PL92981B1

PL92981B1 -

Info

Publication number: PL92981B1
Application number: PL17632472A
Authority: PL
Priority date: 1971-11-03
Filing date: 1972-05-02
Publication date: 1977-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rod¬ nik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilosulfonylo- alkilowy lub aminoalkilowy, R3 oznacza ugrupowa¬ nie okso lub tiookso, R4 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilo¬ wy, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe amino- alkilowa, acylowa lub ewentualnie grupe 2-imida- zolilowa, o ogólnym wzorze 9, w którym Rr ozna¬ cza taka grupe, jak oznaczona symbolem Rlt R'2 oznacza taka grupe jak wyzej oznaczona symbolem R2, zas R6 oznacza atom wodoru, nizsza reszte al¬ kilowa lub nitrowa, a alk oznacza nizszy alkilen.Przytoczone w opisie reszty okreslone jako niz¬ sze oznaczaja reszty zawierajace do 7 atomów wegla, a szczególnie reszty zawierajace do 4 ato¬ mów wegla.Nizsza reszta alkilowa moze byc na przyklad reszta etylowa, n-propylowa, izo-propylowa, prosta lub rozgaleziona, polaczona w dowolnym polozeniu reszta butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa a zwlaszcza reszta metylowa.Reszta hydroksyalkilowa nizszego alkilu jest na ' przyklad jedna z wymienionych wyzej nizszych reszt alkilowych, zawierajacych grupe hydroksylo¬ wa, jak reszta hydroksymetylowa, 2-hydroksy-n- -propylowa, 3-hydrcksy-n-propylowa lub zwlaszcza 2-hydroksy-etylowa, przy czym reszty te moga za¬ wierac wiecej a zwlaszcza dwie grupy hydroksylo¬ we, jak na przyklad reszta 2,3-dwuhydroksy-n-pro- pylowa.Nizsza reszta alkoksyalkilowa jest na przyklad jedna z wymienionych wyzej nizszych reszt alkilo¬ wych, zawierajaca nizsza grupe alkoksylowa, przy czym czesc alkilowa ma znaczenie omówione wy¬ zej, jak reszta 2-metoksy-n-propylowa, 3-metoksy- -n-propylowa lub szczególnie reszta 2-etoksy-ety- lowa, 2-metoksy-etylowa lub metoksy-metylowa.Nizsza reszta alkilcsulfonyloalkilowa jest na przy¬ klad wymieniona wyzej reszta alkilowa zawieraja¬ ca grupe sulfonylowa, przy czym czesc alkilowa ma znaczenie jak wyzej, jak reszta metylosulfonylome- tylpwa, etylosulfonylometylowa, metylosulfonylo- etyolwa, propylosulfonylometylowa, propylosulfony- loetylowa, propylosulfonylopropylowa, etylosulfo- nyloetylowa, a szczególnie grupa 2-etylosulfonylo- etylowa.Nizsza reszta aminoalkilowa R2 jest na przyklad jedna z wyzej opisanych nizszych reszt alkilowych, zawierajacych grupe aminowa, szczególnie trze¬ ciorzedowa grupe aminowa. Trzeciorzedowa grupa aminowa jest na przyklad grupa dwualkiloaminowa z nizszymi alkilami, jak reszta dwumetyloaminowa, N-metylc-N-etylo-aminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-prcpyloaminowa lub dwu-n-butyloaminowa, lub jest nizsza grupa alkilenoaminowa, przy czym czesc alkilenowa moze byc przedzielona heteroato- 92 98192 981 mem, jak grupa oksa-alkilenoaminowa, tiaalkileno- aminowa, lub azaalkilenoaminowa, na przyklad reszta pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, 2,6-dwumetylo-tiomorfolinowa, pi- perazynowa, K'-metylopiperazynowa lub N'-(|3-hy- droksy-etylo)-piperazynowa. Nizsza reszta aminoal- kilowa jest w tym znaczeniu na przyklad reszta dwumetyloaminometylowa, dwuetyloaminometylo- wa, 2-dwumetyloaminoetylowa, pirolidynometylowa, 2-pirolidynoetylowa, 3-pirolidynopropylowa, pipery- dynometylowa, morfolinometylowa, 2-morfolinoety- lowa, tiomorfolino-metylowa, piperazyno-metylowa, 2-piperazyno-etylowa, N'-metylo-piperazyno-mety- lowa, 3-(N-metylopiperazyno)-propylowa oraz N'- -(p-hydroksyetylo)-piperazyno-metylowa.We wszystkich wymienionych resztach R2 i R'2, grupa aminowa w nizszej reszcie aminoalkilowej jest*oddzielona od pierscienia imidazolowego przez co najmniej dwa atomy wegla, a zwlaszcza przez dwa atomy wegla.Grupa acylowa jest reszta alkanoilowa, szczegól¬ nie nizsza alkanoilowa, jak reszta propionylowa, butyrylowa lub szczególnie reszta acetylowa lub formylowa^.Nizsza grupa alkilenowa jest rozgaleziona lub szczególnie prosta reszta alkilenowa, na przyklad zawierajaca 2—4 atomy wegla w lancuchu, jak reszta 1,2-propylenowa, 1,2-butylenowa, 1,2-penty- lenowa, 1,2-heksylenowa, 2-metylo-l,2-propylenowa, 1,3-propylenowa, 2,3-butylenowa, 1,3-butylenowa, 1,4-butylenowa lub szczególnie 1,2-etylenowa.Nowe imidazole posiadaja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Wykazuja one szczególnie dzialanie przeciwbakteryjne, specjalnie przeciw szczepom Gram-ujemnym, pierwotniakom oraz przeciw roba¬ kom, jak rzesistki Schistosomae, Coccidae, Filaria, a przede wszystkim przeciw amebom. Wlasnosci te mozna wykazac w testach na zwierzetach, na przy¬ klad na watrobie zdrowych chomików, które zostaly sztucznie zakazone Entamoeba histolytica, podajac dawki okolo 30—100 mg/kg doustnie.Nowe imidazole moga wiec byc wykorzystane jako srodki przeciw amebom, rzesistkom, filaria, trichomona oraz bakteriom. Nowe imidazole moga byc równiez wykorzystane jako produkty wyjscio¬ we lub posrednie w wytwarzaniu nowych wartos¬ ciowych terapeutycznie srodków.Na szczególne podkreslenie zasluguja te z no¬ wych imidazoli o wzorze ogólnym 1, w których Rx, R2, R3 oraz alk posiadaja znaczenie jak podano wyzej, zas R4 oznacza atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, nizsza reszte hydroksyalkilowa, nizsza reszte alkoksyalkilowa, nizsza reszte dwualkiloami- noalkilowa, nizsza reszte alkilenoaminoalkilowa, nizsza reszte oksa-alkilenoamino-alkilowa, nizsza reszte tia-alkilenoamino-alkilowa, nizsza reszte al- kilenoamino-alkilowa lub nizsza reszte alkanoilowa.Na podkreslenie zasluguja równiez zwiazki imi- dazolowe o wzorze 1, w którym R^ R2, R3 oraz alk posiadaja znaczenie podane wyzej, zas R4 oznacza grupe 2-imidazolilowa, przedstawiona wzorem 9, przy czym R'j oraz Rr2 maja wyzej podane zna¬ czenie, zas R6 oznacza grupe nitrowa.Jako szczególnie korzystne nalezy wymienic zwla¬ szcza imidazole o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub reszte niskoalkilowa, R2 reszte niskoalkilowa lub hydroksyniskoalkilowa, R3 jest grupa okso, R4 oznacza atom wodoru, reszte nisko¬ alkilowa lub niskoalkanoilowa, zas alk oznacza 1,2- -etylen, 1,2-propylen, 2,3-butylen lub 2-metylo-l,2- -propylen, jak równiez takich zwiazków o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub reszte niskoalkilowa, R2 reszte niskoalkilowa, hydroksy¬ niskoalkilowa, niskoalkilosulfonyloniskoalkilowa lub io reszte amincniskoalkilowa trzeciorzedowa, R3 jest grupa okso, R4 oznacza grupe o wzorze 9, w której R\ oznacza atom wodoru lub reszte niskoalkilowa, R'2 reszte niskoalkilowa, hydroksyniskoalkilowa, niskoalkilosulfonyloniskoalkilowa lub trzeciorzedo- wa aminoniskoalkilowa, R6 grupe nitrowa zas alk oznacza reszte, 1,2-etylenowa, 1,2-propylenowa, 2,3-butylenowa lub 2-metylo-l,2-propylenowa.Podobnie korzystne wlasciwosci maja te imida¬ zole o wzorze 1, w których Rx oznacza atom wo- doru, R2 reszte niskoalkilowa, R3 jest grupa okso, R4 oznacza atom wodoru lub reszte niskoalkanoilo¬ wa zas alk oznacza reszte 1,2-etylenowa, jak rów¬ niez imidazole o wzorze 1, w których R2 oznacza atom wodoru, R2 reszte niskoalkilowa, niskoalkilo- sulfonyloniskoalkilowa, dwuniskoalkiloaminowa za¬ wierajaca 2 atomy wegla lub reszte niskoalkileno- aminoniskoalkilowa zawierajaca 2 atomy wegla, przy czym czesc niskoalkilowa moze byc przedzie¬ lona heteroatomem, R3 jest grupa okso, R4 oznacza grupe o wzorze 9, w którym R'j oznacza atom wo¬ doru R'2 reszte niskoalkilowa, niskoalkilosulfonylo- niskoalkilowa, dwu niskoalkiloaminowa lub nisko- alkilenoaminowa, przy czym czesc niskoalkilowa moze byc równiez przedzielona heteroatomami, R6 oznacza grupe nitrowa zas alk reszte 1,2-etylenowa.Jako szczególnie korzystne nalezy jednak wymie¬ nic imidazole o wzorze 1, w których Rx oznacza atom wodoru, R2 reszte niskoalkilowa, niskoalkilo- sulfonyloniskoalkilowa, pirolidynoetylowa, pipery- 40 dynoetylowa, morfolinoetylowa, tiomorfolinoetylo- wa, lub piperazynoetylowa, R3 jest grupa okso, R4 oznacza reszte o wzorze 9, w którym R': oznacza atom wodoru, R'2 reszte niskoalkilowa, niskoalkilo- sulfonyloniskoalkilowa, 2-pirolidynoetylowa, 2-pipe- 45 rydyncetylowa, 2-morfolinoetylowa, 2-tiomorfolino- etylowa lub 2-piperazynoetylowa, R6 grupe nitrowa zas alk reszte 1,2-etylenowa.Szczególnie cenne z nowych imidazoli o wzorze 1 sa: l-acetylo-2-okso-3-[l-metyló-5-nitro-imidazolilo- 50 -(2)]-tetrahydroimidazol,. l-formylo-2-okso-3-[l-me- tylo-5-nitro-imidazolilo-(2)] -tetrahydroimidazol, 2- -okso-3- [l-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]-terahydro- imidazol, l-acetylo-2-tiookso-3-[l-metylo-5-nitro- -imidazolilo-(2)]-tetrahydroimidazol, l,3-dwu-[l-me- 55 tylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]-2-okso-tetrahydroimida- zol, a szczególnie 2-okso-3-[l-metylo-5-nitro-imida- zolilo-(2)]-tetrahydroimidazol oraz l,3-dwu-[l-mety- lo-5-nitro-imidazolilo-(2)]-2-okso-tetrahydroimidazol, które powoduja zanik objawów na watrobie zdro- 60 wych chomików infekowanych sztucznie przy uzy¬ ciu Entamoeba histolytica, po podaniu doustnej dawki 30—100 mg/kg.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe imida¬ zole o ogólnym wzorze 1, w których' wszystkie pod- 65 stawniki maja wyzej podane znaczenie, jesli znitru-92 981 6 je sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rlf R2, R3, R4 i alk maja wyzej podane znaczenie i jesli jest to pozadane do otrzymanego zwiazku wprowadzi sie podstawniki lub je odszczepi albo przeksztalci, w znany sposób, zgodnie z definicja podana dla zwiazku o wzorze 1, i jesli jest to potrzebne, otrzy¬ mana mieszanine racematów rozdziela sie na czyste racematy i/lub otrzymane racematy rozdziela na optyczne antypody i/lub otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 przeksztalca sie w wolny zwiazek, albo otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w jego sól.Reakcje nitrowania prowadzi sie za pomoca pod¬ dania zwiazku o wzorze 2 dzialaniu kwasu azoto¬ wego, kwasu azotowego z kwasem karboksylowym, kwasu azotowego z bezwodnikiem kwasu karboksy- lowego, mieszanego bezwodnika kwasu azotowego i kwasu karboksylowego, termicznej i/lub kwaso¬ wej obróbki soli addycyjnej, zwiazku o wzorze 2, z kwasem azotowym, albo poddania zwiazku o wzo¬ rze 2 dzialaniu czterotlenku azotu lub odpowied¬ niego zwiazku N-nitrowego.Nitrowanie moze byc prowadzone w sposób przy¬ jety w chemii imidazolu, na przyklad kwasem azo¬ towym, kwasem azotowym i kwasem karboksylo¬ wym, jak kwas octowy, kwasem azotowym i bez¬ wodnikiem kwasu karboksylowego jak kwas octo¬ wy, mieszanym bezwodnikiem kwasu azotowego i kwasu karboksylowego jak kwas octowy, na dro¬ dze termicznej i/lub kwasnej obróbki soli addycyj¬ nej zwiazku o wzorze 2 z kwasem azotowym, przy uzyciu czterochlorku azotu (N204), na przyklad przy uzyciu zwiazku addycyjnego N204-BF3, szcze¬ gólnie w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad w nitro weglowodorach, jak nitroalkany, na przy¬ klad nitrometan, lub czterotlenkiem azotu na przy¬ klad w acetonitrylu, lub odpowiednimi zwiazkami N-nitrowymi.Odpowiednimi zwiazkami N-nitrowymi sa na przyklad N-nitroamidy, jak nitro-uretany, nitrogu- anidy, nitrobiuret i nitro-mocznik, na przyklad ety- lenodwunitromocznik (porównaj J. Org. Chem. 1952, 1886—1894). Wychodzac ze zwiazków o wzorze 2, w których R4 oznacza atom wodoru, mozna otrzy¬ mac jako zwiazki przejsciowe zwiazki zawierajace grupe nitrowa w miejsce reszty R4, które z kolei moga byc przeksztalcone na drodze przegrupowa¬ nia w pozadane imidazole o wzorze 1, na przy¬ klad pod dzialaniem silnych kwasów, na przyklad pod dzialaniem kwasu siarkowego lub chlorosulfo- nowego (porównaj niemiecki opis patentowy DOS nr 1963 749).W reakcji nitrowania moga byc obecne czynniki kwasne, jak kwas octcwy, w pierwszym rzedzie kwasy mineralne, przede wszystkim kwas siarko¬ wy, korzystnie w formie stezonej.Kwasna obróbke zwiazku addycyjnego zwiazku o wzorze 2 z kwasem azotowym prowadzi sie ko¬ rzystnie w podwyzszcnej temperaturze, korzystnie w zakresie 40—100°, na przyklad w 60—80°. Poza¬ dany produkt moze byc wyodrebniony w sposób znany, na przyklad przez wylanie mieszaniny po¬ reakcyjnej na lód lub wode z lodem.Nitrowanie zwiazków o wzorze 2, wzglednie nie nitrowanych zwiazków o wzorze 1, moze byc do¬ konane w sposób selektywny. W zaleznosci od wa¬ runków reakcji i reaktywnosci czynnika nitrujace¬ go, mozna osiagnac nitrowanie obydwu polozen pierscieni imidazolowych (gdy R4 oznacza 2-imi- dazolil) lub tylko jednego z nich (gdy R4 oznacza 2-imidazolil).W wytworzone w ten sposób zwiazki, mozna w ramach definicji produktów koncowych, wprowi^ dzac nowe podstawniki, zmieniac je lub odszcze- piac. in Do wytworzonych zwiazków, w których R2 i/lub R'2 oznaczaja atom wodoru, mozna wprowadzic w sposób znany reszty R2 lub R'2, rózne od atomu wodoru. Wprowadzenie takiej reszty prowadzi sie szczególnie na drodze reakcji wytworzonego zwia- zku o wzorze 1, ze zwiazkiem R2X, w którym R2 posiada znaczenie jak podano poprzednio, lecz jest rózne od atomu wodoru, zas X oznacza reaktywna estryfikowana grupe hydroksylowa, szczególnie atom chlorowca, na przyklad atom chloru lub grupe benzenosulfonylowa.Do alkilowania nadaja sie szczególnie siarczany dwuniskoalkilowe, jak siarczan dwumetylowy. W przypadku potrzeby wprowadzenia reszty 1-hydro- ksyniskoalkilowej, na przyklad hydroksymetylowej jako R2 lub R'2, wytworzony zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem niskoalkanokarbo- nylowym, na przyklad dla wprowadzenia grupy hy¬ droksymetylowej z formaldehydem. W przypadku wprowadzenia reszty 2-hydroksyniskoalkilowej jako R2 wytworzony zwiazek poddaje sie reakcji z 1,2- -epoksy-niskoalkanem, na przyklad dla wprowa¬ dzenia reszty 2-hydroksyetylowej z tlenkiem etyle¬ nu. Korzystnie prowadzi sie reakcje w srodowisku obojetnym lub slabo kwasnym.W otrzymanych zwiazkach, w których R2 wzgled¬ nie R'2 oznaczaja reszty hydroksyniskoalkilowe, mozna te podstawniki przeksztalcic w sposób zna¬ ny w reszty niskoalkoksyniskoalkilowe. Mozna na przyklad otrzymany zwiazek hydroksyniskoalkilo- 40 wy poddac reakcji z reaktywnym estrem, na przy¬ klad z jednym z wymienionych wyzej pochodnych niskoalkanolu, korzystnie wobec zasadowego srod¬ ka kondensujacego, na przyklad wobec wodorotlen¬ ku metalu alkalicznego, lub poddac reakcji z dwu- 45 azoniskoalkanem, jak dwuazometan.W wytworzonych zwiazkach, w których R3 ozna¬ cza ugrupowanie tiookso, -mozna te ugrupowanie przeksztalcic w ugrupowanie ekso stosujac metody znane, szczególnie metodami hydrolitycznymi, np. 50 dzialajac na zwiazek tioosko srodkiem alkalicznym, jak wodorotlenek alkaliczny wobec srodków utle¬ niajacych, jak nadtlenek wodoru.W wytworzonych zwiazkach, w których R3 ozna¬ cza ugrupowanie okso, mozna to ugrupowanie prze- 55 ksztalcic w ugrupowanie tiookso, stosujac znane metcdy, szczególnie na drodze reakcji z odpowied¬ nimi siarczkami, jak pieciosiarczek fosforu, siarczek glinowy, dwusiarczek krzemowy lub siarczek boro¬ wy. 60 W wytworzonych zwiazkach, w których R4 ozna¬ cza atom wodoru, mozna wprowadzic sposobami znanymi reszte R4 rózna od atomu wodoru, na przyklad jak to opisano dla wprowadzenia reszt R2 róznych od atomu wodoru. 65 I tak na przyklad wytworzony zwiazek o wzorze7 92 981 8 3, w którym Rlf R2, Rj ©raz alk maja znaczenie jak podano poprzednio, mozna poddac reakcji z imida- zolem o wzorze 4, w którym R\, R'2 oraz R6 maja wyzej podane znaczenie, zas X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, reaktywna ze- teryfikoawna grupe hydroksylowa, wolna lub etery- fikowana grupe merkaptanowa, grupe amoniowa lub sulfonylowa.Reaktywna estryfikowana grupa estrowa jest szczególnie grupa hydroksylowa estryfikowana sil¬ nym kwasem nieorganicznym lub organicznym, przede wszystkim chlorowcowodorem, jak chloro¬ wiec, bromowodór lub jodowodór, nastepnie kwas siarkowy lub organiczny kwas sulfonowy, jak aro¬ matyczny kwas sulfonowy, na przyklad kwas ben- zenosulfonowy* p-bromobenzosulfonowy lub p-tolu- enosulfonowy, lub alifatyczny kwas sulfonowy, jak kwas alkanosulfonowy, na przyklad kwas metano- sulfonowy lub etanosulfonowy. Reszta X oznacza przede wszystkim atom chloru, bromu, jodu.Reaktywna zeteryfikowana. grupa hydroksylowa jest na przyklad zeteryfikowana aromatycznym lub alifatycznym przede wszystkim nizszym alifatycz¬ nym alkoholem i jest na przyklad ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenoksylowa, albo grupa alkoksylo- wa,. przede wszystkim nizsza grupa alkoksylowa, a zwlaszcza grupa metoksylowa lub etoksylowa.Zeteryfikowana grupa merkaptanowa jest na przyklad ewentualnie podstawiona grupa fenylo- merkaptanowa lub benzylomerkaptanowa, albo zwlaszcza nizszoalkilomerkaptanowa, jak etylo- lub metylomerkaptanowa.Grupa aminowa jest zwlaszcza czwartorzedowa grupa amoniowa, a zwlaszcza trój-nizszoalkiloamo- niowa, jak na przyklad trój metylo- lub trójetylo- amoniowa lub kationem aromatycznej zasady azo¬ towej jak pirydyniowa lub chinolinionowa.Grupa sulfonylowa jest grupa wywodzaca sie z organicznego kwasu sulfonowego, zwlaszcza aro¬ matycznego. Tak wiec X moze byc benzenosulfony- lem, p-bromobenzenosulfonylem, p-toluenosulfony- lem lub metylosulfonylem.Reakcje prowadzi sie w znany sposób, korzystnie wwobecnosci zasadowego srodka kondensujacego, lub stosuje sie zwiazek przedstawiony wzorem 3 w po¬ staci jego N-metalicznej pochodnej jak pochodna N-metalu alkalicznego.Odpowiednimi zasadowymi srodkami kondensu- jacymi sa na przyklad wodorotlenki alkaliczne lub ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu, potasu, wapnia lub organiczne, trzeciorzedowe zasady azo¬ towe jak trójalkiloamina na przyklad trójmetylo- lub trójetyloamina albo pirydyna.Korzystnym jest stosowanie podwyzszonej tem¬ peratury i/lub obojetnego rozpuszczalnika jednego z zawierajacych polarna grupe funkcjonalna, jak na przyklad dwumetyloformamid, dwumetyloaceta- mid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl lub cyklicz¬ ne etery alifatyczne jak dioksan lub czterowodoro- furan.Wytworzone zwiazki, w których R4 oznacza atom wodoru, mozna poddac acylowaniu w sposób zna¬ ny. Jako srodków acylujacych uzywa sie kwasów karboksylowych, korzystnie w formie ich reaktyw¬ nych pochodnych, jak halogenki kwasowe, szczegól¬ nie chlorki, lub bezwodniki na przyklad bezwodni¬ ki proste lub mieszane lub bezwodniki wewnetrz¬ nych bezwodników jak ketony lub estry, jak estry z niskimi alkaholami, lub w estry cyjanometylowe.W wytworzonych zwiazkach, w których R4 ozna¬ cza reszte acylowa mozna podstawnik R4 wymienic w sposób znany na atom wodoru. Zwiazek acyio- wy mozna poddac hydrolizie, korzystnie hydrolizie katalizowanej kwasami, na przyklad przy uzyciu io kwasu solnego lub siarkowego.W wytworzonych zwiazkach, w których R4 ozna¬ cza reszte hydroksyniskbaikiIówa,: 'mozna przeksztal¬ cic w sposób znany podstawnik R4 w reszte nisko- alkoksylniskoalkilowa, na przyklad w sposób ópi- sany dla przeksztalcenia podstawnika R2. Podstaw¬ nik R4 mozna równiez przeksztalcic w sposób zna¬ ny w reszte aminoniskoalkilowa. W tym celu, zwia¬ zek hydroksyniskoalkilowy przeksztalca sie naj¬ pierw w zwiazek z reaktywna estryfikowana grupa hydroksyniskoalkilowa, szczególnie pochodna silne¬ go kwasu nieorganicznego lub organicznego, szcze¬ gólnie pochodna chlorowcowodoru, na przyklad chlorowodoru, bromowodoru lub jodowodoru, kwasu sulfonowego, szczególnie kwasu benzeno- lub tolue- nosulfonowego, kwasu alkilosulfonowego lub kwasu siarkowego.Przykladowo, zwiazek hydroksyniskoalkilowy mozna poddac reakcji ze srodkami chlorowcujacy¬ mi, jak tlenochlorek fosforu lub pieciobromek fos- 3i foru i wytworzyc zwiazek chlorowconiskoalkilowy.W wytworzonym tak zwiazku chlorowconiskoalkilo- wym mozna w sposób znany wymienic reaktywna estryfikowana grupe hydroksylowa na grupe ami¬ nowa, na przyklad na drodze reakcji z odpowiedni- mi aminami.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, które posiadaja podstawniki R2 i/lub R'2, w których wystepuje gru¬ pa aminoniskoalkilowa posiadajaca co najmniej je¬ den atom wodoru zwiazany z atomem azotu, mozna 4o przeprowadzic reakcje substytucji w sposób znany.W szczególnosci postepuje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R2 i/lub Rr2 ozna¬ czaja pierwszorzedowa lub drugorzedowa grupe aminowa poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem 45 alkoholu, który odpowiada podstawnikowi grupy aminowej, reszty aminoniskoalkilowej.Poszczególne przeksztalcenia moga byc prowa¬ dzone pojedynczo, w sposób kombinowany i w do¬ wolnej kolejnosci. W poszczególnych operacjach 50 nalezy zwrócic uwage, by inne podstawniki czy grupy funkcyjne nie zostaly naruszone.Wynalazek dotyczy i obejmuje równiez te for¬ my sposobu, wytwarzania, w których proces wy¬ twarzania przerywa sie na którymkolwiek stadium, 55 lecz w których stosuje sie zwiazek wytworzony na którymkolwiek etapie jako zwiazek wyjsciowy i u- zupelnia pozostale etapy procesu, lub stosuje sie zwiazek wyjsciowy wytworzony sposobem wedlug wynalazku, lub stosuje ten zwiazek ewentualnie w 60 postaci soli i/lub racematu lub w formie antypodu optycznego.Produkty wyjsciowe sa znane lub moga byc, w przypadku gdy sa nowe, wytworzone sposobami znanymi. 65 Opisane reakcje prowadzi sie w sposób ogólnie9 92 981 przyjety, w obecnosci lub bez rozpuszczalnika lub rozcienczalnika srodków kondensujacych i/lub ka¬ talizatora, w obnizonej, zwyklej lub podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w naczyniu zamknietym.Jezeli to jest pozadane, proces prowadzi sie w du¬ zych rozcienczeniach (Zasada rozcienczenia).W zaleznosci od warunków prowadzenia procesu i rodzaju produktów wyjsciowych wytwarza sie produkty koncowe w formie wolnej lub w formie soli addycyjnych z kwasami, która to ferma jest tez objeta niniejszym wynalazkiem. Przykladowo mozna wytwarzac sole zasadowe, obojetne lub mie¬ szane, ewentualnie równiez hemi-, mono-, seskwi- lub poliwodziany tych soli. Sole addycyjne z kwa¬ sami nowych zwiazków moga byc przeksztalcone w zwiazki w postaci wolnej metodami znanymi, na przyklad przy uzyciu srodków zasadowych jak al¬ kalia lub wymienniki jonowe. Z drugiej strony, wytworzone nowe zwiazki w postaci wolnych za¬ sad, moga byc przeksztalcone w sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.Do wytwarzania soli addycyjnych stosuje sie szczególnie takie kwasy, które sa odpowiednie do tworzenia soli zdatnych do uzytku terapeutycznego.Z kwasów takich wymienia sie przykladowo: chlo¬ rowcowodory, kwasy siarkowe, fosforowe, kwas azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksy¬ lowe lub sulfonowe, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askrobinowy, male¬ inowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooc¬ towy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-aminosalicy- lowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naf- talenosulfonowy, sulfanilowy, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te sole, lub tez inne nowych zwiazków, jak na przyklad pikryniany, moga równiez byc stosowane do oczyszczania produktów wytworzonych w postaci wolnych zasad, które przeprowadza sie w sole, wy¬ dziela i przeprowadza z powrotem w wolne zasady.Na skutek scislego zwiazku jaki istnieje pomiedzy nowymi zwiazkami w formie wolnych zasad i ich soli, nalezy rozumiec w opisie patentowym pod okresleniem wolne zwiazki, równiez ich sole.W zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów wegla, doboru produktów wyjsciowych i sposobu wytwarzania nowe zwiazki moga wystepowac w formie mieszanin racematów, racematów lub anty¬ podów optycznych.Mieszaniny racematów moga byc rozdzielone na podstawie róznic fizyko-chemicznych w sposób zna¬ ny na czyste racematy, na przyklad na drodze chro¬ matografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Czyste racematy mozna rozdzielic metodami zna¬ nymi, na przyklad na drodze krystalizacji z roz¬ puszczalnika optycznie czynnego, przy uzyciu mi¬ kroorganizmów, na drodze reakcji kwasem optycz¬ nie czynnym, tworzacym z racematem sole z na¬ stepnym rozdzialem wytworzonych tym sposobem diastereomerów na podstawie róznic rozpuszczal¬ nosci i z nastepnym wytworzeniem antypodów na drodze uwolnienia ich z soli przy uzyciu odpowied¬ niego srodka. Kwasami nadajacymi sie szczególnie do tego rodzaju rozdzialu sa nastepujace D i L kwasy: winowy, dwu-o-toluilowinowy, jablkowy, migdalowy, kamforosulfonowy lub chinowy. Ko¬ rzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obydwu antypodów.Sposobem wedlug wynalazku mozna równiez wy¬ twarzac produkty koncowe w formie czystego ra- io cematu lub w formie optycznie czynnej, co osiaga sie stosujac zwiazki wyjsciowe zawierajace jeden lub wiecej asymetrycznych atomów wegla w for¬ mie czystych racematów lub w formie optycznie czystej.Korzystnie stosuje sie w sposobie wedlug wyna¬ lazku takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do wytworzenia produktów koncowych opisanych we wstepie jako spejcalnie wartosciowe.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w postaci wolnej, lub ewentualnie w postaci soli, szczególnie w postaci soli stosowanych terapeutycznie, w mieszaninie z nosnikiem stalym lub ciaklym, stosowanym na przyklad w podawaniu dojelitowym lub poza jeli¬ towym. Do wytwarzania tego rodzaju preparatów stosuje sie takie substancje, które nie wchodza w reakcje z nowymi zwiazkami, jak na przyklad: wo¬ da, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne alkoho¬ le benzylowe, gumy, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne moga byc wytwarzane w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub w formie plynnej jako roztwory (na przyklad jako eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje. Ewen¬ tualnie sa one jalowione i/lub zawieraja srodki po¬ mocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie 40 lub sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub wre¬ szcie bufory. Preparaty te moga równiez zawierac inne zwiazki o wartosci terapeutycznej. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie metodami znanymi.Dawkowanie nowych zwiazków zmienia sie w za- 45 leznosci od rodzaju zwiazku i zapotrzebowania przez pacjenta.Nowe zwiazki moga byc równiez stosowane w weterynarii, na przyklad w jednej z form opisa¬ nych wyzej lub w postaci dodatków do karmy. 50 W przypadku tym stosuje sie znane srodki rozcien¬ czajace i karmowe.Wynalazek jest opisany dokladniej w ponizszych przykladach, w których temperatury podano w °C.Przyklad I. 2,9 g l-[l-metylo-imidazolilo-(2)]- 55 -2-okso-3-[l-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- cztero- wodoroimidazolu dodaje sie porcjami w tempera¬ turze 0° do mieszaniny 5 ml stezonego kwasu siar¬ kowego i 5 ml stezonego kwasu azotowego. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny po czym wy- 60 lewa sie na lód, zobojetnia amoniakiem i ekstra¬ huje trzykrotnie 40 ml chlorku metylenu. Pola¬ czone ekstrakty chlorku metylenu wytrzasa sie raz z woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje. 65 Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze-92 981 u 12 mionkowym. Frakcje o wartosciach Rf= 0,1 (chro- matogram/aceton "— 4:1) laczy sie i przekrystalizo- wuje z acetonitrylu. Tak otrzymany l,3-dwu-[l- -metylo-4-nitro-imidazolilo-(2)]- okso-czterowodoro- imidazol ma temperature topnienia 210—211°C.Produkt wyjsciowy sporzadza sie nastepujaco: Do roztworu 109 g l-metylo-2-amino-imidazolu w 800 ml acetonitrylu wkrapla sie w temperaturze —40°C w ciagu 30 minut roztwór 212 g izocyja¬ nianu p-chloroetylowego w 400 ml acetonitrylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin.Produkt, który wykrystalizowal po schlodzeniu przemywa sie acetonitrylem i suszy sie. Jest on mieszanina chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-N'- -[l-metylo-imidazolilo-(2)]-mocznika i l-[l-metylo- -imidazolilo-(2)]-2-okso-czterowodoroimidazolu, któ¬ ry moze byc uzyty dalej do reakcji cyklizacji.Z lugu macierzystego acetonitrylowego po schlodze¬ niu wykrystalizowuje czysty chlorowodorek N-(2- -chloroetylo-N'-[l-metylo-imidazolilo-(2)] - mocznika, który topnieje z rozkladem w temperaturze 187— —189°C. 57,4 g chlorowodorku, N-(2-chloroetylo)-Nr-[l-me- tylo-imidazolito-(2)] -mocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml 5-normalnego lugu sodowego i 1000 ml 95-procentowego etanolu. Roztwór ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 15 minut, schladza sie i zakwasza sie 40 ml kwasu octowego, po czym od¬ parowuje sie do sucha. Pozostalosc rozciera sie z 200 ml bezwodnego etanolu i ponownie odparo¬ wuje sie. Pozostalosc zadaje sie roztworem 120 g weglanu potasu w 300 ml wody i trzykrotnie wy¬ trzasa z chloroformem (200 ml/100 ml/100 ml). Po¬ laczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje. Krys¬ taliczna pozostalosc rozciera sie z eterem etylowym i odsacza sie. Otrzymuje sie l-[l-metylo-imidazo- lilo-(2)]-2-okso-czterowodoroimidazol o temperatu¬ rze topnienia 134—135°C.Do zawiesiny 2,4 g 50-procentowego wodorku so¬ du w 50 ml dwumetyloformamidu w ciagu 30 minut przy mieszaniu w temperaturze 20—30°C wkrapla sie roztwór 8,3 g l-[l-metylo-imidazolilo-(2)]-2-okso- -czterowodoroimidazolu w 75 ml dwumetyloforma¬ midu. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 20—30°C. Nastepnie dodaje sie ,3 g l-metylo-2-bromo-5-nitro-imidazolu rozpusz¬ czonego w 50 ml dwumetyloformamidu i miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 70—80°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozprowadza 100 ml wody, odsacza sie i przemywa sie woda. Otrzymany surowy produkt po dwukrot¬ nej krystalizacji z n-butanolu daje czysty l-[l-me- tylo-imidazolilo-(2)]-2-okso-3-[l-metylo-5- nitroimi- dazolilo-(2)]-czterowodoroimidazol o temperaturze topnienia 218—221°C.Przyklad II. 13,9 g l-acetylo-2-okso-3-[l-me- tylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- czterowodoroimidazolu i 300 ml 2N kwasu siarkowego ogrzewa sie 1 go¬ dzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi lodem i zadaje w tej temperaturze porcjami okolo 60 ml 10 N wodorotlenku sodowego, nastawia za¬ sadowa mieszanine kilkoma ml kwasu octowego do pH 4—5, odsacza wykrystalizowany zólty produkt, przemywa woda, suszy i otrzymuje czysty 2-okso- -3-[l-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- czterowodoro- imidazol o wzorze 5, o temperaturze topnienia 203—205°C (slaby rozklad).Przyklad III. Do zawiesiny 4,8 g 50-procen¬ towego wodorku sodowego w 50 ml DMF wkrapla sie w ciagu 30 minut przy mieszaniu w okolo 50°C roztwór 21,1 g 2-okso-[l-metylo-5-nitro-imidazolilo- -(2)]-czterowodoro-imidazolu w 200 ml DMF, 20,5 g l-metylo-2-metylo-sulfonylo-5-nitro-imidazolu roz¬ puszczonego w 100 ml DMF, miesza jeszcze 1 go¬ dzine w 100°C, odparowuje, rozpuszcza pozostalosc w 500 ml chlorku etylenu, przemywa 5-krotnie po 100 ml wody, suszy warstwe organiczna nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, saczy, odparo¬ wuje i poddaje pozostalosc chromatografi na 500 g zelu krzemionkowego.Eluujac chloroformem laczy sie frakcje wykazu¬ jace Rf= 0,1 (system chloroform: aceton = 4:1), krystalizuje z 95 ml acetonitrylu i otrzymuje czysty l,3-dwu-[l-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- 2-okso- -czterowodoroimidazol o wzorze 6, o temperaturze topnienia 211—212°C.Przyklad IV. 0,42 g 2-okso-3-[l-metylo-5- -nitro-imidazolilo-(2)]-czterowodoroimidazolu, 10 ml kwasu mrówkowego i 3,5 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie 10 godzin pod chlodnica zwrotna, od¬ parowuje do sucha, pozostawia lekko mazista po¬ zostalosc na plycie porowatej przez noc, krystalizu¬ je 2-krotnie z malej ilosci 2-etoksyetanolu i otrzy¬ muje czysty l-formylo-2-okso-3-[l-metylo-5-nitro- -imidazolilo-(2)]-czterowodoroimidazol o wzorze 7, o temperaturze topnienia 181—182°C.Przyklad V. 1,5 g 2-okso-3-[l-metylo-5-nitro- -imidazolilo-(2)]-czterowodoroimidazolu oraz 20 ml bezwodnika kwasu propionowego ogrzewa sie 1 go¬ dzine do wrzenia,, odparowuje na wyparce rota¬ cyjnej do sucha, krystalizuje pozostalosc z 12 ml izopropanolu i otrzymuje l-propionylo-2-osko-3-[l- -metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- czterowodoroimida- zol, o wzorze 8, o temperaturze topnienia 144—145°C.Analogicznie do powyzszego przykladu moga byc wytwarzane: l-trójmetyloacetylo-2-okso-3-[l-mety- lo-5-nitro-imidazolilo-(2)] -czterowodoroimidazol, 1- -hydroksymetylo-2-okso-3-[l-metylo-5- nitro-imida- zolilo-(2)]-czterowodoroimidazol oraz l-(2-hydroksy- etylo)-2-okso-3- [l-metylo-5-nitro-imidazolilo- (2)] - -czterowodoroimidazol.P r z y kl a d VI. Analogicznie jak w poprzednich przykladach otrzymuje sie: l-acetylo-2-okso-3-[l- -metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- czterowodoroimida¬ zol o temperaturze topnienia 157—158°C, 1-acetylo- -2-ticksc-3-[l-metylc-5-nitro-imidazolilo-(2)]- czte¬ rowodoroimidazol o temperaturze topnienia 183— —184°C z rozkladem, l-metylo-2-okso-3-[l-metylc- -5-nitrc-imidazclilo-(2)]-czterowcdoroimidazol o temperaturze topnienia 195—196°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx cznacza atom wodoru 65 lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wcdo- 15 20 25 30 35 40 45 50 5592 981 13 ru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydroksy- alkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rod¬ nik alkilosulfonyloalkilowy lub aminoalkilowy, R3 oznacza ugrupowanie okso lub tiookso, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe aminoalkilowa, acylowa lub ewentualnie gru¬ pe 2-imidazolilowa o ogólnym wzorze 9, w którym Rf! oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej sym¬ bolem Rj, R'2 oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej symbolem R2, R6 oznacza atom wodoru, niz¬ sza reszte alkilowa lub grupe nitrowa, a alk ozna¬ cza nizsza grupe alkilenowa, znamienny tym, ze nitruje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2, R2, R3, R4 i alk maja wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie otrzymana mieszanine racematów rozdziela sie na czyste racematy i/lub otrzymane racematy rozdziela na optyczne antypody i/lub otrzymane sole przeksztalca w wolne zwiazki lub - otrzymane wolne zwiazki przeksztalca w ich sole.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje nitrowania prowadzi sie za pomoca kwasu azotowego, mieszanina kwasu azotowego z kwasem karboksylowym, mieszanina bezwodnika kwasu kar- boksylowego z kwasem azotowym, mieszanym bez¬ wodnikiem kwasu azotowego i kwasu karboksylo- wego albo termiczna i/lub kwasowa obróbka soli addycyjnej kwasu azotowego ze zwiazkiem o wzo¬ rze 2, albo czterotlenkiem azotu (N204) lub odpo¬ wiednim N-nitro zwiazkiem.
3. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydro¬ ksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilosulfonyloalkilowy lub aminoalkilowy, R3 oznacza ugrupowanie tiookso, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hy¬ droksyalkilowy, nizsza grupe alkoksyalkilowa, gru¬ pe aminoalkilowa, acylowa, lub ewentualnie grupe 2-imidazolilowa o ogólnym wzorze 9, w którym R^ oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej symbolem Rj, R'2 oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej symbolem R2, R6 oznacza atom wodoru, nizsza reszte alkilowa lub grupe nitrowa, a alk oznacza nizsza grupe alkilenowa, znamienny tym, ze nitruje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R:, R2, R4 i alk maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe okso i w otrzymanym zwiazku grupe okso prze¬ ksztalca sie w grupe tiookso w znany sposób, ko¬ rzystnie za pomoca pieciosiarczku fosforu, siarczku glinu, dwusiarczku krzemu lub siarczku boru.
4. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydro¬ ksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilosulfonyloalkilowy lub aminoalkilowy, R3 oznacza grupe okso, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydroksyal¬ kilowy, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe amino¬ alkilowa, acylowa, lub ewentualnie grupe 2-imida¬ zolilowa o ogólnym wzorze 9, w którym R\ oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej symbolem Rx, Rr2 oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej symbolem 14 15 25 R2, R6 oznacza atom wodoru, nizsza reszte alkilo¬ wa lub grupe nitrowa, a alk oznacza nizsza grupe alkilenowa, znamienny tym, ze nitruje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rlt R2, R4 i alk maja wyzej 5 podane znaczenie, a R3 oznacza grupe tiookso i w otrzymanym zwiazku grupe R3 przeksztalca sie w grupe okso w znany sposób, za pomoca alkalicznej hydrolizy w obecnosci srodka utleniajacego, takiego jak nadtlenek wodoru.
5. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodo¬ ru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydroksy¬ alkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rod¬ nik alkilosulfonyloalkilowy lub aminoalkilowy, R3. oznacza ugrupowanie okso lub tiookso, R4 oznacza grupe 2-imidazolilowa o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym Rrj oznacza taka grupe, jak oznaczona wyzej symbolem R1? R'2 ma znaczenie takie, jak podano- wyzej dla symbolu R2, R6 oznacza atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, a alk oznacza nizsza reszte alkilenowa, znamienny tym, ze nitruje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rlf R2, R3 i alk- maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru i zni- trowany w pozycji 5 zwiazek o wzorze 2 poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R'lt R'2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reak¬ tywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, wolna lub zestryfikowana grupe merkaptanowa, grupe amoniowa lub zwlaszcza grupe sulfonylowa wywo¬ dzaca sie z organicznego kwasu sulfonowego i e- wentualnie otrzymana mieszanine, izomerów roz¬ dziela sie na czyste izomery i/lub rozdziela race¬ maty na optyczne antypody i/lub otrzymane sole przeprowadza sie w wolne zwiazki lub otrzymane wolne zwiazki przeprowadza sie w ich sole.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje nitrowania prowadzi sie za pomoca kwasu 40 azotowego, mieszanina kwasu azotowego z kwasem karboksylowym, mieszanina bezwodnika kwasu karboksylowego z kwasem azotowym, mieszanym bezwodnikiem kwasu azotowego i kwasu karboksy¬ lowego albo termiczna i/lub kwasowa obróbka soli 45 addycyjnej kwasu azotowego ze zwiazkiem o wzo¬ rze 2, albo czterotlenkiem azotu (N204) lub odpo¬ wiednim N-nitro zwiazkiem.
7. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru 50 lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza rodnik alko¬ ksyalkilowy, R3 oznacza ugrupowanie okso lub tio¬ okso, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe aminoalkilowa, acylowa lub 55 grupe 2-imidazolilowa o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym R\ ma znaczenie takie, jak wyzej podane dla Rj, a R'2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik al¬ kilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilosulfo- 60 nyloalkilowy lub aminoalkilowy, R6 oznacza atom wodoru, nizsza reszte alkilowa lub grupe nitrowa, a alk oznacza grupe alkilenowa, znamienny tym, ze nitruje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rlt R3, R4 i alk, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy, maja 65 wyzej podane znaczenie i w otrzymanym zwiazku 3592 981 15 16 w znany sposób przeksztalca sie oznaczona symbo¬ lem R2 grupe hydroksyalkilowa w grupe alkoksy- alkilowa.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w obecnosci srodka kwa¬ sowego. R, N | alk, G2N-V^NYN-R4 R, R. Wzor 1 R,-r—N . alk, N^—N^N-R4 R, 2 -3 WzOr 2 Ri-ij—N i alk R 2 R3 Wzor 3 N- MH X-AN r; -r. i Wzor 4 —N N—n no, 0 N^rJ U2IN | II f ¦-, CH3 0 CH3 Wzor 6 N o2n f II CH3 0 Wzor 7 s 0XXl^N^N-C0CH2CH3 CH 3 Wzor 8 L 02N- ^lf r. .iJ-N^H CH3 0 Wzor 5 Ri i-tt *6 *1 Wzor 9 OZGraf. Lz. 1032 (110 + 25) Cena 10 zl PL