Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnych podstawionych przy azocie pochodnych nitrylu kwasu |3-amino- a-benzyloakrylowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym symbole R1, R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy lub alkoksy- lowy, przy czym gdy R1 i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R3 i R4 razem moga oznaczac grupe dwuoksymetylowa, a -NR5R6 oznacza alifatyczna, heterocykliczna lub aromatyczna grupe aminowa, w której tylko jeden z symboli R5 i R6 moze ozna¬ czac atom wodoru.Zwiazki te moga byc przeksztalcone w benzylopiry- midyny lub inne produkty posrednie do wytwarza¬ nia benzylopirymidyn ewentualnie innych zwiazków heterocyklicznych.Sposoby wytwarzania niektórych pochodnych ni¬ trylu kwasu (3-amino- a-benzyloakrylowego zostaly ujawnione przez Stenbucka i in. J.Org.Chem. 1963, 28, 1893 i w brytyjskim opisie patentowym nr 957797.Sposób podany w opisie patentowym nr 957797 do¬ tyczyl wytwarzania 2,4-dwuamino-5-benzylopirymi- dyn, w którym nitryle kwasu (3-amino- a-benzylo¬ akrylowego stanowily produkty posrednie otrzymy¬ wano je na drodze reakcji, miedzy aldehydem ben¬ zoesowym i nitrylem podstawionego kwasu propio- nowego, przedstawionej schematem 1, gdzie Ar ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pami alkoksylowymi i/lub alkilowymi i/lub atomami chlorowców, Y oznacza grupe nukleofilowa, a Z oznacza grupe Y albo grupe alkoksylowa pochodza- ca od alkoholu stanowiacego rozpuszczalnik. Przy¬ kladami grup nukleofilowych Y byly grupy alkoksy- lowe, alkilotio, dwualkiloaminowe lub atomy chlo¬ rowców. W wyniku tej reakcji otrzymywano mieszanine izomerów benzylowych i benzalowych, która w tej postaci poddawano reakcji z guanidyna otrzymujac 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyne. Wy¬ dajnosc tego procesu nie byla duza. Obecnosc izo¬ meru benzalowego, zwlaszcza w wiekszej ilosci, wplywala ujemnie na jakosc otrzymanej benzylopiry- midyny i wydajnosc procesu. Produkt zawieral bar¬ wne zanieczyszczenia polimeryczne, zwlaszcza gdy pierscien fenylowy w tych izomerach nie mial pod- stawnika w pozycji para. Oczyszczanie produktu od towarzyszacych zanieczyszczen, tak, aby nadawal sie do celów farmaceutycznych, bylo bardzo klopotliwe.Wynalazek umozliwia wytwarzanie podstawionych przy azocie pochodnych nitrylu kwasu P-amino-a- benzyloakrylowego o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z uniknieciem wad znanych sposobów. Produkty otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku nie zawieraja zanieczyszczen izomerem benzalowym, sa nieocze¬ kiwanie trwale i zachowuja swoja budowe, a rów¬ noczesnie sa podatne do reakcji w róznych warun¬ kach. Izomery benzylowe tych zwiazków nie maja wcale, lub prawie wcale tendencji do przechodzenia w izomery benzalowe.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie na drodze reakcji (3-hydro- ksy^|3-fenyloetylometylosulfonu lub sulfotlenku o 92 4403 wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja powyzsze znaczenie, a n jest równe 1 lub 2 z nitry¬ lem kwasu p-aminopropionowego o wzorze ogólnym 3, w którym grupa aminowa -NR5R6 jak podano powyzej dla wzoru 1 oznacza alifatyczna, heterocy¬ kliczna lub aromatyczna grupe aminowa i tylko jeden z symboli R5 i R6 moze oznaczac atom wodoru.Na ogól korzystnie jest, jezeli wolna amina o wzo¬ rze HNR5R6, od której wyprowadza sie wspomniana grupe -NR5R6, ma wartosc p Ka nie mniejsza niz 0 i nie wyzsza niz 6. Szczególnie korzystnie grupa -NR5R« oznacza grupe anilinowa, przy czym pier¬ scien fenylowy w tej grupie moze'zawierac jeden lub kilka podstawników, takich jak atomy chlorow¬ ca, rodniki alkilowe lub alkoksylowe, ale korzy¬ stniejsze wlasciwosci maja te zwiazki, w których pierscien ten nie Jest podstawiony. Grupa -NR5R5 mozV"tez oznaczac grupe o-toluidynowa, p-toluidy- nowa, p-anizydynowa; p-chloroanilinowa, 2,5-dwu- chloroanilinowa i 3,4~dwuchloroanilinowa. Grupa -NR5R6 moze tez oznaczac inna drugorzedowa grupe aminowa, na przyklad monoalkiloaminowa, benzylo- aminowa, lub naftyloaminowa, korzystnie p-naftylo- aminowa, albo trzeciorzedowa grupe aminowa, taka jak grupa dwualkiloaminowa, pirolidynowa, pipery- dynowa, N-metyloanilinowa, lub piperazynowa, a zwlaszcza morfolinowa.Rodniki alkilowe lub alkoksylowe moga zawierac 1—4 atomy wegla i oznaczaja na przyklad rodniki metylowe, etylowe, propylowe lub butyloWe, izo- butylowe Illrz.butylowe i odpowiadajace im grupy alkoksylowe. Podstawnikami chlorowcowymi sa ato¬ my chloru, bromu, fluoru lub jodu. Korzystnie jest, gdy grupa -NR5R6 zawiera nie wiecej niz 12 atomów wegla, a szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, w których pozycja para w rodniku fenylowym jest podstawiona grupa wodorotlenowa, a zwlaszcza al- kóksylówa taka, jak metoksylówa, w której obie sasiednie pozycje pierscienia fenylówego sa podsta¬ wione równiez podobna lub indentyczna grupa alko- ksylowa. Korzystne wlasciwosci maja równiez te zwiazki, w których grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylówa wystepuje w pozycji para, zas w po¬ zycji orto znajduje sie rodnik alkilowy na przyklad metylowy.Reakcja miedzy 0-hydroksy-|3-fenyloetylometylo- sulfonem lub sulfotlenkiem a nitrylem kwasu |3-a- minopropionowego przedstawiona schematem 2 prze¬ biega bardzo korzystnie w obecnosci zasady w sro¬ dowisku polarnego, niewodnego rozpuszczalnika w temperaturze powyzej 30°C. Jako rozpuszczalnik stosuje sie alkanol taki jak metanol, etanol lub izo- propanol albo polarny rozpuszczalnik aprotyczny taki jak madi kwasu szesciometylofosforowego, amid kwasu N,N-dwumetylooctowego lub korzystnie sul- fotlenek dwumetylu. Zasada powinna byc dostatecz¬ nie mocna, aby odpowiednia ilosc reagenta sulfono¬ wego lub sulfotlenkowego przeprowadzic w postac anionowa. Odpowiednimi do tego celu zasadami sa na przyklad takie jak wodorotlenki i alkoholany metali alkalicznych, korzystnie metanolany lub Illrz.-butanolany. Sposób ten nadaje sie zwlaszcza do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których grupa -NR5R6 oznacza grupe anilinowa podstawio¬ na w pozycji p, zwlaszcza gdy wytwarza sie zwiazki !440 4 o wzorze 1, w którym pierscien fenylowy w grupie benzylowej zawiera podstawniki alkoksylowe w po¬ zycjach para i/lub meta, poniewaz tego typu zwia¬ zki wyjsciowe sa szczególnie latwe do wytwarzania.Stosowane w tym procesie jako produkty wyjscio¬ we sulfony lub sulfotlenki wytwarza sie korzystnie w sposób, polegajacy na tym, ze podstawiony ester kwasu benzoesowego poddaje sie reakcji z sulfonem lub z sulfotlenkiem dwumetylu, korzystnie w obe- cnosci zasady i otrzymany metylosulfonoacetofenon lub metylosulfinyloacetofenon redukuje selektywnie na przyklad za pomoca borowodorku lub izopropa- nolanu glinu.Wynalazek mozna zilustrowac ponizszymi przy- kladami.Przyklad I. 565 g kwasu trójmetylogalusowego zmieszano z 2300 ml metanolu i ogrzewano w tem¬ peraturze 55°C w ciagu 5 godzin, wprowadzajac równoczesnie do mieszaniny 46 g bezwodnego chlo¬ rowodoru. Nastepnie mieszanine wylano do 8 litrów lodowatej wody, zawierajacej 290 ml 10 n roztworu wodorotlenku sodowego stale mieszajac. Odsaczono powstala zawiesine, przemyto osad lodowata woda i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 50°C, otrzymujac 523 g benzoesanu 3,4,5-trój- metoksymetylowego o temperaturze topnienia 87— 88°C. 27 g (0,69 mola) amidku sodowego, 225 ml sulfo- tlenku dwumetylu i 56,5 g (0,6 mola) dwumetylosul- fonu ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze 55°C, a nastepnie ochlodzono do temperatury 0°C dodano 65,4 g (0,29 mola) benzoesanu 3,4,5-trójme- toksymetylowego i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny. Mieszanine wylano nastepnie na 1100 g lodu, zakwaszono 150 ml rozcienczonego (1 :1) kwasu solnego i ochlodzono lodem. Odsaczono pow¬ staly krystaliczny osad, przemyto go dwukrotnie 150 ml lodowatej wody i dwukrotnie 100 ml ochlo- 40 dzonego lodem etanolu. Po wysuszeniu w powietrzu w ciagu okolo 12 godzin otrzymano 14 g sulfonu me¬ tylowa-(3,4,5-trójmetoksyacetofenonu) o temperatu¬ rze topnienia 147—148°C. 38,1 g otrzymanego sulfonu, 100 ml odsolonej wody 45 i 30 ml etanolu zmieszano i chlodzono do tempera¬ tury 15°C, po czym dodano stopniowo ochlodzony roztwór 2 g borowodorku sodowego w 40 ml odsolo¬ nej wody. Nastepnie usunieto kapiel chlodzaca i mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny. 50 Otrzymana zawiesine ochlodzono do temperatury 2°C, odsaczono i przemyto lodowata woda i osuszo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymano 34,2 g j3-hydroksy-|3-3,4,5-trójmeto- ksyfenyloetylosulfonu o temperaturze topnienia 153— 55 154°C.A. 29 g otrzymanego sulfonu, 16,5 g nitrylu kwa¬ su (3-anilinopropionowego i 40 ml sulfotlenku dwu¬ metylu ogrzano do temperatury 40°C i dodano powoli 13,6% roztworu Illrz.-butanolanu potasowego w 60 Illrz. butanolu, po czym utrzymywano mieszanine w temperaturze 45°C przez 1 godzine. Nastepnie od¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem alkohol i pozostalosc Wlano do 200 ml lodowatej wody. Kry¬ staliczny surowy produkt odsaczono i przekrystali- €5 zowano z etanolu, przemywajac etanolem i heksa-92 440 6 nem. Otrzymano 26 g nitrylu kwasu 0-anilino-a- -3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego.W analogiczny sposób, przez kondensacje nitrylu kwasu p-anilinoproplonowego i podanych nizej sul¬ fonów otrzymano nizej wymienione nitryle: B. z p-hydroksy-P-(3,4-dwuchlorofenyloetylo)-me- tylosulfonu otrzymano nitryl kwasu p-anilino-a-3,4- -dwuchlorobenzyloakrylowego.C. z p-hydroksy-0-(2-jjodofenyloetylo)-metylosulfo- nu otrzymano nitryl kwasu 0-anilino-a-2-jodobenzy- loakrylowego, D. z 0-hydroksy-0-(3-jodofenyloetylo)-metylosul- fonu otrzymano nitryl kwasu p-anilino-a-3-jodo- benzyloakrylowego, E. z p-hydroksy-P-(4-jódofenyloetylo)-metylosulfo- nu otrzymano nitryl kwasu p-anilino-a-4-jodoben- zyloakrylowego i F. z p-hydroksy-P-(2-bromofenyloetylo)-metylosul- fonu otrzymano nitryl kwasu |3-aniliny-a-2-bromo- benzyloakrylowego.Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I lecz stosujac zamiast sulfotlenku dwu- metylu 40 ml amidu kwasu szesciometylofosforowe- go, otrzymano 26 g nitrylu kwasu f$-anilino-a-3,4,5- -trójmetoksybenzyloakrylowego o temperaturze top¬ nienia 126—128°C.Przyklad III. 5 g 0-hydroksy-a-3,4,5-trójme- toksyfenyloetylometylosulfonu, 3 g nitrylu kwasu |3- -anilinopropionowego, 20 ml sulfotlenku dwumetylu i 2 ml 20% roztworu wodorotlenku potasu w meta¬ nolu poddano reakcji w temperaturze 90—95°C w ciagu 20 minut. Po dalszej obróbce i po przekry- stalizowaniu produktu z etanolu otrzymano 3 g ni¬ trylu kwasu |3-anilino-a-3,4,5-trójmetoksybenzylo- akrylowego o temperaturze topnienia 126—129°C.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac zamiast sulfotlenku dwumetylu, 20 ml ^amidu kwasu szesciometylofosfo- rowego, otrzymano 2 g nitrylu kwasu |3-anilino-a-3, 4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego. Po przekrystali- zowaniu z etanolu produkt posiadal temperature topnienia 125—127°C.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac zamiast wodorotlenku potasowego w metanolu, 0,5 g metanolanu sodowego, otrzymano 3 g nitrylu kwasu |3-anilino-a-3,4,5-trój- metoksybenzyloakrylowego o temperaturze topnie¬ nia 128—130°C.Przyklad VI. 10 g f5-hydroksy-a-3,4,5-trójme- toksyfenyloetylometylosulfonu, 5,1 g nitrylu kwasu [3-anilinopropionowego, 20 ml amidu kwasu szescio- metylofosforowego i 1 g metanolanu sodowego pod¬ dano reakcji w temperaturze 60°C w ciagu 30 minut.Po dalszej obróbce otrzymano 6 g nitrylu kwasu |3-anilino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego o temperaturze topnienia 127—129°C.Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, lecz stosujac zamiast sulfotlenku dwumetylu 25 ml N,N-dwumetyloacetamidu, po przerobieniu otrzymano 2,5 g nitrylu kwasu (3-ani- lino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego o tempe¬ raturze topnienia 125—128°C.Przyklad VIII. 5,4 g metanolanu sodowego rozpuszczono w 50 ml goracego sulfotlenku dwu¬ metylu, ochlodzono do temperatury pokojowej, do¬ dano 18 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego io i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin. Nastepnie dodano 100 ml wody i roztwór ekstrahowano chloroformem, wyciag chloroformowy plukano woda, osuszono nad bezwodnym siarcza* nem sodowym i odparowano do sucha. Pozostaly zólty olej krystalizowano po dodaniu octanu etylu.Otrzymane krysztaly odsaczono i przemyto penta¬ nem, otrzymujac 14,8 g sulfotlenku 0-hydroksy-P- -3,4,5-trójmetoksyfenyloetylometylu, który po prze- krystalizowaniu z octanu etylu topnial w tempe- raturze 160—162°C. ,4 g otrzymanego sulfotlenku, 3 g nitrylu kwasu P-anilinopropionowego, 25 ml sulfotlenku dwumetylu i 0,5 g metanolanu sodowego poddano reakcji w temperaturze 90—95°C w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine wlano do lodowatej wody, odsaczono osad i przekrystalizowano go ze skazonego etanolu, otrzymujac 2 g nitrylu kwasu (J-anilino-a-3,4,5-trój- metoksybenzyloakrylowego o temperaturze topnie¬ nia 125—127°C.Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII, lecz stosujac zamiast metanolanu sodowego roztwór 2 g wodorotlenku potasowego w ml metanolu, otrzymano 2 g nitrylu kwasu 0-ahi- lino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego o tempe¬ raturze topnienia 125—128°C.Przyklad X. Postepujac w sposób podany w przykladzie VIII lecz stosujac 2 g metanolanu sodo- 40 wego i amid kwasu szesciometylofosforowego za¬ miast sulfotlenku dwumetylu, otrzymano 2 g nitrylu kwasu 0-anilino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylo- wego o temperaturze topnienia 125—129°C. 4g Przyklad XI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII, lecz stosujac zamiast metanolanu sodowego 15 ml 13,6% roztworu Illrz.-butanolanu potasowego w Illrz.-butanolu, otrzymano 1 g nitrylu kwasu |3-anilino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylo- 50 wego o temperaturze topnienia 128—130°C.Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX, lecz stosujac zamiast sulfotlenku dwumetylu 25 ml amidu kwasu szesciometylofosfo- 55 rowego, otrzymano 1 g nitrylu kwasu p-anilino-a- -3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego o temperaturze topnienia 123—126°C.Przyklad XIII. 3,0 g nitrylu kwasu morfolino- 60 propionowego,~2,9 g i|3-hydroksy-|3-3,4,5-trójmetoksy- fenylometylosulfonu, 0,3 g metanolanu sodowego i 6 ml amidu kwasu szesciometylofosforowego pod¬ dano reakcji w temperaturze 60—65°C w ciagu 40 minut, a nastepnie wlano do 50 ml lodowatej wody. 66 Powstaly surowy produkt oddzielono przez dekanta-92 440 8 cje i przekrystalizowano z 10 ml etanolu, otrzymujac 2 g nitrylu kwasu |3-morfolino-a-3,4,5-trójmetoksy- benzyloakrylowego.Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII, lecz stosujac zamiast metano- lanu sodowego wodorotlenek benzylotrójmetyloamo- niowy, otrzymano nitryl kwasu |3-morfolino- -trójmetoksybenzyloakrylowego z wydajnoscia 50% wydajnosci teoretycznej. PL PL PL PL PL PL PL PL