksyfenetylo/fenylo)propionitrylu i otrzymana emulsje ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozpuszczono w 200 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna zdekantowano, przemyto dwukrotnie 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, a nastepnie dwukrotnie 100 ml wody i osuszono nad 100 g bezwodnego siarczanu sodowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w temperaturze 60°C# otrzymany olej rozpuszczono w 80 ml octanu etylenu a wykrystalizowany zwiazek odsaczono otrzymano 6 g2-(5-keto-10,11-dwuwodorodwubenzo/a,d/cyklohekteny- lo-2)propionamidu o temperaturze topnienia 175°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu zwiazek mial temperature topnienia 181°C. 2-(3-/2-karboksyfenetylo/fenylo)propionitryl mozna otrzymac nastepujaco. Do zawiesiny 248 g amidku sodowego, sporzadzonego ze 139,5 g sodu i 4 litrów cieklego amoniaku dodaje sie silnie mieszajac w ciagu 40 minut 286,5 g propionitrylu a nastepnie wciagu 10 minut 117 g 472-karboksyfenetylo/chlorobenzenu. Calosc pozostawia sie na przeciag 16 godzin celem odparowania amoniaku. Brunatna pozostalosc rozpuszcza sie ostroznie w 1 litrze eteru do narkozy a nastepnie w 2 litrach wody. Zasadowy roztwór wodny dekantuje sie a nastepnie ekstrahuje sie dwukrotnie 400 ml eteru do narkozy i chlodzac zakwasza 350 ml kwasu siarkowego (d = 1,36). Zdekantowany olej ekstrahuje sie dwukrotnie 500 ml chlorku metylenu. Wyciagi organiczne suszy sie nad 100 g bezwodnego siarczanu sodowego i zateza do sucha w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Uzyskana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 120 ml goracego tlenku izopropylu. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje zwiazek, który oddziela sie przez odsaczenie. Uzyskuje sie 55 g 2-(4-/2-karboksyfenetylo/fenylo)propionitrylu, topniejacego w temperaturze 73°C. Po trzykrotnym przekrystalizowaniu z octanu etylu zwiazek ma temperature topnienia 129°C. Przez zatezenie pod obnizonym cisnieniem (20 mm Hg) w temperaturze 60°C lugów macierzystych tlenku izopropylu z poprzedniego zwiazku otrzymuje sie 62 g oleju, którego wieksza czesc stanowi 2-(372-karboksyfenetylo/fenylo)propionitryL Przyklad II. Do 20g kwasu polifosforowego sporzadzonego z1120g kwasu ortofosforowego (d = 1,7) i 1300g bezwodnika fosforowego dodano 20 g 3-/2-karboksyfenetylo/fenyloacetonitrylu i ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylano do 250 ml wody. Olej, który ulegl wysoleniu poddano dwukrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu w ilosci ogólnej 150 ml. Polaczone wyciagi organiczne przemyto, osuszono nad 100 g bezwodnego siarczanu sodowego i odparowano nastepnie rozpuszczalnik w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). W ten sposób otrzymano 1,8 g (5-keto-10,11-dwuwodorodwu- benzo/a,d/cykloheptenylo-2)acetamidu o temperaturze topnienia 174°C. Po rekrystalizacji z etanolu produkt mial temperature topnienia 185°C. 3-/2-karboksyfenetylo/fenyloacetonitryl mozna otrzymac w sposób nastepujacy. Do zawiesiny 146 g amidku sodowego sporzadzonego z 84 g sodu i 4 litrów amoniaku dodaje sie, silnie mieszajac, w ciagu 35 minut, 128 g acetonitrylu a nastepnie w ciagu 10 minut 70 g 4-/2-karboksyfenetylo/chlorobenzenu. Calosc pozostawia sie na przeciag 16 godzin celem odparowania amoniaku. Mieszanine reakcyjna rozpuszczono ostroznie w 2 litrach wody i 500 ml eteru etylowego. Zasadowy roztwór wodny dekantuje sie, ekstrahuje sie dwukrotnie eterem etylowym o calkowitej ilosci 1000 ml a nastepnie chlodzac zakwasza sie 150 ml stezonego kwasu siarkowego (d = 1,83). Olej pozostaly po dekantacji ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu w ilosci ogólnej 1500 ml. Polaczone wyciagi organiczne przemywa sie, suszy nad 200 g bezwodnego siarczanu sodowego a nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg), w temperaturze 60°C. W ten sposób uzyskuje sie 81,6 g mieszaniny skladajacej sie w przyblizeniu z równych czesci 372-karboksyfenetyfo/fenyloni- trylu i 472-karboksyfenetylo/fenyloacetonitrylu. 36 g tej mieszaniny rozpuszcza sie w 45 ml wrzacego octanu etylu. Produkt, który wykrystalizowuje po ochlodzeniu poddaje sie wyodrebnienia otrzymuje sie 12 g 3-/2-karboksyfenetylo/fenyloacetonitrylu, topniejacego w temperaturze 113-120°C. Po dwukrotnym przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu zwiazek ma temperature topnienia 130°C.90 912 3 -6 ' 0 PL PL PL PL PL PL