PL92423B1 - Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants[FR2167217A1] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izoindoliny i ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atomy lub grupy, jednakowe, lub rózne, takie jak atom wodoru i chlorowca, grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksylowa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla i grupe nitrowa, zas Y ozinacza atomy lub grupy, jednakowe lufo rózne, takie -jak atom wodoru i chlorowca, grupe alkilowa zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksylowa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów we¬ gla, ,gruipe cyjanowa i grupe nitrowa.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie dzialajac 1-metylcpiperazyna na mieszany weglan o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenia a Ar ozinacza .grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla. .Reakcje prowadzi sie .zazwyczaj w rozpuszczal- iniku organicznym, takim jak aeetonitryl, w tem¬ peraturze 10—35°C.Mieszany weglan o ogólnym wzorze 2 otrzymu¬ je sie znanym sposobem dzialajac chiloromrówcza- nem o ogólnym wzorze 3, w którym Ar ma wy¬ zej podane znaczenie, na pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 4, w którym X i Y maja wy¬ zej okreslone znaczenie.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydy¬ na, w temperaturze ponizej 10°C.^ Pochodne izo- indoliny o wzorze ogólnym 4 wytwarza sie zna¬ nym sposobem przez redukcje czesciowa ftalimi- du o wzorze ogólnym 5, w którym Xi Y maja wy¬ zej okreslone znaczenie. Przewaznie redukcji do¬ konuje sie przy uzyciu alkalicznego borowodorku w roztworze wodnoorganicznym.Jesli rodnik ftalimiido jest podstawiony w spo¬ sób niesymetryczny, czesciowa redukcja produk¬ tu o ogólnym wzorze 5 moze prowadzic do pro¬ duktów izomerycznych, które mozna (rozdzielic metodami fizykochemicznymi, takimi jak krysta¬ lizacja frakcjonowana lulb chromatografia.Ftaliimid O' ogólnym wzorze 5 mozna otrzymac dzialajac amino-chinolina na bezwodnik ftalowy o ogólnym wzorze 6, w którym X ma wyzej okre¬ slone znaczenie.Nowe produkty o ogólnym wzorze 1 moga byc ewentualnie oczyszczone za pomoca metod fizycz¬ nych, takich jak destylacja, krystalizacja, chro¬ matografia, lub chemicznych, takich jak tworze¬ nie soli, ich krystalizacja, a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym, przy czym w opera¬ cjach tych rodzaj anionu soli jest obojetny, pod warunkiem, ze jest to sól scisle okreslona i latwa do krystalizacji.Nowe produkty otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc przeksztalcone w sole addy¬ cyjne z kwasami. Sole addycyjne otrzymuje sie dzialaniem nowych zwiazków na kwasy w odpo¬ wiednich rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie: alkohole, ketony lub roz- 92 4233 puszczalniki chlorowane. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnymi zatezeniu roztworu i oddzie¬ la sie ja przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty otrzymywane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole addycyjne posiadaja in¬ teresujace wlasnosci farmakologiczne. Wykazuja- one szczególna aktywnosc jako srodki uspoka¬ jajace i przeciwkonwulsyjne. Dla zwierzat (my¬ szy) sa aktywne w dawce 10—100 mg/kg przy po¬ daniu per os, zwlaszcza w nastepujacych testach: elektroterapii, wedlug 'techniki zblizonej do opi¬ sanej przez Tedeschi i j wspólprac. [J. Phanmacol, 125, 28 (1959)], drgawek wywolanych pentetrazo- lem, wedlug techniki zblizonej do opisanej przez Everetta i Richardsa [J. Phanmacol., 81; 402 T- »41fl^L^^ekitrowstrzasu; ponadmaksymalnego we- /•^ ^^aiujg'.tecl\niki|Giwinyorda i innych [J. Phasrmacol., * 106, 319 {1952)] i iodniecenie ruchowe we- | dlug techniki Courvoisiera (zaprezentowanej na l ^^J^RMn^reslfc * Lekarzy Psychiatrów i Neurologów w * *•"- ''Toucs^lw^dnjiach 8-^13.VI.1959) i Joiou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, nr 2, styczen 1967,^. 7).Nowe zwiazki uzywa sie w medycynie badz w postaci zasad badz soli addycyjnych farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych, tzn. nie toksycznych w stoso¬ wanych dawkach.Jako przyklady soli addycyjnych dopuszczalnych farmaceutycznie mozna przytoczyc sole kwasów mineralnych, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub sole kwasów organicznych, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, ben¬ zoesany, fumarany, maleindany, szczawiany, octa¬ ny teoifiiliny, salicylany, fenolotftaliniany, metyleno- ^bis-p-oksynaftoesany lub produkty podstawienia tych kwasów.Przyklad I. Do zawiesiny 20 g 2-/6-nitro-2-chi- noliloy~3-oksykarbonylofenoksyizoindolinoinu-l w 200 cm* acetoni.trylu dodano 13,6 g 1-metylopipe- razyny i mieszano w ciagu 40 godzin w tempera¬ turze okolo 20°C. Nastepnie odfittrowanp wykry¬ stalizowany produkt i przemyto go 15 om* aceto- nitirylu i 30 om* eteru izopropylowego. Po wysusze¬ niu otrzymano 18 g produktu o temperaturze top¬ nienia 210°C i zmieszano go z 250 cm* chlorku me¬ tylenu.Odfiltrowano 3 g nierozpuszczonego osadu, a otrzymany roztwór przesaczono przez 400 g silika- zelu zawartego w kolumience o srednicy 5,5 cm.Nastepnie eluowano 6000 cm* chlorku metylenu, 1000 om* mieszaniny chlorek metylenu — metanol (99:1, cz. ofoj.) i 2000 om* mieszaniny chlorek mety¬ lenu — metanol (98:2, cz. ofoj.). Wszystkie eluaty odrzucono. Dalej eluowano 2000 om* mieszaniny chlorek metylenu — metanol (98:2, cz. obj.) a otrzy¬ many roztwór odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc wykrystalizowano z 70 om* dwumetytloformamidu. Otrzymano 11,1 g 3^[oksykaribonylo-/4Hmetylo-l-ipitperazynylo/]-2-/6- -nitro-i2-chinoliilo/izoiindolinonu-l o temperaturze topnienia 227°C. 2-^-nitro-2-chino izoindolinon"l otrzymano przez dodanie 0,95 g chloroimrówczanu fenylu do zawiesiny ly2 g 3-foy- 423 4 droksy-2-/6-natro-2^chinolilo/izoindolinojnu- 12 om* pirydyny, utrzymujac przy tym temperatu¬ re okolo 5°C. Po zakonczeniu dodawania miesza¬ nine reakcyjna mieszano jeszcze w ciagu 3 go- dzin w temperaturze o^olo 20°C, po czym doda¬ no 60 cm* wody. Nierozpuszczalny produkt oddzie¬ lono przez filtracje, przemyto siikcesywnie 30 om* wody, 10 cm* acetonitr^lu i 20 cm* eteru izopro¬ pylowego. Po wysuszeniu otrzymano; l& g 2-/6-ni- tro-2-chmoMlo/-3-oksykarbonylofenoksyizodndoli- nonu-1 o temperaturze ^topnienia 228—230°C. 3-hydroksy^-/6-niitro-2Hchinolilo/izoindolinon-1 o temperaturze topnienia 298°C otrzymano dzia¬ laniem borowodorku potasowego na 6-nitro-2-fta- Mmidochinoline w srodowisku wodnoimetanolowym w temperaturze okoloi 20°C. ¦ 6Hnitro-2-ftalimidochinoMne o temperaturze top¬ nienia 264°C otrzymano dzialaniem bezwodnika ftalowego na 2-amino^6-nitrochinoline w eterze dwufenylowym w temperaturze okolo 240°C. 2-airnino^-inditrochiaiOiline otrzymano metoda opi¬ sana przez H. Outhmanna [J. Prakt. Ohem., 93, 386 <1916)].Przykladu. Postepujac jak w przykladzie Ir lecz wychodzac z odpowiednich substancji wyjscio¬ wych otrzymano nastepujace produkty: — 3[oksykarfoonylo-y4-metylo-il-piperazynylo/}2-/2- ^chinolilo/iizoindolinon-l o temperaturze topnie- nia 160°C — 3[oksykarbonylo-/4-metylo-1-piperazynylo/]-2/7- -chloro-2^chinojlilo/izoindolinon-l o temperaturze topnienia 174°C, — 3[oksykaribonylo-/4-imetylo-l-piperazynylo/] -2/7- ^nitro-S-chinollilo/izoindolinon-l o temperaturze topnienia 240°C. — 3[oksykarbónylo-2-/7-metoksy-2-chmoldlo/-/4-me- tylo^l-piperazynylo/]izoindolinon-l o temperatu¬ rze topnienia 195°C.— S [oksykarbonylo-/4-(metylo^lipiperazynylo/]-2/7- Hmetyio-2Hchinoliio/ize4ndolinon-l o temperatu- . rze topnienia 162—il63°C.^ // \. (U O INzdr CL-CO-O-Ar Wzór 3 O (X)4-4 I O o Wzór 6 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnej izoindoliny o og61nym wzorze 1, w którym X oznacza atomy lufo grupy, jednakowe lufo rózne, takie jak atom ^ wodoru i chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksylowa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, gru¬ pe nitrowa, zas Y oznacza atomy lufo grupy, jed¬ nakowe lufo rózne, takie jak atom wodoru i chlo- ^ rowca, grupe alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksylowa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atoimów wegla, grupe cyjanowa i ni¬ trowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie reakcje 1-unetylopi- w perazyny i mieszanym weglanem o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, a Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony, nastepnie ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwa- 66 sem*92 423 O (X)ii i ,N (Y)4 Ó-C0--NCIM-CH3 iMzór ii O-CO-O-Ar Wzór 2 O W* PL