Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych dwubenzoksepiny, a dokladniej nowych pochodnych dwubenzoksepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójchlorowcometylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe aIkoksykarbo- nylowa.Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe i przeciwzapalne oraz dzialanie inhibt- tujace agregacje plytek krwi u ludzi i zwierzat.W chwili obecnej znane sa zwiazki o budowie podobnej do budowy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, takie jak kwas ksantonopropionowy o wzorze 2 i kwas dwubenzotiepinooctowy o wzorze 3, opisane w japonskim opisie patentowym nr 425/1972 i w Collection of Czechoslovak Chemical Communication, vol. 38, 1602-1604(1973).Jednakze, zwiazki o podanych wyzej wzorach 2 13 nie daja zadowalajacych wyników wleczeniu klinicznym zarówno z uwagi na dzialanie uboczne jak i ze wzgledu na niedostateczna aktywnosc.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania zwiazków o doskonalych wlasnosciach przeciw¬ bólowych, przeciwgoraczkowych i przeciwzapalnych oraz o dzialaniu inhibitujacym agregacjo plytek krwi, które moga byc z powodzeniem stosowane w leczeniu klinicznym bez szkodliwego dzialania ubocznego.Sposób wytwarzania pochodnych dwubenzoksepiny o ogólnym wzorze 1, w którym ^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójchlorowcometylowalub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, wedlug wynalazku polega na cyklizacji zwiazku o wzorze 4, w którym Ri-R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa i ewentualnej hydrolizie otrzymanego produktu.Zwiazki te wytwarza sie zgodnie ze schematem przedstawionym na rysunku. We wzorach wystepujacych na schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.2 94 576 Wedlug schematu zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze cyklizacji substancji wyjsciowych w,obecnos- ci (lub bez) odpowiedniego srodka kondensujacego, poddajac ewentualnie wytworzony produkt hydrolizie. Jako srodek kondensujacy stosuje sie bezwodny kwas fosforowy, bezwodny kwas trójfluorooctowy, kwas polifosforo- wy lub estry tych lub podobnych kwasów. Pomimo iz warunki reakcji zmieniaja sie w zaleznosci od rodzaju srodka kondensujacego, reakcje prowadzi sie zwykle w ten sposób, ze substancje wyjsciowa umieszczona w rozpuszczalniku, takim jak benzen, ksylen itp., lub bez rozpuszczalnika, ogrzewa sie wciagu kilku godzin od temperatury 20—30°C do temperatury okolo 150°C.Stosowana w tym sposobie substancja wyjsciowa o wzorze 4, jest zwiazkiem nowym, wytwarzanym na drodze reakcji chlorowcometylowych pochodnych benzenu o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a W oznacza grupe chlorowcokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, aldehydowa, hydroksymetylowa, cyjanokorba- moilowa lub podobne, a F^ ma podane wyzej znaczenie, z pochodnymi fenolu o wzorze 6, w którym R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku, w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkaliczne- go lub alkanolan metalu organicznego, ewentualnie poddajac wytworzony produkt utlenieniu, hydrolizie lub alkoholizie.Mówiac dokladniej, substancje wyjsciowa o wzorze 4 wytwarza sie na drodze reakcji pochodnych chlorowcometylobenzenu z podhodnymi fenolu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lubdwume- tyloformamid, prowadzac reakcje wciagu kilku godzin, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika i w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub metoksylan metalu alkalicznego. W sposobie tym w miejsce pochodnych chlorowcometylobenzenu mozna uzyc pochodnych ftalidu.W przypadku uzycia pochodnych ftalidu reakcje prowadzi sie na drodze stapiania pochodnych ftalidowych z pochodna fenolu, bez rozpuszczalnika, w temperaturze 150-250°C. Uzyskana w ten sposób substancje wyjsciowa o wzorze 4 mozna — w celu wytworzenia pozadanego zwiazku o wzorze 1 stosowac w postaci wolnego zwiazku lub w postaci soli metalu alkalicznego.Pochodne dwubenzoksepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna wydzielac z mieszaniny poreakcyjnej dobrze znanymi metodami. Zwykle zwiazki te wydziela sie w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Ze wzgledu na ich uzytecznosc — z medycznego punktu widzenia szczególnie preferowane sa sole wapniowe i sodowe.Zwiazki wytwarzane sposobami wedlug wynalazku zawieraja podstawiony przy jednej czesci pierscienia weglowego charakterystyczny podstawnik o wzorze -CH(R2 )3, w którym R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie.Zwiazki te wykazuje wybitnie skuteczne dzialanie przeciwbólowe przeciwgoraczkowe, przeciwzapalne oraz dzialanie inhibitujace agregacje plytek krwi, tj. dzialanie którego zwykle nie wykazuja tak dobrze znane leki przeciwbólowe jak: indomethacin, phenylobutazen, aminopyrin oraz niektóre pochodne dwubenzoksepiny lub dwubenzotiepiny. Szczególnie uzyteczne sa te pochodne dwubenzoksepiny, w których podstawnik Rj stanowi atom wodoru, podstwnik -CH(R2)3: grupa CH2COOH lub grupa -CH)CH3)COOH podstawione w pozycji 2 lub 3 pierscienia weglowego. Uzyteczne sa równiez ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.W celu zademonstrowania zalet powyzszych zwiazków przeprowadzono porównania farmakologicznych wlasnosci kilku reprezentatywnych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku z wlasnosciami indomethaciny i phenylobutazonu lub podobnych leków przeciwbólowych lub przeciwzapalnych.Badane zwiazki podaje sie w postaci wolnej zasady lub w postaci soli sodowej lub potasowej. 1. Leczenie stanu zapalnego konczyny (metoda Randalla-Selitto).Kazda wielkosc dawki bada sie na siedmiu samcach szczurzych rasy Donryu. Podeszwe lewej tylnej lapy szczura zaszczepia sie sródskórnie 0,1 ml 1% roztworu karagenu. Po uplywie dwóch godzin poddaje sie szczurom doustnie badane zwiazki. Przed i po zaszczepieniu karaganu oznacza sie próg bólu. Dzialanie przeciwbólowe czyli inaczej wskaznik przeciwbólowy oznacza sie na podstawie nastepujacego wzoru.Wskaznik przeciwbólowy = Wskaznik bólu T(Wskaznik bólu C Wskaznik bólu = Próg bólu w 3 godziny po wstrzyknieciu karagenu Próg bólu na 3 godziny przed wstrzyknieciem karagenu Wskaznik bólu T: Wskaznik bólu dla grupy leczonej badanym zwiazkiem.Wskaznik bólu C: Wskaznik bólu dla grupy kontrolnej.Wielkosc dawki odpowiadajaca wskaznikowi 2,0 tj. AID2fo oblicza sie na podstawie krzywej w ukladzie: dawka - wskaznik przeciwbólowy. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli I.94 576 3 Tabela I 1 2 3 4 6 7 8 9 Ri H H H H S-CI H Zwiazek o wzorze 1 -CH(F\)R, 2-CH2COOH 3-CH3COOH 2-CH(CH3)-COONa 3-CH(CH9)COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH(CH3)CHaOH Indomethacin Phenylobutazone Ketoprofen Kwas mefanamic AID2l0 (mg/kg, Po) 3,2 0,44 0,40 0,18 0,28 1,07 1,50 17,2 1,59 23,8 2. Dzialanie przeciwzapalne. a) Leczenie obrzeku wywolanego karagenem.Kazda wielkosc dawki bada sie na siedmiu samcach szczurzych rasy Donryu. Badane zwiazki poddaje sie doustnie na godzine przed wstrzyknieciem 0,1 ml karaganu w podeszwe lewej tylnej lapy szczura. Wielkosc dawki odpowiadajaca 30% lub 50% inhibitowania (tj. ID30 lub IDS0) okresla sie na podstawie sredniej inhibitowania (w procentach) wzrostu objetosci lapy szczura oznaczanej w 2, 3 I 4 godziny po wstrzyknieciu karagenu. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli II.Tabelall 1 2 3 4 6 7 8 9 11 Ri H H H H H H H H Zwiazek 0 wzorze 2 -CH(Ra)R3 2-CH2COOH 3-CH,COOH 2-CH(CH3)COOCa 3-CH(CH3)COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH(CH3)CH1OH S-CHaCOOCjH, 3-CH(CH3)CHaOH Indomethacin Phenylbutazone Ketoprofen ID,o mg/kg. Po 4,0 0,9 0,9 0,03 0,19 2,2 0,8 0,1 2,3 ,9 2,1 'D.o mg/kg. Po .2 ,3 3.5 0,73 1,40 6,9 8,6 1.6 8,4 77,7 12,2 b) Leczenie ziarniniaka wywolanego kulkami bawelny Kazda wielkosc dawki bada sie na siedmiu samcach szczurzych rasy Donryu. Kazdemu szczurowi wszczepia sie podskórnie w pachwine dwie kulki bawelny. Badane zwiazki podaje sie doustnie, codziennie wciagu 7 dni.Pierwsza dawke leku podaje sie natychmiast po wszczepieniu kulek. Po 8 dniach zwierzeta zabija sie i usuwa ziarniniaki, które po wysuszeniu wazy sie i porównuje z ziarniniakami wyjetymi ze zwierzat z grupy kontrolnej.Uzyskane wyniki podane sa w tabeli III.94 576 1 2 3 4 6 7 8 R, H H 8-CI H Zwiazek o wzorze 1 -CH(Ra)Ra 3-CH(CH3)COOH 3-CH2COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH(CH3)COONa Indomethacin Thenylbutazone Ketoprofen Grupa kontrolna T a be Wielkosc dziennej dawki leku mg/kg, Po - 1,0 1,0 1,0 3,0 • 1,0 .0 . 1,0 . - la III Waga suchego ziarniniaka ±SE(rng) 40,4 ± 2,09** 40,1 ± 2,85** 41,6 ± 1,77** 45,5 ± 1,99* 45,2 ± 2,32*- 40,2 ±2,15** 47,6 ±3,67* 53,2 ± 1,77 % Inhibitowania (%) 24,1 24,6 21,8 14,5 ,0 24,4 ,5 . - *) wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,05). **) wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,01). c/ Leczenie artretyzmu (sztucznie wywolanego) I. Profilaktyczne leczenie artretyzmu.Kazda wielkosc dawki bada sie na dziesieciu samicach szczurzych rasy Sprague-Dawley. Podeszwe lewej tylnej lapy szczura zaszczepia sie 0,6 mg martwych organizmów Mycobacterium butyricum w 0,1 ml cieklej parafiny. Badane zwiazki podaje sie doustnie, codziennie w ciagu 21 dni, poczawszy od dnia szczepienia. 21 dnia od dnia szczepienia ocenia sie skutecznosc inhibitowania obrzeku zaszczepionej konczyny,. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli IV.Tabela IV 1 2 3 4 6 »' .:« Zwiazek o wzorze 1 Rj -CH(Ra)R3 Grupa kontrolna H 2-CH(CH3)COONa H 3-CH(CH3)COOH H 3-CHaCOOH 8-CI 3-CH(CH3)COOH Indomethacin Wielkosc dziennej dawki leku (mg/kg, Po) 1.00 0,25 0,50 0,25 0,50 Przyrost wagi ciala (g) 11 26** 28** 21* 21** 18* % inhibitowania (%) 51 ± 4.8** 55±4,9** 55 ± 5/1** 50 ± 3,1** 48 ± 4,2** •*/ wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,05) **/ wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,01) II. Leczenie artretyzmu rozwinietego.Kazda wielkosc dawki bada sie na szesciu samicach szczurzych rasy Sprague-Dawley. W ogon kazdego szczura wstrzykuje sie sródskórnie 0,6 mg martwych organizmów Mycobacterium butyricum w 0,1 cieklej parafiny. W dalszej czesci doswiadczenia biora udzial tylko te szczury, które 15 dnia po zaszczepieniu wykazuja wyrazne objawy artretyzmu. Szczurom tym podaje sie badane zwiazki doustnie, codziennie w ciagu 14 dni, poczawszy od 15 dnia po szczepieniu. Wyniki leczenia ocenia sie na podstawie skutecznosci inhibitowania obrzeku obu tylnych lap, mierzonej 29 dnia po zaszczepieniu. Uzyskane wyniki podane w tabeli V.94 576 Tabela V r 2 3 4 6 Zwiazek o o wzorze 1 R, -CH(Ra)R$ Grupa kontrolna H- 2-CH(CH,)COONa H 3-CH(CH,)COOH H 3-CH,COOH 8-CI 3-CH(CH9)COOH Indomethacin Wielkosc dziennej dawki leku (mg/kg Po) _ 1,0 0,25 0,50 0,25 0,50 <—— Przyrost wagi ciala (o) 7 13* 27* * 19* 16* % inhibitowania %±S.E 31 ± 2,0* ±2,1* 31 ± 1,5* 26 ± 1 B* 26 t 1,1* * wynik znacznie rózniacy sie od wyniku grupy kontrolnej (P 0,05) Próba wywolania krwotoku zoladka.Kazda wielkosc dawki bada sie na dziesieciu samcach szczurzych rasy Wistar. Badane zwiazki podaje sie doustnie szczurom nie karmionym od 18 godzin, W 3,5 godziny pózniej sprawdza sie przy pomocy mikroskopu przypadki wystepowania krwotoku w zoladku szczura. Przypadek wystapienia krwotoku ocenia sie jako wynik pozytywny. 50% dawke Uleera (UD50) oblicza sie na podstawie ilosci wyników pozytywnych (w procentach) zgodnie z metoda Litchfielda i Wilcoxona. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli VI.Tabela VI 1 . 2 3 4 6 7 8 9 Zwiazek o wzorze 1 Ri -CH(Ra)R, H 2-CH2CQOH H 3-CH2COOH H 2-CH(CHs)COOH H 3-CH(CH3)COOH 8-CI 3-CH(CH,)COOH H 2-CH(CHs)COONa Indomethacin Phenylbutazone Kwas acetylosalicylowy Ketoprofen UDi0 (mg/kg, Po) 63,0 79.9 14,1 11.4 32,3 39,8 6,6 96,0 17,4 6,8 4.Badane toksycznosci.Badania toksycznosci podawnych doustnie zwiazków przeprowadza sie na szczurach. Dla kazdego zwiazku oblicza sie metoda Litchfielda i Wflcoxona wartosc LD50 na podstawie smiertlenosci w 7 dniu. Kazda wielkosc dawki bada sie na 10 samcach szczurzych rasy Donryu. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli VII.8 94 576 Tabela VII Zwiazek o wzorze 1 R, -CH(Ra)R, H 2-CHaCOOH H 3-CHaCOOH H 2-CH(CH9)COONa H 3-CH(CH9)COOH 8—Cl 3-CH(CH8)COOH H ^-CHlCH^CHjOH Indomethacln Ketoprofen LDI0 (mg/kg, Po) 199 110 131 34 12 164 19 101 . I nhibitowanie agregacji plytek krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie inhibitujace agregacje plytek krwi, wobec czego sa uzyteczne w profilaktycznym leczeiu zaburzen mikrocyrkulacji takich jak powtarzajace sie zawalowe zapalenie miesnia sercowego lub cukrzycowe zapalenie siatkówki itp.Agregacje plytek krwi mierzy sie turbidymetryczna metoda BORN I CROSS G.V.R.Born i MJ. Cross: J.Physiol, 168,178 (1963) przy uzyciu agregometru Bryston AG—2.Z krwi uzyskanej przez naklucie (pod znieczuleniem) serca swinki morskiej wytwarza sie 3,13% (1/10) cytrynian krwi, z którego nastepnie uzyskuje sie bogate w plytki krwi osocze (PRP).Poprzez homogenizacje i zdyspergowanie 40 mg kolagenu ze sciegien wolu (Boehringer Mannheim, RFN) w 10 ml zimnej buforowanej Tris (zapewne (trój(hydroksymetylo)aminometan przyp. tlum.(solanki (0,0154 M, pH 7,4), a nastepnie odwirowanie wciagu 5 minut z predkoscia 1000 obrotów/minute uzyskuje sie zawiesine kolagenu. Górna, metna warstwe roztworu doprowadza sie przy pomocy zimnej solanki buforowanej Trisdo 50% transmisji przy 420 mm.W agregometrze umieszcza sie miseczke zawierajaca 0,4 ml PRP i 50 ul solanki buforowanej Tris lub 50 ul roztworu badanego zwiazku i przechowuje wciagu 1 minuty w inkubatorze w temperaturze 30°C, mieszajac mieszadlem magnetycznym z predkoscia 1100 obrotów/minute. Dodaniem 50 ul zawiesiny kolagenu inicjuje sie reakcjeagregowania. \ Wartosc JD50 oznacza takie stezenie (w milimolach) badanego zwiazku które powoduje inhibitowanie 50%. Dla danego zwiazku % inhibitowania agregacji oblicza sie na podstawie % zmniejszenia maksymalnej szybkosci agregowania. Uzyskane wyniki podane sa w tabeli VIII.Tabela VIII Zwiazek o wzorze 1 Rt -CH(R,)Rt H H H H H 8- H H H H H H 2-CHaCOOH 3-CHaCOOH 2-CH(CH,)COOH 2-CHaCOÓH 2-CHaCONHa OCH, 2-CHaCOOH 3-CH(CH,)COOH izomer {+) izomer (-) 3-CHaCOOCaHf S-CHjCOOCjHg 3-CH(CH,)CHaOH Dzialanie inhibitujace JDJP (mimol) 0,12 0.075 0,4 0,21 0.03 x r 0,10 0,6 0,06 0-75 0/1 0.038 0,00994 576 7 1,0 1X3 0,5 - 0,75 1,0 1 1 1 6. Dodatkowe badania dzialania przeciwzapalnego.Porównujac dzialanie przeciwzapalne typowego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, takiego jak kwas 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo)b,e) ksepiso-3-octowy ze znanym zwiazkiem o podobnej budowie, na przyklad z kwasem ksanotonopropionowym (11) lub kwasem dwubenzotiopinoocotwym (111) widac wyraznie, ze skutecznosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jest kilkakrotnie wieksza.Wyniki porównania dzialania przeciwzapalnego powyzszych zwiazków przedstawione sa w tabeli IX.Tabe i a IX Zwiazek Metoda badawcza (1) (11) (111) Phenylo- butazone Zapalenie konczyny wywolano: karagenem 14,7 kaolinem — Ziarniniak 30 Czynnik wywolujacy artretyzm 60 2,5 Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Ulamki i procenty podawane sa w stosunku wagowym, chyba ze zaznaczono, iz jest inaczej.Przyklad I. Do polifosforanu etylu (wytworzonego z 245 g bezwodnika kwasu fosforowego i 164 ml etanolu) dodaje sie 75 g kwasu 4-(o-karboksybenzyloksy)fenylooctowego i mieszanine ogrzewa, mieszajac do temperatury 125°C. Ogrzewanie prowadzi sie mieszajac, wciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie dodaje wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i zateza az do uzyskania oleistej pozostalosci bedacej mieszanina kwasu 6,11 -dwuwodoro-11 -ketodwubenzo)b, e)-ksepino-2- -octowego i jego estru etylowego.Uzyskana substancje oleista utrzymuje sie, wraz z 600 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu w 60% roztworze wodnym etanolu, wciagu 30 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie nadmiar etanolu odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zakwasza kwasem chlorowodorowym i ekstra¬ huje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i zateza. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, dodaje wegla aktywnego i przekrystalizowuje z mieszaniny etylu i heksanu, uzyskujac 55,0 g kwasu 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 130-131°C.Wartosci oznaczone: C-71,51; H-4,65% Wartosci obliczone dla: Ci«H1204: C-71,63; H^4,51% P r z y k l ad iI. Roztwór 1,0 kwasu 4-/o-karboksybenzyloksy/fenylooctowego i 5,0 g kwasu pol ifosforo¬ wego ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 5 minut do temperatury 130°C. Po schlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie wody i calosc ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i dodaje wegla aktywnego. Rozpuszczalnik odpedza sie a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 0,80 g kwasu 6,11-dwuwodoro-11-keto-dwubenzo(b,e)ksepino-2-octowegp o temperaturze topnienia 129-130,5°C.Przyklad III. Do 10 g polifosforanu etylu dodaje sie 2,0 g estru etylowego kwasu 4-(o-karboksybenzy- loksylfenylooctowego o temperaturze topnienia 103-105°C i calosc ogrzewa, mieszajac do temperatury 125-130°C. Ogrzewanie prowadzi sie, podczas mieszania wciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wody i ekstrahuje benzenem. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy i zateza. Uzyskana pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu uzyskujac 1,7 g estru etylowego kwasu 6,11- dwuwodoro-11-keto-dwubenzo(b,e)ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 89-90°C.Wartosci obliczone dla Cj 8 H,604: C-72,96; H-5,44% Wartoscioznaczone: C—72,62; H—5,55%.Przyklad IV. 2,0g estru metylowego kwasu 4-(o-karboksybenzyloksy)fenylooctowego ogrzewa sie wraz z 10 g kwasu polifosforowego wciagu 1 godziny, mieszajac, do temperatury 100°C. Nastepnie mieszanine8 94 £76 chlodzi sie dodaje wody i ekstrahuje benzenem. Warstwe benzenowa, przemywa sie woda, suszy i zateza.Uzyskana pozostalosc przekrystalizouje sie z eteru uzyskujac 1,6 g estru metylowego kwasu 6,11-dwuwodoro- 11-ketodwubenzo(b,e)-ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 78—79°C.Wartosci obliczone dla Ci 7H1404 C-72,33 H-5,00% Wartosci oznaczone: C-72,39; H-5,05%.Przyklad V. 33,5 g kwasu 2-(4-)o-karboksybenzyloksy)fenylo)propionowego ogrzewa sie z polifosfo¬ ranem etylu (wytworzonym z 122,5 g bezwodnika kwasu fosforowego i 82ml etanolu) wciagu 30 minut, ostroznie mieszajac, do temperatury 120-130°C. Nastepnie mieszaniny chlodzi sie, rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje 500 ml eteru. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml 1 n roztworu wodorotlenku potasu w60% wodnym roztworze etanolu i calosc utrzymuje sie wciagu 30 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie etanol, a pozostalosc ekstrahuje sie eterem etylowym w celu usuniecia zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad, siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i rozdziala metoda chromatograficzna na 400 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem i mieszanina chloroformu i metanolu wzieta w stosunku 100 :2. Eluaty chloroformowe i chloroformowo-meta- nolowe laczy sie, odpedza rozpuszczalnik, rozpuszcza w octanie etylu i dodaje wegla aktywnego. Nastepnie z mieszaniny ponownie odpedza sie rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 125 ml 1,2 n roztworu wodorotlenku sodu i wytrzasa z eterem etylowym w celu usuniecia drobnych ilosci zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ponownie ekstrahuje eterm etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy pod siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie ponownie w octanie etylu i odbarwia przy pomocy wegla aktywnego. Nastepnie z warstwy octanu etylu odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 80°C, uzyskujac 25,0 g kwasu 2(6,11 -dwuwodoro-11 -keto)dwu- benzo(b,e)ksepin-2-ylo)propionowego w postaci jasnozóltego syropu.Wartosci obliczone dla d 7Hi404 C-72,33; H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,08; H-5,10% Widmo NMR (ppm CDCI3) 1,51 (3H,d,C-CH3), 3,78 (1H, q-C-H), 5,07 (2H,s,-CH,0-), 6,95 (1 H,d,C4-H), 7,82 (1HvmvCio-H) 8,16 {1H,d,Ci-H)f 12,11 (1H,sr-COOH).Wytworzony w powyzszy sposób kwas 2-(6,11-dwuwodoro-11-keto(b,e)dwubenzoksepino-2-ylo)propiono- wy przeprowadza sie w sól cynchonidyny. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskuje sie sól slabiej rozpuszczalna, która wydziela sie z roztworu kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem.Warstwe chloroformowa przemywa sie i zateza Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym. Po dodaniu eteru naftowego wytraca sie z roztworu oleista substancja, która po ostroznym wysuszeniu i analizie pierwiastkowej okazuje sie byc lewoskretnym kwasem 2-(6,11 -dwuwodoro-11 -ketodwubenzo(b,e)-ksepin-2-ylo)- propionowym (a)o25-39,0o (etanol). Uzyskana w powyzszy sposób rozpuszczalna sól cynchonidyny wydziela sie z roztworu w sposób podobny do opisanego, uzyskujac prawoskretny kwas 2-(6,11-dwuwodoro-11-ketodwuwo doro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-2-ylojpropionowy (a)fc5 = + 37,1° (etanol).Przyklad VI. Mieszanine 17,1 g kwasu 3-(o-karboksybenzyloksy)-fenylooctowego i 200 g kwasu poli- fosforowego ogrzewa sie mieszajac, wciagu 75 minut do temperatury 70-85°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodorotlenku sodu i ekstrahuje benze¬ nem w celu usuniecia zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ektrahuje chloroformem. Do warstwy chloroformowej dodaje sie wegla aktywnego i zateza sie az do uzyskania 7,1 g na wpól krystalicznej pozostalosci bedacej mieszanina kwasów: 6,11 -dwuwodoro-11 -keto(b,e)ksepino-3-octowego i 6,11-dwuwodoro-11 -keto(b,e)dwubanzoksepino-1 -octowego w stosunku 7:1. Mieszanine te przekrystalizo- wuje sie z mieszanego roztworu octanu etylu i heksanu, uzyskujac w pierwszym rzedzie 4,8 g krystalicznej, pra¬ wie czystej pochodnej kwasu 3-octowego, a w drugim 0,77 g krystalicznej substancji bedacej mieszanina pochod¬ nej kwasu 3-octowego i pochodnej kwasu 1-octowego (w stosunku wagowym równym w przyblizeniu 1 :1).Uzyskana w pierwszym rzucie substancje krystaliczna przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 3,9 g czystego kwasu 6,11 -dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e) gksepino-3-octowego o tem¬ peraturze topnienia 110,5—111,5°C.Wartosciobliczone: C-71,46 H-4,50% Wartosci oznaczone dla C16 Hi 204: C-71,63; H-4,51%94 576 9 Widmo NMR (ppm CDCI3, 3,65 (2H, s, -CH2COOH), 5,16 (2H, s, -CH20-), 6,95 (1H, d,C4-H),7,88 (1H, m, C|0-H), 8,19 (1H, d, ^-H). W przypadku gdy uzyskany wyzej drugi osad krystaliczny oczysci sie i rozdzieli metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym, uzyskuje sie kwas 6,11 -dwuwodoro-11 -ketodwu- benzo(b,e)ksepino-1-octowy.Widmo NMR 3,92 (2H, s,-CH2COOH), 5,21 (2H, s, -CH20-), 7,88 (1H,m,Cl0-H).Przyklad VII. Roztwór 2,33g kwasu 4-(p-chloro-1-karboksybenzyloksy)fenylooctowego i20g poli¬ fosforanu etylu ogrzewa sie, mieszajac, wciagu 2 godzin do temperatury 125-130°C. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wody i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda i odpedza rozpuszczal¬ nik. Uzyskana pozostalosc utrzymuje sie wraz z 60 ml 1 n roztworu wodorotlenku potasu w 60% wodnym roztworze etanolu wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie etanol, zakwasza kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy, a nastepnie odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu i metanolu. Po przekrystalizowaniu z chloroformu uzys¬ kuje sie kwas 6,11-dwuwodoro-11-keto-9-chlorodwubenzo(b,e)ksepino-2-octowy o temperaturze topnienia 171-173°C.Wartosci obliczone dla C16Ht ^Cl C-63,48 H-3,66; CI-11,71% Wartoscioznaczone: C-63,39; H-3,80; Cl—11,60% Przyklad VIII. 40 g kwasu 2-(3-o-karboksybenzyloksy)fenylo)propionowego i 200 g polifosforanu etylu miesza sie ostroznie i ogrzewa, mieszajac, wciagu 50 minut do temperatury 120°C. Po schlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie 500 ml wody i ekstrahuje 700 ml eteru etylowego. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i zateza. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w 240 ml 1 n roztworu wodorotlenku potasu w60% roztworze wodnym etanolu i utrzymuje sie wciagu 30 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie etanol i ekstrahuje eterem etylowym w celu usuniecia zanieczyszczen. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem etylo¬ wym. Warstwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 29,2 g kwasu 2-(6,11 -dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-3-ylo)propionowego o temperaturze topnienia 115,5—117°C.Wartosci obliczone dla Ct 7H! 404; C-72,33; H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,62; H-4,91%.Sól cykloheksyloaminowa (przekrystalizowana z etanolu). Temperatura topnienia: 191—192°C (z rozkla¬ dem). ,0g wytworzonego powyzej kwasu 2-(6,1lKJwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-3-ylo)propionowe- go rozpuszcza sie w octanie etylu, do którego w celu utworzenia soli dodaje sie 4,29 g d-a-metylobenzyloaminy.Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskuje sie slabiej rozpuszczona sól, która wydziela sie z roztworu kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i zateza.Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego uzyskuje sie prawoskretny kwas 2 (6,11-dwuwodoro-11-ketodwuben- zeno(b,e)ksepin-3-ylo)propionowy o temperaturze topnienia 102-104°C. (a)o*5 + 38,6° (etanol).Wartosci obliczone dla Ci 7 HU404 C-72,33 H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,49; H-5,07%.Uzyskana powyzszym sposobem rozpuszczalna sól wydziela sie z roztworu kwasem chlorowodorowym, a nastepnie przeprowadza sie w sól 1-a-metylobenzyloaminowa. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskuje sie sól slabiej rozpuszczalna, która wydziela sie z roztworu w opisany wyzej sposób. Po przekrystalizowaniu uzyskuje sie lewoskretny kwas 2-(6,11 -dwuwodoro-11-ketódwubenzo(b,e)ksepin-3-ylo)-propionowy o tempera¬ turze topnienia 102-104°C (a)D25-39,3° (etanol).Wartosci obliczone dla Ci 7 Hi404 C-72,33 H-5,00% Wartoscioznaczone: C-72,36; H-5,09%. 'r P r z y k,l a d IX. 3,0 g kwasu 2-[4-(2-karboksy-5-chlorobenzyloksy)-fenylo]propionowego i 20 g polifosfo¬ ranu etylu poddaje sie mieszajac wciagu 2 godzin reakcji w temperaturze 130-135°C. Nastepn.edo mieszaniny dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc utrzymuje sie-wraz z 50 ml wodnego roztworu zawierajacego 10% wodorotlenku potasu i 50% etanolu - w ciagu 10 minut wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastenje mieszanine zateza sie, dodaje wody i ekstrahuje chloroformem w celu usuniecia produktów ubocznych. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa10 94 576 sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina chloroformu i etanolu, wzieta w stosunku objetosciowam 100 :1. Oczysz¬ czony produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanu, uzyskujac kwas 2-(8-chloro- 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepin-2- ylo)propionowy o temperaturze topnienia 112-114°C.Wartosci obliczone dla C17H1304CI: C-64,46; H-4,14; Cl—11,19 Wartosci oznaczone: C-64,31 H-4,28; CI-11,06% Przyklady X-XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX wytwarza sie pochodne dwubenzoksepiny. Uzyskane wyniki przedstawione sa w ponizszej tabeli.Zwiazek o wzorze Przyklad nr R, —CH(R2)R3 Temperaturatopnienia X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII 8-Cl 9-CI 8-F 8-CI 3-OCH3 8-J 8-OCH3 8-F 8CF3 3-CH(CH3)COOH 3-CH(CH3.)COOH 3-CH(CH3)COOH 2-CH2COOH 2-CH2COOH 3-CH(CH3)COOH 3-CJ32COOH 3-CH2COOH 3-CH(CHs)COOH PO 193-194 132-133 153-154 193-195 165-166 186-187 , 170-171 168-169 172-173 Przyklad XIX. Mieszanine 10,0g estru 2-(4-o-karboksybenzyloksy)fenylo)-n-propylowego kwasu octowego i 100 g polifosforanu etylu ogrzewa sie wciagu 25 minut, mieszajac na lazni do temperatury 120-130°C. Nastepnie mieszanine schladza sie dodaje wody z lodem z ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym uzywajac benzenu jako rozpuszczalnika. Uzyskuje sie 6,4 g jasnozóltego syropu, który stanowi 2-(1-metylo-2-acetoksyetylo)-6,11,dwuwodorodwubenzo(b,e)-ksepinon-11.Wartosci obliczone dla Ci 9 Hj 804 : C-73,53; H-5,85% Wartosci oznaczone: C-73,38; H-5,95%.Widmo w podczerwieni (metoda warstewki cieczy) 1642 cm"1 (Grupa karbonyIowa w pozycji 11), 1735 cm"1 (grupa karbonylowa w grupie acetoksylowej) Widmo NMR (w ciezkim chloroformie, ppm) 1,28 (3H, d, CH-CH3 1,95 (3H, s, CO-CH3) 3,08 (1H,m, ~CH(CH3)CH2) 4,12 (2H, d, -CH(CH3)CHa-0-) 5,12 (2H, s, -CH2-O w pozycji 6) 8,05 (1H, d, C! -H).W przypadku uzycia w powyzszym sposobie w miejsce polifosforanu etylu- kwasu polifosforowego, oraz zastosowania ogrzewania, wciagu 20 minut, na lazni, do temperatury 70^80°C, uzyskuje sie z dobra wydajnoscia 2-(1 -rnetylo-2-acetoksyetylo)-6,11-dwuwodorodwubenzo(b,e)-ksepinon-11.Przyklad XX. Mieszanine 0,5 g 2-(4-(o-karboksybenzyloksy)-fenylo)-n-propanolu i 5 g polifosforanu etylu ogrzewa sie mieszajac wciagu 1 godziny, na lazni do temperatury 120°C. Nasteepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wody i odsacza nierozpuszczony osad. Osad ten wraz z 40 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodu zawierajacego 50% wodnego roztworu etanolu, ogrzewa sie wciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z mieszaniny odpedza sie rozpuszczalnik, zobojetnia kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje chloroformem.Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy izateza. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego, uzyskujac 2-(6,11-dwuwodoro-11 -ketodwubenzol(b,e)ksepin-2-y lo)-n-propanol o temperaturze topnienia 83-85°C.Przyklad XXI. Mieszanine 19,1 g estru 2-(3-/o-karboksybenzyloksy)fenylo)n-propylowego kwasu octowego i 191 g polifosforanu etylu ogrzewa sie, mieszajac, wciagu 1 godziny na lazni do temperatury 115-125°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wody z lodem i ekstrahuje benzenem. Warstwe benzeno¬ wa przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Uzyskana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromato¬ graficzna na zelu krzemionkowym uzywajac jako rozpuszczalników: benzenu oraz mieszaniny benzenu i octanu94 576 11 etylu. Uzyskuje sie 12,6 g jasnozóltego syropu, który stanowi 3-{1 -metylo-2-acetoksyetyto)-6,11 -dwuwodoro- dwubenzeno (b,e)ksepionon-11.Wartosci obliczone dla C19H1804: C-73,53; H-5-85%, Wartosci oznaczone: C-73,30; H-5-98%.Widmo absorpcyjne w podczerwieni (metoda warstewki cieczy) 1640 4 (grupa karbonyIowa w pozycji 11), 1740 _1 (grupa karbonylowa w grupieacetoksylowej). - -¦-'- Widmo NMR (w ciezkim chloroformie, ppm), 1,28 (3H, d, CH-CH3) 1,99 (3H, s, COCH3),3,08 (1H,m, -CH(CH3)CH2) 4,15 (2H, d, -CH(CH3)-CH2-0-), 5,15 (2H, s, -CH2-0- w pozycji 6) 8,20 (1H,d,d-HK Przyklad XXII, 0,40 g estru metylowego kwasu 4-(o-chlorokarbonylo-benzyloksy)fenylooctowego, ogrzewa sie wciagu 1,5 godziny w atmosferze azotu, utrzymujac temperature 165°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dysperguje w chloroformie i przesacza. Uzyskany osad przekrystalizowuj e sie z metanolu, uzyskujac 0,25 g estru metylowego kwasu 6,11-dwuwodoro-11-ketodwubenzo(b,e)ksepino-2-octowego o temperaturze topnienia 76—77°C. PL