Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych dwubenzoksepiny, a dokladniej nowych pochodnych dwubenzoksepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójchlorowcometylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe aIkoksykarbo- nylowa.Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe i przeciwzapalne oraz dzialanie inhibt- tujace agregacje plytek krwi u ludzi i zwierzat.W chwili obecnej znane sa zwiazki o budowie podobnej do budowy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, takie jak kwas ksantonopropionowy o wzorze 2 i kwas dwubenzotiepinooctowy o wzorze 3, opisane w japonskim opisie patentowym nr 425/1972 i w Collection of Czechoslovak Chemical Communication, vol. 38, 1602-1604(1973).Jednakze, zwiazki o podanych wyzej wzorach 2 13 nie daja zadowalajacych wyników wleczeniu klinicznym zarówno z uwagi na dzialanie uboczne jak i ze wzgledu na niedostateczna aktywnosc.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania zwiazków o doskonalych wlasnosciach przeciw¬ bólowych, przeciwgoraczkowych i przeciwzapalnych oraz o dzialaniu inhibitujacym agregacjo plytek krwi, które moga byc z powodzeniem stosowane w leczeniu klinicznym bez szkodliwego dzialania ubocznego.Sposób wytwarzania pochodnych dwubenzoksepiny o ogólnym wzorze 1, w którym ^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójchlorowcometylowalub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, wedlug wynalazku polega na cyklizacji zwiazku o wzorze 4, w którym Ri-R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa i ewentualnej hydrolizie otrzymanego produktu.Zwiazki te wytwarza sie zgodnie ze schematem przedstawionym na rysunku. We wzorach wystepujacych na schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.2 94 576 Wedlug schematu zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze cyklizacji substancji wyjsciowych w,obecnos- ci (lub bez) odpowiedniego srodka kondensujacego, poddajac ewentualnie wytworzony produkt hydrolizie. Jako srodek kondensujacy stosuje sie bezwodny kwas fosforowy, bezwodny kwas trójfluorooctowy, kwas polifosforo- wy lub estry tych lub podobnych kwasów. Pomimo iz warunki reakcji zmieniaja sie w zaleznosci od rodzaju srodka kondensujacego, reakcje prowadzi sie zwykle w ten sposób, ze substancje wyjsciowa umieszczona w rozpuszczalniku, takim jak benzen, ksylen itp., lub bez rozpuszczalnika, ogrzewa sie wciagu kilku godzin od temperatury 20—30°C do temperatury okolo 150°C.Stosowana w tym sposobie substancja wyjsciowa o wzorze 4, jest zwiazkiem nowym, wytwarzanym na drodze reakcji chlorowcometylowych pochodnych benzenu o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a W oznacza grupe chlorowcokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, aldehydowa, hydroksymetylowa, cyjanokorba- moilowa lub podobne, a F^ ma podane wyzej znaczenie, z pochodnymi fenolu o wzorze 6, w którym R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku, w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkaliczne- go lub alkanolan metalu organicznego, ewentualnie poddajac wytworzony produkt utlenieniu, hydrolizie lub alkoholizie.Mówiac dokladniej, substancje wyjsciowa o wzorze 4 wytwarza sie na drodze reakcji pochodnych chlorowcometylobenzenu z podhodnymi fenolu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lubdwume- tyloformamid, prowadzac reakcje wciagu kilku godzin, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika i w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub metoksylan metalu alkalicznego. W sposobie tym w miejsce pochodnych chlorowcometylobenzenu mozna uzyc pochodnych ftalidu.W przypadku uzycia pochodnych ftalidu reakcje prowadzi sie na drodze stapiania pochodnych ftalidowych z pochodna fenolu, bez rozpuszczalnika, w temperaturze 150-250°C. Uzyskana w ten sposób substancje wyjsciowa o wzorze 4 mozna — w celu wytworzenia pozadanego zwiazku o wzorze 1 stosowac w postaci wolnego zwiazku lub w postaci soli metalu alkalicznego.Pochodne dwubenzoksepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna wydzielac z mieszaniny poreakcyjnej dobrze znanymi metodami. Zwykle zwiazki te wydziela sie w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Ze wzgledu na ich uzytecznosc — z medycznego punktu widzenia szczególnie preferowane sa sole wapniowe i sodowe.Zwiazki wytwarzane sposobami wedlug wynalazku zawieraja podstawiony przy jednej czesci pierscienia weglowego charakterystyczny podstawnik o wzorze -CH(R2 )3, w którym R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie.Zwiazki te wykazuje wybitnie skuteczne dzialanie przeciwbólowe przeciwgoraczkowe, przeciwzapalne oraz dzialanie inhibitujace agregacje plytek krwi, tj. dzialanie którego zwykle nie wykazuja tak dobrze znane leki przeciwbólowe jak: indomethacin, phenylobutazen, aminopyrin oraz niektóre pochodne dwubenzoksepiny lub dwubenzotiepiny. Szczególnie uzyteczne sa te pochodne dwubenzoksepiny, w których podstawnik Rj stanowi atom wodoru, podstwnik -CH(R2)3: grupa CH2COOH lub grupa -CH)CH3)COOH podstawione w pozycji 2 lub 3 pierscienia weglowego. Uzyteczne sa równiez ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.W celu zademonstrowania zalet powyzszych zwiazków przeprowadzono porównania farmakologicznych wlasnosci kilku reprezentatywnych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku z wlasnosciami indomethaciny i phenylobutazonu lub podobnych leków przeciwbólowych lub przeciwzapalnych.Badane zwiazki podaje sie w postaci wolnej zasady lub w postaci soli sodowej lub potasowej. 1. Leczenie stanu zapalnego konczyny (metoda Randalla-Selitto).Kazda wielkosc dawki bada sie na siedmiu samcach szczurzych rasy Donryu. Podeszwe lewej tylnej lapy szczura zaszczepia sie sródskórnie 0,1 ml 1% roztworu karagenu. Po uplywie dwóch godzin poddaje sie szczurom doustnie badane zwiazki. Przed i po zaszczepieniu karaganu oznacza sie próg bólu. Dzialanie przeciwbólowe czyli inaczej wskaznik przeciwbólowy oznacza sie na podstawie nastepujacego wzoru.Wskaznik przeciwbólowy = Wskaznik bólu T(Wskaznik bólu C Wskaznik bólu = Próg bólu w 3 godziny po wstrzyknieciu karagenu Próg bólu na 3 godziny przed wstrzyknieciem karagenu Wskaznik bólu T: Wskaznik bólu dla grupy leczonej badanym zwiazkiem.Wskaznik bólu C: Wskaznik bólu dla grupy kontrolnej.Wielkosc dawki odpowiadajaca wskaznikowi 2,0 tj. AID2fo oblicza sie na podstawie krzywej w ukladzie: dawka - wskaznik przeciwbólowy. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli I.94 576 3 Tabela I 1 2 3 4 6 7 8 9 Ri H H H H S-CI H Zwiazek o wzorze 1 -CH(F\)R, 2-CH2COOH 3-CH3COOH 2-CH(CH3)-COONa 3-CH(CH9)COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH(CH3)CHaOH Indomethacin Phenylobutazone Ketoprofen Kwas mefanamic AID2l0 (mg/kg, Po) 3,2 0,44 0,40 0,18 0,28 1,07 1,50 17,2 1,59 23,8 2. Dzialanie przeciwzapalne. a) Leczenie obrzeku wywolanego karagenem.Kazda wielkosc dawki bada sie na siedmiu samcach szczurzych rasy Donryu. Badane zwiazki poddaje sie doustnie na godzine przed wstrzyknieciem 0,1 ml karaganu w podeszwe lewej tylnej lapy szczura. Wielkosc dawki odpowiadajaca 30% lub 50% inhibitowania (tj. ID30 lub IDS0) okresla sie na podstawie sredniej inhibitowania (w procentach) wzrostu objetosci lapy szczura oznaczanej w 2, 3 I 4 godziny po wstrzyknieciu karagenu. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli II.Tabelall 1 2 3 4 6 7 8 9 11 Ri H H H H H H H H Zwiazek 0 wzorze 2 -CH(Ra)R3 2-CH2COOH 3-CH,COOH 2-CH(CH3)COOCa 3-CH(CH3)COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH(CH3)CH1OH S-CHaCOOCjH, 3-CH(CH3)CHaOH Indomethacin Phenylbutazone Ketoprofen ID,o mg/kg. Po 4,0 0,9 0,9 0,03 0,19 2,2 0,8 0,1 2,3 ,9 2,1 'D.o mg/kg. Po .2 ,3 3.5 0,73 1,40 6,9 8,6 1.6 8,4 77,7 12,2 b) Leczenie ziarniniaka wywolanego kulkami bawelny Kazda wielkosc dawki bada sie na siedmiu samcach szczurzych rasy Donryu. Kazdemu szczurowi wszczepia sie podskórnie w pachwine dwie kulki bawelny. Badane zwiazki podaje sie doustnie, codziennie wciagu 7 dni.Pierwsza dawke leku podaje sie natychmiast po wszczepieniu kulek. Po 8 dniach zwierzeta zabija sie i usuwa ziarniniaki, które po wysuszeniu wazy sie i porównuje z ziarniniakami wyjetymi ze zwierzat z grupy kontrolnej.Uzyskane wyniki podane sa w tabeli III.94 576 1 2 3 4 6 7 8 R, H H 8-CI H Zwiazek o wzorze 1 -CH(Ra)Ra 3-CH(CH3)COOH 3-CH2COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH(CH3)COONa Indomethacin Thenylbutazone Ketoprofen Grupa kontrolna T a be Wielkosc dziennej dawki leku mg/kg, Po - 1,0 1,0 1,0 3,0 • 1,0 .0 . 1,0 . - la III Waga suchego ziarniniaka ±SE(rng) 40,4 ± 2,09** 40,1 ± 2,85** 41,6 ± 1,77** 45,5 ± 1,99* 45,2 ± 2,32*- 40,2 ±2,15** 47,6 ±3,67* 53,2 ± 1,77 % Inhibitowania (%) 24,1 24,6 21,8 14,5 ,0 24,4 ,5 . - *) wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,05). **) wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,01). c/ Leczenie artretyzmu (sztucznie wywolanego) I. Profilaktyczne leczenie artretyzmu.Kazda wielkosc dawki bada sie na dziesieciu samicach szczurzych rasy Sprague-Dawley. Podeszwe lewej tylnej lapy szczura zaszczepia sie 0,6 mg martwych organizmów Mycobacterium butyricum w 0,1 ml cieklej parafiny. Badane zwiazki podaje sie doustnie, codziennie w ciagu 21 dni, poczawszy od dnia szczepienia. 21 dnia od dnia szczepienia ocenia sie skutecznosc inhibitowania obrzeku zaszczepionej konczyny,. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli IV.Tabela IV 1 2 3 4 6 »' .:« Zwiazek o wzorze 1 Rj -CH(Ra)R3 Grupa kontrolna H 2-CH(CH3)COONa H 3-CH(CH3)COOH H 3-CHaCOOH 8-CI 3-CH(CH3)COOH Indomethacin Wielkosc dziennej dawki leku (mg/kg, Po) 1.00 0,25 0,50 0,25 0,50 Przyrost wagi ciala (g) 11 26** 28** 21* 21** 18* % inhibitowania (%) 51 ± 4.8** 55±4,9** 55 ± 5/1** 50 ± 3,1** 48 ± 4,2** •*/ wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,05) **/ wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,01) II. Leczenie artretyzmu rozwinietego.Kazda wielkosc dawki bada sie na szesciu samicach szczurzych rasy Sprague-Dawley. W ogon kazdego szczura wstrzykuje sie sródskórnie 0,6 mg martwych organizmów Mycobacterium butyricum w 0,1 cieklej parafiny. W dalszej czesci doswiadczenia biora udzial tylko te szczury, które 15 dnia po zaszczepieniu wykazuja wyrazne objawy artretyzmu. Szczurom tym podaje sie badane zwiazki doustnie, codziennie w ciagu 14 dni, poczawszy od 15 dnia po szczepieniu. Wyniki leczenia ocenia sie na podstawie skutecznosci inhibitowania obrzeku obu tylnych lap, mierzonej 29 dnia po zaszczepieniu. Uzyskane wyniki podane w tabeli V.94 576 Tabela V r 2 3 4 6 Zwiazek o o wzorze 1 R, -CH(Ra)R$ Grupa kontrolna H- 2-CH(CH,)COONa H 3-CH(CH,)COOH H 3-CH,COOH 8-CI 3-CH(CH9)COOH Indomethacin Wielkosc dziennej dawki leku (mg/kg Po) _ 1,0 0,25 0,50 0,25 0,50 <—— Przyrost wagi ciala (o) 7 13* 27* * 19* 16* % inhibitowania %±S.E 31 ± 2,0* ±2,1* 31 ± 1,5* 26 ± 1 B* 26 t 1,1* * wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,05) Próba wywolania krwotoku zoladka.Kazda wielkosc dawki bada sie na dziesieciu samcach szczurzych rasy Wistar. Badane zwiazki podaje sie doustnie szczurom nie karmionym od 18 godzin, W 3,5 godziny pózniej sprawdza sie przy pomocy mikroskopu przypadki wystepowania krwotoku w zoladku szczura. Przypadek wystapienia krwotoku ocenia sie jako wynik pozytywny. 50% dawke Uleera (UD50) oblicza sie na podstawie ilosci wyników pozytywnych (w procentach) zgodnie z metoda Litchfielda i Wilcoxona. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli VI.Tabela VI 1 . 2 3 4 6 7 8 9 Zwiazek o wzorze 1 Ri -CH(Ra)R, H 2-CH2CQOH H 3-CH2COOH H 2-CH(CHs)COOH H 3-CH(CH3)COOH 8-CI 3-CH(CH,)COOH H 2-CH(CHs)COONa Indomethacin Phenylbutazone Kwas acetylosalicylowy Ketoprofen UDi0 (mg/kg, Po) 63,0 79.9 14,1 11.4 32,3 39,8 6,6 96,0 17,4 6,8 4.Badane toksycznosci.Badania toksycznosci podawnych doustnie zwiazków przeprowadza sie na szczurach. Dla kazdego zwiazku oblicza sie metoda Litchfielda i Wflcoxona wartosc LD50 na podstawie smiertlenosci w 7 dniu. Kazda wielkosc dawki bada sie na 10 samcach szczurzych rasy Donryu. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli VII.8 94 576 Tabela VII Zwiazek o wzorze 1 R, -CH(Ra)R, H 2-CHaCOOH H 3-CHaCOOH H 2-CH(CH9)COONa H 3-CH(CH9)COOH 8—Cl 3-CH(CH8)COOH H ^-CHlCH^CHjOH Indomethacln Ketoprofen LDI0 (mg/kg, Po) 199 110 131 34 12 164 19 101 . I nhibitowanie agregacji plytek krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie inhibitujace agregacje plytek krwi, wobec czego sa uzyteczne w profilaktycznym leczeiu zaburzen mikrocyrkulacji takich jak powtarzajace sie zawalowe zapalenie miesnia sercowego lub cukrzycowe zapalenie siatkówki itp.Agregacje plytek krwi mierzy sie turbidymetryczna metoda BORN I CROSS G.V.R.Born i MJ. Cross: J.Physiol, 168,178 (1963) przy uzyciu agregometru Bryston AG—2.Z krwi uzyskanej przez naklucie (pod znieczuleniem) serca swinki morskiej wytwarza sie 3,13% (1/10) cytrynian krwi, z którego nastepnie uzyskuje sie bogate w plytki krwi osocze (PRP).Poprzez homogenizacje i zdyspergowanie 40 mg kolagenu ze sciegien wolu (Boehringer Mannheim, RFN) w 10 ml zimnej buforowanej Tris (zapewne (trój(hydroksymetylo)aminometan przyp. tlum.(solanki (0,0154 M, pH 7,4), a nastepnie odwirowanie wciagu 5 minut z predkoscia 1000 obrotów/minute uzyskuje sie zawiesine kolagenu. Górna, metna warstwe roztworu doprowadza sie przy pomocy zimnej solanki buforowanej Trisdo 50% transmisji przy 420 mm.W agregometrze umieszcza sie miseczke zawierajaca 0,4 ml PRP i 50 ul solanki buforowanej Tris lub 50 ul roztworu badanego zwiazku i przechowuje wciagu 1 minuty w inkubatorze w temperaturze 30°C, mieszajac mieszadlem magnetycznym z predkoscia 1100 obrotów/minute. Dodaniem 50 ul zawiesiny kolagenu inicjuje sie reakcjeagregowania. \ Wartosc JD50 oznacza takie stezenie (w milimolach) badanego zwiazku które powoduje inhibitowanie 50%. Dla danego zwiazku % inhibitowania agregacji oblicza sie na podstawie % zmniejszenia maksymalnej szybkosci agregowania. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli VIII.Tabela VIII Zwiazek o wzorze 1 Rt -CH(R,)Rt H H H H H 8- H H H H H H 2-CHaCOOH 3-CHaCOOH 2-CH(CH,)COOH 2-CHaCOÓH 2-CHaCONHa OCH, 2-CHaCOOH 3-CH(CH,)COOH izomer {+) izomer (-) 3-CHaCOOCaHf S-CHjCOOCjHg 3-CH(CH,)CHaOH Dzialanie inhibitujace JDJP (mimol) 0,12 0.075 0,4 0,21 0.03 x r 0,10 0,6 0,06 0-75 0/1 0.038 0,00994 576 7 1,0 1X3 0,5 - 0,75 1,0 1 1 1 6. Dodatkowe badania dzialania przeciwzapalnego.Porównujac dzialanie przeciwzapalne typowego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, takiego jak kwas 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo)b,e) ksepiso-3-octowy ze znanym zwiazkiem o podobnej budowie, na przyklad z kwasem ksanotonopropionowym (11) lub kwasem dwubenzotiopinoocotwym (111) widac wyraznie, ze skutecznosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jest kilkakrotnie wieksza.Wyniki porównania dzialania przeciwzapalnego powyzszych zwiazków przedstawione sa w tabeli IX.Tabe i a IX Zwiazek Metoda badawcza (1) (11) (111) Phenylo- butazone Zapalenie konczyny wywolano: karagenem 14,7 kaolinem — Ziarniniak 30 Czynnik wywolujacy artretyzm 60 2,5 Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Ulamki i procenty podawane sa w stosunku wagowym, chyba ze zaznaczono, iz jest inaczej.Przyklad I. Do polifosforanu etylu (wytworzonego z 245 g bezwodnika kwasu fosforowego i 164 ml etanolu) dodaje sie 75 g kwasu 4-(o-karboksybenzyloksy)fenylooctowego i mieszanine ogrzewa, mieszajac do temperatury 125°C. Ogrzewanie prowadzi sie mieszajac, wciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie dodaje wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i zateza az do uzyskania oleistej pozostalosci bedacej mieszanina kwasu 6,11 -dwuwodoro-11 -ketodwubenzo)b, e)-ksepino-2- -octowego i jego estru etylowego.Uzyskana substancje oleista utrzymuje sie, wraz z 600 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu w 60% roztworze wodnym etanolu, wciagu 30 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie nadmiar etanolu odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zakwasza kwasem chlorowodorowym i ekstra¬ huje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i zateza. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, dodaje wegla aktywnego i przekrystalizowuje z mieszaniny etylu i heksanu, uzyskujac 55,0 g kwasu 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 130-131°C.Wartosci oznaczone: C-71,51; H-4,65% Wartosci obliczone dla: Ci«H1204: C-71,63; H^4,51% P r z y k l ad iI. Roztwór 1,0 kwasu 4-/o-karboksybenzyloksy/fenylooctowego i 5,0 g kwasu pol ifosforo¬ wego ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 5 minut do temperatury 130°C. Po schlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie wody i calosc ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i dodaje wegla aktywnego. Rozpuszczalnik odpedza sie a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 0,80 g kwasu 6,11-dwuwodoro-11-keto-dwubenzo(b,e)ksepino-2-octowegp o temperaturze topnienia 129-130,5°C.Przyklad III. Do 10 g polifosforanu etylu dodaje sie 2,0 g estru etylowego kwasu 4-(o-karboksybenzy- loksylfenylooctowego o temperaturze topnienia 103-105°C i calosc ogrzewa, mieszajac do temperatury 125-130°C. Ogrzewanie prowadzi sie, podczas mieszania wciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wody i ekstrahuje benzenem. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy i zateza. Uzyskana pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu uzyskujac 1,7 g estru etylowego kwasu 6,11- dwuwodoro-11-keto-dwubenzo(b,e)ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 89-90°C.Wartosci obliczone dla Cj 8 H,604: C-72,96; H-5,44% Wartoscioznaczone: C—72,62; H—5,55%.Przyklad IV. 2,0g estru metylowego kwasu 4-(o-karboksybenzyloksy)fenylooctowego ogrzewa sie wraz z 10 g kwasu polifosforowego wciagu 1 godziny, mieszajac, do temperatury 100°C. Nastepnie mieszanine8 94 £76 chlodzi sie dodaje wody i ekstrahuje benzenem. Warstwe benzenowa, przemywa sie woda, suszy i zateza.Uzyskana pozostalosc przekrystalizouje sie z eteru uzyskujac 1,6 g estru metylowego kwasu 6,11-dwuwodoro- 11-ketodwubenzo(b,e)-ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 78—79°C.Wartosci obliczone dla Ci 7H1404 C-72,33 H-5,00% Wartosci oznaczone: C-72,39; H-5,05%.Przyklad V. 33,5 g kwasu 2-(4-)o-karboksybenzyloksy)fenylo)propionowego ogrzewa sie z polifosfo¬ ranem etylu (wytworzonym z 122,5 g bezwodnika kwasu fosforowego i 82ml etanolu) wciagu 30 minut, ostroznie mieszajac, do temperatury 120-130°C. Nastepnie mieszaniny chlodzi sie, rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje 500 ml eteru. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml 1 n roztworu wodorotlenku potasu w60% wodnym roztworze etanolu i calosc utrzymuje sie wciagu 30 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie etanol, a pozostalosc ekstrahuje sie eterem etylowym w celu usuniecia zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad, siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i rozdziala metoda chromatograficzna na 400 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem i mieszanina chloroformu i metanolu wzieta w stosunku 100 :2. Eluaty chloroformowe i chloroformowo-meta- nolowe laczy sie, odpedza rozpuszczalnik, rozpuszcza w octanie etylu i dodaje wegla aktywnego. Nastepnie z mieszaniny ponownie odpedza sie rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 125 ml 1,2 n roztworu wodorotlenku sodu i wytrzasa z eterem etylowym w celu usuniecia drobnych ilosci zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ponownie ekstrahuje eterm etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy pod siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie ponownie w octanie etylu i odbarwia przy pomocy wegla aktywnego. Nastepnie z warstwy octanu etylu odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 80°C, uzyskujac 25,0 g kwasu 2(6,11 -dwuwodoro-11 -keto)dwu- benzo(b,e)ksepin-2-ylo)propionowego w postaci jasnozóltego syropu.Wartosci obliczone dla d 7Hi404 C-72,33; H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,08; H-5,10% Widmo NMR (ppm CDCI3) 1,51 (3H,d,C-CH3), 3,78 (1H, q-C-H), 5,07 (2H,s,-CH,0-), 6,95 (1 H,d,C4-H), 7,82 (1HvmvCio-H) 8,16 {1H,d,Ci-H)f 12,11 (1H,sr-COOH).Wytworzony w powyzszy sposób kwas 2-(6,11-dwuwodoro-11-keto(b,e)dwubenzoksepino-2-ylo)propiono- wy przeprowadza sie w sól cynchonidyny. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskuje sie sól slabiej rozpuszczalna, która wydziela sie z roztworu kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem.Warstwe chloroformowa przemywa sie i zateza Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym. Po dodaniu eteru naftowego wytraca sie z roztworu oleista substancja, która po ostroznym wysuszeniu i analizie pierwiastkowej okazuje sie byc lewoskretnym kwasem 2-(6,11 -dwuwodoro-11 -ketodwubenzo(b,e)-ksepin-2-ylo)- propionowym (a)o25-39,0o (etanol). Uzyskana w powyzszy sposób rozpuszczalna sól cynchonidyny wydziela sie z roztworu w sposób podobny do opisanego, uzyskujac prawoskretny kwas 2-(6,11-dwuwodoro-11-ketodwuwo doro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-2-ylojpropionowy (a)fc5 = + 37,1° (etanol).Przyklad VI. Mieszanine 17,1 g kwasu 3-(o-karboksybenzyloksy)-fenylooctowego i 200 g kwasu poli- fosforowego ogrzewa sie mieszajac, wciagu 75 minut do temperatury 70-85°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodorotlenku sodu i ekstrahuje benze¬ nem w celu usuniecia zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ektrahuje chloroformem. Do warstwy chloroformowej dodaje sie wegla aktywnego i zateza sie az do uzyskania 7,1 g na wpól krystalicznej pozostalosci bedacej mieszanina kwasów: 6,11 -dwuwodoro-11 -keto(b,e)ksepino-3-octowego i 6,11-dwuwodoro-11 -keto(b,e)dwubanzoksepino-1 -octowego w stosunku 7:1. Mieszanine te przekrystalizo- wuje sie z mieszanego roztworu octanu etylu i heksanu, uzyskujac w pierwszym rzedzie 4,8 g krystalicznej, pra¬ wie czystej pochodnej kwasu 3-octowego, a w drugim 0,77 g krystalicznej substancji bedacej mieszanina pochod¬ nej kwasu 3-octowego i pochodnej kwasu 1-octowego (w stosunku wagowym równym w przyblizeniu 1 :1).Uzyskana w pierwszym rzucie substancje krystaliczna przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 3,9 g czystego kwasu 6,11 -dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e) gksepino-3-octowego o tem¬ peraturze topnienia 110,5—111,5°C.Wartosciobliczone: C-71,46 H-4,50% Wartosci oznaczone dla C16 Hi 204: C-71,63; H-4,51%94 576 9 Widmo NMR (ppm CDCI3, 3,65 (2H, s, -CH2COOH), 5,16 (2H, s, -CH20-), 6,95 (1H, d,C4-H),7,88 (1H, m, C|0-H), 8,19 (1H, d, ^-H). W przypadku gdy uzyskany wyzej drugi osad krystaliczny oczysci sie i rozdzieli metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym, uzyskuje sie kwas 6,11 -dwuwodoro-11 -ketodwu- benzo(b,e)ksepino-1-octowy.Widmo NMR 3,92 (2H, s,-CH2COOH), 5,21 (2H, s, -CH20-), 7,88 (1H,m,Cl0-H).Przyklad VII. Roztwór 2,33g kwasu 4-(p-chloro-1-karboksybenzyloksy)fenylooctowego i20g poli¬ fosforanu etylu ogrzewa sie, mieszajac, wciagu 2 godzin do temperatury 125-130°C. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wody i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda i odpedza rozpuszczal¬ nik. Uzyskana pozostalosc utrzymuje sie wraz z 60 ml 1 n roztworu wodorotlenku potasu w 60% wodnym roztworze etanolu wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie etanol, zakwasza kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy, a nastepnie odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu i metanolu. Po przekrystalizowaniu z chloroformu uzys¬ kuje sie kwas 6,11-dwuwodoro-11-keto-9-chlorodwubenzo(b,e)ksepino-2-octowy o temperaturze topnienia 171-173°C.Wartosci obliczone dla C16Ht ^Cl C-63,48 H-3,66; CI-11,71% Wartoscioznaczone: C-63,39; H-3,80; Cl—11,60% Przyklad VIII. 40 g kwasu 2-(3-o-karboksybenzyloksy)fenylo)propionowego i 200 g polifosforanu etylu miesza sie ostroznie i ogrzewa, mieszajac, wciagu 50 minut do temperatury 120°C. Po schlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie 500 ml wody i ekstrahuje 700 ml eteru etylowego. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i zateza. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w 240 ml 1 n roztworu wodorotlenku potasu w60% roztworze wodnym etanolu i utrzymuje sie wciagu 30 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie etanol i ekstrahuje eterem etylowym w celu usuniecia zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem etylo¬ wym. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 29,2 g kwasu 2-(6,11 -dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-3-ylo)propionowego o temperaturze topnienia 115,5—117°C.Wartosci obliczone dla Ct 7H! 404; C-72,33; H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,62; H-4,91%.Sól cykloheksyloaminowa (przekrystalizowana z etanolu). Temperatura topnienia: 191—192°C (z rozkla¬ dem). ,0g wytworzonego powyzej kwasu 2-(6,1lKJwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-3-ylo)propionowe- go rozpuszcza sie w octanie etylu, do którego w celu utworzenia soli dodaje sie 4,29 g d-a-metylobenzyloaminy.Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskuje sie slabiej rozpuszczona sól, która wydziela sie z roztworu kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i zateza.Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego uzyskuje sie prawoskretny kwas 2 (6,11-dwuwodoro-11-ketodwuben- zeno(b,e)ksepin-3-ylo)propionowy o temperaturze topnienia 102-104°C. (a)o*5 + 38,6° (etanol).Wartosci obliczone dla Ci 7 HU404 C-72,33 H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,49; H-5,07%.Uzyskana powyzszym sposobem rozpuszczalna sól wydziela sie z roztworu kwasem chlorowodorowym, a nastepnie przeprowadza sie w sól 1-a-metylobenzyloaminowa. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskuje sie sól slabiej rozpuszczalna, która wydziela sie z roztworu w opisany wyzej sposób. Po przekrystalizowaniu uzyskuje sie lewoskretny kwas 2-(6,11 -dwuwodoro-11-ketódwubenzo(b,e)ksepin-3-ylo)-propionowy o tempera¬ turze topnienia 102-104°C (a)D25-39,3° (etanol).Wartosci obliczone dla Ci 7 Hi404 C-72,33 H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,36; H-5,09%. 'r P r z y k,l a d IX. 3,0 g kwasu 2-[4-(2-karboksy-5-chlorobenzyloksy)-fenylo]propionowego i 20 g polifosfo¬ ranu etylu poddaje sie mieszajac wciagu 2 godzin reakcji w temperaturze 130-135°C. Nastepn.edo mieszaniny dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc utrzymuje sie-wraz z 50 ml wodnego roztworu zawierajacego 10% wodorotlenku potasu i 50% etanolu - w ciagu 10 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastenje mieszanine zateza sie, dodaje wody i ekstrahuje chloroformem w celu usuniecia produktów ubocznych. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa10 94 576 sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina chloroformu i etanolu, wzieta w stosunku objetosciowam 100 :1. Oczysz¬ czony produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanu, uzyskujac kwas 2-(8-chloro- 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-2- ylo)propionowy o temperaturze topnienia 112-114°C.Wartosci obliczone dla C17H1304CI: C-64,46; H-4,14; Cl—11,19 Wartosci oznaczone: C-64,31 H-4,28; CI-11,06% Przyklady X-XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX wytwarza sie pochodne dwubenzoksepiny. Uzyskane wyniki przedstawione sa w ponizszej tabeli.Zwiazek o wzorze Przyklad nr R, —CH(R2)R3 Temperaturatopnienia X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII 8-Cl 9-CI 8-F 8-CI 3-OCH3 8-J 8-OCH3 8-F 8CF3 3-CH(CH3)COOH 3-CH(CH3.)COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH2COOH 2-CH2COOH 3-CH(CH3)COOH 3-CJ32COOH 3-CH2COOH 3-CH(CHs)COOH PO 193-194 132-133 153-154 193-195 165-166 186-187 , 170-171 168-169 172-173 Przyklad XIX. Mieszanine 10,0g estru 2-(4-o-karboksybenzyloksy)fenylo)-n-propylowego kwasu octowego i 100 g polifosforanu etylu ogrzewa sie wciagu 25 minut, mieszajac na lazni do temperatury 120-130°C. Nastepnie mieszanine schladza sie dodaje wody z lodem z ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym uzywajac benzenu jako rozpuszczalnika. Uzyskuje sie 6,4 g jasnozóltego syropu, który stanowi 2-(1-metylo-2-acetoksyetylo)-6,11,dwuwodorodwubenzo(b,e)-ksepinon-11.Wartosci obliczone dla Ci 9 Hj 804 : C-73,53; H-5,85% Wartosci oznaczone: C-73,38; H-5,95%.Widmo w podczerwieni (metoda warstewki cieczy) 1642 cm"1 (Grupa karbonyIowa w pozycji 11), 1735 cm"1 (grupa karbonylowa w grupie acetoksylowej) Widmo NMR (w ciezkim chloroformie, ppm) 1,28 (3H, d, CH-CH3 1,95 (3H, s, CO-CH3) 3,08 (1H,m, ~CH(CH3)CH2) 4,12 (2H, d, -CH(CH3)CHa-0-) 5,12 (2H, s, -CH2-O w pozycji 6) 8,05 (1H, d, C! -H).W przypadku uzycia w powyzszym sposobie w miejsce polifosforanu etylu- kwasu polifosforowego, oraz zastosowania ogrzewania, wciagu 20 minut, na lazni, do temperatury 70^80°C, uzyskuje sie z dobra wydajnoscia 2-(1 -rnetylo-2-acetoksyetylo)-6,11-dwuwodorodwubenzo(b,e)-ksepinon-11.Przyklad XX. Mieszanine 0,5 g 2-(4-(o-karboksybenzyloksy)-fenylo)-n-propanolu i 5 g polifosforanu etylu ogrzewa sie mieszajac wciagu 1 godziny, na lazni do temperatury 120°C. Nasteepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wody i odsacza nierozpuszczony osad. Osad ten wraz z 40 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodu zawierajacego 50% wodnego roztworu etanolu, ogrzewa sie wciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie rozpuszczalnik, zobojetnia kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem.Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy izateza. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego, uzyskujac 2-(6,11-dwuwodoro-11 -ketodwubenzol(b,e)ksepin-2-y lo)-n-propanol o temperaturze topnienia 83-85°C.Przyklad XXI. Mieszanine 19,1 g estru 2-(3-/o-karboksybenzyloksy)fenylo)n-propylowego kwasu octowego i 191 g polifosforanu etylu ogrzewa sie, mieszajac, wciagu 1 godziny na lazni do temperatury 115-125°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wody z lodem i ekstrahuje benzenem. Warstwe benzeno¬ wa przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromato¬ graficzna na zelu krzemionkowym uzywajac jako rozpuszczalników: benzenu oraz mieszaniny benzenu i octanu94 576 11 etylu. Uzyskuje sie 12,6 g jasnozóltego syropu, który stanowi 3-{1 -metylo-2-acetoksyetyto)-6,11 -dwuwodoro- dwubenzeno (b,e)ksepionon-11.Wartosci obliczone dla C19H1804: C-73,53; H-5-85%, Wartosci oznaczone: C-73,30; H-5-98%.Widmo absorpcyjne w podczerwieni (metoda warstewki cieczy) 1640 4 (grupa karbonyIowa w pozycji 11), 1740 _1 (grupa karbonylowa w grupieacetoksylowej). - -¦-'- Widmo NMR (w ciezkim chloroformie, ppm), 1,28 (3H, d, CH-CH3) 1,99 (3H, s, COCH3),3,08 (1H,m, -CH(CH3)CH2) 4,15 (2H, d, -CH(CH3)-CH2-0-), 5,15 (2H, s, -CH2-0- w pozycji 6) 8,20 (1H,d,d-HK Przyklad XXII, 0,40 g estru metylowego kwasu 4-(o-chlorokarbonylo-benzyloksy)fenylooctowego, ogrzewa sie wciagu 1,5 godziny w atmosferze azotu, utrzymujac temperature 165°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dysperguje w chloroformie i przesacza. Uzyskany osad przekrystalizowuj e sie z metanolu, uzyskujac 0,25 g estru metylowego kwasu 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 76—77°C. PLThe subject of the invention is a process for the preparation of dibenzoxepine derivatives, and more particularly new dibenzoxepine derivatives of the general formula I, in which R! is hydrogen, halogen, trihalomethyl or lower alkoxy, R2 is hydrogen or a lower alkoxycarbonyl group These compounds have analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effects, and are known to inhibit platelet aggregation in humans and animals. are compounds of structure similar to the compounds of the invention, such as xanthonopropionic acid of formula 2 and dibenzothiepinacetic acid of formula 3, described in Japanese Patent No. 425/1972 and in the Collection of Czechoslovak Chemical Communication, vol. 38, 1602-1604 (1973) However, the compounds of the above formulas 21 do not give satisfactory results in clinical treatment both because of side effects and because of insufficient activity. The object of the invention is to develop a method of producing compounds with excellent anti-pain, antipyretic and anti-inflammatory properties. and about the effect of inhibiting aggregation Platelets, which can be successfully used in clinical treatment without harmful side effects. Method for the preparation of dibenzoxepine derivatives of the general formula I, in which ^ is a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group or a lower alkoxy group, R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 represents a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group, according to the invention it consists in the cyclization of a compound of formula 4, in which Ri-R3 have the meaning given above, and X represents a halogen atom or a hydroxyl group, and optionally hydrolysis of the product obtained. These compounds are prepared according to the scheme shown in the figure. In the formulas in the scheme, all the symbols have the above meanings.2 94 576 According to the scheme, compounds of formula I are prepared by cyclization of starting substances with or without a suitable condensing agent, subjecting the possibly formed product to hydrolysis. As condensing agent, anhydrous phosphoric acid, anhydrous trifluoroacetic acid, polyphosphoric acid or esters of these or similar acids are used. Although the reaction conditions vary with the nature of the condensing agent, the reactions are usually carried out by heating the starting material in a solvent such as benzene, xylene and the like, or without solvent, for a few hours from 20-30 ° C to a temperature of about 150 ° C. The starting material of formula 4 used in this process is a novel compound produced by the reaction of halomethyl benzene derivatives of formula 5, in which X is a halogen atom and W is a halogencarbonyl, alkoxycarbonyl, aldehyde group , hydroxymethyl, cyanocorbamoyl or the like, and F 6 is as defined above, with phenol derivatives of formula 6 where R2 and R3 are as defined above, in a solvent in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide or alkanolate organic metal, possibly by oxidizing, hydrolysing or alcoholising the product formed. More specifically, the starting materials of formula 4 is prepared by reacting halomethylbenzene derivatives with phenol derivatives in an organic solvent such as methanol or dimethylformamide for several hours at the reflux temperature of the solvent and in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide or alkali metal methoxide. In this process, phthalide derivatives can be used in place of halogenomethylbenzene derivatives. When phthalide derivatives are used, the reactions are carried out by fusing the phthalate derivatives with the phenol derivative without solvent at a temperature of 150-250 ° C. The starting material of formula IV obtained in this way can be used as free compound or in the form of an alkali metal salt for the preparation of the desired compound of formula I. The dibenzoxepine derivatives of the invention can be separated from the reaction mixture by methods well known in the art. Typically, these compounds are isolated as alkali metal or alkaline earth metal salts. Due to their usefulness, the calcium and sodium salts are particularly preferred from a medical point of view. The compounds prepared by the methods according to the invention have a characteristic substituent of the formula -CH (R2) 3, substituted at one part of the carbon ring, wherein R2 and R3 have the above meanings. These compounds exhibit remarkably effective analgesic, antipyretic, anti-inflammatory and platelet aggregation inhibitory effects, i.e. an action that is usually not shown by well-known analgesics such as indomethacin, phenylbutazene, aminopyrin and some dibenzoxepine or dibenzotiepin derivatives. Particularly useful are those dibenzoxepine derivatives in which Rj is hydrogen, -CH (R2) 3: CH2COOH or -CH) CH3) COOH substituted at the 2 or 3 position of the carbon ring. Pharmaceutically acceptable salts thereof are also useful. In order to demonstrate the advantages of the above compounds, comparisons of the pharmacological properties of several representative compounds according to the invention were made with those of indomethacin and phenylobutazone or similar analgesic or anti-inflammatory drugs. The test compounds are administered as the free base or in the sodium salt form. or potassium. 1. Treatment of limb inflammation (Randall-Selitto method). Each dose level is tested in seven male Donryu rats. The sole of the rat's left hind paw is inoculated intradermally with 0.1 ml of a 1% carrageenan solution. Two hours later, test compounds are administered orally to the rats. Before and after inoculation of carrageenan, the pain threshold is determined. The analgesic effect or the analgesic index is determined on the basis of the following formula: Analgesic index = Pain index T (Pain index C Pain index = pain threshold 3 hours after carrageenan injection Pain threshold 3 hours before carrageenan injection Pain index T: pain index for the group Treatment with the test compound. Pain index C: Pain index for the control group. The dose amount corresponding to the index 2.0, i.e. AID2fo is calculated from the curve in the following system: dose - analgesic index. The results are given in Table I.94 576 3 Table I 1 2 3 4 6 7 8 9 Ri HHHH S-CI H Compound of formula 1 -CH (F1) R, 2-CH2COOH 3-CH3COOH 2-CH (CH3) -COONa 3-CH (CH9) COOH 3-CH (CH3) COOH 2-CH (CH3) CHaOH Indomethacin Phenylobutazone Ketoprofen Mefanamic acid AID210 (mg / kg, Po) 3.2 0.44 0.40 0.18 0.28 1.07 1.50 17.2 1, 59 23.8 2. Anti-inflammatory action a) Treatment of carrageenan-induced edema. Each dose level is tested on seven male Donryu rats. Test compounds are administered orally one hour before injection of 0.1 ml of carrageenan in the plantar of the left hind paw of the rat. The dose amount corresponding to 30% or 50% inhibition (ie ID30 or IDS0) is determined from the mean inhibition (in percent) of the increase in rat paw volume measured at 2, 3 and 4 hours after carrageenan injection. The obtained results are given in Table II. Table 1 2 3 4 6 7 8 9 11 Ri HHHHHHHH Compound of formula 2 -CH (Ra) R3 2-CH2COOH 3-CH, COOH 2-CH (CH3) COOCa 3-CH (CH3 ) COOH 3-CH (CH3) COOH 2-CH (CH3) CH1OH S-CHaCOOC3H, 3-CH (CH3) CHaOH Indomethacin Phenylbutazone Ketoprofen ID, mg / kg. After 4.0 0.9 0.9 0.03 0.19 2.2 0.8 0.1 2.3.9 2.1 mg / kg. Po .2, 3 3.5 0.73 1.40 6.9 8.6 1.6 8.4 77.7 12.2 b) Treatment of cotton ball granuloma Each dose level is tested on seven male Donryu rats. Two cotton balls are implanted subcutaneously in the groin of each rat. Test compounds are administered orally daily for 7 days. The first dose is administered immediately after implantation of the beads. After 8 days, the animals are killed and the granulomas are removed, which after drying are weighed and compared with the granulomas removed from the control animals. The results are given in table III. 94 576 1 2 3 4 6 7 8 R, HH 8-CI H Compound of formula 1 -CH (Ra) Ra 3-CH (CH3) COOH 3-CH2COOH 3-CH (CH3) COOH 2-CH (CH3) COONa Indomethacin Thenylbutazone Ketoprofen Control group T a be Amount of the daily dose of the drug mg / kg, Po - 1.0 1.0 1.0 3.0 • 1.0 .0. 1.0. - la III Weight of dry granuloma ± SE (rng) 40.4 ± 2.09 ** 40.1 ± 2.85 ** 41.6 ± 1.77 ** 45.5 ± 1.99 * 45.2 ± 2.32 * - 40.2 ± 2.15 ** 47.6 ± 3.67 * 53.2 ± 1.77% Inhibition (%) 24.1 24.6 21.8 14.5.0 24, 4, 5. - *) result significantly different from the control group (P 0.05). **) result significantly different from the control group (P 0.01). c / Treatment of arthritis (artificially induced) I. Prophylactic treatment of arthritis. Each dose level is tested in ten female Sprague-Dawley rats. The sole of the rat's left hind paw is inoculated with 0.6 mg of dead Mycobacterium butyricum organisms in 0.1 ml of liquid paraffin. Test compounds are administered orally daily for 21 days, beginning on the day of vaccination. On day 21 from the day of vaccination, the effectiveness in inhibiting edema of the vaccinated limb is assessed. The obtained results are given in Table IV. Table IV 1 2 3 4 6 »'.:« Compound of formula 1 Rj -CH (Ra) R3 Control group H 2-CH (CH3) COONa H 3-CH (CH3) COOH H 3-CHaCOOH 8-CI 3-CH (CH3) COOH Indomethacin Daily dose amount of the drug (mg / kg, Po) 1.00 0.25 0.50 0.25 0.50 Body weight gain (g) 11 26 ** 28 * * 21 * 21 ** 18 *% inhibition (%) 51 ± 4.8 ** 55 ± 4.9 ** 55 ± 5/1 ** 50 ± 3.1 ** 48 ± 4.2 ** • * / result significantly different from the control group (P 0.05) ** / significantly different from the control group (P 0.01) II. Treatment of developed arthritis. Each dose level is tested in six female Sprague-Dawley rats. 0.6 mg of dead Mycobacterium butyricum organisms in 0.1 liquid paraffin are injected intradermally into the tail of each rat. Only rats showing clear signs of arthritis on the 15th day after vaccination were included in the experiment. These rats are dosed orally with test compounds daily for 14 days, starting on day 15 after vaccination. Treatment outcomes are based on the inhibition of swelling in both hind legs as measured on day 29 post-vaccination. The results obtained are given in Table V.94 576 Table V r 2 3 4 6 Compound with formula 1 R, -CH (Ra) R $ Control group H- 2-CH (CH,) COONa H 3-CH (CH,) COOH H 3-CH, COOH 8-Cl 3-CH (CH9) COOH Indomethacin Daily dose amount of the drug (mg / kg Po) _ 1.0 0.25 0.50 0.25 0.50 <--— Body weight gain ( o) 7 13 * 27 * * 19 * 16 *% inhibition% ± SE 31 ± 2.0 * ± 2.1 * 31 ± 1.5 * 26 ± 1 B * 26 t 1.1 * * significantly different result from the result of the control group (P 0.05). Gastric haemorrhage induction test. Each dose level was tested in ten male Wistar rats. The test compounds are administered orally to rats not fed for 18 hours. 3.5 hours later, cases of haemorrhage in the stomach of the rat are checked with a microscope. The event of hemorrhage is assessed as positive. The 50% Uleer dose (UD50) is calculated from the number of positives (percentages) according to the Litchfield and Wilcoxon method. The obtained results are given in Table VI. Table VI 1. 2 3 4 6 7 8 9 Compound of formula 1 Ri -CH (Ra) R, H 2-CH2CQOH H 3-CH2COOH H 2-CH (CHs) COOH H 3-CH (CH3) COOH 8-Cl 3-CH ( CH,) COOH H 2-CH (CHs) COONa Indomethacin Phenylbutazone Acetylsalicylic acid Ketoprofen UDi0 (mg / kg, Po) 63.0 79.9 14.1 11.4 32.3 39.8 6.6 96.0 17.4 6, 8 4. Toxicity studies. Toxicity studies of orally administered compounds are carried out in rats. For each compound, the Litchfield and Wflcoxon method is calculated as an LD50 based on the 7 day mortality. Each dose level is tested on 10 male Donryu rats. The obtained results are given in Table VII. 8 94 576 Table VII Compound of formula 1 R, -CH (Ra) R, H 2-CHaCOOH H 3-CHaCOOH H 2-CH (CH9) COONa H 3-CH (CH9) COOH 8-Cl 3-CH (CH 8) COOH H 2 -CH 1 CH 2 CH 2 OH Indomethacin Ketoprofen LD10 (mg / kg, Po) 199 110 131 34 12 164 19 101. Inhibition of platelet aggregation The compounds according to the invention have an inhibitory effect on platelet aggregation and are therefore useful in the prophylactic treatment of microcirculation disorders such as recurrent myocarditis or diabetic retinitis, etc. CROSS GVRBorn and MJ. Cross: J. Physiol, 168, 178 (1963) using a Bryston AG-2 aggregometer. From blood obtained by puncturing (under anesthesia) the heart of a guinea pig, 3.13% (1/10) of blood citrate is produced, from which a rich into blood platelets plasma (PRP). By homogenizing and dispersing 40 mg of collagen from the tendons of the crop (Boehringer Mannheim, West Germany) in 10 ml of cold buffered Tris (presumably (hydroxymethyl) aminomethane volume (brine (0.0154 M, pH 7.4), then centrifugation for 5 minutes at 1000 rpm, a collagen suspension is obtained. The upper, thin layer of the solution is brought using cold Tris-buffered brine to 50% transmission at 420 mm. A bowl containing 0 is placed on the aggregometer. , 4 ml PRP and 50 µl Tris-buffered saline or 50 µl test compound solution and stored for 1 minute in an incubator at 30 ° C while stirring with a magnetic stirrer at 1100 rpm. The addition of 50 µl of collagen suspension is initiated. aggregation actions. \ The JD50 value represents the concentration (in millimoles) of the test compound that causes 50% inhibition. For a given compound, the% inhibition of aggregation is calculated from the% reduction in the maximum rate of aggregation. The obtained results are given in Table VIII. Table VIII Compound of formula 1 Rt -CH (R,) Rt HHHHH 8- HHHHHH 2-CHaCOOH 3-CHaCOOH 2-CH (CH,) COOH 2-CHaCOÓH 2-CHaCONHa OCH, 2- CHaCOOH 3-CH (CH,) COOH {+ isomer) isomer (-) 3-CHaCOOCaHf S-CHjCOOCjHg 3-CH (CH,) CHaOH JDJP inhibitory effect (mimole) 0.12 0.075 0.4 0.21 0.03 xr 0 , 10 0.6 0.06 0-75 0/1 0.038 0.00994 576 7 1.0 1X3 0.5 - 0.75 1.0 1 1 1 6. Additional studies on the anti-inflammatory effect. Comparing the anti-inflammatory effect of a typical compound produced a method according to the invention, such as 6,11-dihydro-11-keto-dibenzo) b, e) xepiso-3-acetic acid with a known compound of a similar structure, for example with xanotonopropionic acid (11) or dibenzothiopinoacetic acid (111) is clearly seen, The effectiveness of the compound according to the invention is several times greater. The results of comparing the anti-inflammatory action of the above compounds are presented in Table IX. Table IX Compound Test method (1) (11) (111) Phenyl-butazone limb burning was induced by: carrageenan 14.7 kaolin - granuloma 30 Arthritis inducing factor 60 2.5 The following examples illustrate the method of the invention. Fractions and percentages are given by weight unless otherwise stated. Example I. To ethyl polyphosphate (made from 245 g of phosphoric anhydride and 164 ml of ethanol) is added 75 g of 4- (o-carboxybenzyloxy) phenylacetic acid and the mixture is heated to 125 ° C with stirring. Heating is carried out with stirring for 1 hour. Then the mixture was cooled, ice-water was added, and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and concentrated until an oily residue is obtained, which is a mixture of 6,11-dihydro-11-keto-dibenzo) b, e) -xepine-2-acetic acid and its ethyl ester. with 600 ml of 1N sodium hydroxide solution in 60% aqueous ethanol solution, it will boil for 30 minutes under reflux. The excess ethanol is then expelled under reduced pressure and the residue is acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and concentrated. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, added activated carbon and recrystallized from a mixture of ethyl and hexane to give 55.0 g of 6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepine-2-acetic acid, m.p. 130-131 ° C. Values determined: C-71.51; H, 4.65% Values calculated for: C 11 H 1204: C, 71.63; H ^ 4.51%. Example iI. A solution of 1.0 g of 4- (o-carboxybenzyloxy) phenylacetic acid and 5.0 g of polyphosphoric acid is heated to 130 ° C. for 5 minutes with stirring. After cooling, water is added to the mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and activated charcoal is added. The solvent is stripped off and the residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 0.80 g of 6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepine-2-acetic acid, mp 129-130.5 ° C Example III To 10 g of ethyl polyphosphate is added 2.0 g of 4- (o-carboxybenzyloxy-phenylacetic acid) ethyl ester, mp 103-105 ° C, and heated with stirring to 125-130 ° C. 1 hour. Then the mixture is cooled, added water and extracted with benzene. The benzene layer is washed with water, dried and concentrated. The residue obtained is recrystallized from a mixture of benzene and hexane to give 1.7 g of ethyl ester of 6,11-dihydro-11-keto acid -dibenzo (b, e) xepine-2-acetic acid, mp 89-90 ° C. Values calculated for Cj 8 H, 604: C, 72.96, H, 5.44% Determined Values: C — 72.62; H — 5.55%. Example IV 2.0 g of methyl 4- (o-carboxybenzyloxy) phenylacetic acid are heated with 10 g of polyphosphoric acid for 1 hour, with stirring, to 100 ° C. Then the mixture is cooled down. water is added and the mixture is extracted with benzene. The benzene layer is washed with water, dried and concentrated. It is crystallized from ether to give 1.6 g of 6,11-dihydrogen-11-keto-dibenzo (b, e) -xepine-2-acetic acid methyl ester, mp 78-79 ° C. Values calculated for Ci7H1404 C-72. 33 H, 5.00% Determined values: C, 72.39; H-5.05%. Example 5 33.5 g of 2- (4-) o-carboxybenzyloxy) phenyl) propionic acid are heated with ethyl polyphosphate (prepared from 122.5 g of phosphoric anhydride and 82 ml of ethanol) in 30 minutes, stirring carefully, until the temperature is 120-130 ° C. The mixtures are then cooled, dissolved in water and extracted with 500 ml of ether. The ethereal layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 200 ml of 1 N potassium hydroxide solution in a 60% aqueous ethanol solution and is brought to reflux for 30 minutes. The ethanol is then stripped from the mixture and the residue is extracted with diethyl ether to remove impurities. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ethereal layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue obtained is dissolved in chloroform and separated by chromatography on 400 g of silica gel, eluting with chloroform and a 100: 2 mixture of chloroform and methanol. The chloroform and chloroform-methanol eluates are pooled, stripped of the solvent, dissolved in ethyl acetate and activated carbon added. The solvent is then stripped from the mixture again. The residue is dissolved in 125 ml of 1.2 N sodium hydroxide solution and shaken with diethyl ether to remove small amounts of impurities. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and re-extracted with ethyl ether. The ethereal layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is redissolved in ethyl acetate and decolorized with activated carbon. Then the solvent is stripped from the ethyl acetate layer, and the residue is dried under reduced pressure at 80 ° C, yielding 25.0 g of acid 2 (6,11-dihydro-11-keto) dibenzo (b, e) xepin-2 -yl) propionic acid as a pale yellow syrup. Values calculated for d 7Hi404 C, 72.33; H, 5.00%. Determined Values: C, 72.08; H -5.10% NMR spectrum (ppm CDCl3) 1.51 (3H, d, C-CH3), 3.78 (1H, qCH), 5.07 (2H, s, -CH, O-), 6 , 95 (1H, d, C4-H), 7.82 (1HvmvCio-H) 8.16 {1H, d, Ci-H) f 12.11 (1H, sr-COOH). The acid prepared as above The 2- (6,11-dihydro-11-keto (b, e) dibenzoxepine-2-yl) propionic salt is converted to the cinchonidine salt. After recrystallization twice from ethyl acetate, a less soluble salt is obtained, which is separated from the solution with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed and concentrated. The residue obtained is dissolved in diethyl ether. After the addition of petroleum ether, an oily substance is precipitated from the solution, which, after careful drying and elemental analysis, turns out to be a left-handed 2- (6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) -xepin-2-yl) -propionic acid ( a) 25-39.0 ° (ethanol). The soluble cinchonidine salt obtained as above is separated from the solution in a manner similar to that described, yielding the dextrose 2- (6,11-dihydro-11-keto-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepin-2-yl} propionic acid (a) fc5 = + 37.1 ° (ethanol). Example 6 A mixture of 17.1 g of 3- (o-carboxybenzyloxy) -phenylacetic acid and 200 g of polyphosphoric acid is heated under stirring to 70-85 ° C for 75 minutes. The mixture is then cooled, dissolved in water and extracted with chloroform, the chloroform layer is concentrated under reduced pressure, the resulting residue is dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with benzene to remove impurities. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. Activated carbon is added to the chloroform layer and concentrated until 7.1 g of the semi-crystalline residue is a mixture of acids: 6,11-dihydro-11-keto (b, e) xepine-3-acetic acid and 6.11-dihydrogen -11 -keto (b, e) dub anzoxepine-1-acetic acid in a ratio of 7: 1. This mixture was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane, yielding 4.8 g of a crystalline, almost pure derivative of 3-acetic acid, in the first row, and 0.77 g of a crystalline substance being a mixture of 3-acetic acid derivatives in the second row. of acetic acid and the derivative of 1-acetic acid (in a weight ratio of approximately 1: 1). The crystalline material obtained in the first wave is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane, yielding 3.9 g of pure 6,11-dihydrogen-11-ketodibenzo acid. (b, e) gxepine-3-acetic acid melting point 110.5-111.5 ° C. Calculated values: C-71.46 H-4.50% Values determined for C16 Hi 204: C-71.63 ; H-4.51% 94 576 9 NMR spectrum (ppm CDCl3, 3.65 (2H, s, -CH2COOH), 5.16 (2H, s, -CH2O-), 6.95 (1H, d, C4- H), 7.88 (1H, m, C | O-H), 8.19 (1H, d, 4 -H). When the second crystalline precipitate obtained above is purified and separated by silica gel chromatography, 6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepine-1-acetic acid. NMR spectrum 3.92 (2H, s, -CH2COOH), 5.21 (2H, s, -CH2O-) , 7.88 (1H, m, ClO-H). Example 7 A solution of 2.33 g of 4- (p-chloro-1-carboxybenzyloxy) phenylacetic acid and 20 g of polyphosphate was heated with stirring for 2 hours to 125 -130 ° C. Water is then added to the mixture and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and the solvent is stripped off. The resulting residue is maintained with 60 ml of 1N potassium hydroxide solution in 60% aqueous ethanol to reflux under reflux. The mixture is then stripped of ethanol, acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. washed with water, dried and then stripped of the solvent. The resulting residue is purified by silica gel chromatography, eluting with a mixture of chloroform and methanol. Recrystallization from chloroform gives 6,11-dihydro-11-keto-9-chlorodibenzo (b, e) xepine-2-acetic acid, mp 171-173 ° C. Values calculated for C16HtClCl C-63 , 48 H, 3.66; CI, 11.71%. Determined Values: C, 63.39; H, 3.80; Cl — 11.60%. Example VIII. 40 g of 2- (3-o-carboxybenzyloxy) phenyl) propionic acid and 200 g of ethyl polyphosphate are carefully mixed and heated to 120 ° C for 50 minutes with stirring. After cooling, 500 ml of water are added to the mixture and extracted with 700 ml of diethyl ether. The ethereal layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and concentrated. The residue obtained is dissolved in 240 ml of 1N potassium hydroxide solution in a 60% aqueous ethanol solution and is brought to reflux for 30 minutes. The ethanol is then stripped from the mixture and extracted with diethyl ether to remove impurities. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl ether. The ethereal layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crystalline solid was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 29.2 g of 2- (6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepin-3-yl) propionic acid, m.p. 115.5-117 ° C. Values calculated for Ct 7H! 404; C, 72.33; H, 5.00%. Determined Values: C, 72.62; H-4.91%. Cyclohexylamine salt (recrystallized from ethanol). Melting point: 191 ° -192 ° C. (with decomposition). 0.0 g of the above-prepared 2- (6.1 LKI-hydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepin-3-yl) propionic acid is dissolved in ethyl acetate, to which 4.29 g of da-methylbenzylamine are added to form a salt After recrystallization from ethyl acetate, a less dissolved salt is obtained which is separated from the solution with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ethereal layer is washed with water, dried and concentrated. Recrystallization from petroleum ether yields propionic acid 2 (6,11-dihydro-11-keto-dibenzeno (b, e) xepin-3-yl) propionic, m.p. 102-104 ° C. (a) * 5 + 38.6 ° (ethanol). Values calculated for C 17 HU404 C, 72.33 H, 5.00% Determined Values: C, 72.49; H, 5.07%. The soluble salt obtained as above is separated from the solution with hydrochloric acid and then converted to the 1-α-methylbenzylamine salt. After recrystallization from ethyl acetate, a less soluble salt is obtained which separates from the solution in the manner described above. After recrystallization, the acid 2- (6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepin-3-yl) -propionic acid with a melting point of 102-104 ° C (a) D25-39.3 ° is obtained. (ethanol). Values calculated for C17Hi404 C, 72.33 H, 5.00%. Determined Values: C, 72.36; H 5.09%. 'r P r z y k, l a d IX. 3.0 g of 2- [4- (2-carboxy-5-chlorobenzyloxy) phenyl] propionic acid and 20 g of ethyl polyphosphate are reacted at 130-135 ° C. for 2 hours with stirring. 50 ml of water are then added to the mixture and the mixture is extracted with diethyl ether. The ether layer was washed with water, dried and stripped of the solvent. The resulting residue, together with 50 ml of an aqueous solution containing 10% potassium hydroxide and 50% ethanol, is allowed to boil for 10 minutes under reflux. The following mixture was concentrated, water added, and extracted with chloroform to remove by-products. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried, and the solvent is stripped off. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of chloroform and ethanol, taken in a volume ratio of 100: 1. The purified product was recrystallized from a mixture of isopropyl ether and hexane to give 2- (8-chloro-6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepin-2-yl) propionic acid, m.p. 112-114 ° C. Values calculated for C17H1304Cl: C, 64.46; H-4.14; Cl — 11.19 Determined values: C, 64.31 H, 4.28; CI-11.06%. Examples X-XVIII. Dibenzoxepine derivatives are prepared analogously to that described in Example IX. The obtained results are presented in the table below. Compound of formula Example No. R, —CH (R2) R3 Melting point X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII 8-Cl 9-CI 8-F 8-CI 3-OCH3 8-J 8 -OCH3 8-F 8CF3 3-CH (CH3) COOH 3-CH (CH3.) COOH 3-CH (CH3) COOH 2-CH2COOH 2-CH2COOH 3-CH (CH3) COOH 3-CJ32COOH 3-CH2COOH 3-CH (CHs) COOH PO 193-194 132-133 153-154 193-195 165-166 186-187, 170-171 168-169 172-173 Example XIX. A mixture of 10.0 g of acetic acid 2- (4-o-carboxybenzyloxy) phenyl) -n-propyl ester and 100 g of ethyl polyphosphate is heated in 25 minutes, while stirring in the bath, to 120-130 ° C. Then the mixture was cooled, ice-water was added and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and stripped of the solvent. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel using benzene as a solvent. The yield is 6.4 g of a light yellow syrup which is 2- (1-methyl-2-acetoxyethyl) -6.11, dihydrogen-dibenzo (b, e) -xepinone-11. Values calculated for C 9 Hj 804: C-73, 53; H, 5.85% Determined values: C, 73.38; H-5.95%. Infrared spectrum (liquid film method) 1642 cm "1 (carbonyl group in position 11), 1735 cm" 1 (carbonyl group in acetoxy group) NMR spectrum (in heavy chloroform, ppm) 1.28 (3H, d, CH-CH3 1.95 (3H, s, CO-CH3) 3.08 (1H, m, -CH (CH3) CH2) 4.12 (2H, d, -CH (CH3) CHa- 0-) 5.12 (2H, s, -CH2-O in 6-position) 8.05 (1H, d, C 1 -H) When used in place of ethyl polyphosphate-polyphosphoric acid in the above method, and heating , within 20 minutes, in the bath, up to a temperature of 70 ^ 80 ° C, good yield is obtained 2- (1-methyl-2-acetoxyethyl) -6,11-dihydrogen dibenzo (b, e) -xepinone-11. A mixture of 0.5 g of 2- (4- (o-carboxybenzyloxy) -phenyl) -n-propanol and 5 g of ethyl polyphosphate is heated with stirring for 1 hour in a bath to 120 ° C. Then the mixture is cooled, and water is added. and filter off the undissolved precipitate, this precipitate, together with 40 ml of 2.5 N sodium hydroxide solution containing 50% aqueous ethanol, is heated for 4 hours. under the reflux cooler. The solvent is then stripped from the mixture, neutralized with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and then dried. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel and recrystallized from a mixture of diethyl ether and petroleum ether to give 2- (6,11-dihydro-11-keto-dibenzol (b, e) xepin-2-yl) -n-propanol at a temperature of Melting point 83-85 ° C. Example XXI. A mixture of 19.1 g of acetic acid 2- (3- (o-carboxybenzyloxy) phenyl) n-propyl ester and 191 g of ethyl polyphosphate was heated with stirring for 1 hour in the bath to 115-125 ° C. The mixture is then cooled, ice water is added and the mixture is extracted with benzene. The benzene layer is washed with water, dried, and the solvent is stripped off. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel using as solvents: benzene and a mixture of benzene and ethyl acetate. This gives 12.6 g of a light yellow syrup which is 3- {1-methyl-2-acetoxyethyl) -6.11-dihydrogen dibenzene (b, e) xepionone-11. Values calculated for C19H1804: C, 73.53; H, 5-85%, Determined values: C, 73.30; H-5-98%. Infrared absorption spectrum (liquid film method) 1640 4 (carbonyl group in position 11), 1740-1 (carbonyl group in acetoxy group). - -¦ -'- NMR spectrum (in heavy chloroform, ppm), 1.28 (3H, d, CH-CH3) 1.99 (3H, s, COCH3), 3.08 (1H, m, -CH ( CH3) CH2) 4.15 (2H, d, -CH (CH3) -CH2-0-), 5.15 (2H, s, -CH2-0- at position 6) 8.20 (1H, d, d -HK Example XXII, 0.40 g of 4- (o-chlorocarbonyl-benzyloxy) phenylacetic acid methyl ester, heated for 1.5 hours under nitrogen atmosphere, keeping temperature at 165 ° C. Then the mixture is cooled, dispersed in chloroform and filtered The obtained precipitate was recrystallized from methanol, yielding 0.25 g of 6,11-dihydro-11-keto-dibenzo (b, e) xepine-2-acetic acid methyl ester, mp 76-77 ° C. PL