Opis patentowy opublikowano: 30.11.1977 94712 MKP C07d 31/42 Int. Cl.2 C07D 213/42 Twórca wynalazku: - Uprawniony z patentu: Casella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Nie¬ miec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenoksy-3-aminopropanolu-2 Przedmiotem wymallaziku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenok6y-3-aminopax)pair*olu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza reszte o wzorze 2 Hub 3, a pierscien fenyIowy moze byc podstawiony jedno-, dwu-, ilub trzykrotnie, w szcze¬ gólnosci przez alkil, alkeny!, alkinyl, cyfcloalkil, cykloalkenyl, grupe alkoksy, alkenyiloksy, aikiny- loksy, fenyl, chlorowiec lub reszte -NHjRj, przy czy w reszcie tej Ri oznacza alkil lub acyl, a Rg wodór (Lub alkil, Lub ich soli addycyjnych z kwa¬ sami. Podstawniki pierscienia fenylowego moga byc jednakowe Jub rózne.Zwiazki o wzorze 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, w których X oznacza reszte o wzorze 3 sa preferowane.Reszty pirydylowe w zwiazkach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku moga byc resztami 2-, 3-lub 4-pirydylowymi..Przez zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, rozumie sie takze mozMwe stereoizomery i zwiazki optycz¬ nie czynne lub ich mieszaniny, w szczególnosci racemalt Pierscien fenylowy we wzorze 1 moze byc pod¬ stawiony zwlaszcza przez alkil o 1-—4 atomach wegla* np. metyl, etyl, propyl, Ill-rzed. butyl, alkenyl da 6 atomów wegla, przede wszystkim przez winyl, allii, rnetaliil, krotyl, alkinyl do 6 atomów wegla, np. propargdl, cykloaikil o pier¬ scieniu zawierajacym. 5—8 atomów wegla, przede wszystkim cyklopentyl lub cykloheksyl, cyklo- 50 alkenyl o pierscieniu zawierajacym 5—8 atomów wegla, przede wszystkim cyklopentenyi, lub prfcez grupe alkoksy, alfcenyloksy lub aikanyiokSy zawiera¬ jace do 5 atomów wegla kazba, przede wszystkim przez grupe metoksy, etoksy, propoksy, huitoklsy, alliloksy, inetallllokky, propargiloksy lub przez chlorowiec, przede wszystkim brom lub chlor.Reszty alkilowe wystepujace w reszcie hNRjRj i oznaczone przez Rx lub Rz pos&adaga przede wszystkim i—2 atomów wegla. Pod reszta aeyflowa oznaczona symbolem R± rozumie sie wywodzaca sie z aromatycznego lub alifatycznego kwajsu toar- boksylowego arylo- lub ailkilo podstawiona reszte karbonylowa do II atomów wegla, np. tformyl, acetyl, propionyi, bujtyryi, benzoil, matftodi, fenylo- acetyl, przede wszystkim jednak acetyl lute ben¬ zoil.Do wytwarzania soli ze zwiazkami o wzorze ogólnym 1 stosuje sie kwasy nieorganiczne i .orga¬ niczne. Nadajacymi sie do tego celu kwasami sa przykladowo chlorowodór, bromowodór, kwas fos¬ forowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winy¬ lowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, cytrynowy lub adypinowy. Preferowane sa addycyjne sole kwasów dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycz¬ nym.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogóinyni 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 6, w kitóryina Z oznacza grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5, a X ma wyzej podane znacze- 94 7123 nie, poddaje sie reakcji z fenolem nym 7 (schemat ii).W sposobie polegajacym na reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 7 mozna równiez zamiast jednorodnego zwiazku o wzorze ogólnym 6 uzyc mieszaniny np. zwiazków o wzo^ rach 6a i 6fo z jednakowa kazdorazowo reszta piry- dylowa.Reaikcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie albo w alkalicznym roztworze wodnym, np. w rozcienczonym lugu sodowymi, albo w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, jak benzen, toluen, dioksan., przede wszystkim jednak w absolutnym aaefceme^W obecnosci potazu (weglanu potasowego llitf^ tóby **(weglanu sodowego), w temperaturze miedzy 20°C i temperatura wrzenia organicznego r^zpijszc^alinika^ i otrzymane zwiazki o wzorze 1 e^jbftuaiLnde przeprowadza sie w sole addycyjne £ "k\Vasarni.'.' (Cwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze ugólnym 1 wytwarza sie ze skladników w znany jako taki sposób. Przy tym na ogól korzystne jiest stosowanie srodków rozcienczajacych, przy czym przy nadmiarze kwasu otrzymuje sie na ogól pod¬ wójne sole zwiazków o wzorze ogólnym 1. Po^ jedyncze sole addycyjne kwasu 'otrzymuje sie albo przez celowe dodawanie tyiUtoo 1 mola kwasu,, albo przez czesciowa hydrolize podwójnych soli addy¬ cyjnych kwasu.Z racema/tów mozna uzyskiwac w znany sposób optycznie czynne zwiazki przez rozdzielenie race- matu za pomoca'optycznie czynnych kwasów. Odh powied/nirni optycznie aktywnymi kwasami sa na przyklad: +' kwasi migdalowy, — kwas winowyi, ,+'i kwap dwubenzoilowinowy, — kwas dwu-p-,toluilowinowy, kwas kamforowy.Przy dzialaniu na racemat optycznie czynnym kwasem powstaja sole, które róznia sie od siebie tak optycznymi, jak i fizycznymi wlasciwosciami, na przyklad rozpuszczalnoscia i temperatura top- niemdab które dzieki (temu moga byc oddzielone, na przyklad za pomoca frakcjonowanej krystali¬ zacji. Z tych tak wydzielonych soli moga byc uwalniane optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorce 1 za pomoca zasad, ma przyklad wodoro¬ tlenku potasu lub wodorotlenku sodu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku o ogólnymi wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami posiadaja ciemne wlasciwosci farmaceutyczne. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja zdolnosc oddzialywania na centralny systeim nerwowy oraz wlasciwosci ano- rektyczne. Poza tym sa one, jak juz wspomniano, wartosciowe jako produkty posrednie do wytwairzar- nia zwiazków, które nadaja sie do leczenia lub do celów, profilaktyki chorób serca, zwlaszcza Angina Pectoris oraz róznych postaci zaklócen rytmu sercaw 4 712 4 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wiec stosowac jako preparaty farmaceu¬ tyczne same jako takie, w mieszaninach z pozba- wionyimi wad farmaceutyciznych srodkami rozcien- czajacymi lub nosnikami. Preparaty farmaceutyczne moga wysitepowac pod postacia, np. tabletek, kap¬ sulek,, wodnych lub oleistych roztworów lub za¬ wiesin, emulsji, nadajacych sie do iinjekicji roz¬ tworów wodnych lub oleistych ilub zawiesin,, prosz- io ków dajacych sie rozpylac lub imieszanek aerozolom wych. Preparaty farmaceutyczne moga ponadto obok zwiazków Oi ogólnym wzorze 1 zawierac jeszcze jedna lub wiecej .substancji farmaceutycznie skutecznych, np. srodki. uspokajajace, jak np. luminal, meplroibamat, chloroproinazyna;, srodki roz¬ szerzajace naczynia krwionosne* jak np. tirójazoi- tan gliceryny, carbochrom, srodki moczopedne* jak np. chlorotiazid, srodki tonizujace serce jak np. preparaty digitalis, (napastnicy), srodki obnizajace cisnienie jajk np. alkaloidy rauwolfia^ srodki roz¬ szerzajace oskrzela oraz sirodki sympatomimetyCzne, jak np. isoprenalinai, efedryna^ Substancje otrzymane sposobem wedlug wyna- lazku badane byly na ich blokujace dzialanie w stosunku do beta -receptorów w sposób na¬ stepujacy: Sposób badania. Doswiadczenia przeprowadzono na psach mieszancach obu plci. Do substancji wsitirzyknieto im mieszanine chloralozy i uretaniu.Dodatkowo wstrzyknieto lim pod skóre siarczam morfiny. Zwierzetom wprowadzono rurki do pluc i przeprowadzono sztuczne oddychanie za pojmoca aparatu do sztucznego oddychania BIRD Mark 7.Przy fluoroskopowej kontroli do lewej komory serca wpinowadziomo cewniku Cisnienie w lewiej ko¬ morze serca mierzono za pomoca cisnieniomierza Statheima o odpowiednio wysiokiej czestotliwosci wlasnej. Pierwszy iloraz rózniczkowy krzywej 40 lewokomorowego cisnienia (= Dp/dt podany w mmi kg/sek wyprowadzony zostal elektronicznie z im¬ pulsu cisnienia. Wszystkie pomiary byly w sposób ciagly rejestrowane przez urzadzenie piszace BRUSH Mark 260.Postepowanie eksperymentalne. Wstrzyknieto trzy dawki izoproterenolu (0.,!—0,2 —0^5 y/^S kolejno porobie dozylnie. Nastepnie dozylnie zaczeto po- • dawac dawki zwiazków testowych, przy czym po 50 kazdej dawce po okolo ;10 minutach wstrzykiwano izoproterienol. Dzialanie betai-blokujace zostalo za¬ obserwowane jako maksymalne wtedy, gdy prawie calkowicie zapobiezono stymulujacemu dzialaniu sródzylnemu 0,5 y/kg iizoproterenolu na Ip/dt max. 55 Podawano rózne dawki i ta dawka uzyta zostala dla porównywania skutecznosci dzialania, róznych zwiazków w odniesiieniiu do ich wlasnego' oddzialy¬ wania na Dp/dt ma«.Ponizsza taiblica podaje wyniki badan farmakolo¬ gicznych.Zwiazki testowe byly badane w postaci chloro- wodorków. Wytwarzanie zwiazków sposobem we¬ dlug wynalazku wyjasniono blizej w nastepujacym 65 przykladzie. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug94 712 il" ab 1 i c a cd. italbUcy .Zwiazek 1-[beta-piirydylo]-3- -[3-(o-aJMlo oksyfenotesy)- -2-hydiroksyipropyloamino]- -propanol-1 1-[beta-piirydylo]-3- - [3-(o-etoksyfenioksy)- -2-hyofrokisypropyloaimino]- -propanol-1 l-[beta-piirydylo]-3- -[3^m-metylofenoksy)- -2-hydirokBypropyl'oairnino]- -propanol-1 1-[betaipiirydylo]-3- - [3HCp-matoksyifenoksy)- -<2-hydfl?oksypropyloamino]- -propanol-l l-[beta-pk-ydylo]-3- - [3- ^-hydiroksypropyl-oaimino]- -propanol-l . l-[beta^piry|dylo]-3- -[3n(p-iterit,-.butyio«fenoksy)- -2-hydfloksypropyloalmino]- -propanol-1 1 -[beta-piirydylo]H3- - [3-(o-chlorofenoksy)- n2-hydiroksypropyiLoaimino]- -propanol-il l-[beta-pirydylo]-3- - [3-(mnmetcteyfenoksy)- n2-hydiroksypropyioalmino]- -propanol-1 1-[beta-pirydylo]-3- -[3-(p-aiUil,o!fenoksy)- -2-hydiroksypropyiloa(mino]- -propanol-)l l-[beta-piirydylo]-3- -[3- -2-hydroksypropyloairnino]- -propamol-1 Kumu¬ lowana dawka mg/kg in vi)tno Zmiany wywo¬ lane przez zwiazek Dp/dit max w % 0,4 0,4 0,4 0,5 0,0 0,9 0,85 0,9 0,9 0,9 0,9 ±0 ±0 ±0 -ii +79 -22 -22 +220 +50 -20 +22 40 45 50 55 60 ' Zwiazek 1 1 1-[beta-pirydylo]-3- [3n(o^etofcsyifenofcsy)- -2-hydiroksypropyloamino]- -propanol-1 . (lewoskrejbny) I-[beta^pirydylo]-3- -[3-(oHcyklopenitylo£enoksy)- -2-hydiroksypropyJoahiino]- -propanol-1 Propanolol (zwiazek porów¬ nawczy Kumu¬ lowana dawka mg/kg in viitno 2 0,19 0,6 0,9 Zmiany wywo¬ lane przez zwiazek ' Dp/dlt 1 max w ,*/© •3 | -8 -19 -41 wynalazku sa czesito olejami nie dajacytmi sie destylowac, tak, ze w licznych przypadkach nie podano temperaltuiry topnienia. Jednak we wszyslt- kich przypadkach jest podana budowa., potwier¬ dzona analiza molekularna i/lub widmem w pod- czerwieni wzglednie magnetycznego rezonansu jadrowego* Przyklad 1. 1,4 g o-etoksyfenoliu rozpuszcza sie w 45 ml bezwodnego benzenu i otrzymany roz¬ twór poddaje sie reakcji z 1*4 g weglanu potasu.Potem dodaje sie 2 g l-ndkotyn'C)iiloarnino-2,3-epo^ ksypropanu o wzorze 8 i nastepnie pirzez 1 go¬ dzine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej, a z koled przez 4 godziny ogrzewa sde mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna. iNaatepnie roz¬ twór chlodzi sie do temperaltuiry 20—25°C i ifilitruije.Pózniej filtrat odparowuje sie pod próznia do sucha* a pozostalosc przekrystalizowuje sie teiilka- krotnie z etanolu. Otrzymane 1,4 g (47f/e wydajnosci teoretycznej) 1-nikotynoiiowinyloamino-3-(o-etokSy- fenoksy)-propan-2-oilu o wzorze 9, o temjperatairze topnienia, 92°C, Analiza: (C^H^ N2O4) - Obliczono-: C 66,7ty H 6,4V« N 8,2°/t Znaleziono: C 66,3^ H 6,6°/* N 7,8*/o Analogicznie, jak w podanym przykladzie, wy¬ tworzono zwiazki podane w ponizszej tablicy.W dablicy symbol 2-Py oznacza iresztte 2-purydyilowa o wzorze 10 i odpowiednio 3^Py oznacza reszlte 3npirydyilowa, 4nPy- resZite 4-pirydylowa.W ponizszej tablicy zestawiono zwiazki o wzorze ogólnym lil przy czym (R4)n i X posiadaja znacze¬ nie podane w tablicy.94 712 8 T a b 1 i c ai (R*)n 1 3-OHa 3-CHgi 2-cyklopentyil 2-cyklopenfcyl 1 2-C*H5 2-CgH5 ' | 4-CHaCO-iNH 4-ch8icxd4nh | 2,6^C12 2,6—CI2 1 2-00^5 | 4-OCH* 4-OCHs 2-iOGHa | 4hCH£-CH=CH2 1 2hOC2P6 2-OCaH5 2AOHs)dP 2-(ce8)ajc 2-0-CH2£=CH 2-iO-CHa-C=OH 2Hcykioheksyl 2- X 1 2 -CH=CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH =CH-C0-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=CH-CO-3-Py -CH2-OH2-CHOH-3-Py -CH=CH-C0-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=OH-CO-3-Py -CH=CH~CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py ^CH=CH-CO-3-iPy -(OH=aH-CO-|2-Pyi -iCH2-CHa-CHOH-l2-Py -iGH=CH-00-4-Py -iCa2-CH2-CHOH-4-Py -CH=OH-CO-0HPy' -CH2-CH2-CHOH-\2-Py -CH=CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py 1 3 olej, nie dajacy sie destylowac -dblicaonb: C 69,2 H 6,4 ,N 9,0 znaleziono C 69,0 H 6,2 N 9,1 dwuszazawian, | -t.it. 15i6°C (rozklad) | 1 t.t. ,iiio°c 1 dwuszazawian, tJt. li66°C (irozklad) | -t.L 1<05°C dwuszcizawiam, tjt. li5il°C (rozklad) | tJfc. I07°C (irozklad) olej, nie dajacy sie destylowac obliczono: C 63,5 H 7,0 N 117,8 znaleziono: C 63,3 H 7,2 N 17,5 ,t.lL I1B7°C | dwuszcizaiwiian, tjt. 160°C (rozklad) | it.t. «2°C | U. 108°C 1 diwuszcizawian, t.t. H39°C | :tjt. m°C t.t. 880O | C H N olej, obliczono: 65,9 7,5 8,1 znaleziono: 65,8 7,4 8,3 € H N 1 olej, obliczona: 71,2 7,3 7,9 znaleziono: 71,1 7,5 7,7 dlwuszcizawian, itJt 142°C C H N alej, obliczono: 68,2 5,7 8,0 znaileziano: 68,3 5,9 7,7 iC H N 1 alej, obliczono: 67,4 6,7 7,9 znaleziono: 67,6 6,5 7,8 iU. 103°C | diwuszicizawian, tJt. 161°C 1 /94 712 ' c.d. tablicy 1 1 1 ii 3hN 3-N-(OH3)2 2-C1 | 2-C1 2-C1 1 iwzór 12 wzór 12 3,4,5-(OCH3)3 1 3,4,5-(OCHs)s 2,4-Br2 2,4-Rr 2,4,5H(CHa)a ( 2A5-(CH8)a 4-C1^2-CHfl(-CO-NH 4-Cl,2-CH8rCO-NH 2,3-1(0(^3)2 2,3-1(00118)2 2,6-(OCH3)2 2,6-(OCH3)2 2-CH=CH2 2-CH=CHa 1 2 -CH=CH-0O-4-Py, -OH2-CH2-CHOH-4-Py 1 -CH=CH-CO-3-iPy 1 -CH2-CH2-CHOH-3-[Py | -CH2-CH2-OHOH-3-Py 1 -CH=CH-CO-2-iPy -CH2-CH2-CHOH-2-Py -OH = CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHQH-3-Py - -CH2-CHa-CHOH-2-Py • -iCH=GH-CO-4-Py -CH2-OH2-CHOH-4-Py -CH=CH-COH4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py -CH= CH-CO-3-Py \ 1 -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=CH-CO-3-Py -iCH2-CH2-CHOH-3-Py ^CH=OH-CO-|2-Pyi -CH2-CH2-CHOH-/2-Py 1 • 3 C H N ¦olej,, obliczóino: 66,8 6,7 12,3 znaleziono: 06,6 6,9 12,4 1 ' 1 iC H , N olej, obliiiczoino: 66,1 7,8 12,2 znaleziono: 59,8 7,8 12,4 [ rt.it. i12i6°C ' 1 ,Lit. il^6°C | 1 t.t. 96°C 1 | U. ill27°C | dfwusziczaiwiiian, 1 1 t.t. 183°C | iC H N olej: obliczono: 61,8 .6,2 7,2 znaleziono: 61,9 6,4 7,5 dwuBzazaiwiiam, 1 tJt. 1158°C C H N olej: obliczono: 44,7 3,5 35,1 znaleziono: 45,0 3,7 34,8 ( 1 dw-uszczaiwilan, 1 •t.t. il^3°C u.'ai3e0c dwuszczaiwiiian, » 1 itit. a57°0 1 tJt. 97°C 1 dwuszcizaiwdian, t./t. ,149°0 , | iO HI N 1 olej: 1 obliczono: 63,7 6,1 7,8 znaleziono: 63,8 6,0 7,5 1 dlwuszeizaiwiiian., 1 it.t. 1I2T7°C C H N olej: 1 obliczono: 63,7 6,1 7,8 1 znaleziono: 63,5 5,9 7,8 dtwuBzczawJan, 1 t.L flr7l2°fC ' | 0 H N olej: i 1 obllicizono: 70,4 6,2 8,6 znaleziono: 70,6 6,2 8,6 d/wuszcizaiwiam, Lt. 118°C |94 712 U 12 cd. tablicy 1 l 1 2-GH2-CH=CH-CHa 2-.CH2-OH=CH-CHa / 1 4hC,H5 4-QH5 3-oce* 3-OCHs 1 4-OC4H9 | 4-OC^H9 1 2-CSH2hCH=CHji 2-CH2^CH=CHa 4-Br, 2-a i 4-Bn, 2-C1 1 4-01, 5-iCHs, 1 2-i-iCj/H7 4-0, 5-CHa, | 2-i-QH7 4-C2H5 4-0^5 wz6r il3 1 wzór 13 i ' 2-Br 2-Br 2-0-CH(CHfl)-CH=CH2 2-0-CH(CHa)-bH=CH2 1 2 1 / | -CH=CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py 1 -CH=CH-CO-4-Iyi -CH2-CH2-CHOH-4-Py - -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -OH = CH-CQn2^Py -CH2-CH2-CHOH-2-Py -CH2-CH2-CHOH-2-Py -GH=CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH=CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py -CH=CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py -CH=CH-OCM2-Py[ -CH2-CH2-CHOH-2-Py 3 | t.lt. U2°C 1 dlwoiszczawaian, | t.t. 16i20C | | to. tL12°C | dwusz-raafwiian, 1 U. il58°C | C H N olej: obliczono: 65,9 6,1 8,5 znaleziionio: 65,9 6,0 8,5 d/wuszcizawNan, to. 139°C | (tjt. 100°.C t.t. W°C 1 to., 91°C dlwuszcizaiwtijan, 1 t.L 137°C 1 itjt. ai9°C | dlwuBzazaiwiian, 1 t.t. im°c \ to. 123°€ dw to. 179°iC 1 ti. S2°C \ dwiuiszczaiwiam, to. Jl54°C | C H N olej: 1 obliczono: 72,5 6,6 7,7 znaleziono: 72,3 6,8 7,4 C H N olej: obliczono: 72,7 7,6 7,6 znaleziono: 72,5 7,7 7,6 € H N olej: obliczono: 54,1 4,5 7,4 znaleziono: 54,3 4,5 7,3 dwuszczawdan, t.t. (141°C | C H N miej: obliczono: 68,5 6,5 7,6 znaleziono: 68,4 6,7 7,3 C H N olej: obliczono: 67,7 7,5 7,5 analeziiono: 67,8 7,7 7,5 wzór 14 / j -CH= CH-C0^2-Py » H4T7°C | wzór ii5 | HCH=CH-CO-2-Py* 113°C |94T12 13 PLThe patent description was published: 30.11.1977 94712 MKP C07d 31/42 Int. Cl.2 C07D 213/42 Inventor: - Patent holder: Casella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main (Federal Republic of Germany) Method for the production of new derivatives l-phenoxy-3-aminopropanol-2. The object of the invention is a method for the preparation of new l-fenok6y-3-aminopax) pair * ol-2 derivatives of the general formula 1, in which X is the residue of the formula 2 Hub 3, and the pheny ring may be mono-, di-, or triple-substituted, in particular by alkyl, alkenes !, alkynyl, ticycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkenyloxy, akinyloxy, phenyl, halogen or the residue -NHjRj, where in the remainder Ri is alkyl or acyl and Rg hydrogen (Or alkyl, or their acid addition salts. The substituents of the phenyl ring may be the same or different. The compounds of formula I, prepared according to the invention, in which X is a residue of formula III are preferred. Pyridyl residues in compounds will be obtained According to the invention, they can be 2-, 3-or 4-pyridyl residues. The compounds of the formula I, prepared according to the invention, also mean possible stereoisomers and optically active compounds or mixtures thereof, in particular racemalt. The formula I may be substituted, in particular, by an alkyl group having 1-4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, and III. butyl, alkenyl will have 6 carbon atoms, mainly vinyl, allii, rnetaliyl, crotyl, alkynyl, up to 6 carbon atoms, for example propargdium, cycloalkyl ring containing. 5-8 carbon atoms, above all cyclopentyl or cyclohexyl, cycloalkenyl with a ring containing 5-8 carbon atoms, especially cyclopenteny, or with an alkoxy, alphcenyloxy or aikanyioxy group containing up to 5 carbon atoms, mainly methoxy, ethoxy, propoxy, huitoxyloxy, allyloxy, inetalloyloxy, propargyloxy or by halogen, especially bromine or chlorine. The alkyl residues occurring in the hNRjRj residue and denoted by Rx or Rz contain primarily and - 2 carbon atoms. Aeyflo residue denoted by the symbol R ± means derived from an aromatic or aliphatic toarboxylic acid aryl or alkyl substituted carbonyl residue to II carbon atoms, e.g. tformyl, acetyl, propioni, bujtyryi, benzoyl, matftodi, phenyl acetyl, especially all, however, acetyl lute benzoyl. Inorganic and organic acids are used to prepare the salts with the compounds of general formula I. Acids suitable for this purpose are, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, lactic acid, vinyl acid, acetic acid, salicylic acid, benzoic acid, citric acid or adipic acid. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred. The compounds of the formula I according to the invention are prepared by the compound of formula VI, in kithirin, Z being the group of formula IV or formula V, and X as defined above. No, it is reacted with phenol 7 (scheme ii). In the process of reacting a compound of formula 6 with a compound of formula 7, it is also possible to use mixtures of e.g. compounds of formula 6a instead of a homogeneous compound of general formula 6 and 6fo with the same pyridyl residue. The process according to the invention is carried out either in an alkaline aqueous solution, for example in dilute sodium liquor, or in an inert organic solvent such as benzene, toluene, dioxane, but above all in absolute aaefceme. In the presence of potassium (potassium carbonate, tote ** (sodium carbonate), at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the organic alcohol, and the compounds of formula 1 are obtained. de is converted into the addition salts of "k \ Vasarni.". (The C acid addition salts of compounds of general formula I are prepared from the ingredients in a manner known per se. It is generally preferred to use diluents, with an excess of acid generally giving double salts of the compounds of general formula 1. Single acid addition salts are obtained either by the targeted addition of about 1 mole of acid, or by partial hydrolysis of the double acid addition salts. From the racemes, optically active compounds can be obtained in a known manner by separating the racemate with optically active acids. For example: + 'mandelic acid, - tartaric acid, +' and dibenzoyltartaric acid, - di-p-, toluyltartaric acid, camphoric acid. When the racemate is treated with an optically active acid, salts are formed which they differ from each other in both optical and physical properties, for example in solubility and melting point, which can therefore be separated, for example by means of fractionated crystallization. From these salts thus separated, optically active compounds of general with bases, for example potassium hydroxide or sodium hydroxide. The compounds of the invention of general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have dark pharmaceutical properties. The compounds of general formula I have the ability to act on the central nervous system and anorexic properties. Moreover, as already mentioned, they are valuable as intermediate products to compounds which are suitable for the treatment or prophylaxis of heart diseases, especially Angina Pectoris, and various forms of cardiac arrhythmias in 4,712 4 The compounds according to the invention can therefore be used as pharmaceutical preparations as such, in mixtures with free from pharmaceutical defects with diluting agents or carriers. Pharmaceutical preparations can be in the form of, for example, tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions suitable for the injection of aqueous or oily solutions or suspensions, powders, and powders that can be sprayed or mixed. aerosols In addition to the compounds Oi and general formula I, the pharmaceutical preparations can contain one or more other pharmaceutically effective substances, e.g. sedatives, such as luminal, meplroibamate, chloroproinazine; vasodilators *, such as glycerin thirosate, carbochrome, diuretics * such as chlorothiazide, tonic agents such as digitalis preparations, Egg pressure lowering agents, e.g. rauwolfia alkaloids, bronchodilators and sympathomimetic drugs, such as isoprenaline, ephedrine. Test method. The experiments were performed on dogs of both sexes. They were injected with a mixture of chloralose and urethane, and additionally, they were injected with lime under the skin, with morphine sulphate. Lung tubes were introduced into the animals, and artificial respiration was performed with a BIRD Mark 7 resuscitation apparatus. During fluoroscopic inspection into the left ventricle in an intraocular catheter, the pressure in the left heart chamber was measured using a Statheim blood pressure monitor with an appropriately high intrinsic frequency. The first differential quotient of the left ventricular pressure curve 40 (= Dp / dt given in mmi kg / sec was derived electronically from the pressure pulse. All measurements were continuously recorded on a BRUSH Mark 260 writing device. Experimental Procedure. Three doses of isoproterenol were injected (0). .,! - 0.2 —0 ^ 5 [mu] s / ^ S were consecutively administered intravenously. Then, doses of test compounds were administered intravenously, with 50 each dose being injected for about 10 minutes with isoproterienol. The beta-blocking effect was ineffective. ¬ observed as maximum when the intrinsic stimulatory effect of 0.5 µg / kg of isoproterenol per Ip / dt max. 55 was differentiated and this dose was used to compare the efficacy of the different compounds in relation to their own department on Dp / dt ma «. The table below gives the results of pharmacological tests. The test compounds were tested in the form of their hydrochlorides. The debt of the invention is explained in more detail in the following example. Compounds obtained by the method according to 94 712 il "ab 1 ica cont. ItalbUcy. Compound 1- [beta-pyridyl] -3- - [3- (o-aJMlo oxyphenotes) - -2-hydroxyipropylamino] - -propanol-1 1- [beta -pyridyl] -3- [3- (o-ethoxyphenyoxy) -2-hyofroxypropylamino] - propanol-1 1- [beta-pyridyl] -3- - [3 ^ m-methylphenoxy) - -2-hydroxy-cypropyl ' oairnino] - -propanol-1 1- [beta-phenyl] -3- - [3HCp-methoxyiphenoxy) - - <2-hydroxy-oxypropylamino] - -propanol-1- [beta-pk-ydyl] -3- - [3 - 4-Hydroxypropyl-oaimino] -propanol-1,1- [beta-pyrrolidyl] -3- - [3n (p-iterite, - butylphenoxy) - -2-hydroxypropylalmino] -propanol-1 1- [beta-pyridyl] H3- [3- (o-chlorophenoxy) - n2-hydroxypropylLoaimino] - -propanol-yl 1- [beta-pyridyl] -3- [3- (mnmethytyphenoxy) - n2-hydroxypropylalmino] - -propanol-1 1- [beta-pyridyl] -3- - [3- (p-αiUil, o! phenoxy) - -2-hydroxypropanol (mino] - -propanol-) 1- [beta-pyridyl] - 3- - [3- -2-hydroxypropylairnino] -propamol-1. Cumulative dose mg / kg and n. Vi) tno Changes induced by the compound Dp / dit xw% 0.4 0.4 0.4 0.5 0.0 0.9 0.85 0.9 0.9 0.9 0.9 ± 0 ± 0 ± 0 -ii +79 -22 -22 + 220 +50 -20 +22 40 45 50 55 60 'Compound 1 1 1- [beta-pyridyl] -3- [3N (o-etofcsyifenofcsy) - -2-hydroxypropylamino] -propanol-1. (left-handed) I- [beta-pyridyl] -3- - [3- (oH-cyclopenityl enoxy) - -2-hydroxypropyl-Ioahiino] -propanol-1 Propanolol (comparative compound Cumulated dose mg / kg in vitro 2 0 , 19 0.6 0.9 The changes caused by the compound 'Dp / dlt 1 max in, * / © • 3 | -8 -19 -41 of the invention are combed with oils that cannot be distilled, so that in many cases they do not The melting temperatures are given, however, in all cases the structure is given, confirmed molecular analysis and / or infrared nuclear magnetic resonance spectrum * Example 1. 1.4 g of o-ethoxyphenol are dissolved in 45 ml of anhydrous benzene and the resulting solution is reacted with 1.times.4 g of potassium carbonate. Then 2 g of 1-n-naphthinyl amine-2,3-epoxypropane of the formula 8 are added and then kept at the temperature for 1 hour. until the reaction mixture is heated to reflux for 4 hours. Then the solution is cooled to 20-25 ° C and allowed to evaporate. The filtrate is then evaporated to dryness under vacuum and the residue recrystallized a few times from ethanol. Obtained 1.4 g (47 f / e theoretical) of 1-nicotinoiivinylamino-3- (o-ethoxySy-phenoxy) -propan-2-oil of formula 9, melting point, 92 ° C, Analysis: (C 1 H 2) N2O4) - Calculated -: C 66.7 H 6.4 V, N 8.2 ° / t Found: C 66.3 H 6.6 ° / * N 7.8 * / o Analogously to the given example, The compounds given in the table below were prepared. In the table the symbol 2-Py means and the remaining 2-puridyl of the formula 10 and, respectively, 3, Py means the residue 3-n-pyridyl, 4-n-pyresite and 4-pyridyl. The compounds of the general formula lil are listed in the table below. (R4) n and X have the meanings given in Table 94 712 8 T ab 1 and c ai (R *) n 1 3-OHa 3-CHg, 2-cyclopentyil 2-cyclopenfcyl 1 2-C * H5 2-CgH5 '| 4-CHaCO-iNH 4-ch8icxd4nh | 2.6 ° C12, 2.6-Cl 2 1 2-00 ° 5 4-OCH * 4-OCHs 2-IGHa | 4hCH £ -CH = CH2 1 2hOC2P6 2-OCaH5 2AOHs) dP 2- (ce8) ajc 2-0-CH2 £ = CH 2-iO-CHa-C = OH 2Hcykihexyl 2- X 1 2 -CH = CH-CO- 3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH = CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH = CH-C0-3-Py -CH2-CH2-CHOH- 3-Py -CH = CH-CO-3-Py -CH2-OH2-CHOH-3-Py -CH = CH-C0-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH = OH-CO- 3-Py -CH = CH ~ CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py ^ CH = CH-CO-3-iPy - (OH = aH-CO- | 2-Pyi -iCH2-CHa- CHOH-l2-Py -iGH = CH-00-4-Py -iCa2-CH2-CHOH-4-Py -CH = OH-CO-OHPy '-CH2-CH2-CHOH- \ 2-Py -CH = CH- CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py 1 3 oil, not distillable -dblicaonb: C 69.2 H 6.4, N 9.0 found C 69.0 H 6.2 N 9 , 1 dislavate, | -t.it. 15i6 ° C (decomposition) | 1 mp, iiio ° C 1 disasalate, mp. Li66 ° C (and decomposition) | -tL 1 <05 ° C bisiatry, i.e. li5il ° C ( decomposition) | tJfc. I07 ° C (composition) oil, not distillable calculated: C 63.5 H 7.0 N 117.8 found: C 63.3 H 7.2 N 17.5, t.lL I1B7 ° C | dicsisate, i.e. 160 ° C (decomposition) | it.t. «2 ° C | U. 108 ° C 1 dicuscalate, mp. H39 ° C |: i.e. m ° C mp 880O | CHN oil, calculated: 65.9 7.5 8.1 found: 65.8 7.4 8.3 € HN 1 oil, calculated: 71.2 7.3 7.9 found: 71.1 7.5 7.7 dluscizawian, itJt 142 ° CCHN aisle, calculated: 68.2 5.7 8.0 znaileziano: 68.3 5.9 7.7 and CHN 1 ais, calculated: 67.4 6.7 7.9 found: 67.6 6, 5 7.8 iU. 103 ° C | diwuszicizawian, tJt. 161 ° C 1/94 712 'continued Table 1 1 1 and 3hN 3-N- (OH3) 2 2-C1 | 2-C1 2-C1 1 and formula 12 formula 12 3,4,5- (OCH3) 3 1 3,4,5- (OCHs) s 2,4-Br2 2,4-Rr 2,4,5H (CHa) a (2A5- (CH8) a 4-C1 ^ 2-CHfl (-CO-NH 4-Cl, 2-CH8rCO-NH 2.3-1 (0 (^ 3) 2 2.3-1 (00118) 2 2,6- (OCH3) 2 2,6- (OCH3) 2 2-CH = CH2 2-CH = CHa 1 2 -CH = CH-OO-4-Py, -OH2-CH2-CHOH-4-Py 1 -CH = CH-CO-3-iPy 1 -CH2-CH2-CHOH-3- [Py | -CH2-CH2-OHOH-3-Py 1 -CH = CH-CO-2-iPy -CH2-CH2-CHOH -2-Py -OH = CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHQH-3-Py - -CH2-CHa-CHOH-2-Py • -iCH = GH-CO-4-Py -CH2-OH2 -CHOH-4-Py -CH = CH-COH4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py -CH = CH-CO-3-Py \ 1 -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH = CH -CO-3-Py -iCH2-CH2-CHOH-3-Py ^ CH = OH-CO- | 2-Pyi -CH2-CH2-CHOH- / 2-Py 1 • 3 CHN ¦oil, calculated: 66, 8 6.7 12.3 found: 06.6 6.9 12.4 1 '1 iC H, N oil, polliicho: 66.1 7.8 12.2 found: 59.8 7.8 12.4 [ mp i12.6 ° C '1, Lit.il 6 ° C, 1 mp 96 ° C 1 µl ill 27 ° C, df sourichai tartrate, 1 1 mp 183 ° C, 1C HN oil: calculated: 61.8. 6.2 7.2 found: 61.9 6.4 7.5 dibazaiiviam, 1 tJ. 1158 ° CCHN oil: calculated: 44.7 3.5 35.1 found: 45.0 3.7 34.8 ( 1 two-way ilan, 1 • mp. il ^ 3 ° C u.'ai3e0c diphaleate, »1 itit. a 57 ° 0.1 mt. 97 ° C 1 bischisicdian, mp. . 149 ° 0.1 10H1N1 Oil: 1 Calculated: 63.7 6.1 7.8 Found: 63.8 6.0 7.5 1 For Alivian, 1 Etc. 1I2T7 ° C C H N Oil: 1 Calculated: 63.7 6.1 7.8 1 Found: 63.5 5.9 7.8 dduBztJan, 1 t.Lflr712 ° fC '| 0 H N oil: i 1 calculated: 70.4 6.2 8.6 found: 70.6 6.2 8.6 d / wuszcizaiwiam, Lt. 118 ° C | 94 712 U 12 cd. Table 1 1 2-GH2-CH = CH-CHa 2-CH2-OH = CH-CHa / 1 4hC, H5 4-QH5 3-oce * 3-OCHs 1 4-OC4H9 | 4-OC ^ H9 1 2-CSH2hCH = CHji 2-CH2 ^ CH = CHa 4-Br, 2-ai 4-Bn, 2-C1 1 4-01, 5-iCHs, 1 2-i-iCj / H7 4 -0.5-CHa, | 2-i-QH7 4-C2H5 4-0 ^ 5 pattern il3 1 formula 13 i '2-Br 2-Br 2-0-CH (CHfl) -CH = CH2 2-0-CH (CHa) -bH = CH2 1 2 1 / | -CH = CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py 1 -CH = CH-CO-4-Iyi -CH2-CH2-CHOH-4-Py - -CH2-CH2-CHOH-3 -Py -CH = CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH = CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -OH = CH-CQn2 ^ Py -CH2-CH2-CHOH-2-Py -CH2-CH2-CHOH-2-Py -GH = CH-CO-3-Py -CH2-CH2-CHOH-3-Py -CH = CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py -CH = CH-CO-4-Py -CH2-CH2-CHOH-4-Py -CH = CH-OCM2-Py [-CH2-CH2-CHOH-2-Py 3 | t.lt. U2 ° C 1 dlwoiszawian, | mp 16i20C | | this. tL12 ° C | dibasic, 1 U. and L 58 ° C | CHN Oil: Calculated: 65.9 6.1 8.5 Found: 65.9 6.0 8.5 d / After Nan, t. 139 ° C | (i.e. 100 °. C mp. ° C 1 to., 91 ° C for sciatian, 1 tL 137 ° C 1 itit. ai9 ° C | for two bsazaian, 1 mt and m ° c \ to. 123 ° d to 179 ° iC 1 th. 7.6 7.6 found: 72.5 7.7 7.6 € HN oil: calculated: 54.1 4.5 7.4 found: 54.3 4.5 7.3 dihydroxy, mp (141 ° C | CHN less: calculated: 68.5 6.5 7.6 found: 68.4 6.7 7.3 CHN oil: calculated: 67.7 7.5 7.5 analyzed: 67.8 7.7 7, 5 formula 14 / j -CH = CH-C0 ^ 2-Py »H4T7 ° C | formula ii5 | HCH = CH-CO-2-Py * 113 ° C | 94T12 13 EN