PL92442B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo- metylo-karboksylowego, ich soli addycyjnych z (kwa¬ sami i czwartorzedowych zwiazków amoniowych i ewentualnie ich optycznie czynnych antypodów.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R± oznacza wodór, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupe fe- riylowa lub grupe alkenylowa o 3 lub 4 atomach wegla, i R oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w któ¬ rych to wzorach R2 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkilenowa, która razem z R3 moze tworzyc - lub 6^cioczlonowy pierscien, R3, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5 lub 6 atomach wegla lub grupe fenylowa i R5 oznacza grupe cykloalkilowa o 5 luib 6 atomach we¬ gla lub gruipe fenylowa, przy czym w przypadku gdy obie grupy R4 i R5 stanowia igrupy fenylowe, wów¬ czas moga one byc ze soba zwiazane w polozeniu orto wprost lub przez mostek tlenowy.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje karbinolu o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R/ oznacza 'ewentualnie podstawiona pierscie¬ niem fenylowym grupe alkilowa o 1—8 atomach ¦wegla lub grupe alkenylowa o 3 lub 4 atomach we¬ gla, z estrem kwasu karboksylowego o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R' oznacza nizsza grupe alkilowa i R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasa¬ dowego katalizatora, np. alkoholanu metalu alka¬ licznego.Dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza wodór, mozna najpierw otrzy¬ many zwiazek w znany sposób odailkilowac, np. przez reakcje z fosgenem i nastepnie poddac hydro¬ lizie utworzony zwiazek N-chlorokarbonylowy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w ich sole addycyjne z kwasami lub sole czwartorzedowe. Dla wytworze¬ nia soli stosuje sie zwlaszcza itakie kwasy, które daja fizjologicznie dopuszczalne sole, jak .kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, .kwas metano- sulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas cy¬ trynowy, kwas maleinowy itd. Wytwarzanie soli czwartorzedowych zachodzi przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 1 ze zwiazkiem odpowiiednim do czwartorzedowania, np. halogenkiem alkilu, estrami kwasu siarkowego lub estrami kwasu metanosulfo- nowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga wystepowac w postaci racematów. Rozszczepienie na optycznie czynne antypody prowadzi sie za pomoca optycznie czynnych kwasów, np. kwasu L/+/-wzglednie D/—/-winowego, w znany sposób. Korzystnie mozna wytwarzac pozadaJne optycznie czynne zwiazki z od¬ powiednich optycznie czynnych zwiazków wyjscio¬ wych, wyzej opisanym sposobem.Stosowane jako produkty ^wyjsciowe zwiazki sa czesciowo nowe i mozna znanymi jako takie meto¬ dami wytwarzac. Np. zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez redukcje czwartorze- 92 44292 442 3 dowego piirydylokarbinolu o wzorze ogólnym 6, w -którym R6 oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa d X oznacza, np. chlorowiec, borowodor¬ kiem sodowym.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki sa wartosciowymi lekami, w szczególnosci o dzialaniu antycholinergicznym. W porównaniu z klasycznym srodkiem spazmolitycznym, jak atropina, dzialanie ich jest wielokrotnie silniejsze, podczas gdy niepozadane dzialania uboczne, takie jak my- driasis, tachycarclia i zahamowanie wydzielania sliny zredukowane sa do nieznacznej czesci ulamko¬ wej. Te ostatnie cechy widoczne sa dopiero przy d(^wi£jdczeniach z wielokrotnoscia dawki terapeu¬ tycznej. £ nowych zwiazków trzeciorzedowe aminy o wzo- rz£ fci*itfiaszczia gdy grupa Ri oznacza girupe alkilo¬ waicfA-L-3 atomach wegla, wykazuja doskonaly sto¬ sunek terapeutyczny pozadanego glównego dzialania do niepozadanych dzialan ubocznych. Czwartorze- dowanie tych zwiazków za pomoca nizszej grupy alkilowej, zwlaszcza grupy metylowej, wzmaga je¬ szcze znacznie terapeutyczne dzialanie, podczas gdy niepozadane dzialania Uboczne praktycznie nie ule¬ gaja zwiekszeniu. Szczególnie korzystne wlasciwosci posiadaja estry kwasu benzylowego lub estry kwasu a-fenylocykloalkanooctowego o wzorze ogólnym 1.. Stosuje sie dawki 0,5—50 mg, zwlaszcza 1—20 mg.Zwiazki otrzymywane sposobem \wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako takie lub w kombinacji z innymi srodkami farmaceutycznymi, takimi jak sro¬ dki do narkozy 'lub srodki uspokajajace. Odpowie¬ dnimi formami uzytkowymi sa op. tabletki, kapsul¬ ki, czopki, roztwory, emulsje lufo proszki dyspergu¬ jace. Tabletki otrzymuje sie przez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych ze zna¬ nymi srodkami pomocniczymi, np. obojetnymi srod¬ kami rozcienczajacymi, takimi jak weglan wapnio¬ wy, fosforan wapniowy, lub cukier mlekowy, srodki rozkruszajace, takie jak skrobia kukurydziana lub srodki wiazace, jak skrobia lub zelatyna, srodki polsizgowe, takie jak stearynian magnezowy lub talk i/lub srodki do uzyskania efektu przedluzonego dzialania, takie jak karboksypolimetylen, karboksy- metyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga skladac sie z wielu warstw.Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzenii wytworzonych analogicznie do taibletek, za pomoca srodków zwykle uzywanych w powlokach drazetko- wych, np. kolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Dla uzyskania efektu przedluzonego dzialania "lub dla unikniecia niezigoidnosci skladników rdzen moze równiez skla¬ dac sie z kilku warstw. Taksamo powloka drazetek moze skladac sie z kilku warstw w celu uzyskania przedluzonego dzialania, przy czym moga byc sto¬ sowane srodki pomocnicze, wymienione wyzej przy tabletkach.Roztwory substancji czynnych otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku lub kombinacji sub¬ stancji czynnych moga jeszcze dodatkowo zawierac srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cykiamimian, gliceryna lub cukier, jak równiez srodki polepsza¬ jace smak, np. substancje zapachowe, takie jak wa¬ nilina lufo ekstrakt pomaranczowy. Moga one rów¬ niez zawierac pomocnicze substancje zawieszajace lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa kar- boksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenu lub substancje konserwujace, takie-jak p-hy- droksyfbenzoesan.Kapsulki zawierajace jedna lufo kilka substancji czynnych lub kombinacje substancji czynnych wy- io twarza sie, nip. przez zmieszanie substancji czynnych z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy Jufo sorbit, po czym kapsulkuje sie w kapsulki zela¬ tynowe.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie sub- stancji czynnych z nosnikami takimi jak obojetne tluszcze, glikol polietylenowy lufo jego pochodne i odlanie w odpowiednich formach w podwyzszonej temperaturze. a-metylo-l,2,3,6-tetrahydro-4-Q?irydylo-karbinol (produkt wyjsciowy) W Ciagu 1 godziny wkrapla sie w temperaturze —5 do 0°C mieszajac roztwór 22,8 g (0,6 mola) boro¬ wodorku sodowego w 50 ml n/10 roztworu lugu sodowego do roztworu 102 g (0,5 mola) bromku l-metyllo-4-hydroksymetylo-pirydyniowego (tempe¬ ratura topnienia 118—120°C) w 600 ml metanolu. Po zakonczonym dodawaniu roztwór reakcyjny miesza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze 0°C i za- teza w prózni w wysokim stopniu, w temperaturze zewnetrznej lazni wodnej wynoszacej 60°C. Pozo¬ stalosc zadaje sie 40% roztworem weglanu potasu i parokrotnie ekstrahuje eterem. Wysuszony nad Na2S04 roztwór eterowy odparowuje sie i otrzymuje surowy karbinol, 'który rektyfikuje sie w prózni.Wydajnosc 45,1 g (71% wydajnosci (teoretycznej), temperatura wrzenia 86—88°C/0,2 mm Hg.Celem wytworzenia chlorowodorku 43,7 rozpuszcza sie w octanie etylu i podczas chlodzenia lodem wprowadza chlorowodór. Wytracone krysz- 40 taly odciaga sie i przekrystalizowuje z etanolu. Wy¬ dajnosc: 51,8 g (92% wydajnosci teoretycznej), tem¬ peratura topnienia: 152—154°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace produkty wyjsciowe: « X), l-etylo-l,2,3,6-.tetrahydro-4-pirydylo-ikjarbinoil, temperatura wrzenia 129—<132°C/14 mm Hg, chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 136—138°C (al¬ kohol), 2). l-piropylo-l,2X6-1^rahyidro-4-(pirydylo-karfoi- 50 nol, temperatura wrzenia 139—142°C/17 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 165—167°C (alkohol), 3. l-iizopropyilo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo-kar- binol, temperatura wrzenia 137—139°C/17 mm Hg, 55 chlorowodorek topnieje w temperatruze 170—171°C (alkohol/eter), 4). l-n-butyilo-l,2,3,6-tetrahydro-4Hpirydylo-karfoi- nol, temperatura wrzenia 146—149°C/17 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 153—156°C 60 (acertonitryl), ) l-n-pentylo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo-karbi- nol, temperatura wrzenia 159^163°C/17 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 150—il51°C (acetonitryl/aceton), 65 6). l-n-heksylo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo-karbi-92442 6 nod, temperatura wrzenia 169—173°C/17 mm Hg, chlorowodorek topnieje w tem/peraturze 131,5—134°C (aoertoniitiryl), 7). l-laiDlilo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo-karibinol, temperatura wrzenia 143^145°C/17 mm Hg, chloro- 5 wodorek topnieje w temperaturze 124—126°C, 8). 1-(2^fenyloetylo)-l,2,3,6-tetirahydro-4Hpirydylo- -karbiinol, topnieje w temperafairze 69,5—71°C (ace¬ ton/benzyna).Przyklad I. Metanosulfonian estru 1-metylo- -l,2,3,6-tetrahydropLrydyilo^4-metylowego kwasu a- -fenylo-cyklopentanooctowego. ,45 g (0,2 mola) l-nietyloHl,2,3,6-teitrahydro-4-pi- rydylo-kairbinoiu i 52,4 g (0,24 mola) estru metylo- wego kwasu a-fenylo-cytolopeintanooctawego (tem¬ peratura wrzenia 156—159°C/17 mm Hg, ng 1,5129) rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego n-heptanu. Po dodaniu 1 g metanolami sodowego ogrzewa sie mie¬ szanine przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna, 20 przy czym oddziela sie wytwarzajacy sie przy trains- estryfiikacji metanol za pomoca oddzielacza wody.Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie kilkakrotnie z woda i nastepnie 2X150 ml 50% (kwasu octowego.Roztwór ?kwasu octowego alkalizuje sie dla uwolnie- 2g nia zasady, chlodzac lodem, za pomoca stezonego amoniaku d ekstrahuje n-heptanem. Dobrze wysu¬ szony bezwóchnym Na2S04 roztwór heptanowy zateza sie w prózni w temperaturze 60°C. Jako pozostalosc otrzymuje sie 53,5 g (85,4% wydajnosci teoretycznej) estru l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metyilo- lwego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego (jasno- zólty olej), który przeprowadza w metanosulfonian, o temperaturze topnienia 128—130°C. CMorowodorek topnieje w temperaturze 153—il55°C (aceton).Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie: Przyklad II. Chlorowodorek estru 1-metylo-l, 2,3,6-ttetrahydro-4-metylowe(go kwasu a-fenylo-p-me- tylo-rnaslowego przez reakcje l-metylo-l,2,3,6-tetra- hydro-4-pirydyilo-karbinolu z estrem metylowym kwasu a-fenylo-p-metylomiaslowego, o temperaturze topnienia: 182—185°C (acetoni'tryl).Przyklad III. Chlorowodorek estru 1-metylo- -l,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-nietylowego kwasu ben- 45 zylowego.Roztwór 14,1 g (0,1 mola) l-etylo-l,2,3:6-tetrahy- dro-4-pirydylo-karbinolu w 100 ml absolutnego n-heptanu po dodaniu 26,7 g (0,11 mola) estru me¬ tylowego kwasu benzylowego i 100 mg metanolami 50 sodowego ogrzewa sie do wrzenia mieszajac przez 3 godziny. Powstajacy metanol oddziela sie za po¬ moca oddzielacza iwody. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco przez wegiel dla oddzielenia czesci nie rozpuszczalnych i wytracone przy oziebianiu 55 krysztaly rozpuszcza siie przez dodanie eteru. Roz¬ twór ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym, kwasna faze alkalizuje sie, oziebiajac, za pomoca stezonego amoniaku i ester l-etylo-l,2,3,6-tetrahy- dropirydyilo-4-metyilowy kwasu benzylowego wy- 6o trzasa sie z eterem. Po wysuszeniu bezwodnym siar¬ czanem sodowym roztwór eterowy odparowuje sie w prózini i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu.Wydajnosc: 21 g (59,8% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 109^111°C. Chlorowodorek 65 40 topnieje w temperaturze 187—188°C (acetonitryl/me- tanol).Analogicznie jak w przykladzie III otrzymuje sie: Przyklad IV. Chlorowodorek estru 1-metylo- -l;2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu a- -cyMopentylo-fenyloglikolowego przez reakcje 1-me- tylo-(l,2,3,6-»te(trahyojro-4-pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu a-cyklopentylo-fenyloglikolowe- go. Temperatura topnienia 145—147°C (aceton).Przyklad V. Chlorowodorek estru 1-propylo- -l,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu ben¬ zylowego przez reakcje l-propylo-l,2,3,6-tetrahydro- -4-pi'rydylo^kartoinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura topnienia: 187—189°C (alkohol).Przyklad VI. Chlorowodorek estru l-metylo- -l,2,3,6-tetrahydropiirydy!lo-4-metyilowego kwasu ben¬ zylowego przez reakcje l-metylo-il,2,3,6-tetrahydro- -4-pirydylo-ikarbinolu i estru metylowego kwasu benzylowego. Temperatura topnienia: 174—175°C.Przyklad VII. Chlorowodorek estru 1-izopro- pylo-ll,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metyaowego kwasu benzylowego przez reakcje l-izopropylo-il,2,3,6-tetra- hydro-4-pirydylo-karibinoilu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura topnienia: 155— 157°C (acetoni'tryl/eter).Przyklad VIII. Chlorowodorek estru 1-heksy- lo-l,2,3,6-tetrahydrop!irydylo-4-metylowego kwasu benzylowego przez reakcje l-heksylo-l,2,3,6-tertira- hydro-4-pirydylo-kanbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura topnienia: 146— 148°C (aceton).Przyklad IX. Chlorowodorek estru 1-afllilo- -l,2,3,6Htetrahydropiirydylo-4-metylowego kwasu ben¬ zylowego przez reakcje l-allilo-l,2,3,6-itetrahydro-4- -pirydyló-kairhinoiu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura topnienia: 132—134°C (aceton/eter).Przyklad X. Metanosulfondan estru l^(2-feny- loetyllo)^l,2,3,6-tetrahydropirydyao-4-metylowego kwasu benzylowego iprzez reakcje l-(2-fenyloetyilo)- -l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo^karbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura top¬ nienia: 155-^156°C (acetonitryil).Przyklad XI. Chlorowodorek estru 1-etylo^l, 2,3,6-tatrahydropirydylo-4-metylowego 'kwasu heksa- hydrobenzylowego przez reakcje l-etylo-l,2,3,6-te- trahydro-4- pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu heksahydrobenzylowego. Temperatura topnie¬ nia 168—170°C (aceton/octan etylu).W analogiczny sposób wytwarza sie wedlug wy¬ nalazku nastepujace trzeciorzedowe aminy o wzo¬ rze 1: _. metanosuMonian estru l-metyilo-l,2,3,6-tetrahydro- pirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cykloheksa- nooctoweigo, o temperaturze topnienia 127—129°C (octan etytlu), chlorowodorek estru il'-metylo-!l',2',3',6'-tetrahy- dropiirydylo-4-metylowego kwasu 1-fenylo-cyklopen-7 92 442 8 tanokarboksylowe@o, o temperaturze topnienia 154— 155°C i(acetonrtryl/eter), chlorowodorek estru l-metylo-I,2,3,£-tetriahydropi- rydylo-4-imetylowego kwasu dwufenylopctowego, o temperaturze topnienia 142—143°C (acetonitryl/eter), metanosulfonian estru l',2',3',6'-tetrahydropirydylo- -4^metyilowego kwasu kisanteno-9-karboksylowego, o temperaturze topnienia 150—152°C (ibutanon), chlorowodorek estru l-metyio-il,2,3,6-tetrahydropi- rydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-Y-metylo-wale- rianowego o temperaiturze topnienia 125—127°C (octain etylu), chlorowodorek estru l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropi- rydylo-4-metylowego kwasu dwucyklopentyloocto- twego o temperaturze topnienia 147—148°C (aceton/ /eter), winian estru l-metylo-l,2,3,6-ietrahydropiiryidy!lo-4- metylowego 'kwasu a^butylo-cyklopentanooctowego o temperaturze topnienia 103-^106°C '(acetonitryl), cytryniam estru l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydy- lo-4-metylowego kwasu anfenylo-maslowego o tem¬ peraturze topnienia 122—124°C (izopropanol)j chlorowodorek estru l-iizopropylo-l,2,3,6-tetrahy- dropirydylo-4-metylowego kwasu a-£enylo-cyklopen- tano-octówego, o temperaturze topnienia 143—145CC (octan etylu), chlorowodorek estru 1-eitylo-1,2,3,6-tetrahydrópi- iydylo-4-metylóweigo kwasu a-fenylo-cykloheksylo- cetowego, o temperaturze topnienia 168—170°Cj cytrynian estru l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydy- lo-4-tnetylowego kwasu a-fenylo-P-metyilowaleriano- wego, o temperaturze topnienia 142^-144°C (rozklad), chlorowodorek estru l-i2c45utylo^i,2,3,6Mtetrahydro- pirydyló-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklo^enta- nooctowegó, o temperaturze topnienia 171^174aC, chlorowodorek estru l-benzylo-l,2,3,6-tetrahydfo- pirydylo-4-metylowego kwasu a-fenyilo-cyklopenta- 'nooctowejgo, o temperaturze topriienia 185—il87°C.Przyklad XII. Metylobromek estru i-metyló- -1,2,3,6-tetraihydropirydylo-4rmetylowego kwasu a- -ienylo-cyklopentanooctawego ,7 g i(0,05 mola) estru l-metylo-l,2,3,6-tetrahy- dropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopen- tanooctowego poddaje sie reakcji z J,J3 g <(0,Ó75 mo¬ la) bromku metylu w 50 nn acetonitrylu. Po 4 godzi¬ nach reakcji wytracone krysztaly odciaga sie i prze- krystalizowuje z acetonitrylu az do stalej tempera¬ tury topnienia. Wydajnosc: 15,3 g (75% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 185—187°C.Analogicznie jak w przykladzie XII otrzymuje sie: Przyklad XIII. Metylobromek estru 1-mety- lo-l,2,3,6-tetrahydropirydy!lo-4-metj^lowe!go kwasu cf-cyklopentylonfenyloglikolowego przez reakcje estru l^metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyllo-4-metytlowego kwasu ancyklopentyloKEenyloglikolowego z brom¬ kiem metylu. Temperatura topnienia: 200—203°C (acetonitryl).Przyklad XW. Metylobromek estru 1-etylo-l, 2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu ben¬ zylowego przez reakcje estru l-etylo-l,2,3,6-tetrahy- dropLrydylo-4-metylowego kwasu benzylowego z bromkiem metylu. Temperatura topnienia: 145— 147°C !(acetoniitryl).Przyklad XV. Metylobromek estru 1-allLlo-l, 2,3,6-tetrahydropiirydylo-4^metylowego kwasu ben¬ zylowego przez reakcje estru l-aliiilo-l,2,3,6-tetrahy- dropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego z bromkiem metylu. Temperatura topnienia: 153— 155°C (acetonitryl).Przyklad XVI. Metylobromek estru l'-metyio- -l',2',3/,6'-tetrahydropirydylo-4/-Tnetylowego kwasu io 1-fenylo-cyklopentanokarboksyilowego przez reakcje estru l/-metylo-l',2/,3',6/-tetr;ahydropirydylo-4'-mety- lowego kwasu lnfenylo-cyklopentainokarboksylowego z bromkiem metylu. Temperatura topnienia: 184— 186DC (acetonitryl).Przyklad XVII. Metylobromek estru 1-etylo- -l,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu he- Ksahydrobenzyilowego przez reakcje estru 1-etylo- -1,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu he- ksahyclrokarbpksyiowego z bromkiem metylu. Tem¬ peratura topnienia: 177—179°C (acetonitryl/eter).Przyklad XVIII. Metylobromek estru 1-mety- lo-1,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu dwucyiklopentyloootowego przez reakcje estru 1-me- tylo-l,2,3,6-tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu dwucyklopentylooctowego z bromkiem metylu. Tem¬ peratura topnienia: 216—218°C (acetonitryl).P r z y k l a d XIX. Metylobromek estru 1-izopro- tylo-l,2,3,6-ltetrahydropirydylo-4-metylowegó kwasu benzylowego przez reakcje estru l-izopropylo-1,2,3, 6-tetrahydrópiirydylo-4-metyloweigo kwasu benzylo¬ wego z bromkiem metylu. Temperatura topnienia: 146—148°C (acetonitryl/octan etylu).Przyklad XX;. Metylobromek estru 1-metylo- -l,2,3,6Htetrahydropirydyio-4-metylowego kwasu a- -fenylo-cyikloheksanooctowego 16,37 g (0,05 mola) estru l-metylo-l,2,3,6-tetrahy* 40 dropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklohe- ksanoocttowego wprowadza sie w reakcje w tempe¬ raturze pokojowej z 7,13 g (0,075 mola) bromku me¬ tylu w 250 ml acetonu. Po 3 godzinach reakcji wy¬ tracone krysztaly, odciaga sie i przekrystalizowuje 45 z ukladu etanol/eter z dodatkiem wegla aktywnego.Wydajnosc: 16,8 g (79,6% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 200—202°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki czwartorzedowe: 50 metylobromek estru l-metylo-l,2,3,6^tetrahydropi- rydylo-4-metylowego kwasu dwufenylooatowego o temperaturze topnienia 155—158°C, metylobromek estru l-etylo-lAS^-tetrahydropiry- dylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cykloheksylo- 55 octowego, o temperaturze topnienia 202—204°C (roz¬ klad), metylobromek estru l-metylo-l,2,3,6-teitrahydropi- rydylo-4-metylowego kwasu benzylowego, o tempe¬ raturze topnienia 224—228°C. 60 Przyklad XXI. Chlorowodorek estru 1,2,3,6- jtetrahydropirydylo-4-me^tylowego kwasu a-fenylo- -cyklopentanooctowego Roztwór 15,65 g (0,05 mola) estru l-metylo-1,2,3,6- 65 -tetrahydropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-92 4 9 -cyMopentanooctowego w 40 ml absolutnego toluenu zadaje sie powoli w temperaturze pokojowej roz¬ tworem 5,25 g (0,053 moda) fosgenu w 35 ml abso¬ lutnego toluenu i pozostawia przez 48 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowalje B sie w temperaturze 60°C w prózni, pozostalosc roz¬ puszcza w eterze i odsacza czesci nierozpuszczalne.Eterowy roztwór przemywa sie 2 n kwasem solnym i woda i po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym zateza w prózni. Pozostaly ester 1-chlaro- 10 kaitonylo-l,2,3,6-itetrahydropirydylo-4-metyaowy kwasu a-fenylo-cyMopentanooctowego (14,65 g=81% wydajnosci teoretycznej) poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie z 70 mi wody, przy czym wyste¬ puje wydzielanie sie C02. Jak tylko olej calkowicie 15 przejdzie do roztworu goracy wodny roztwór prze¬ sacza sie przez wegiel i zateza w prózmi do sucha.Surowy chlorowodorek oczyszcza sie przez kilkakro¬ tne przekrystalizowanie z acetonaitrylu z dodatkiem wegla. 20 Wydajnosc: 7,1 g (42,2% wydajnosci "teoretycznej), temperatura topnienia: 162—164°C.Przyklad XXII. Chlorowodorek estru 1,2,3,6- -tetrahydropirydylo-4-metyilowego kwasu /+/— wzglednie /—/—a-fenylocylklopentanooctowego. 25 76 g (0,25 mola) racemicznego estnu 1,2,3,6-tetra- h'ydropirydylo-4-metyllowego kwasu a-fenylo-cyklo- penitanooctowego i 38,2 g (0,25 moda kwasu L/+/- -winowego rozpuszcza sie na goraco w 400 ml alko- tficdu. Wytracone przy oziebianiu krysztaly przekry- 30 stalizowuje sie najpierw 2 razy z mieszaniny meta¬ nolu i etanolu (1 :1) i nastepnie z czystego metanolu az do osiagniecia stalej temperatury topnienia i war¬ tosci skrecania. Wydajnosc: 36,7 g, temperatura top¬ nienia: 160^162°C, [a] g+28° (c = 5, DMSO). 35 Z lugów macierzystych otrzymuje sie poprzez za¬ sade za pomoca kwasu D/—/-winowego winian lewoskretnej zasady, która przekrystalizowuje sie z metanolu az do uzyskania stalej temperatury top¬ nienia i wartosci skrecania. Wydajnosc: 24 g, tern- 40 peratura topnienia: 160—162°C, [a] ^ —28° (e=5, DMSO).Obydwa winiany traktuje sie stezonym amonia¬ kiem otrzymujac wolne enancjouneryczne zasady, które sie w znany sposób przeprowadza w chloro- 45 wodorki. Otrzymuje sie: a) chlorowodorek estru 1,2,3,6-tetrahydroplrydylo- -4-mertyilowego kwasu /+/- octowego, o temperaturze topnienia: 121,5—123,5°C (aceton/eter), [ b) chlorowodorek estru 1,2,3,6-tetrahydropirydylo- -4-metylowego kwasu /—/-a-fenylo-cyklopentano- octowego, o temperaturze topnienia: 120—122°C (aceton/eter), [a] g— 30° (c=5, alkohol). PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowa 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu l,2,3,6-tetrahydd:o-4-pirydyil'ometylo-karboksyilowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza wodór, ewentualnie podstawiona grupa fenylowa grupe al¬ kilowa o 1—8 atomach wegla lub £rupe alkenylowa o 3 lulb 4 atomach wegla i R oznacza grupe o wzo¬ rze 4 lub 5, w których to wzorach R2 oznacza grupe hydroksylowa lub alkiilenowa, tworzaca razem z R8 5- lub 6-cioczloraowy pierscien, R8, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyikloalkilowa o 5 (lub 6 atomach wegla lub grupe fenylowa, przy czym w przypadku gdy obie grupy R4 i R5 oznaczaja grupy fenylowe, moga one w polozeniu orto byc zwiazane ze soba wprost lub przez mostek tlenowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami d soli czwarto¬ rzedowych i ewentualnie ich optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze karbinol o wzorze ogólnym 2, w którym R/ oznacza ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa grupe alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla lub grupe ailkenylowa o 3 lub 4 atomach wegla, wprowadza sie w reakcje z estrem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R' oznacza nizsza grupe alkilowa i R ma wyzej podane m znaczenie, w obecnosci zasadowego katalizatora, ta¬ kiego jak alkoholan metalu alkalicznego i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody, ewentualnie w znany sposób odalkjlowuje i przeprowadza w jego sole ad¬ dycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie optycznie, czynne produkty wyjsciowe.92 442 CH2-0-C-R ChjOH WZdR-1 WZÓR 2 0 R-C-OR' WZtfR3 -C R, \ WZOR 5 -C—R3 \H5 WZÓR 4 CH,0H 1 l Ó R® X© 0 WZÓR 6 Cena zl 10,— LDA — Zaktad 2, Typo — zam. 1376/77 — Naklad 110 egz. PL PL