Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów a-fenylotluszczowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 1-cy- kloalkenylowy, Ph oznacza rodnik o- lub p-feny- lenowy, a kazdy z symboli Rx i IV oznacza atom 5 wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, aralkilowy lub aralkenylowy alibo Rj i R2 razem tworza rodnik alkilidenowy lub dwuwartosciowa aryloaliifatyczna grupe weglowodorowa, oraz ich soli. 10 Rodniki 1-cykloalkenylowe moga byc niepod- stawione albo jedno- lub kilkakrotnie podstawio¬ ne. Naleza do nich te rodniki, które zawieraja 4—8, przede wszystkim 5—7, czlonów w pierscie¬ niu, takie jak ewentualnie jedno- lub wielokrotnie 15 podstawione rodniki 1-cyklobutenylowe lub 1-cy- klooktenylowe, a zwlaszcza 1-cyklopentenylowe, 1- cykloheksenylowe lub 1-cykloheptenylowe. Jako podstawniki stosuje sie na przyklad alifatyczne rodniki weglowodorowe, zwlaszcza nizej omówio- 20 ne, przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe, gru- , py alkoksylowe, alkenyloksylowe, hydroksylowe, keto i pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowe gru¬ py aminowe.Rodniki fenylowe Ph moga byc ewentualnie 25 podstawione jednym, dwoma lub wiecej podstaw¬ nikami, takimi jak rodniki alkilowe, na przyklad nizsze rodniki alkilowe, zwlaszcza nizej omówione, grupy alkoksy, atomy chlorowca, grupy trójfluoro- jnetylowe, aminowe, nitrowe lub hydroksylowe. 11 Jako jednowartosciowe arylifatyczne rodniki weglowodorowe lub rodniki alkilidenowe, alkilo¬ we, alkenylowe, alkinylowe, aryloalkilowe lub a- ryloalkenylowe wchodza w rachube zwlaszcza ta¬ kie, w których rodniki alifatyczne sa nizsze i wy¬ kazuja na przyklad co najmniej 6 atomów wegla.Do nizszych rodników alkilowych zalicza sie na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, albo proste lub rozgalezione, w dowolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pentylowe lub heksylowe.Nizszy rodnik alkenylowy stanowi na przyklad rodnik allilowy lub metyloallilowy, a nizszy rod¬ nik alkinylowy stanowi przede wszystkim rodnik propargilowy.Do nizszych rodników aryloalkilowych i aryloal- kenylowych zaliczaja sie zwlaszcza nizsze rodniki fenyloalkilowe i fenyloalkenylowe.Jako nizsze rodniki fenyloalkilowe wystepuja na przyklad rodniki 1- lub 2-fenyloetylowe lub ben¬ zylowe, ewentualnie podstawione w pierscieniu fe- nylowym na przyklad przez nizsze rodniki alkilo¬ we, grupe alkoksylowa, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe lub przez podobne rodniki.Nizszymi rodnikami fenyloalkenylowymi sa na przyklad rodniki 1- lub 2-fenyloetylenowe albo cynamylowe, które moga byc podstawione w pier¬ scieniu fenylowym, na przyklad takie jak nizsze rodniki feriylo-niskoalkilowe.Do grup alkoksylowych zalicza sie przede wszy- 91 7213 stkim nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad me- toksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksy- lowa, butoksylowa lub amyloksylowa, a jako ato¬ my chlorowca w rachube wchodza przede wszy¬ stkim atomy chloru, fluoru lub bromu.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne, przede wszystkim dzialanie przeciwbó¬ lowe, taikie jak dzialanie usmierzajace wobec re¬ ceptorów bólowych oraz dzialanie przeciwzapalne.I tak wykazuja one w tescie Writhinga na myszy po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg, zwlaszcza 10—200 mg/kg, wyrazne dzialanie smierzajace wobec receptorów bólowych wzgled¬ nie w kaoiirtowym tescie obrzeku na lapce szczu¬ ra po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/ /kg wyrazne dzialanie przeciwzapalne.Nowe zwiazki sa równiez cennymi produktami posrednimi dla otrzymania innych uzytecznych substancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czynnych.Nowe zwiazki mozna na przyklad zastosowac do otrzymania odpowiednich opisanych juz w litera¬ turze zwiazków cykloalkilowych, redukujac w zwykly sposób rodniki 1-cykloalkenilowe do'cyklo- alkilowych na przyklad na drodze katalitycznej redukcji.Szczególnie nalezy wymienic zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, Ri i R2 oznaczaja pojedynczo atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy lub razem oznaczaja rodnik alkilidenowy a Ph oznacza rodnik ofenylowy lub przede wszystkim p-feny- lowy, podstawiony jednym lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksy, atomami halogenu lub rod¬ nikiem trójfluorometylowym albo przede wszy¬ stkim nie podstawiony.O szczególnym znaczeniu sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza.ewentualnie pod¬ stawiony, jak podano wyzej, rodnik p-fenylenowy, R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy zwlaszcza niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kil¬ koma grupami niskoalkilowymi, niskoalkenylowy- mi lub fenylowymi a B^ i/lub R2 oznaczaja kazdo¬ razowo atom wodoru lub przede wszystkim grupe alkilowa lub alkenylowa.Szczególnie silnym dzialaniem przeciwzapalnym i przeciwbólowym charakteryzuja sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza podstawiony niz¬ szymi grupami alkoksy i/lub zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi albo przede wszystkim nie podstawiony rodnik 1-cykloalkenylowy o 5, 6 lub 7 czlonach pierscienia. Ph oznacza rodnik p-feny- loenowy podstawiony jednym lub kilkoma grupa¬ mi trójfluorometylowymi, nizszymi grupami alko- ksylowymi, nizszymi grupami alkilowymi i/lub zwlaszcza atomami chlorowca lub zwlaszcza nie podstawiony, a R* i R2 oznaczaja nizsze grupy al¬ kilowe lub atomy wodoru.O szczególnym znaczeniu sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie nizej zalkilowsf- ny rodnik 1-cyklopentenylowy, l-cyklohekseny- lowy lub 1-cykloheptenylowy, Ph oznacza niepod¬ stawiony rodnik p-fenylenowy, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza imetylowy, a R2'oznacza atom wodoru, a w szczególnosci kwas a-([p- 1721 4 kloheksenylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 2, któ¬ ry na przyklad w postaci soli sodowej po dustaym zaaplikowaniu dawki 1—10 mg/kg w próbie Writ¬ hinga (fenylo-p-benzochinon) na myszy, wykazuje wyrazne dzialanie usmierzajace receptory bólowe,. oraz w próbie kaolinowego obrzeku lapkowego na szczurze po doustnym zaaplikowaniu dawki 1— mg/kg, wyrazne dzialanie przeciwzapalne.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug io wynalazku, analogicznym do znanych sposobów postepowania.Korzystnie postepuje sie tak, ze zawierajaca grupe keto lub tioketo, funkcyjna pochodna kar¬ boksylowa lub nitryl kwasu a-fenylotluszczowego o ogólnym wzorze 1, albo wywodzacy sie z tego kwasu keton lub odpowiedni. ^-fenylo-a,«,a,-trój- chlorowcoalkan, poddaje sie hydrolizie.Hydroliza ta nastepuje w znany sposób, na przyklad w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenek sodowy lub potasowy, lub w obec¬ nosci mocnego kwasu, na przyklad kwasu mine¬ ralnego, . takiego jak kwas solny, i ewentualnie w obecnosci dodatku utleniacza, takiego jak kwas a- zotowy.Hydroliza fi-fenylo-a,a,«-trójchlorowcoalkanu, zwlaszcza ^-fenylo-a,a,«-trójchloroalkanu, nastepu¬ je korzystnie w obecnosci mocnych zasad, takich jak wyzej omówione. 3° Zawierajace grupe keto lub tioketo, funkcyjne pochodne kwasów o wzorze 1 stanowia np. estry r amidy, halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, azydki kwasowe, ketony lub tioamidy. Hydroliza takich grup zachodzi w znany sposób, w razie po- trzeby w obecnosci srodków wiazacych kwas, ta¬ kich jak zasady nieorganiczne lub organiczne, lub ewentualnie w obecnosci katalizatorów i/lub utle¬ niaczy, ewentualnie w kwasnym lub obojetnym srodowisku i/lub wobec ogrzewania. 40 W otrzymanych zwiazkach mozna w zakresie de¬ finicji koncowego produktu wprowadzic, prze¬ ksztalcac lub odszczepiac podstawniki.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym zawieraja wolne grupy hydroksylo- 46 we, mozna te grupy zeteryfikowac.. Eteryfikacja ta zachodzi w znany sposób, np. na drodze reakcji z reaktywnym estrem alkanolu, korzystnie w obec¬ nosci mocnej zasady.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku 50 aromatycznym zawieraja grupy nitrowe, mozna te grupy redukowac do grup aminowych, np. za po¬ moca zelaza i kwasu solnego.Zaleznie od warunków sposobu i substancji wyj¬ sciowej otrzymuje sie solotwórcze produkty kon- 55 cowe tworzace sole ewentualnie w postaci wolnej lub w postaci ich soli, które w zwykly sposób mozna przeksztalcac wzajemnie jedna w druga lub w inne sole. Tak otrzymuje sie kwasne produkty koncowe tworzace sole ewentualnie w postaci 60 wolnej lub w postaci ich soli, które w zwykly spo¬ sób mozna przeksztalcac wzajemnie jedna w druga lub w inne sole. Tak otrzymuje sie kwasne pro¬ dukty koncowe, to znaczy takie, w którym znaj¬ duje sie wolna grupa karboksylowa, w postaci 65 wolnej lub w postaci ich soli z zasadami. Otrzy-5 mane wolne zwiazki kwasne mozna w zwykly spo¬ sób na przyklad na drodze reakcji z odpowiedni¬ mi srodkami zasadowymi, przeprowadzic w sole z zasadami, zwlaszcza w farmakologicznie dopusz¬ czalne sole z zasadami, na przyklad w sole z or¬ ganicznymi aminami, lub w sole z metalami. Jako sole metaliczne wchodza w rachube zwlaszcza sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, magnezowe lub wapniowe. Z tych soli mozna uwolnic kwasy w znany sposób, np. na drodze reakcji z srodkami kwasnymi Sole moga byc równiez stosowane do oczyszcza¬ nia nowych zwiazków, na przyklad za pomoca przeprowadzenia wolnych zwiazków w ich sole, wyodrebnienie soli i ponowne przeprowadzenie soli w wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla za¬ leznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli w niniejszym opisie okreslenie wolny zwiazek obejmuje równiez od¬ powiednie sole tego zwiazku.Zaleznie od zastosowanych produktów wyjscio¬ wych, jak i drogi postepowania sposobem wedlug wynalazku, oraz ilosci asymetrycznych atomów wegla, mozna wytworzyc nowe zwiazki w postaci enancjomerów, racematów lub mieszanin izome¬ rów Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyczno- -chemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomeryczne (diastereometryczne) czyste izomery (na przyklad racematy) na przyklad za po¬ moca chromatografii i/lub frakcjonowanej krysta- lizacji.Otrzymane racematy mozna rozszczepic wedlug znanych metod, na przyklad przez krystalizacje z rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomoca jmikro-organizmów, lub na drodze reakcji wolnego kwasu karboksylowego z optycznie czynna zasa¬ da, zdolna do tworzenia ze zwiazkiem racemicz- nych soli i rozdzielania w ten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych roz¬ puszczalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic antypody na drodze dzialania odpowied¬ nich srodków. Szczególnie stosowana zasada op¬ tycznie czynna jest na przyklad D- lub L-cyncho- nina. Korzystnie jest wyodrebnienie, aktywniejsze¬ go z obu antypodów.Otrzymane racematy zasadowych zwiazków roz¬ szczepic mozna takze na drodze reakcji w optycz¬ nie czynnym kwasem, tworzacym sole ze zwiaz¬ kiem racemicznym, i rozdzielania w ten sposób o- trzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których uwolnic mozna antypody dzialajac odpo¬ wiednimi srodkami. Szczególnie stosowanymi kwa¬ sami optycznie czynnymi sa np. postacie -D i -L kwasu winowego, o-to-luenowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforowosulfonowego lulb kwasu chinowego.Wynalazek dotyczy równiez tych postaci poste¬ powania, w których jako substrat stosuje sie zwia¬ zek, otrzymany jako produkt posredni na jakim¬ kolwiek etapie procesu i przeprowadza brakujace etapy sposobu albo przerywa sie postepowanie na jakimkolwiek etapie, albo wytwarza sie cuibstan- 6 cje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo skladnik reakcji wprowadza sie ewentualnie w postaci je¬ go soli.I tak mozna nowe zwiazki równiez otrzymac, poddajac reakcji odpowiedni dwuazoketon, np. reakcji Arndta-Eisiterft z woda, alkoholem, amonia¬ kiem, pierwszo- lub drugorzedowymi aminami.Tworzy sie przy tym posredni keton, wywodzacy sie z kwasu -fenylotluszczowego o ogólnym wzorze ia 1, który nastepnie reaguje dalej jak podano wy¬ zej.Korzystnie poddaje sie reakcji dwuazoketon o wzorze 3, w którym R, R* i Ph maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci katalizatora, takiego jak katalizator metaliczny, zwlaszcza w obecnosci koloidalnego srebra i w podwyzszonej temperatu¬ rze. Mozna jednak reakcje przeprowadzic takze w roztworze alkoholowym, nadto w srodowisku wod¬ nym lub amoniakalnym (lub amino-zasadowym), zwlaszcza w podwyzszonej temperaturze.W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania wyzej omówionych grup produktów koncowych, zwlaszcza do otrzymania specjalnie korzystnych produktów koncowych.Zwiazki wyjsciowe sa albo znane, albo jezeli sa nowe, to moga byc otrzymane znanymi sposobami.Nitryle o wzorze 4, stosowane jako szczególnie korzystne substraty, mozna np. otrzymac, przepro¬ si wadzajac zwiazek o wzorze 5, w którym Hal ozna¬ cza atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bro¬ mu w odpowiedni ketal, wzglednie acetal, na przy¬ klad w etylenoketal, przeksztalcajac nastepnie o- trzymany zwiazek w odpowiedni odczynnik Grig- narda i poddajac ten reakcji z odpowiednim cy- kloalkanolem. W tak otrzymanym zwiazku 1-hy- droksycykloalkilowym odszczepia sie grupe hy¬ droksylowa, korzystnie w obecnosci kwasu, z u- tworzeniem podwójnego wiazania w polozeniach *& -1, 2, a w tak otrzymanym zwiazku o wzorze 6 redukuje sie grupe keto w znany sposób do grupy hydroksylowej. Grupe hydroksylowa wymienia sie nastepnie w znany sposób, na przyklad na drodze reakcji z halogenkami fosforu lub siarki, takimi « jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, lub z podobnymi bromkami, na odpowiedni atom chlorowca, który mozna nastepnie przeprowadzic na drodze reakcji z sola kwasu cyjanowodorowego, taka jak cyjankiem sodu, w grupe cyjanowa.# Zwiazki, w którym Rj ma inne znaczenie niz atom wodoru, mozna otrzymac wprowadzajac rodnik H% np. do nitrylu, przykladowo poprzez a-sól metalu i reakcje z reaktywnym osterm odpowiedniego al¬ koholu. 55 Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja je w postaci wodnej lub ewentual¬ nie w postaci ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych farmakologicznie soli metali alkalicznych, w mie¬ sa szaninie na przyklad z nadajacym sie do stosowa¬ nia dojelitowego i pozajelitowego lub (miejscowe¬ go, nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym. W celu otrzymania takich pre¬ paratów stosuje sie takie nosniki, które nie reagu- w ja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda,91721 8 zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stea¬ rynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole ben¬ zylowe, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga byc na przyklad w postaci tabletek, drazetek-kapsulek, czopków, kremów, masci albo w postaci plynnej, jako roztwór, na przyklad eli¬ ksir lub syrop, suspensji lub emulsji. W danym przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, srodki konserwujace, sta¬ bilizujace, zwilzajace lub emulgujace, posrednicza¬ ce w rozpuszczaniu lub sole dla zmiany cisnienia osmotycznego albo substancje buforowe. Moga takze zawierac inne lecznicze cenne substancje.Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie znanymi sposobami. I tak np. tabletka, zawierajaca 20 mg soli sodowej kwasu cKp-i[l-cykloheksenylo)-feny- lo]-propionowego, wykazuje nastepujacy sklad: Substancja czynna 20,0 mg Skrobia pszeniczna 45,0 mg Laktoza 60,0 mg Koloidalny kwas krzemowy 5,0 mg Talk 9,0 mg Stearynian magnezu 1,0 mg 140,0 mg Tabletki sporzadza sie n£. w nastepujacy sposób.Substancje czynna miesza sie z czescia skrobi pszenicznej, laktoza i koloidalnym kwasem krzemo¬ wym, a mieszanine przeciera sie przez sito. Druga czesc skrobi pszenicznej miesza sie z pieciokrotna iloscia wody na lazni wodnej sporzadzajac klaj- ster, a sproszkowana mieszanine zagniata z klaf- strem az do otrzymania slabo plastycznej masy.Mase te przetlacza sie przez sito o 3 mm wielkos¬ ci oczek okolo 3 mm, suszy a suchy granulat prze¬ ciera sie przez sito. Nastepnie dodaje sie pozosta¬ la ilosc skrobi pszenicznej, talk i stearynian mag¬ nezu, a z otrzymanej mieszaniny wytlacza sie tab¬ letki o ciezarze 140,0 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach temperature wyrazono w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 50,3 g nitrylu kwasu a-[p-(-cykloheptenylo-)fenylo]-propionowego i 26 g wodorotlenku potasu w 400 ml etanolu i 80 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 36 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu e- tanolu pod zmniejszonym cisnieniem- zadaje sie pozostalosc woda. Roztwór wodny wytrzasa sie najpierw eterem, potem zakwasza stezonym kwa¬ sem solnym i ponownie ekstrahuje eterem. Eks¬ trakty eterowe, wymyte woda, dostarczaja, po wy¬ suszeniu siarczanem sodu, odparowaniu zmniejszo¬ nym cisnieniu i przekrystalizowaniu z eteru-eteru- naftowego kwas a-[p-(l-cykloheptenylo)-fenylo]- -propionowy o wzorze 7 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 105—107°C, Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego kwasu karboksylowego w obliczonej ilosci e- tanolowego roztworu lugu sodowego i odparowanie pod próznia. Temperatura rozkladu wynosi 229— ^233°C.Stosowany jako substytucja wyjsciowa nitryl kwasu a-ipA 1-cykloheptenylo)-fenylo]-propionowe- go mozna otrzymac w nastepujacy sposób. Do dobrze wymieszanej zawiesiny 14,6 g wiórków magnezowych, przemytych uprzednio chlorofor- mem uaktywnia sie jodem, w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze 60°C roztwór 97,6 g 2-(p-bromofenylo)-2-metylo- -1,3-dioksanu w 500 ml czterowodorofuranu.Wkraplanie reguluje sie w ten sposób, zeby po io rozpoczeciu reakcji, temperatura nie przekraczala 60°C. Pod koniec ogrzewa sie jeszcze 30 minut do temperatury 60°C, nastepnie ochladza do tempe¬ ratury 20°C i mieszajac zadaje kroplami 67 g cy- kloheptanonu. Po ogrzaniu w ciagu godziny do temperatury 50^-60°C, odparowuje sie mieszanine reakcyjna, a pozostalosc zadaje lodem i 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru-eteru naftowego, otrzymujac 2-(p-)l'-hydroksycyklohep- tylo(-fenylo)-2-metylo-l,3-dioksolan jako bezbarw¬ ny krystaliczny zwiazek o temperaturze topnienia 78—80°C.Roztwór 43 g tego zwiazku w 240 ml lodowate- go kwasu octowego i 90 ml 2n kwasu solnego o- grzewa sie w ciagu godziny w temperaturze 100°C. Po oziebieniu zadaje sie 300 ml wody, eks¬ trahuje eterem, plucze 2n roztworem kwasnego weglanu sodu i odparowuje wysuszone siarcza- so nem sodu ekstrakty eterowe. Oleista pozostalosc destyluje sie pod wysoka próznia i otrzymuje p-(l- -cykloheptenylo)-acetqfenon w postaci gestoplyn- nego oleju o temperaturze wrzenia 140°C/ /0,04 mm Hg.Roztwór 49 g otrzymanego ketonu w 100 ml metanolu wkrapla sie mieszajac do oziebionego do temperatury 0°C roztworu 11 g wodorku sodowo- borowego w 500 metanolu i 100 ml wody. Roztwór reakcyjny miesza sie jeszcze w ciagu 1,5 godziny, *o w temperaturze 5—10°C i potem pozostawia w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie zadaje sie 600 ml wody, ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu, suszy siarczanem sodu i odparo¬ wuje. W ten sposób otrzymuje sie 1-hydroksy-l- 45 -(p-[l-cykloheptenylo)-fenylo]-etan jako oleista bezbarwna pozostalosc. 49 g otrzymanego hydroksy zwiazku rozpuszcza sie w 400 ml absolutnego benzenu, zadaje 28 ml chlorku tionylu i pozostawia w ciagu 2 godzin w 50 temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem, mieszajac dodaje sie roztwór tak otrzymanego l-chloro-l-tp-<-l-cyklo- heptenylo)-fenylo]-etanu w 100 ml dwumetylo- sulfotlenku do ogrzanej do temperatury 50—60°C 55 zawiesiny 26 g cyjanku sodu w 150 ml dwumety- losulfotlenku i w celu zakonczenia reakcje utrzy¬ muje mieszanine w tej temperaturze w ciagu 1 godziny po czym ochladza a nastepnie zadaje 150 ml wody i ekstrahuje eterem-octanem etylu 1:1. 60 Organiczne ekstrakty eterowe plucze woda, suszy siarczanem sodu, odparowuje i otrzymuje, surowy, nadajacy sie do wyzej opisanej hydrolizy nitryl kwasu a-l 1-cykloheptenylo)-fenylo]*propionowego w postaci brunatnego gestego oleju, 65 Przyklad II. Roztwór 27,5 g nitrylu kwasu91 721 9 «-(p-(l-cyklopentenylo)-fenylo-propionowego i 16,5 g wodorotlenku potasu w 200 ml etanolu i 40 ml wody utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu godzin pod chlodnica zwrotna. Odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje pozostalosc wo¬ da i ekstrahuje eterem. Klarowny roztwór wodny zakwasza 5 n roztworem kwasu solnego i ekstra¬ huje eterem. Wysuszone siarczanem sodu ekstrak¬ ty eterowe odparowuje sie, pozostalosc stala prze¬ krystalizowuje z eteru-eteru naftowego. W ten sposób otrzymuje sie kwas a-[p-(l-cyklopenteny- lo)-fenylo]-propionowy o wzorze 8, w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 137—14G°C.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego kwasu karboksylowego w obliczonej ilosci e- tanolowego roztworu lugu sodowego i przez wy¬ tracenie eterem.Stosowany jako substancja wyjsciowa nitryl kwasu 2-[p-(l-cyklopentenylo)-fenylo] -propionowy mozna otrzymac nastepujaco. Do dobrze wymie¬ szanej zawiesiny 7,3 g wiórków magnezowych, przemytych chloroformem i zaktywizowanych jo¬ dem, w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu w temperaturze 60°C wkrapla sie roztwór 48,6 g 2- -(p-bromofenylo)-2-metylo-l,3-dioksolanu w 199 ml czterowodorofuranu. Wkraplanie reguluje sie w ten sposób, aby po rozpoczeciu reakcji temperatu¬ ra nie przekraczala 60°C. Pod koniec ogrzewa sie jeszcze w^ ciagu 30 minut do temperatury 60°C, nastepnie ochladza do temperatury 20°C i miesza¬ jac zadaje kroplami 21,6 g cyklopentanonu. Po o- grzaniu w ciagu godziny do temperatury —60°C, 'mieszanine reakcyjna odparowuje sie, pozostalosc zadaje lodem i 200 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku amonu, po czym ekstrahuje eterem, suszy siar-r czanem sodu i odparowuje. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z eteru-eteru naftowego, otrzymujac 2 - [p(rhydroksy-cyklopentenylo)-fenylo]-2-metylo) -1,3-dioksolan o temperaturze wrzenia 90—91°C.Roztwór 15 g tego zwiazku w 80 ml lodowatego kwasu octowego i 30 ml 2n roztworu kwasu sol¬ nego ogrzewa sie w ciagu godziny w temperaturze 100°C. Po oziebieniu rozciencza 200 ml wody i eks¬ trahuje eterem. Warstwy eterowe plucze sie 2n roztworem weglanu sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc daje po przekrystalizo- waniu z eteru-eteru naftowego p-(l-cyklopenteny- lo)-acetofenon o temperaturze topnienia 100— —102°C.Roztwór 30 g tego ketonu w 200 ml metanolu, mieszajac wkrapla sie do oziebionego do tempera¬ tury 0°C roztworu 7,8 g wodorku sodowo-borowe¬ go w 300 ml metanolu i 60 ml wody i miesza jeszcze w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 5— —10°C, pozostawia w ciagu 16 godzin, zadaje wo- chlorku metylenu suszy sie siarczanem sodu, odpa¬ rowuje i przekrystalizowuje pozostalosc z eteru- -eteru, naftowego, otrzymujac l-hydroksy-l[p-(l- -cyklopentenylo)-fenylo]-etan o temperaturze top¬ nienia 90—92°C.Roztwór 35,5 g tego hydroksy zwiazku w 350 ml absolutnego benzenu zadaje sie 21 ml chlorku tio- nylu i w ciagu 2 godzin miesza w temperaturze pokojowej, nastepnie odparowuje w prózni pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza otrzymany surowy olej 1-chloro-l-[p-(l-cyklopentenylo)-feny- lo)-etanu w 50 ml dwumetylosulfotlenku. Roztwór oleju mieszajac wprowadza sie do ogrzanej do temperatury 50—60°C zawiesiny 23 g cyjanku so¬ du w 400 ml dwumetylosulfotlenku, utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, ochladza, roz¬ ciencza 300 ml wody i ekstrahuje eterem-eterem naftowym w stosunku 1:1. Organiczne ekstrakty przemywa woda, siuszy siarczanem sodu, odparo¬ wuje. Otrzymany oleisty nitryl kwasu a-(p-)l-cy- klopentenylo(-fenylo)-propionowego, mozna zasto¬ sowac bezposrednio do wyzej opisanej hydrolizy.Przyklad III. Roztwór 24 g mieszaniny ni¬ trylu kwasu «-[p-(-6-metylo-l-cykloheksenylo)-fe- nylo]-propionowego i nitrylu kwasu a-[p-2-mety- lo-l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego i 11 g wodorotlenku potasu w 200 ml etanolu i 70 ml wody utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 15 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu eta¬ nolu zmniejszonym cisnieniem rozpuszcza sie po¬ zostalosc w wodzie i ekstrahuje eterem. Roztwór wodny zakwasza sie 5n roztworem kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Oleista pozostalosc eterowa rozpuszcza sie w eterze i zadaje roztworem etyla¬ mi sodu w etanolu, przy czym wytraca sie mie¬ szanina soli sodowej kwasu a-[p-(6-metylo-l-cy- kloheksenylo)-fenylo]-propionowego i soli sodowej kwasu ct-[p-(2-metylo - 1 - cykloheksenylo)-fenylo]- -proipionowego o wzorach 9 i 10, która wydziela sie przez filtracje, mycie acetonem-eterem i susze¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C.Stosowana jako substancja wyjsciowa mieszani¬ na nitrylu kwasu «-[p-(metylo-l-cykloheksenylo)- -fenylo]-propionowego moze byc w nastepujacy sposób otrzymana: Do dobrze wymieszanej zawie¬ siny 8,8 g wiórek magnezowych, przemytych chlo¬ roformem i aktywowanych jodem, w 150 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu wkrapla sie w tempera¬ turze 60^ roztwór 23 g 2-(pHbromofenylo)-2-me¬ tylo-1,3-dioksolanu w 450 ml absolutnego cztero¬ wodorofuranu. Wkraplanie reguluje sie w ten spo¬ sób, aby po rozpoczeciu reakcji nie przekroczyc temperatury 60°C. Pod koniec ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 60°C, ochladza temperature do 5°C, mieszajac, wkrapla 41 g 2- imetylocykloheksanonu. Po ogrzewaniu w ciagu go¬ dziny w temperaturze 50—60°C, mieszanine reak¬ cyjna odsacza sie i odparowuje w wyparce rota¬ cyjnej. Pozostalosc zadaje sie lodem i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, ekstrahuje e- terem, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z eteru-eteru nafto¬ wego, przy czym otrzymuje sie 2-i[p-<2,-metylo-r- -hydrciksy-cykloheksylo) -fenylo] -2-metylo-l,3-dio- ksolan o temperaturze topnienia 77—80°C.Roztwór 33 g tego zwiazku w 150 ml lodowatego kwasu octowego zadaje sie w 80 ml 2n kwasu sol¬ nego i ogrzewa w ciagu godziny w temperaturze 100°C. Oziebia, zadaje 700 ml wody, ekstrahuje dwa razy 300 ml eteru naftowego, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Pozostalosc destyluje pod wysoka próznia, przy czym otrzymuje sie mie- 40 45 50 55 6091721 U 12 szanine 7:3 p-(6-metylo-l-cykloheksenylo)-aceto- fenonu i p-(2-metylo-l-cykloheksenylo)-acetofeno- nu jako slabo zólty olej o temperaturze wrzenia 130—140°C/0,2 mm Hg.Do oziebionego do temperatury 5°C roztworu g . wodorku sodowo-bromowego w 200 ml metanolu i 40 ml wody, mieszajac wkrapla sie roztwór 23 g wyzej opisanej mieszaniny ketonowej i miesza je¬ szcze w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 5—10°C, pozostawia w ciagu 16 godzin, zadaje 600 ml wo¬ dy, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy siarcza¬ nem sodu i odparowuje zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc destyluje pod wysoka próznia, przy czym otrzymuje sie mieszanine l-hydroksy-l-[p- -(6-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo]-etanu i 1-hy- droksy-1- [p-(2-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo] - -etanu jako bezbarwny olej o temperaturze wrze¬ nia 120—140^/0,1 mm Hg.Roztwór 23 g tej mieszaniny w 200 ml absolut¬ nego benzenu w obecnosci 11,5 ml chlorku tionylu pozostawia w ciagu 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie odparowuje pod próznia pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza otrzymana, surowa oleista mieszanine l-chloro-l-[p-(6-metylo- -l-cykloheksanylo)-fenyló]-etanu i l-chloro-l-[p- -(2-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo]-etanu w 30 ml dwumetylosulfotlenku i mieszajac, wkrapla do ogrzanej do temperatury 50°C zawiesiny 18 g cy¬ janku sodu w 120 ml dwumetylosulfotlenku. W ce¬ lu dokonczenia reakcji mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 70—80°C, ochladza i 2adaje 300 ml wody. Pozostalosc odparowanego ekstraktu eterowego stanowi mieszanina 7:3 ni¬ trylu kwasu «-[p-(6-metylo-l-cykloheksenylo)-fe- nyloj-propionowego i a-[p-(2-metylo-l-cyklohekse- nylo)-fenylo]-propionowego, która moze byc bez¬ posrednio stosowana do wyzej opisanej hydrolizy.Przyklad IV. Roztwór 18 g nitrylu kwasu a- - [p-(4-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo] -propiono- wego i 9,2 g wodorotlenku potasu w 120 *ml eta¬ nolu i 70 ml wody utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odpa¬ rowaniu etanolu pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce rotacyjnej pozostalosc zadaje sie w 400 ml wody i ekstrahuje eterem, wodny roztwór za¬ kwasza sie 2n roztworem kwasu solnego i wy¬ trzasa z eterem, suszy warstwe eteru siarczanem magnezu i odparowuje a otrzymana pozostalosc krystalizuje z eteru-eteru naftowego, otrzymujac kwas «-[p-(4-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro- pionowy o wzorze 11 w postaci jasno zóltych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 100—104°C.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie kwasu w wyliczonej ilosci etanolowego roztworu lugu sodowego i wytracenie eterem. Stosowany w tym przykladzie nitryl otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy. Do dobrze wymieszanej zawiesiny 7,3 g wiórek magnezowych przemytych chloroformem i aktywowanych jodem, w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze 60° roztwór 48,6 g 2-(p-bromofenylo)-2-metylo-l,3- -dioksolanu w 100 ml czterowodorofuranu. Po roz¬ poczeciu reakcji wkrapla reszte roztworu, tak aby temperatura nie przekroczyla 6G°C. Pod koniec ogrzewa jeszcze w ciagu godziny w temperaturze 50—60°C, nastepnie ochladza do temperatury 20° / i zadaje kroplami 34 g 4-metylo-cyiklohelksanonu* Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia w cia¬ gu godziny w temperaturze 50—60° dla dokoncze- nia reakcji, odparowuje i pozostalosc zadaje lo¬ dem i nasyconym wodnym roztworem chlorku a- monu, ekstrahuje eterem, suszy siarczanem mag¬ nezu i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje z eteru-pentanu, otrzymujac 2-[p-(4,-metylo-l,-hy- io droksy-cykloheksylo)-fenylo]-2-metylo-1,3-dioksolaa o temperaturze topnienia 125—127°.Roztwór 15 g tego zwiazku w 80 ml lodowatega kwasu octowego zadaje sie 30 ml 2n roztworu kwasu solnego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°. Po zadaniu woda, ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy plucze/2n roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje. Stala pozostalosc przekry- stalizowana z eteru-eteru naftowego daje p-(4- 50 -metylo-l-cykloheksenylo)-acetofenon o tempera¬ turze topnienia 50—52°.Do oziebionego do temperatury 0° roztworu 1,8 g wodorku sodowo-borowego w 80 ml metano¬ lu i 15 ml wody, mieszajac, dodaje sie porcjami 8,8 g p-(4-metylo-l-cykloheksenylo)-acetofenonu, po czym miesza jeszcze w ciagu 1,5 godziny w tem¬ peraturze 5—10° i w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, zadaje 200 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie po 100 ml chlorku metylenu. Po od¬ parowaniu chlorku metylenu, pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z eteru naftowego i otrzymuje 1- hydroksy-l-[p-(4-meitylo-l-cykloheksenylo) - feny- lo]-etan o temperaturze topnienia 65—67°.Roztwór 4,3 g tego zwiazku w 60 ml absolutnego benzenu miesza sie w obecnosci 2,5 ml chlorku tionylu w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, roz¬ puszcza surowy oleisty l-chloro-l-[p-(4-mety!o-l- 40 -cykloheksenylo)-fenylo]-etan w 20 ml absolutnego dwumetylosulfotlenku. Roztwór ten mieszajac wkrapla sie do zawiesiny 2,3 g cyjanku sodu w ml absolutnego dwumetylosulfotlenku i ogrze¬ wa w ciagu 2 godzin w temperaturze — 60°, o- 45 chladza, zadaje 150 ml wody i ekstrahuje miesza¬ nina eteru-octanu etylu (1:1). Ekstrakt plucze wo¬ da, suszy siarczanem magnezu i odparowuje. Bru¬ natna oleista pozostalosc sklada sie przewaznie z nitrylu a-[p-(4-metylo-1-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowego i moze byc bezposrednio stosowany do wyzej opisanej hydrolizy.Przyklad V. Roztwór 24 g nitrylu kwasu a- -[p-(4-metoksy-l-cykloheksenylo)-fenylo]-propiono¬ wego i 10 g wodorotlenku potasu w 200 ml eta- 55 nolu w 70 ml wody utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna, na¬ stepnie odparowuje w prózni pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza pozostalosc w wodzie, eks¬ trahuje eterem, zakwasza faze wodna 5n roztwo- 60 rem kwasu solnego i ekstrahuje wytracony olej eterem. Oleista pozostalosc eterowa rozpuszcza sie w eterze, zadaje roztworem etanolu sodu w eta¬ nolu przy czym wytraca sie sól sodowa kwa¬ su a-[p-4-metosksy«? 1-cykloheksenylo)-fenylo] -pro- 05 pionowego o wzorze 12, która wydziela sie przez fil- 5091 721 13 14 tracje, plukanie acetonem-eterem i suszenie w prózni w temperaturze 60°.Stosowany jako substancja wyjsciowa nitryl kwasu a-[p-(4-metoksy-l-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowy moze byc otrzymany w nastepujacy 5 sposób. Do dobrze wymieszanej zawiesiny 14,5 g -wiórek magnezowych wymytych chloroformem i aktywowanych jodem, w 150 ml absolutnego czte- Towodorofuranu wkrapla sie w temperaturze 60° roztwór 121 g 2-(p-bromofenylo)-2-metylo-l,3-dio- 10 ksolanu w 500 ml absolutnego czterowodorofuranu.Wkraplanie reguluje sie w ten sposób, aby po rozpoczeciu reakcji nie przekroczyc temperatury 60°. Pod koniec ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 60°, ochladza do 5° i mie- 15 szajac, zadaje kroplami 77 g 4-metoksycykloheksa- nonu. Po ogrzaniu w ciagu godziny w temperatu¬ rze 50—60°, mieszanine reakcyjna odsacza sie i odparowuje w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc za¬ daje sie lodem i nasyconym roztworem chlorku a- 20 monu, ekstrahuje eterem, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje z ete- ru-eteru naftowego, przy czym otrzymuje sie 2-[p- -(4-metoksy - 1 - hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-2- -metylo-l,3-dioksolan o temperaturze topnienia 25 137—140°.Roztwór 55 g tego zwiazku w 120 ml lodowate¬ go kwasu octowego zadaje sie 20 ml stezonego kwasu solnego i 40 ml wody. Ogrzewa sie potem w ciagu 2 godzin w temperaturze 80—90°, oziebiaz 30 zadaje 2000 ml wody i ekstrahuje eterem. Pozosta¬ losc eterowa destyluje sie pod wysoka próznia w temperaturze 160—170° 0,1 mm Hg, i nastepnie przekrystalizowuje z eteru naftowego, otrzymujac p-(4-metoksy-l-cykloheksenylo)-acetofenon o tern- S5 peraturze topnienia 40—42°.Do oziebionego do temperatury 5° roztworu 4,5 g wodorku sodowo-borowego w 200 ml metanolu i 400 ml wody dodaje sie 2,4 g wymienionego wyzej ketonu, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 40 —10°, zadaje 500 ml wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu i odparowuje. Oleista pozostalosc desty¬ luje pod wysoka próznia w temperaturze 160— —180°/0,1 mm Hg). Roztwór 24 g tak otrzymanego oleistego l-hydroksy-l-[p-(4-metoksy-l-cyklohek- 45 senylo)-fenylo]-etanu w 250 ml absolutnego benze¬ nu zadaje sie 12 ml chlorku tionylu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po od¬ parowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzyma¬ no surowy oleisty l-chloro-l-[p-(4-metoksy-l-cy- 50 kloneksenylo)-fenylo]-etan wprowadza sie do o- grzanej do temperatury 50° zawiesiny 18 g cyjan* ku sodu w 100 ml dwumetylosulfotlenku. Nastep¬ nie dokancza sie reakcje w ciagu 1 godziny w temperaturze 65°, ochladza, zadaje 400 ml wody 55 i ekstrahuje eterem. Pozostalosc eterowa jest su¬ rowym nitrylem kwasu a-[p-(4-metoksy-l-cyklo- heksenylo)-fenylo]-propionowego, i który mozna bezposrednio stosowac do wyzej opisanej hydro- lizy- 60 Przyklad VI. Roztwór 9,5 g nitrylu kwa¬ su «-[p-(cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego w roztworze 5 g KOH w 150 ml etanolu i 50 ml wo¬ dy utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu etanolu es pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc zadaje sie 200 ml wody, odsacza nierozpuszczalne czesci, zadaje weglem aktywnym i odsacza. Klarowny roztwór wodny zakwasza 2n roztworem kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Pozosta¬ losc wysuszonego siarczanu magnezu i odparowa¬ nego chlorku metylenu przekrystalizowuje sie z eteru-eteru naftowego, otrzymujac kwas «-[p-(l- -cykloheksenylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 2 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 106—108°.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego kwasu karboksylowego w obliczonej ilosci e- tanolowego roztworu wodorotlenku sodu i przez odparowanie w prózni, temperatura rozkladu (245°) 248—250°.Stosowany w tym przykladzie jako substancja wyjsciowa nitryl kwasu «-[p-(l-cykloheksenylo)- -fenylo]-propionowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Do dobrze wymieszanej zawiesiny 9,8 g wiórków magnezowych wymytych chloroformem i aktywowanych jodem, w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu, wkrapla sie w temperaturze 60° roztwór 96 g 2-(p-bromofenylo)-2-metylo-l,3- -dioksolanu w 150 ml czterowodorofuranu. Wkrap- lanie reguluje sie w ten sposób, aby po rozppczeciu reakcji nie przekroczyc temperatury 60°. Pod ko¬ niec ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 60°, ochladza do 5°, mieszajac zadaje kroplami 35 g cykliheksanonu. £0 ogrzewaniu w ciagu godziny w temperaturze 50—60°, przesacza sie mieszanine reakcyjna i odparowuje w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc zadaje lodem i nasyconym roztworem wodnym chlorku amonu. Ekstrahuje e- terem, suszy siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc pizekrystalizowuje z eteru-eteru naf¬ towego, otrzymujac 2-l[p-i(l,-hydroksy-l,-cyklohek- sylo)-fenylo]-2-metylo-l,3-dioksolan o temperatu¬ rze topnienia 117—118°.Roztwór 80 g tego.„zwiazku w 200 ml lodowatego kwasu octowego zadaje sie 30 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody i ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 2 godzin w temperaturze 80°. Po zadaniu woda az nie bedzie powstawalo zmetnienie, odsa¬ cza wydzielone krysztaly. Z krysztalów tych otrzy¬ muje sie po wysuszeniu i przekrystalizowaniu * z eteru naftowego p-(-l-cykloheksenylo)-acetofenon ó temperaturze topnienia 76—77°.Do oziebionego do temperatury 5° roztworu 7 g wodorku sodowo-borowego w 300 ml metanolu i 80 ml wody mieszajac dodaje sie porcjami 50 g p- -(l-cykloheksenylo)-acetofenonu i miesza jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojpwej, od¬ parowuje roztwór do polowy objetosci w wyparce rotacyjnej, zadaje 1000 ml wody i ekstrahuje trzy¬ krotnie po 500 ml chlorku metylenu. Pozostalosc z chlorku metylenu przekrystalizowuje sie z eteru naftowego i otrzymuje l-hydroksy-l-[p-(l-cyklo- heksenylo)-fenylo]-etan o temperaturze topnienia 60—62°.Roztwór 20 g l-hydrcksy-li[p-i(l-cykloheksyle- no)-fenylo]-etan w 300 ml absolutnego benzenu miesza sie w obecnosci 10 ml chlorku tionylu w temperaturze pokojowej i po odparowaniu pod ob¬ nizonym cisnieniem otrzymany surowy oleisty 1-91721 16 -chloro-ln[p- puszcza sie w 50 ml dwumetylosulfbtlenku a na¬ stepnie, mieszajac, wkrapla do zawiesiny 15 g cy¬ janku sodu w 300 ml dwumetylosulfotlenku. Po mieszaniu w ciagu 15 godzin w temperaturze 70°, ochladza, zadaje 400 ml wody i ekstrahuje miesza¬ nina eteru-octanu etylu (1: 1). Ekstrakt suszy sie siarczanem magnezu, odsacza i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po destylacji pozostalosci pod wysoka próznia otrzymuje sie. nitryl kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo] -prdpionowego jako zólty olej o temperaturze wrzenia 125—130° (0,1 tor).Przyklad VII. Goracy roztwór 50 g kwa¬ su a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego w 1850 ml etanolu zadaje sie goracym roztworem 63,9 g cynchonidyny w 1850 ml etanolu. Pozwala powoli ostygnac i odsacza po 16 godzinach wy¬ tracone krysztaly soli cynchonidyny wzbogaconego w kwas (+)-a-i[p- nowy. Po powtórnej frakcjonowanej krystalizacji, wedlug zwyklego schematu trójkata, otrzymuje sie czysta sól cynchonidyny prawoskretnej. Przy czym krysztaly kazdorazowo krystalizowuje sie z 4°/o roztworu etanolu, podczas gdy lug macierzysty, który zawiera przewaznie sól cynchonidyny lewo- skretnego kwasu doprowadza do krystalizacji przez odparowanie do 2/3 jego objetosci. Frakcje sred¬ nie rozdziela sie kazdorazowo przez rozpuszczenie na goraco i powolne oziebienie.Czysta sól cynchonidyny prawoskretnego kwasu zanurza sie w eterze i wstrzasa z 2n roztworem kwasu solnego az do sklarowania obu. Warstwe eterowa plucze sie jeszcze woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc w goracym etanolu zadaje obliczona iloscia (+)-a-fenyloetyloaminy i otrzymana w ten sposób sól krystalizuje przez frakcjonowanie. Z czystych frakcji mozna izolo¬ wac kwas (—)-a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro- pionowy, temperatura topnienia 101—102°, (a) 20 __. =—53°.Przez ogrzewanie Wo roztworu antypodu w 2n roztworze wodorotlenku sodu w ciagu 16 godzin w temperaturze 100° otrzymuje sie czesciowo ra- cemizacje. W ten sposób spada skrecalnosc optycz¬ na (—) antypodu z —53° na —24°.Przyklad VIII. Roztwór 23 g nitrylu kwa¬ su a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo] -maslowego i g wodorotlenku potasowego w 200 ml etanolu i 80 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Po odparo¬ waniu etanolu mieszanine zadaje sie 100 ml wody, przy czym wytraca sie osad, który odsacza sie.Alkaliczny przesacz zakwasza sie 2n roztworem kwasu solnego, ekstrahuje eterem i wyciagi etero¬ we wysuszone nad siarczanem sodowym odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z eteru naftowego otrzy¬ muje sie jako glówny produkt kwas a-[p-(l-cyklo- heksenylo)-fenylo]-maslowy o wzorze 13 w posta¬ ci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 101—103°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy nitryl kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo] -maslowego mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Roztwór 119 g p-bromopropiofenonu i 100 g gli^ kolu etylenowego w 1000 ml benzenu zadaje sie- 1 ml stezonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu lft godzin, oddzielajac tworzaca sie wode. Nadmiar glikolu etylenowego oddziela sie w oddzielaczu, a roztwór benzenowy przemywa roztworem sody i woda. Po wysuszeniu roztworu benzenowego nad siarczanem sodowym odparowuje sie go pod obni- zonym cisnieniem do stalej wagi. Oleista pozosta¬ losc stanowi czysty 2-(p-bromofenylo)-2-etylo-l,3- -dioksolan, który w widmie w podczerwieni nie wykazuje juz pasm karbonylowych.Do energicznie mieszanej zawiesiny 5,3 g opil- ków magnezu przemytych chloroformem i aktywo¬ wanych jodem w 150 ml absolutnego czterowodo- rofuranu wkrapla sie w temperaturze 65° roztwór 51,4 g 2H(ip-ibromofenylo)-2-etylo-l,3-dioksolanu w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu. Wkrapla- nie reguluje sie tak, aby po rozpoczeciu reakcji temperatura nie przekroczyla 65°. Na zakonczenie dodaje sie jeszcze 50 ml absolutnego czterowodoro- furanu i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 70°. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatu- ry 20°, wkraipla, mieszajac 20 g cykloheksanonu i miesza jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze —40°, po czym odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, traktuje lodem i nasyconym roztworem chlorku amonowe- go i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu sta¬ lej pozostalosci z eteru-eteru naftowego otrzymu¬ je sie 2-[p-(l-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-2-e- tylo-l,3-dioksolan w postaci bezbarwnego krysta¬ licznego zwiazku o temperaturze topnienia 92—93°.Roztwór 25 g tego zwiazku w 200 ml lodowatego kwasu octowego, 12 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml wody ogrzewa sie w temperaturze 60—70° 40 w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu traktuje sie- 250 ml wody, przy czym wytraca sie bialy osad.Saczy sie, przemywa woda, roztwarza krysztaly w chlorku metylenu i suszy nad siarczanem sodo¬ wym. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu pod 45 obnizonym cisnieniem krystalizuje sie z eteru naf¬ towego, otrzymujac p-(l-cykloheksenylo)-propiofe- non w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 78—79°.Roztwór 25 g tego ketonu w 50 ml metanolu 50 wkrapla sie, mieszajac, do ochlodzonego do tempe¬ ratury 0° roztworu 5 g borowodorku sodowego w 300 ml metanolu i 40 ml wody. Roztwór pozosta¬ wia sie na okres 16 godzin w temperaturze poko¬ jowej, odparowuje do polowy i zadaje 100 ml 55 wody. Nastepnie ekstrahuje sie chlorkiem metyle¬ nu, wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je pod zmniejszonyni cisnieniem. Oleista pozosta¬ losc krzepnie stojac, przy czym otrzymuje sie 1- 60 -hydroksy-l-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propan o temperaturze topnienia 46—47°. g tego hydroksy zwiazku rozpuszcza sie w 200 ml benzenu, zadaje 10 ml chlorku tionylu i pozostawia w ciagu 2 godzin w temperaturze po- 65 kojowej. Nastepnie odparowuje sie pod obnizo^91721 17 18 nym cisnieniem, otrzymany l-chloro-l-[p-(l-cy- kloheksenylo)-fenylo] -propan rozpuszcza sie w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego i otrzymany roztwór wprowadza do zawiesiny 10 g cyjanku so¬ dowego w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego, po •czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°. Po ochlodzeniu traktuje sie woda i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 500 ml mieszaniny eteru i octanu etylu w stosunku 1 : 1.Wyciagi organiczne suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje, otrzymujac surowy nitryl kwasu a- [p-(l-cykloheksenylo)-fenylo] -maslowego w postaci lekko brunatnego oleju.Przyklad IX. Roztwór 11 g estru metylowe¬ go kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-izomaslo- wego w 100 ml etanolu zadaje sie 20 ml lOn roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 60—70°. Po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem pozostalosc roztwarza sie w wodzie, przemywa i wodna alkaliczna faze zakwasza sie 2n kwasem solnym. Ekstrahuje sie eterem, wyciagi eterowe przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Stala po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z ligroiny, otrzy¬ mujac kwas a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-izoma- slowy o wzorze 14 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 142—144°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób omó¬ wiony nizej.Roztwór 10,0 g estru monometylowego kwa¬ su a-meitylo-a-[p-(l-cykloheksenylo) - fenylo]-malo- nowego w 100 ml pirydyny ogrzewa sie do wrze¬ nia do calkowitego zakonczenia wydzielania dwu¬ tlenku wegla. Nastepnie pirydyne oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc desty¬ luje w wysokiej prózni, otrzymujac ester metylo¬ wy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propio- nowego o temperaturze wrzenia 140—145°/0,1 mm Hg Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mety¬ lowy kwasu a-metylo-a-[p-(l-cykloheksenylo)-fe- nylo]-malonowego mozna otrzymac w znany spo¬ sób droga a-metylowania estru monometylowego ikwasu a-i[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-malonowego lub droga a-karboksylowania estru metylowego kwasu «-i[p-(1-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowe¬ go alibo droga omówiona nizej.Do chlodzonej za pomoca kapieli z acetonu i su¬ chego lodu kolby trójszyjnej o objetosci 750 ml, zaopatrzonej w mieszadlo na suchy lód, wprowa¬ dza sie poprzez kolumne z KOH amoniak do mo¬ mentu, w którym zbierze sie 200 ml cieklego a- moniaku. Nastepnie wprowadza sie w malych por¬ cjach 1,53 g sodu i do roztworu, który przybiera barwe gleboko niebieska, dodaje sie 50 mg Fe(N03)3. • 9HO. Po uplywie 15 minut barwa roz¬ tworu zmienia sie na szarobrazowa. Nastepnie wkrapla sie roztwór 14,64 g otrzymanego estru metylowego kwasu a-{p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowego w 20 ml eteru i miesza jeszcze w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie wkrapla sie roz¬ twór 8,52 g jodku metylu w 50 ml eteru i pozo¬ stawia sie do reakcji na okres 1,5 "godziny. Po do¬ daniu 3,5 g chlorku amonu odparowuje sie amo¬ niak, pozostalosc roztwarza w chlorku metylenu i przemywa woda. Wyciagi w chlorku metylenu su¬ szy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, po czym destyluje w wy¬ sokiej prózni, otrzymujac ester metylowy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-izomaslowego o wzorze 15 i o temperaturze wrzenia 150—155°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg Przyklad X. Do roztworu 34 g nitrylu kwa¬ su a-[p-(l-cyklooktenylo)-fenylo]-propionowego w io 300 ml etanolu wprowadza sie roztwór 16 g wodo¬ rotlenku potasowego w 60 ml wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Po odparowaniu etanolu pod obnizonym cisnieniem pozostalosc roztwarza sie w 350 ml wo- dy, wodny roztwór wytrzasa z eterem, zakwasza stezonym kwasem solnym i ponownie ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie woda, su^ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej, z którego po destylacji w wysokiej prózni otrzymu¬ je sie kwas a-[p-(l-cyklooktenylo)-fenylo]-propio- nowy o wzorze 16 w postaci gestego oleju o tem¬ peraturze wrzenia 190—195°/0,1 mm Hg.Stala sól sodowa o temperaturze topnienia 135— —140° otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego kwa¬ su karboksylowego w eterze, zadaje obliczona iloscia etanolowego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, odparowanie i roztarcie pozostalosci z ace¬ tonem.Stosowany jako substancja wyjsciowa nitryl kwasu a-[p-(l-cyklooctenylo)-fenylo]-propionowego mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Do energicznie mieszanej zawiesiny 31 g opilek magnezowych, przemytych chloroformem i akty- wowanych jodem w 400 ml absolutnego czterowo- dorofuranu wkrapla sie w temperaturze 60° roz¬ twór 244 g 2-(p-bromofenylo)2-metylo-l,3-dioksola- nu w 600 ml czterowodorofuranu. Wkraplanie re¬ guluje sie tak, aby po rozpoczeciu reakcji tempe- 40 ratura nie przekraczala 60°. Na zakonczenie ogrze¬ wa sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°, chlodzi nastepnie do temperatury 15° i wkrap¬ la, mieszajac, 164 g cyklcoctanonu.Nastepnie pozostawia sie mieszanine na okres 1 45 godziny w temperaturze pokojowej i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie lodem i 450 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Ekstrahuje sie eterem, fazy eterowe przemywa woda, suszy nad siarczanem 50 sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po frakcjonowanej destylacji w wysokiej prózni otrzymuje sie 2-[p-(l-hydroksycyklookteny- lo)-fenylo]-2-metylo-l,3-dioksolan w postaci bez¬ barwnego gestego oleju o temperaturze wrzenia 55 150—162°/0,05 mm Hg.Roztwór 85 g tego zwiazku w 480 ml lodowatego kwasu octowego i 150 ml 2n kwasu solnego ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny do temperatury 100°.Po ochlodzeniu odparowuje sie pod obnizonym ci- 60 snieniem, zadaje woda i ekstrahuje eterem. Wy¬ ciagi eterowe przemywa sie 2n roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Do destylacji w wysokiej prózni otrzymuje sie p- 65 -(l-cyklooktenylo)-acetofenon w postaci gestegoy 19 jasnozóltego olej'u o "temperaturze wrzenia 134— —136°/0,1!5 mm Hg.Do ochlodzonego do temperatury 5° roztworu 14 g borowodorku sodowego w 500 ml metanolu i 120 ml wody wprowadza sie, mieszajac roztwór. 70 g p-(l-cyklooktenylo)-aeetofenonu w 200 ml me¬ tanolu, miesza jeszcze w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 5—10° i pozostawia w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Pod obnizonym cisnie¬ niem odparowuje sie okolo 500 ml metanolu, do¬ daje 500 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem. Praktycznie bez¬ barwna oleista pozostalosc stanowi surowy 1-hy- droksy- 1 -i[p-(l-cyklooktenylo) - fenylo]-etan, który bezposrednio przerabia sie dalej.Roztwór 69,2 g tego hydroksyzwiazku w 700 ml absolutnego benzenu zadaje sie 50 ml chlorku tio- nylu i 5 kroplami dwumetyloformamidu i pozosta¬ wia w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymany l-chloro-l-[p-(l-cyklooktenylo-fe- nylo]-etan rozpuszcza w 150 ml sulfotlenku dwu- metylowego i roztwór ten, mieszajac, wprowadza do ogrzanej do temperatury 50—60° zawiesiny 34,5 g cyjanku sodowego w 200 ml sulfotlenku dwumetylowego. Pozostawia sie do przereagowa- nia jeszcze na okres 1 godziny w tej temperaturze, po czym chlodzi, zadaje 300 ml wody i ekstrahuje mieszanina eteru i octanu etylu 1:1. Wyciagi organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci po de¬ stylacji w wysokiej prózni otrzymuje sie nitryl kwasu «-l[p- w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 165—172°/0,15 mm Hg.Przyklad XI. Do roztworu 15 g estru etylo¬ wego kwasu «-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro- pionowego w 200 ml etanolu wprowadza sie 20 ml 4n roztworu wodorotlenku sodowego i (w ciagu 2 godzin ogrzewa na lazni wodnej w temperaturze 60°. Po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc zadaje sie 100 ml wody, klarowny wodny roztwór zakwasza 2n kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciagi w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizo- wuje z eteru-eteru naftowego, otrzymujac kwas cH[p-i(l-cyikloheksenylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 106—108°.Substrat mozna wytworzyc w omówiony nizej sposób.Roztwór 7 g bromku p-(l-cykloheksenylo)-feny- lowego w 100 ml absolutnego eteru zadaje sie, mieszajac, w atmosferze azotu w temperaturze 5° 50 ml roztworu 4,3 g n-butylolitu w absolutnym eterze. Pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej, miesza w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 30°, chlodzi nastepnie do temperatury -20° wkrapla roztwór 4 g N-metylo-N-formyloaniliny w 50 ml absolutnego eteru, przy czym tempera¬ tura wewnetrzna wzrasta do 30°.Mieszanine pozostawia sie do przereagowania w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do 100 ml lodowato zimnego 2n kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po- ,5 zostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzy¬ mujac p-(l-cykloheksenylo)-benzaldehyd o tempe¬ raturze wrzenia 110—120°/0,2 mm Hg.Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu g tego aldehydu w 30 ml metanolu i 10 ml wody io wprowadza sie, mieszajac, 1 g borowodorku sodo¬ wego. Miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 5°, zadaje 150 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Pozostalosc z chlorku mety¬ lenu destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac staly alkohol p-(l-cykloneksenylo)-benzylowy o temperaturze wrzenia 120—125°/0,1 mm Hg, który po przekrystalizowaniu z eteru-eteru naftowego topnieje w temperaturze 70—71°.Roztwór 4 g tego alkoholu w 50 ml toluenu traktuje isie 1 ml chlorku tionylu i ogrzewa w ciagu 10 minut w temperaturze 80°. Nastepnie od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem, roztwarza oleisty chlorek p-(l-cykloheksenylo)-benzylowy w ml sulfotlenku dwumetylowego i wprowadza do temperatury 50° i mieszanej zawiesiny 2 g sproszkowanego suchego cyjanku sodowego w 50 ml sulfotlenku dwumetylowego, po czym pozosta¬ wia do przereagowania na okres 2 godzin w tem¬ peraturze 70°, wylewa do 150 ml wody, ekstrahuje eterem, a pozostalosc destyluje w wysokiej próz¬ ni. Otrzymuje sie staly p-(l-cykloheksenylo)-feny- lo-acetonitryl o terrfperaturze wrzenia 145°/0,15 mm Hg, który po przekrystalizowaniu z eteru nafto¬ wego topnieje w temperaturze 71—73°.Opisany w tym przykladzie jako produkt posred¬ ni p-(l-cykloheksenylo)-benzaldehyd mozna rów¬ niez wytworzyc w ponizszy sposób.Do energicznie mieszanej zawiesiny 2,65 g opil¬ ków magnezu, przemytych chloroformem i akty- 40 wowanych jodem, w 100 ml absolutnego czterowo- dorofuranu wkrapla sie w temperaturze 60° roz¬ twór 22,9 g 2-(p-bromofenylo) 1,3-dioksolanu w 100 ml czterowodorofuranu. Wkraplanie reguluje sie tak, aby po rozpoczeciu reakcji temperatura nie 45 przekraczala 60°. Na zakonczenie ogrzewa sie je¬ szcze w ciagu CO minut, chlodzi do temperatury ° i wkrapla, mieszajac, 11 g cykloheksanonu. O- grzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod 53 obnizonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, a po¬ zostalosc traktuje lodem i nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku amonu. Ekstrahuje sie eterem, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzy- 55 mujac 2-i[p-<(l-hydroksy-icyikloheksylo)-fenylo] -1,3- -dioksolam o temperaturze wrzenia 160—'170°/ 0,05 mm Hg, który zestala sie stojac i po przekry¬ stalizowaniu z eteru-eteru naftowego topnieje w temperaturze 95—97°.Roztwór 10 g tego zwiazku w 30 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 3 ml stezonego kwa¬ su solnego i 5 ml wody i ogrzewa w ciagu 1 go¬ dziny w atmosferze azotu w temperaturze 100°.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zadaje 65 sie lodem i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe91 7 21 przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci po desty¬ lacji w wysokiej prózni otrzymuje sie p-(l-cyklo- heksenylo-benzaldehyd o temperaturze wrzenia 110 5 —120°/0,2 mm Hg.Roztwór 5 g otrzymanego p-{l-cyikloheksenylo)- fenylo-acetonitrylu w 100 ml absolutnego etanolu chlodzi sie do temperatury —10°. Mieszajac wpro¬ wadza sie w ciagu 1 godziny suchy gazowy chloro- 10 wodór i pozostawia na okres 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej do objetosci 30 ml, wlewa czer¬ wonawy alkoholowy roztwór do 100 ml nasycone¬ go roztworu weglanu sodowego, zawierajacego 100 15 g lodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie nasyco¬ nym roztworem soli kuchennej, po czym ekstra¬ huje 100 ml lodowato zimnego 2n roztworu H2S04.Ekstrakt w kwasie siarkowym ogrzewa sie na 2o lazni wodnej w ciagu 30 minut w temperaturze 60°, przy czym wydziela sie bezbarwny olej. Wy¬ trzasa sie z eterem, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Pozo¬ stalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac 25 ester etylowy kwasu p-(l-cykloheksenylo)-fenylo- -octowego w postaci bezbarwnego oleju w tempe¬ raturze wrzenia 130—135°/0,5 mm Hg.Do ochlodzonej za pomoca kapieli z acetonu i suchego lodu kolby o objetosci 750 ml, zaopatrzo- 30 nej w mieszadlo i chlodnice na suchy lód, wpro¬ wadza sie poprzez kolumne z KOH taka ilosc amo¬ niaku, aby zebrac 200 ml cieklego amoniaku. Na¬ stepnie dodaje sie w malych porcjach 1,7 g sodu i do ciemnoniebieskiego roztworu wprowadza 50 mg oc dziewieciowodzianu azotanu zelazowego (Fe/N03)3- •9H2Q). Po uplywie 15 minut barwa roztworu zmie¬ nia sie na szaro-brazowa. Wkrapla sie wówczas roztwór 12,2 g estru etylowego kwasu p-(l-cyklohe- ksenylo)-fenylooctowego w 20 ml absolutnego ete- Mn 40 ru i miesza jeszcze w ciagu 1/2 godziny.Nastepnie wkrapla sie roztwór 7,1 g jodku me¬ tylu w 40 ml absolutnego eteru i pozostawia do przereagowania w ciagu 1,5 godziny. Po dodaniu 3,9 g chlorku amonu odparowuje sie amoniak, po- 45 zostalosc roztwarza w chlorku metylenu i prze¬ mywa woda. Wyciagi w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem i destyluje w wysokiej próz¬ ni otrzymujac ester kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)- 50 -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 140—145°/0,05 mm Hg.Przyklad XII. Roztwór 2 g esteru etylowego kwasu p-l(-cykloheksenylo)-fenylo-octowego w 50 ml etanolu zadaje sie w 15 ml 2n roztworu; wodo- 55 rotlenku sodowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°. Oddestylowuje sie zasadnicza ilosc etanolu pod zmniejszonym cisnieniem, traktu¬ je 20 ml wody, zakwasza 2n kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Warstwy eterowe suszy sie nad 60 siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Stala po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac kwas p-{l-cykloheksenylo)-fenylo-oc- towy o wzorze 17 w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 120—121°. es 22 Przyklad XIIL Roztwór 13 g p-(l-cyklohe- ksenylo)-fenylotioacetomorfolidu w 30 ml lodowa¬ tego kwasu octowego traktuje sie 5 ml stezonego kwasu siarkowego i 6 ml wody i ogrzewa w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze 100°. Nastepnie chlo¬ dzi sie do temperatury 0°, nastawia wartosc pH na 8 za pomoca 4n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, zadaje woda i weglem zwie¬ rzecym, saczy i zakwasza 4n kwasem solnym. Na¬ stepnie ekstrahuje sie eterem, suszy nad siarcza¬ nem sodowym, saczy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru-eteru naftowego, otrzymujac kwas p-(l- cykloheksenylo)-fenylooctowy o temperaturze top¬ nienia 118—120°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy p-(l-cyklo- heksonylo)-fenylotioacetomorfolid mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Mieszanine 20 g p-(l-cykloheksenylo)-acetofeno- nu, 9 g morfoliny i 5,5 g siarki ogrzewa sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 100° i w ciagu 15 minut w temperaturze 150°. Nastepnie chlodzi sie, zadaje etanolem i odsacza wytracone krysztaly.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu-e- teru naftowego otrzymuje sie p-(l-cykloheksenylo)- fenylotioacetomorfolid o wzorze 18 w postaci kry¬ sztalów o temperaturze 154—156°.Przyklad XIV. Do 360 ml 0,7n roztworu dwuazotanu w eterze wkrapla sie, mieszajac w temperaturze 0° roztwór 21 g chlorku kwasu p-(l- -cykloheksenylo)-benzoesowego w 100 ml absolut¬ nego eteru i pozostawia w ciagu 1 godziny w celu osiagniecia temperatury pokojowej. Po oddestylo¬ waniu pod obnizonym cisnieniem nadmiaru dwua- zometanu i rozpuszczalnika, surowy dwuazoketon traktuje sie 70 ml alkoholu benzylowego i 70 ml N,N-dwumetyloaniliny i ogrzewa, mieszajac, w ciagu 1,5 godziny do temperatury 180—190°. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna traktuje sie nastepu¬ jaco 300 ml wody, zakwasza kwasem solnym i i ekstrahuje eterem. Wyciag organiczny przemywa sie 2n kwasem solnym i woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem.Otrzymany jako pozostalosc surowy ester ben¬ zylowy rozpuszcza sie w 200 ml etanolu, traktuje 100 ml 5n roztworu wodorotlenku sodowego i po¬ zostawia w temperaturze pokojowej na okres 48 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod obnizo¬ nym 'Cisnieniem zasadnicza ilosc etanolu, zakwasza 5n kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie do odczynu obojetnego, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac czysty kwas p-(l-cykloheksenylo)-fenylo-octowy o temperaturze topnienia 120—121°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy chlorek kwasu p-(l-cykloheksenylo)-benzoesowego otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób.Do energicznie mieszanej zawiesiny 15 g akty¬ wowanych jodem opilków magnezowych w 300 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie roz¬ twór .120 g p-(l-cykloheksenylo)-bromobenzenu w23 300 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie do temperatury —5° i przepuszcza przez roztwór w ciagu 1 godziny strumien suchego dwutlenku wegla. Odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, zadaje woda i odsacza stala substan¬ cje. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie kwas p-(l-cykloheksenylo)-benzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 190—193°.Roztwór 20 g tego kwasu w 200 ml etanolu za¬ daje sie roztworem 2,3 g sodu w 100 ml etanolu, po czym odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, zawiesza tak otrzymana sól sodowa w 200 ml absolutnego benzenu i mieszajac zadaje w temperaturze 5° 25 g chlorku oksalilu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 16 godzin, po czym odsa¬ cza utworzona sól kuchenna, odparowuje do sucha i otrzymuje surowy chlorek kwasu p-(l-cyklohek- senylo)-benzoesowego, który stosuje sie bezposred¬ nio do wyzej opisanej reakcji z dwuazometanem.Przyklad XV. Roztwór 5 g nitrylu kwa¬ su a-[3-chloro-4-(-cykloheksenylo)-fenylo]-propio- nowego i 5 g wodorotlenku sodowego w 200 ml e- tanolu i 50 ml utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Po odparo¬ waniu etanolu pod obnizonym cisnieniem wodna pozostalosc ekstrahuje sie eterem.Alkaliczna faze wodna saczy sie przez ziemie okrzemkowa (Hyflo) do stanu klarownego, zakwa¬ sza 2n kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Wy¬ ciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w e- terze naftowym, traktuje weglem aktywnym, sa¬ czy i zateza pod obnizonym cisnieniem. Po pozo¬ stawieniu mieszaniny w spokoju nastepuje krysta¬ lizacja. Produkt odsacza sie, otrzymujac kwas a- -[3-chloro-4-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 19 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 97—99°.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego kwasu karboksylowego w obliczonej ilosci e- tanolowego roztworu wodorotlenku sodowego i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy nitryl kwa¬ su aH[3-chloro-4{l-cylkloheksenylo)-fenylo]-propio- nowego otrzymuje sie w nastepujacy sposób.Mieszanine 19,8 g 4-bromo-3-chloro-acetofenonu, 18,5 g glikolu etylenowego, 500 ml toluenu i 0,2 ml stezonego kwasu siarkowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin w aparaturze zaopatrzonej w oddzielacz wo¬ dy, przy czym okresowo nalezy usuwac wytwarza¬ na woda. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej roztwór toluenowy wytrzasa sie z nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc destylu¬ je sie w wysokiej prózni, otrzymujac 2-(4-bromo- -3-chloro-fenylo)-2-metylo-l,3-dioksolan o tempe¬ raturze wrzenia 85—93°/ mm Hg w postaci lekko zóltego oleju. , Do ochlodzonego do temperatury —70° roztworu 27,7 g 2-(4-bromo-3-chloro-fenylo)-2-metylo-l,3- 1 721 24 -dioksolanu w 500 ml absolutnego eteru wkrapla sie, mieszajac, w atmosferze azotu w ciagu 60 mi¬ nut 65 ml l,5n eterowego roztworu ibutylolitu. Po uplywie 30 minut reagowania w temperaturze —70°, wkrapla sie w ciagu 15 minut 9,8 g cyklo- heksamonu. Roztwór doprowadza sie do temperatu¬ ry pokojowej i jeszcze miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 30b. Nastepnie traktuje sie lodem i nasyconym roztworem chlorku amonowego i prze- io mywa warstwe eterowa lodowato zimnym 2n kwasem solnym. Wyciag eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, po czym poddaje destylacji frak¬ cjonowanej w wysokiej prózni. Frakcja destyluja- ca w zakresie temperatury 190—210°/0,1 mm Hg stanowi surowy 2-i[3-chloro-4-(l-hydroksy-l-cyklo- heksylo)-fenylo]-2-metylo-l,3-dioksolan. 9 g tego zwiazku utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z 150 ml lodowatego kwasu octowego i 50 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej rozciencza sie 200 ml wody i ekstrahu¬ je eterem. Wyciagi eterowe suszy sie nad siarcza^ nem sodowym i odparowuje pod obnizonym cis- nieniem. Oleista pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej w wysokiej prózni. Frakcja desty¬ lujaca w temperaturze 140—145°/0,1 mm Hg sta¬ nowi 3-chloro-4-(l-cykloheksenylo)-acetofenon.Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu 1 g borowodorku sodowego w 100 ml metanolu i 20 ml wody wprowadza sie porcjami, mieszajac, 7 g 3- -chloro-4-(l-cykloheksenylo)-acetofenonu. Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 10°, zadaje lodem i woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Przemyte woda i wysuszone nad siarczanem so¬ dowym wyciagi w chlorku metylenu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sta¬ nowi l-hydroksy-l-[3-chloro-4-(l-cykloheksenylo)- -fenylo]-etan. 40 Roztwór 7 g tego hydroksy zwiazku w 150 ml absolutnego benzenu zadaje sie 2 ml chlorku tio- nylu i w ciagu 5 minut utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Pozostawia sie jeszcze na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, po 45 czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc stanowi l-chloro-l-[3-chloro-4-(cyklo- heksenylo)-fenylo]-etan.Roztwór 8 g tego zwiazku w 20 ml sulfotlenku dwumetylowego wkrapla sie, mieszajac, do ogrza- 50 nej do temperatury 70° zawiesiny 2 g cyjanku so¬ dowego w 30 ml sulfotlenku dwumetylowego. Po¬ zostawia sie na okres 30 minut w temperaturze 110° do przereagowania, wylewa mieszanine do 300 ml wody z lodem i ekstrahuje eterem. Wyciagi e- 55 terowe przemywa sie z woda, suszy nad 'siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Po odparowaniu otrzymuje sie surowy nitryl kwasu a[3-chloro^4-(l-cykloneksenylo)-fe- nylo]-propionowego, który mozna bezposrednio 60 stosowac w wyzej opisanej reakcji hydrolizy.Przyklad XVI. Do 6 g estru metylowego kwasu a-[4-(6-keto-l-cykloheksenylo)fenylo]-pro- pionowego w 50 ml etanolu wprowadza sie 50 ml 0,5n roztworu wodorotlenku sodowego i pozosta- 65 wia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 12 go-/ dzin. Nastepnie zakwasza sie mieszanine w tem¬ peraturze 0° stezonym kwasem solnym i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Faze organiczna prze¬ mywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Po trzykrotnym przekrystalizo- waniu z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie kwas a[4-(6-keto-l-cykloheksenylo)-fenylo]Hpropionowy o wzorze 20 o temperaturze topnienia 111—112°.Substrat mozna wytwarzac w nizej omówiony sposób. Do 26 g estru metylowego kwasu a-[4-(l,2- -epoksy-1-cykloheksylo)fenylo]-propionowego w 500 ml absolutnego sulfotlenku dwumetylowego wprowadza sie 75 g jodku sodu i 85 g jodku n- -propyli, po czym ogrzewa, mieszajac, w ciagu 3 godzin, w temperaturze 85°. Nastepnie rozdziela sie pomiedzy wode i chlorek metylenu, odbarwia kwasnym siarczanem sodu, suszy faze organiczna nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu chromatografuje sie na 500 g zelu krzemionkowego stosujac mieszani¬ ne eteru i chlorku metylenu 1:20 jako srodek elu- ujacy. Frakcje (po 100 ml) 8—14 zawieraja mie¬ szanine estru metylowego kwasu a-[4-(6-keto-l- cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego i estru me¬ tylowego kwasu a-[4-i(2-keto-l-cykloheksylo)-fe- nylo]-propionowego, z której ten ostatni mozna wykrystalizowac za pomoca mieszaniny pentanu i eteru. Pozostaly w lugu macierzystym ester me¬ tylowy kwasu a-{4-(6-keto-l-cykloheksenylo)-feny- lo]-propionowego oczyszcza sie dalej droga desty¬ lacji, otrzymujac zwiazek o temperaturze wrzenia 130—135°/0,005 mm Hg.Przyklad XVII. Do 17 g an[4-l-cykloheksy- nylo)-3-metoksy-fenylo]-propionitrylu w 300 ml etanolu wprowadza sie 9 g wodorotlenku potasu w 100 ml wody i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin.Nastepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 500 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 150 ml eteru (X). Faze eterowa wymywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Po krystali¬ zacji z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie amid kwasu a-i[4-( 1-cykloheksynylo)-3-metoksy-fenylo]- -propionowego o wzorze 21 o temperaturze topnie¬ nia 128—130°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy «-(4-)l-cy- kloheksenylo(-3-metoksyfenylo)-propionitryl moz¬ na otrzymac w nastepujacy sposób. 70 g kwasu 3-metoksy-4-bromo-benzoesowego (Beilstein, 10.11.83) w 1 litrze benzenu traktuje sie 300 ml chlorku tionylu i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin bez dostepu wody, po czym roztwór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po obróbce weglem aktywnym (Norit) i krystalizacji z eteru otrzymuje sie chlorek kwasu 3-metoksy-4-bromo- benzoesowego o temperaturze topnienia 88—90° Do opilków magnezowych aktywowanych jodem w 400 ml absolutnego eteru wprowadza sie stru¬ mien bromku metylu az do calkowitego rozpusz¬ czenia magnezu. Strumien gazu reguluje sie tak, 1721 26 aby roztwór eterowy miernie wrzal. Nastepnie chlodzi sie do temperatury 20° i' chlodzac zadaje porcjami 60 g suchego chlorku kadmu, po czym u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Otrzymana mieszanine wpro¬ wadza sie powoli, mieszajac i chlodzac, do 75 g chlorku kwasu 3-metoksy-4-bromo-benzoesowego w 250 ml absolutnego benzenu tak, aby tempera¬ tura nie przekroczyla 28°. Nastepnie miesza sie w io ciagu 1 godziny w temperaturze 30°, pó czym mie¬ szanine wylewa na 1 kg lodu, zakwasza 150 ml stezonego kwasu solnego i ekstrahuje 1 litrem e- teru. Faze eterowa przemywa sie 2 razy 200 ml In roztworu wodorotlenku sodowego, przemywa do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. O- trzymany surowy 3-metoksy-4-bromo-acetofenon przerabia sie bezposrednio dalej. 60 g surowego 3-metoksy-4-bromo-acetofenu, 57 S glikolu etylenowego, 900 ml benzenu i 1 ml stezonego kwasu siarkowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 6 godzin wobec oddzielacza wody. Nastepnie chlodzi sie do temperatury poko¬ jowej i ekstrahuje roztwór 2 razy 200 ml 2n roz- tworu weglanu sodowego. Faze organiczna prze¬ mywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha pod ob¬ nizonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z ete¬ ru naftowego otrzymuje sie dwutlenek 3-metoksy- 4-bromo-acetofenonu-etylemr o temperaturze top¬ nienia 62,65° (po dwukrotnym przekrystalizowaniu 65—617°).Do 3,8 g opilków magnezu aktywowanych jodem dodaje sie 20 ml absolutnego czterowodorofuranu i powoli wkrapla, mieszajac, 37 g powyzszego dwuoksyketalu rozpuszczonego w 200 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu, tak aby temperatura nie przekroczyla 40°. Po zakonczeniu dodawania mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°. 40 Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i chlodzac lodem wkrapla 13,5 g cykloheksanonu, po czym ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 40°. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc zadaje 500 g 45 lodu i 50 ml nasyconego roztworu chlorku amono¬ wego i ekstrahuje mieszanine trzykrotnie porcjami po 500 ml eteru. Faze organiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Z 60 eteru-eteru naftowego krystalizuje surowy dwuo- ksyketal 4-(l-hydroksy-cykloheksylo)-3-metoksy- -acetofenonu o temperaturze topnienia 90—100°.Do 32 g tego ketalu w 200 ml lodowatego kwa¬ su octowego wprowadza sie 20 ml stezonego kwa- 55 su solnego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 100°. Nastepnie zateza sie pod obnizo¬ nym cisnieniem do objetosci 30 ml, a pozostalosc rozdziela pomiedzy wode i eter naftowy. Faze or¬ ganiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, su- 60 szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie de¬ stylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnie^ niem. Frakcja wrzaca w temperaturze 120—130°/ 0,05 mm Hg zawiera 3-metoksy-4-(l-cykloheksony- 65 lo)-acetofenon.91 721 27 Do 22 g 3-metoksy-4-(l-cykloheksenylo)-acetofe- nonu w 80 ml metanolu i 40 ml wody wprowadza sie, mieszajac w temperaturze 5° porcjami 5 g bo¬ rowodorku sodowego. Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10° i w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym roztwór zateza sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy wode i chlorek metylenu. Faze orga¬ niczna suszy sie nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany oleisty l-[3-metoksy-4-(l-cykloheksenylo)-fenylo]- -etanol przerabia sie bezposrednio dalej.Do 22 g tego karbinolu w 400 ml absolutnego benzenu wprowadza sie w temperaturze 10° 8,2 ml chlorku tionylu i pozostawia sie w temperaturze ° bez dostepu wilgoci w ciagu 2,5 godzin. Nastep¬ nie mieszanine odparowuje sie do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem w temperaturze pokojowej.Otrzymany surowy oleisty l-[3-metoksy-4-/(cyklo- heksenylo)-fenylo]-l-chloro-etan przerabia sie bez¬ posrednio dalej bez dalszego oczyszczania.Do 13 g cyjanku sodowego w 250 ml absolutne¬ go sulfotlenku dwumetylowego wprowadza sie 23 g powyzszej chloropochodnej i miesza mieszanine w ciagu 10 godzin w temperaturze 90° bez dostepu wilgoci. Nastepnie chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej i roztwór rozdziela pomiedzy 1 litr wody z lodem i 3 porcje po 250 ml eteru. Fazy orga¬ niczne przemywa sie nasyconym roztworem we¬ glanu sodowego, In kwasem solnym i woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ twarza sie w 500 ml eteru naftowego. Dekantuje sie znad nierozpuszczonych substancji i odparowu¬ je do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc zawiera surowy a-[3-metoksy-4-(l-cyklohek- senylo)-fenylo]-propionitryl, który bez dalszego o- czyszczania bezposrednio stosuje sie w wyzej opi¬ sanej hydrolizie.Przyklad XVIII. Do 11 g surowego a-[3-me- tylo-4-(l-cykloheksenylo)-fenylo]^propionitrylu w 200 ml etanolu i 70 ml wody wprowadza sie 6 g wodorotlenku potasowego i ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Nastepnie pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i rozdziela roztwór po¬ miedzy eter (2 porcje po 150 ml) i wode (2 porcje po 100 ml)(x). Otrzymana warstwe wodna- zakwa¬ sza sie stezonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH=2 i ekstrahuje eterem naftowym.Warstwe organiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i za¬ teza- pod próznia do sucha. Z pozostalosci po od¬ parowaniu krystalizuje sie kwas a-[3-metylo-4-(l- -eykloheksenylo)-fenylo]-propionowy o temperatu¬ rze topnienia 96—98°, za pomoca ukladu eter-pen¬ tan.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy a-[3-metylo- -4-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionitryl mozna otrzymac w sposób nastepujacy.Do 46,4 g 3-metylo-4-bromo-acetofenonu (A. F.Dokukina i inni, Zhur. Obsheher. Khim. 26, 1651 (19»56) w 700 ml absolutnego benzenu i 40,8 g gli¬ kolu etylenowego dodaje sie 1 ml stezonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia wobec 28 oddzielacza wody w ciagu 6 godzin bez dostepu wilgoci. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej i rozdziela pomiedzy 200 ml benzenu i 500 ml 2n roztworu weglanu sodowego.Faze organiczna przemywa sie do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Frakcja wrzaca w temperaturze 84—85°/0,07 mm Hg za¬ wiera etylenoketal 3-metylo-4-bromo-acetofenonu.Do 14,4 g opilków magnezu wkrapla sie w tem¬ peraturze okolo 50° 138 g wyzej otrzymanego ke- talu w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu i pozostawia w tej temperaturze do calkowitego roz¬ puszczenia magnezu. Do roztworu tego wkrapla sie nastepnie 52,5 g cykloheksanonu w 100 ml abso¬ lutnego czterowodorofuranu i pozostawia jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej, usuwa za¬ sadnicza ilosc rozpuszczalnika pod obnizonym ci¬ snieniem i zadaje pozostalosc 1000 g mieszaniny nasyconego roztworu chlorku amonowego i lodu.Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po v 500 ml eteru naftowego. Fazy organiczne przemy¬ wa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem.Pozostalosc roztwarza sie w 700 ml lodowatego kwasu octowego i 200 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 3 godzin. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela pomiedzy 3 porcje po 500 ml eteru naf¬ towego i 200 ml 2n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Fazy organiczne przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni i jako frakcje wrzaca w temperaturze 108—110°/0,04 mm Hg o- trzymuje 3-metylo-4-(l-cykloheksenylo)-acetofenon.Do 18 g tego acetofenonu w 150 ml metanolu i 30 ml wody dodaje sie, mieszajac, w temperatu¬ rze 0° 5 g borowodorku sodowego, po czym mie¬ sza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 0° i w ciagu 1,5 godziny w. temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem do objetosci okolo 30 ml, a pozostalosc roz¬ dziela pomiedzy wode i chlorek metylenu. Faze organiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Zawarty w oleistej po¬ zostalosci surowy 3-metylo-4-(cykloheksen-l-ylo)- -fenylo-metylo-karbinol rozpuszcza sie w 300 ml absolutnego benzenu i w temperaturze 10° zadaje 11 g chlorku tionylu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 3 godzin z wylaczeniem wilgoci w tempe¬ raturze 10°, po czym usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojo¬ wej.Zawarty w oleistej pozostalosci surowy chlo¬ rek 3-metylo-4-(cykloheksenylo)-fenylo-metylo-kar- binylu rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego sulfo¬ tlenku dwumetylowego, zadaje 7 g cyjanku sodo¬ wego i ogrzewa w ciagu 2 godzin, mieszajac w temperaturze 100° bez dostepu wilgoci. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i rozdziela 40 45 50 55 CO91721 29 80 mieszanine pomiedzy 3 porcje po 300 ml wody i 3 porcje po 200 ml eteru. Fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie destylacji w wysokiej prózni, przy czym frakcja wrzaca w temperaturze 90—120°/0,2 mm Hg zawiera a-[3- -metylo-Ml-cykloheksenylo) - fenylo]-propionitryl, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w reakcji.Przyklad XIX. Roztwór 10 g estru metylo¬ wego kwasu a-[p-(2-hydroksy-l-cykloheptylo)-fe- nyloj-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego zadaje sie 15 ml stezonego kwasu sol¬ nego i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem, zadaje lodem i alkalizuje 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Wodny alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem, zakwasza 2n kwasem sol¬ nym i ponownie wytrzasa z eterem. Wyciag ete¬ rowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem. Po przekrystali- zowaniu z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie kwas a-{p-(l-cykloheptylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 7 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 105—107°.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego kwasu karboksylowego w obliczonej ilosci e- tanolowego roztworu wodorotlenku sodowego i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mety¬ lowy kwasu cH[p-(2-hydroksy-l-cykloheptylo)-fe- nylo]-propionowego mozna otrzymac w nastepuja¬ cy sposób.Roztwór 12 g estru metylowego kwasu a-[p-(l,2- -epoksy-l-cykloheptylo)-fenylo]-propionowego w 150 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 1 g pal¬ ladu osadzonego na weglu az do pobrania równo¬ waznej ilosci wodoru. Odsacza sie katalizator, od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje surowy ester metylowy kwasu a-[p-<(2-hydroksy-l- -cykloheptylo)-fenylo]-propionowego, który w wyzej opisanej reakcji mozna bezposrednio stoso¬ wac dalej.Przyklad XX. W analogiczny sposób jak w przykladach I—VI i IX—XIX otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: kwas a-i[p-i(l-cykloheksenylo)- -fenylo]-a-metylo-butanokarboksylowy o tempera¬ turze topnienia 80—82°, kwas a-[p-{l-cyklohekse- nylo)fanylo]-a-metylo-pent-4-enowy o temperatu¬ rze topnienia 92—98°. PL