Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych analogów prostaglandyn o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx i R^ oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa i w którym co naj¬ mniej jeden z podstawników jest rózny od wodoru, ich odbicia lustrzanego lub mieszaniny raoemicznej.Prostaglandyny te sa pochodnymi prostaglandyny PGE* która posiada strukture okreslona wzorem 3.Odbicie lustrzane kazdego wzoru reprezentuje cza¬ steczke enancjomeru. Racemat prostaglandyny skla¬ da sie z jednakowej ilosci obu izomerów. Stereo- chemii prostaglandyn poswiecona jest publikacja w Nature, 212, 38, 1966.We wszystkich wzorach podanych w niniejszym jopisie linia przerywana oznacza podstawienie w pierscieniu cyklopentanu w konfiguracji alfa, to znaczy, ze wiazanie jest skierowane pod plaszczyzna rysunku, np. podstawniki przy atomach wegla C8 i Cn we wzorze PGEj. Gruba ciagla linia oznacza podstawienie w konfiguracji beta, to znaczy wia¬ zanie jest skierowane nad plaszczyzne rysunku, np. podstawnik przy atomie wegla w pozycji 12. Grupa hydroksylowa lancucha bocznego przy atomie wegla C15 ma konfiguracje alfa.Kazdy z nowych analogów kwasu prostanowego posiada jedna lub dwie grupy metylowe lub ety¬ lowe podstawione przy atomie wegla C16 sasiaduja¬ cym z atomem wegla C15 podstawionym grupa hy¬ droksylowa. Sa to wiec odpowiednio: 16-metylopro- staglandyna, 16-etyloprostaglandyna, 16,16^dwumety- loprostaglaaidyna^ 16,16-dwuetyloprostaglandyna oraz 16-metyloJ16-etyloprostaglandyna, np. 16-mety- lo-PGEa, 16-etylo-PGE2, 16,16-dwumetylo-PGE,, 16,16-dwuetylo-PGE* 16-metylo-16-etylo-PGEj.Podobnie jak naturalne, takze nowe 16- lub 16,16-podstawione analogi prostaglandyny posiada¬ ja kilka centrów asymetrii, ponadto jednak wyste¬ puje tu dodatkowo centrum asymetrii przy atomie wegla C16, jesli jest on podstawiony tylko jedna grupa, jak to ma miejsce w zwiazku 16-metylo- lub 16-etylo-PG. Zwiazek 16-metylo-PGE, posiada wiec dwa epimery C16, oba o; takiej samej konfiguracji przy innych centrach asymetrii jak w przypadku naturalnych zwiazków typu PGEj, to znaczy konfi¬ guracji alfa dla lancucha bocznego przy atomie weg¬ la C8 oraz takze alfa dla grup hydroksylowych przy atomach wegla Cn i C15.W zakres niniejszego wynalazku wchodza rów* niez mieszaniny racemiczne nowych analogów kwa¬ su prostanowego. Dla uproszczenia w opisie przy¬ jeto,, ze jesli przed nazwa któregokolwiek z nowych analogów podane jest okreslenie „racemiczny,, ozna¬ cza to kombinacje; zwiazku o wzorze 1 i jego od¬ bicia lustrzanego. Natomiast brak okreslenia „race- miczny" oznacza optycznie czynny zwiazek o wzo¬ rze 1 o konfiguracji absolutnej identycznej z kon¬ figuracja zwiazku typu PGE, pochodzenia natural¬ nego.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki 16-al- kilo- lub 16,16Klwualkilc--PGA w postaci wolnych MC66 .96 666 3 4 kwasów, otrzymuje sie na drodze kolejnych trans¬ formacji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie.Jak przedstawiono na schemacie 1 zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie reakcji wymiany wodo¬ ru w grupach hydroksylowych na grupy czterohy- dropiiranylowe, otrzymujac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a OTHP oznacza grupe czterohydropirany- loksylowa.Otrzymany zwiazek poddaje sie redukcji. Redu¬ kuje sie grupe ketonowa ugrupowania laktonowe- go do grupy hydroksylowej otrzymujac zwiazek o wzorze 5. Zwiazek ten poddaje sie reakcji alkiio- twania Wittiga za pomoca pochodnej bromku 4-kar- boksybutylotrójfenylofosfomowego i dwumetylosul- finylokarbanidu sodowego, otrzymujac zwiazek 0 wzorze 6, po czym przeprowadza sie utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 9 do grupy ketono¬ wej otrzymujac zwiazek o wzorze 7, z którego po transformacji goiup azterohydiropii^^ do hydroksylowych otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którytm RL i Ra maja wyzej podane znaczenie.Zwiazek o wzorze ogólnym 4, to jest eter dwu- -(czterohydropiranylowy) otrzymuje sie w reakcji diolu o wzorze 2 z dwuhydropiranem w obojetnym rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu, w obec¬ nosci kwasowych srodków kondensujacych, np. kwasu p-toluenosulfonowego. Stosuje sie 4- do 10- krotny nadmiar dwuhydropiranu i prowadzi reakcje w temperaturze 20—30°C, w ciagu 15—30 minut.Laktol o wzorze 5 powstaje podczas redukcji lak- tonu o wzorze 4, prowadzonej w sposób zabezpie¬ czajacy przed redukcja podwójnego wiazania mie¬ dzy atomami wegla 13 i 14. Stosuje sie wodorek dwuizobutyloglinowy w temperaturze od —60 do 70°C.Poddajac zwiazek o wzorze .5 reakcji Wittiga z pochodna bromku 4-karboksybutylotrójfenylofo- sfoniowego i dwumetylosulfinylokarbanidu sodowe¬ go otrzymuje sie w temperaturze okolo 25°C zwia¬ zek o wzorze 6. Zwiazek ten odpowiadajacy prosta- glandynom PGE jest zwiazkiem przejsciowym do otrzymywania zarówno zwiazków typu PGE2 jak tez typu PGFjya.W celu otrzymania zwiazku typu PGE2 o wzorze 1 grupe hydroksylowa w -pozycji 9 eteru dwu(czte- rohydropinanylowego) zwiazku typu PGF2 o wzorze 6 utlenia sie, korzystnie przy pomocy odczynnika Jones'a, zas grupy czterohydropiranylowe wymienia sie na wodór na drodze hydrolizy. Hydrolize mozna prowadzic np. w mieszaninie wody i czterohydrofu- ranu przy pomocy chlorowodoru lub kwasu octo¬ wego w metanolu, w temperaturze 40—450°C.Podczas procesu prowadzonego wedlug schematu 1, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w postaci wol¬ nych kwasów, które mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie sa rów¬ niez zwiazkami nowymi. Otrzymuje sie je w cyklu reakcji przedstawionych na schemacie 2, a jako substrat stosuje sie jodolakton o wzorze 8, który jest zwiazkiem znanym (Oorey i inni J. Am Chetm, Soc. 91, 5675 (1969) i 92, 397 (1970) zarówno w po¬ staci racematu jak tez optycznie czynnych izomerów (+) lub (—). Do otaymywtoinia produktów raramicz- nych stosuje sie jego racemiczna postac, natomiast do prostaglandyn o konfiguracji naturalnej postac lewoskretna (—).Zwiazek o wzorze 8 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 9 zawierajacy grupe R40— w pozycji 4, przy czym R4 oznacza grupe o wzorze 15, w któ¬ rym T oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la, grupe fenyloalkilowa o 7—10 atomach wegla lub grupe nitrowa, s oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, przy czym nie wiecej niz dwa podstawniki nie sa grupami alkilowymi zas calkowita ilosc atomów wegla we wszystkich podstawnikach T nie przekra¬ cza 10; dalej R4 oznacza grupe o wzorze 16, w któ¬ rym R5 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; ponadto R4 oznacza grupe o wzorze 17, w którym T i s maja znaczenie podane powyzej lub grupe acetylowa.Podczas otrzymywania zwiazków o wzorze 9 do wymiany atomu wodoru w grupie hydroksylowej w pozycji 4 na grupe acylowa stosuje sie znane me¬ tody, np. kwas aromatyczny o wzorze R4OH, w któ¬ rym R4 posiada znaczenie podane powyzej, np. kwas benzoesowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 8 w obecnosci srodka odciagajacego wode, np. kwasu siarkowego, chlorku cynku lub chlorku fosforylu, albo tez stosuje sie bezwodnik kwasu aromatycznego o wzorze (R4)0, np. bezwodnik kwa¬ su benzoesowego.Korzystnie jednak jest zwiazek o wzorze 8 pod¬ dawac reakcji z halogenkiem acylu np. o wzorze R4Ci, np. z chlorkiem benzoilu w obecnosci zwiaz¬ ków wylapujacych chlor np. amin trzeciorzedowych takich jak pirydyna, trójetyloamina i podobne. Re¬ akcje prowadzi sie w róznych warunkach stosujac ogólnie znane sposoby postepowania. Na ogól sto¬ suje sie lagodne warunki, temperature 20—60°C i nadmiar rozpuszczalnika, np. pirydyny lub obo¬ jetnego rozpuszczalnika takiego jak benzen, toluen lub chloroform. Srodek acylujacy stosuje sie w ilosci stechiometrycznej lub w nadmiarze.W charakterze srodków acylujacych stosuje sie ikwasy (R4OH), bezwodniki 1^4/^0) lub chloriki kwa¬ sowe (R4C1), R4 moze oznaczac grupe benzoilowa, podstawiona benzoilowa, np. 2-, 3- lub 4-metylo- benzoilowa, 2-, 3- lub 4-izopropylobenzoilowa, 2-, 3- lub 4-IIIrz.-butylobenzoilowa, 2,4-dwumetyloben- zoilowa, 3,5^dwumetylo!benzoilowa, 2-izopropylotolu- ilowa, 2,4,6-trójmetylobenzoilowa, pieciometyloben- zoilowa, a-fenylo-/2,3- lub 4-/-toluilowa, 2-, 3- lub 4-fenetylobenzoilowa, 2-, 3- lub 4-nitrobenzoilowa, 2,4-, 2,5- lub 3,5-dwunitrobenzoilowa, 3,4-dwumety- lo-2-nitrobenzoilowa, 4,5-dwumetylo-2-nitroibenzoilo- wa, 2-nitro-6-fenetylobenzoilowa, 3Hnitro-2-fenetylo- benzoilowa, monoester grupy ftaloilowej, np. grupe o wzorze 18, monoester grupy izoftaloilowej, np. grupe o wzorze 19 lub monoester grupy terefteiloilo- wej, np. grupe o wzorze 20; grupe 1- luib 2-nafto- ilowa, podstawiona grupe naftoilowa, np. 2-, 3-, 4-, -, 6- lub 7nmetylo-l-naftoilowa, 2-izppropylo-l^naf¬ toilowa, 4,5-dwtumetylo-l^aftodlowa^ 2- lub 4-etylo- -1-naftoilowa, 6-izopropylo-4-nietylo-l-maftodlowa, 40 45 50 55 S096 666 6 8-benzylo-l-naftoilowa, 3-, 4-, 5- lub 8-nitro-l-nafto- ilowa, 4,5^dwunitro-l-naftoilowa, 3-, 4-, 6-, 7- lub 8-metylo-l-naftoilowa, 4-etylo-2-naftoilowa, 5- lub 8-nitro-2-naftoilowa, lub R4 oznacza grupe acetylo- wa. Mozna .wiec stosowac chlorek benzoilu, chlorek 4-nitnobeinizoilu, chlorek 5,5-dwunitrobenzoilu i inne, które w razie potrzeby otrzymuje sie z odpowied¬ nich kwasów w reakcji z pieciochlorkiem fosforu.Korzystnym jest by srodki acylujace nie posiadaly duzych podstawników tworzacych zawade prze¬ strzenna, np. Illrz.-butylowego, przy atomach wegla w pierscieniu sasiadujacych z grupa karbonylowa.Zwiazek o wzorze 10 otrzymuje sie odszczepiajac atom jodu w zwiazku o wzorze 9 przy pomocy od¬ czynników nie reagujacych z pierscieniem laktono- wyma lub reszta OR4, np. pylu cynkowego, wodorku sodowego, hydrazyny i palladu, wodoru i niklu Raney'a lub platyny i innych. Szczególnie korzyst¬ nym jest wodorek trójbutylocynowy w benzenie, w temperaturze okolo 25°C, w obecnosci 2,2'^azo- dwu-(2-metylopropionitrylu) jako inicjatora reakcji.Zwiazek b wzorze 11 otrzymuje sie na drodfce demetylacji zwiazku o wzorze 10, stosujac reagenty nie atakujace reszty OR4, np. trójbromek lub trój¬ chlorek boru w temperaturze 0—5°C, w obojetnym rozpuszczalniku.Zwiazek o wzorze 12 otrzymuje sie utleniajac gru¬ pe —CH2OH w zwiazku o wzorze 11 do grupy —CHO, w warunkach nie naruszajacych pierscienia laktonowego. Do tych celów sluzyc moze odczynnik Jones'a, (dwuchromian + kwas siarkowy), trójoctan olowiu lub odczynnik Collins^ (pirydyna + CrOa), stosowane w temperaturze 0—1Ó°C.Zwiazek o wzorze 13 otrzymuje sie w reakcji Wit- tiga alkilujac zwiazek o wzorze 12 przy pomocy pochodnej sodowej estru dwumetylowego kwasu 2^etx)heptylo*osfanowego. W reakcji otrzymuje sie w sposób stereospecyfilaziny pochodna enono^laikto- nowa o konfiguracji trans (D. H. Wadswoirfch i inni., J. Org. Chem. 30, 680 (1965).Zwiazek o wzorze 14 otrzymuje sie w postaci mie¬ szaniny izomerów alfa i beta na drodze redukcji zwiazku o wzorze 13, stosujac dowolny ze znanych srodków redukujacych grupe karbonylowa, ale nie naruszajacych grup estrowych lub podwójnego wia¬ zania wegiel-wegiel. Moga to byc borowodorki me¬ tali, szczególnie sodu, potasu i cynku, wodorek lito- wo-trój-IIIrz.-butoksyglinowy, borowodorki trójal- koksylowe metali, np. borowodorek trójmetoksysodo- wy, borowodorek litowy, wodorek dwuizobutylogli- nowy oraz borany, np. boran dwuizoamylu, jesli nie jest niezbedna ochrona wiazania podwójnego we¬ giel-wegiel.Celem otrzymania zwiazków typu PG o konfi¬ guracji ^naturalnej zwiazek o wzorze 14 o konfigu¬ racji alfa oddziela sie od izomeru beta chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym.Zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie z kolei w re¬ akcji deacylacji zwiazku o wzorze 14 przy pomocy weglanów metali alkalicznych, np. weglanu pota¬ sowego w metanolu, w temperaturze 25°C.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie jedno- i dwupodistawione w pozycji 16 zwiazki typu PG o wzorze ogólnym 1 zarówno optycznie czynne jak i raoemiczne. Stosujac racemiczne pólprodukty np. racemiczny aldehyd o waorze 12, i racemiczine fo- sfoniany Wittiga otrzymuje sie oczywiscie racemicz¬ ne produkty koncowe, natomiast z optycznie czyn¬ nych zwiazków przejsciowych otrzymuje sie rów¬ niez optycznie czynne produkty. Mieszaniny race¬ miczne rozdziela sie na izomery optyczne wykorzy¬ stujace znane sposoby, np. kwas o wzorze 1 pod¬ daje sie reakcji z optycznie czynna zasada, np. bru- cyna lub strychnina, otrzymujac mieszanine dwu diastereoizomerów, które rozdziela sie nastepnie przy pomocy krystalizacji frakcjonowanej. Diaste- reoizomeryczna sól rozklada sie kwasem otrzymujac optycznie czynny kwas o wzorze 1.Otrzymane produkty, racematy lub optycznie czynne izomery, wykazuja, jak to stwierdzono te¬ stami biologicznymi wysoka aktywnosc biologiczna i sa wysoce uzyteczne w rozmaitych przypadkach.Np. stymuluja miesnie gladkie, jak to stwierdzono w tescie na skrawkach tych miesni (J. R. Weekis i inni, Journal of Applied Physiology, 256, 783 (1968) oraz hamuja wydzielenie soku zoladkowego, co zo¬ stalo stwierdzone w testach in vivo na zwierzetach laboratoryjnych (A. Robert, Antisecretory Property of Prostaglandins, Prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation for Experimental Biology, Interscience, 1968, str. 47—54).Jedno- lub dwupodstawione w pozycji 16 zwiazki typu PGE o wzorze 1, wywoluja efekty biologiczne takie jak odpowiednie zwiazki PGE. Kazdy z tych nowych zwiazków jest uzyteczny odpowiednio do celów opisanych powyzej i podaje sie je w taki sam sposób.Znane zwiazki typu PGE, wywoluja równoczesnie wielorakie efekty biologiczne, nawet w niskich dawkach. Np. zwiazki PGEt i PGE.} wywoluja rów¬ noczesnie z rozkurczeni naczyn i stymulacja miesni gladkich takze zwiekszona aktywnosc anftylipoli- tyczna. W wielu zastosowaniach znane prostaglan- dyny wykazuja niewygodnie krótki okres dzialania.W przeciwienstwie do tego nowe analogi o wzorze 1 sa znacznie bardziej specyficzne jesli chodzi o powodowanie efektów biologicznych podobnych do wywolywanych przez prostaglandyny i charaktery¬ zuja sie znacznie przedluzonym okresem dzialania.Dlatego tez kazda z nowych prostaglandyn moze byc stosowana zamiast odpowiedniej znanej prosta¬ glandyny. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze nowe ana¬ logi sa o wiele bardziej uzyteczne, gdyz charakte¬ ryzuja sie bardziej zróznicowanym i wezszym zakre¬ sem aktywnosci biologicznej, a wiec ich dzialanie* jest bardziej specyficzne i powodujace mniejsza ilosc i slabszych oddzialywan ubocznych. Wobec ich przedluzonej aktywnosci mozna czesto stosowac mniejsze dawki osiagajac ten sam rezultat leczenia.Ponadto nowe analogi, w odróznieniu do znanych prostaglandyn, mozna z dobrymi rezultatami poda¬ wac doustnie, podjezykowo, dopochwowo lub dood¬ bytniczo obok zwyklego stosowania w postaci iniek¬ cji (domiesniowych, podskórnych i dozylnych lub infuzji. Ulatwia to utrzymanie stalego poziomu leku w organizmie przy pomocy nizszych wielkosci da¬ wek i umozliwia pacjentowi samemu zazywanie le¬ ków.Podstawione w pozycji 16 zwiazki typu PGEj sto¬ lo 40 45 50 55 6096 666 7 sowane sa w postaci wolnych kwasów, estrów lub dopuszczalnych w farmacji soli. W postaci estrów korzystnie stosuje sie zwiazki, w których grupa karboksylowa jest zestryfikowana alkanolem o 1—4 atomach wegla. Z estrów alkilowych korzystne sa estry metylowe i etylowe, charakteryzujace sie naj¬ lepsza wchlandalnoscia w organizmie ludzkim i zwie¬ rzecym.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w rózny sposób np. dozylnie, domiesniowo, podskórnie, dopochwo- wo, doodbytniczo, miejscowo, dopoliczkowo, podje- zyikowo oraz w postaci wszczepów dla uzyskania przedluzonego dzialania. Dla dozylnych iniekcji lub wlewan korzystnym jest jalowy dzotoniczny roztwór wodny. W tym przypadku korzystnym jest, celem uzyskania lepszej rozpuszczalnosci w wodzie, gdy zwiazek o wzorze 1 wystepuje w postaci wolnego kwasu lub dopuszczalnej w farmacji sold. Dla iniek¬ cji domiesniowych i podskórnych stosuje sie roz¬ twory lub zawiesiny substancji w postaci wolnego kwasu, soli lub estru w rozpuszczalnikach wod¬ nych lub niewodnych. Formy doustne, tabletki, ka¬ psulki i roztwory takie jak syropy, eliksiry stosuje sie lacznie ze zwyklymi nosnikami farmaceutycz¬ nymi. Czopki do podawania doodbytniczo lub do- pochwowo przygotowuje sde w zwykly sposób.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Widma w podczerwieni wykonywano na spektrofotometrze Perkina-Elmera, Model 421. Jesli nie podano inaczej stosowano czyste nderozcienczo- ne próbki preparatów. Widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego wykonywano na spektrofotometrze Verian A-60 stosujac jako standard wewnetrzny cztarometylosdlan. Widma masowe wykonywano na aparacie typu Consolidated Electrodynamic Corpo¬ ration Model 21—110 B Hign Resolution Spectro- meter.Przyklad I. Wytwarzanie le-metylo-PGE^ (wzór l;Ri oznacza atom wodoru, R* oznacza grupe metylowa).Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 a-benzoiloksy-4- -jodo-2 ^Hmeloksymetylocyklopentanooctowego (wzór 9, R4 oznacza grupe benzoilowa).Postepowanie-wedlug schematu 2. Do mieszaniny 75 g optycznie czynnego lewoskretnego (—) jodo- laktonu zwiazku o wzorze 8 (E. J. Corey i inni, J. Am. Chem. Soc., 92, 347, 1970) w 135 ml suchej pirydyny znajdujacej sde w atmosferze azotu do¬ daje sie 30,4 ml chlorku benzoilu, chlodzac by tem¬ peratura utrzymywala sie w granicach 20—40°C.Calosc miesza sie dodatkowo w ciagu 30 minut, do¬ daje 250 ml toluenu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze octanu etylu i nastepnie przemywa kolejno 10% kwasem siarkowym, nasyconym roztworem chlorku sodowego, nasyconym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego i znów nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego. Rpzttwór ocltainowy suszy sde nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 95 g oleistego produktu. Po kry¬ stalizacji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9 o tem¬ peraturze 84—86°C i [a]D-\-l (chloroform).W widmie w podczerwieni wystepuja pasma ab¬ sorpcji przy dlugosci fali odpowiadajacej 1768, 1722, 8 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 oraz 720 cm-i. W widmie magnetycznego re¬ zonansu jadrowego wystepuja ugrupowania sygna¬ lów o nastepujacych wartosciach: 2,1—3,45; 3,fc; 3,58; 4,38; 5,12; 5,51; 7,18—7,58; i 7,83—8,05.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale zastepujac optycznie czynny jodolakton zwiazku 0 wzorze 8 jego odbiciem lustrzanym lub mieszanina racemiczna stosujac chlorek benzoilu otrzymuje sie io odpowiednio mieszanine racemiczna zwiazku o wzo¬ rze 9.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 a-benzoiloksy-5 a-hydroksy-2 ^-metolasymelylocyklopentanooctowego (wzór 10 : R4 oznacza grupe benzoilowa).Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu 60 g otrzymanego jak opisano poprzednio zwiazku benzoksylowego o wzorze 9, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa w 240 ml suchego benzenu do¬ daje sie okolo 60 mg 2,2/-azodwu(2Hnetylopropiono- nitrylu). Mieszanine chlodzi sie do temperatury 15°C i przy mieszaniu dodaje sie porcjami tak, aby tem¬ peratura nie przekroczyla 25°C roztwór 75 g wo¬ dorku trójbutylocyny w 600 ml eteru.Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie na pod- stawie chromatografii cienkowarstwowej, mieszani¬ ne zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzy¬ skania oleju. Olej miesza sde z 600 ml skellysolvu B (izomer heksanu) i 600 ml wody i calosc miesza sie w czasie 30 minut. Do oddzielonej warstwy wodnej, zawierajacej otrzymany produkt, dodaje sde 450 ml octanu etylu i chlorek sodowy w ilosci potrzebnej do wysycenda fazy wodnej. W czasie tej operacji produkt przechodzi do warstwy octanowej, która po oddzieleniu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sde 39 g wymienionego y-laktonu w postaci oleju.Badanid analityczne próbki tego zwiazku wykazu¬ ja: [a]D — 99° (CHC18); absorpcje w promienio¬ waniu podczerwonym przy 1775, 1715, 1600, 1585, 40 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1025 i 715—1, sygnaly magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go przy nastepujacych wielkosciach 8: 2,15—2,0 3,25, 3,34, 4,84, 5—17, 5,17—5,4, 7,1—7,5 i 7,8—8,05 oraz nastepujace sygnaly widma masowego 290, 168, 45 105 i 77.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale sto¬ sujac w miejsce zwiazku 9 jego izomer optyczny lub mieszanine racemiczna, opisane poprzednio, przeksztalca sie je w. odpowiedni optycznie czynny 50 lub racemiczny zwiazek o wzorze 10.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3-a^benzoilo oksy-5 a- hydroksy-2 /?-hydroksymetylopentanooctowego (wzór 11 : R4 oznacza grupe benzoilowa).Postepowanie wedlug schematu 2. Do umiieszczo- 55 nego w atmosferze azotu, ochlodzonego do tempe¬ ratury 0—5°C roztworu 20 g laktonu o wzorze 10, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa, otrzyma¬ nego jak opisano poprzednio w 320 ml chlorku me¬ tylenu wkrapla sie przy intensywnym mieszaniu, 60 w ciagu 50 minut, w temperaturze 0—5°C, roztwór 24,8 ml trójbromku boru w 320 ml dwuchlorometa- nu. Mieszanie dl chlodzenie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny. Gdy reakcja jest zakonczona, co stwier¬ dza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, 65 dodaje sie ostroznie roztwór 7fr g jednowodnego9 96 666 weglanu sodowego w 200 ml wody i calosc miesza w temperaturze 0—5°C w ciagu 10—15 minut, na¬ syca chlorkiem sodowym \ oddziela warstwe octa¬ nowa. Warstwe wodna ekstrahuje sie powtórnie octanem etylu, który po oddzieleniu dolacza sie do 5 pierwszej frakcji. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 18,1 g wymienionego y-laktonu w postaci oleju.Analiza zwiazku wykazuje: temperatura topnie- 10 ma 116—dl8°C [«]D — 80° (CHCL,)- absorpcja w promieniowaniu podczerwonym przy 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 i 720 cm—i; sygnaly magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego przy 2,1—3,0, 3,58, 4,83— 15 ,12, 5,2—5,45, 7,15—7,55 i 7,88—8,0.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac w miejsce zwiazku o wzorze 10 jego izo¬ mery optyczne lub mieszanine racemiczna, opisane poprzednio, przeksztalca sie je w odpowiedni 20 optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 11.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 a-benzoilooksy-2 ^-karboksyaldehydo-5 a-hydroksycyklopentanoocto- wego (wzór 12 :R4 oznacza grupe benzoilowa). 25 Postepowanie wedlug schematu 2. Do umieszczo¬ nej w atmosferze azotu mieszaniny suchego dwu- chlarometanu i 20 g odczynnika Collinsa (J. C. Col¬ lins i wspólpracownicy —"Tetrahedron Lette. 3363, 1968) przy intensywnym mieszaindu dodaje sie w 30 f temperaturze 10°C ochlodzony równiez do tej tem¬ peratury rozwtór 5 g optycznie czynnego laktonu o wzorze 11, w którym R4 oznacza grupe benzoilo¬ wa, otrzymanego jak opisano poprzednio, w 150 ml dwuchlorometanu. Po dodatkowym mieszaniu trwa- 35 jacym 5 minut dodaje sie 100 ml suchego benzenu, a nastepnie mieszanine sie saczy i roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Objetosc doprowadza sie do 150 ml dodajac odpowiednia ilosc benzenu otrzymujac roztwór wymienionego zwiazku o wzo- 40 rze 12.Z zatezonego do konsystencji oleju roztworu zwiazku wydziela sie przez dodanie eteru optycznie czynny zwiazek o wzorze 12 w postaci zóltych krysztalów wykazujacy temperature topnienia 45 115°C, oraz sygnaly w widmie magnetycznego re¬ zonansu jadrowego przy 1,8—3,7, 4,9—5,2, 5,54—5,77, 7,2—7,6, 7,7—8,0 i 9,8 d. powtarzajac opisany sposób postepowania, ale sto¬ sujac w miejsce zwiazku o wzorze 11 jego izomer 50 optyczny lub mieszanine raoemdczna, opisane po¬ przednio, przeksztalca sie je w odpowiedni optycz¬ nie czynny lub racemiczny zwiazek o wzorze 12.Wytwairzanie 2-keto-3-metyloheptylofosfonianu dwuimetylowego CH^(CH,)S -^CH(CH8)—CO—CH2— 55 —PO(OCH,)f.Do roztworu 25,3 g meiylofosfonianiu dwumetylo- wego w 475 ml czterohydirofuranu ochlodzonego do temperatury —65°C dodaje sie powoli 150 ml n-bu- tyloldtu, a nastepnie do tak sporzadzonej mieszaniny 60 dodaje sie roztwór 18,4 g racemicznego estru etylo¬ wego kwasu 2-metylokapronowego .w 50 ml cztero¬ hydirofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —70°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 16 ml kwasu octowego i mieszanine za- 65 geszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z mieszanina 400 ml dwuchlorometanu i 50 ml wody i po rozdzieleniu faze organiczna su¬ szy sie nad siarczanem magnezu, a nastepnie za¬ geszcza. Otrzymany prodiukt destyluje sie zbierajac w temperaturze 126—129°C przy cisnieniu 1 mm Hg 16,7 g 2-keto-3nmetylohep1ylofosfonianu dwumety- lowego. ~ ' Powtarzajac opisany sposób postepowania, sto¬ sujac jednak w miejsce racematu izomery (+) lub (—) estru kwasu 2-metylokapax)(nowego [P. A. Le- wence i wspólpracownicy — J. Biol. Ohem. 70, 211 (1926 r.) i 80, 571 (1929)] otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne zwiazki.Wytwarzanie y-laktami kwasu 3 a-benzoilooksy-5 a-hydroksy-2 ^-<(3-keto-4-metylo-tra»5-oktenylo-l) -1 a-cyklopentanooctowego (wzór 13 : Rt oznacza atom wodoru, Re oznacza grupe metylowa, R4 oznacza grupe benzoilowa).Postepujac wedlug- schematu 2. Do ochlodzonej do temperatury 5°C zawiesiny 1,62 g (55%) wodorku sodu w 180 ml czterohydirofuranu dodaje sie przy mieszaniu roztwór 7,9 g racemicznego 2-keto-3-me- tyloheptylofosfonianu dwuimetylowego, otrzymanego jak opisano poprzednio w 36 ml czterohydrofuranu i calosc miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 2,5 godziny. Po tym czasie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury —10°C i dodaje 108 ml roztworu optycznie czynnego aldehydu o wzorze 12, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa otrzyma¬ nego jak opisano poprzednio. Po okresie 1,5 godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,8 ml kwasu octowego i odparowuje czterohydsrofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa sie solanka, a nastepnie suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny 25^ % octanu etylu w skellysolvie B (izomer heksanu) prowadzi do otrzymania epimeru C—16 zwiazku o wzorze 13, w którym B.t oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a R4 oznacza grupe benzylowa.Powtarzajac opisany sposób postepowania stosu¬ jac optycznie czynny aldehyd o wzorze 12, ale w miejsce racemicznego fosfondanu stosujac jego optycznie czynne izomery, otrzymuje sie odpowied¬ nie optycznie czynne zwiazki o wzorze 13; Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale sto¬ sujac w miejsce aldehydu o wzorze 12 jego izomer optyczny lub mieszanine, racemiczna opisana po¬ przednio i stosujac jeden z izomerów optycznych lub mieszanine racemiczna opisanego poprzednio fo- sfonianu, otrzymuje sie odpowiednie pochodne o wzorze 13, w którym R4 odpowiada podstawni¬ kowi R4 w zwiazku aldehydowym o wzorze 12.Optycznie czynne zwiazki aldehydowe o wzorze 13 poddaje sie podobnie jak opisano poprzednio re¬ akcji z mieszanina racemiczna fosfonianu, otrzymu¬ jac odpowiednie pary diastereoizomerów, tj. epime- rów przy weglu 16 zwiazku o wzorze 13. Rozdziela sie je ogólnie znanymi metodami np. chromatogra¬ fia na zelu krzemionkowym.Poddajac reakcji optycznie czynne aldehydy z optycznie czynnym fosfonianem otrzymuje sie od-96 666 11 powiednie czynne zwiazki o wzorze 13. Poddajac reakcji mieszanine racemiczna aldehydów o wzorze 12 z mieszanina racemiiczna fosfondainów otrzymuje sie dwie pary racematów o wzorze 13, które mozna rozdzielic na poszczególne raoematy np. na drodze chromatografii na zelu ki^rnionkowyim.Poddajac reakcji racemiczne aldehydy z optycznie czynnym fosfoniainem otrzymuje sie odpowiednie pary ddastereoizomerów, które rozdziela sie metoda chromatografii na zelu krzemionkowym.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 a-benzoilooksy-5 a-hydroksy-2 /?-(3 a-hydroksy-4-metylo-tiransoktony- lo-l)-l a-cyWopentanooctowego. (Wzór 14 : Rt ozna¬ cza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, R4 oznacza grupe benzoilowa, a ~ oznacza konfigura¬ cje alfa).Postepowanie wedlug schematu 2. Roztwór 2,75 g epimeru 16 ketonu o wzorze 13 otrzymanego jak poprzednio w 14 ml l,2^wumetoksyetanu dodaje sie przy mieszaniu do ochlodizomej do temperatury —10°C mieszandny borowodorku cymku, otrzymane¬ go z 4,92 g bezwodnego chlorku cynku i 1,12 g bo¬ rowodorku sodu, w 48 ml suchego l,2^dwumetoksy- etanu. Mieszanie kontynuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, ostroznie dodaje sie 7,8 ml wody i 52 ml octanu etylu, a nastepnie saczy. Prze¬ sacz rozdziela sie, warstwe octanowa przemywa solanka, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac miesza¬ nine izomerów 15Halfia i 15-beta zwiazku o wzo¬ rze 14. Mieszanine te poddaje sie rozdzialowi chro¬ matograficznemu na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym stosujac octan etylu. Otrzymuje sie ^alfa (mniej polarny) i 15-beta izomer epimerów C10 zwiazkai o wzorze 14, w którym Rx oznacza atom .wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a R4 oznacza grupe benzoilowa, a ~ oznacza konfiguracje a.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac inne izomery optyczne lub racemiczne ke¬ tony o wzorze 13 otrzymane z optycznie czynnych lub racemicznych fosfonianów, jak to zostalo opi¬ sane poprzednio, w których R4 oznacza grupe ben¬ zoilowa, przeksztalca sie w odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki hydroksylowe o wzo¬ rze 14.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 a-5, a-hydroksy-2 /?-(3 a-hydiroksy^-metylo^tanans-oktenylo-l)-! a-cy- klc^penitanooctowego (wzór 2 : Rt oznacza atom wodo¬ ru, Ra oznacza grupe metylowa).Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu 2,2 g mieszaniny epimerów przy atomie wegla C16 alfa i beta zwiazków alfa-hydroksylowych o wzo¬ rze 14, otrzymanych jak opisano poprzednio w 25 ml metanolu dodaje sie 0,79 g weglanu potasu i mie¬ sza w ciagu 1 godziny w temperaturze 25°C. Na¬ stepnie dodaje sie 80 ml chloroformu, saczy i za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza slie w dwuchlorometanie i przemywa so¬ lanka. Po zageszczeniu roztworu pozostalosc zawie¬ sza 'Sie w skellosolvie B, a nastepnie zateza otrzy¬ mujac mieszanine odpowiednich alfa i beta epime¬ rów C16 zwiazków o wzorze 2.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac inne izomery optyczne lub miieszaniny ra¬ cemiczne zwiazków hydroksylowych o wzorze 14 12 opisanych poprzednio, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 2.Wytwarzanie eteru 3,3'-dwu/czterohydropiranylo- wego y-laktonu kwasu 3 a, 5 a-dwuhydroksy-2 fi-(3 a-hydroksy-4-metylo-transH3ktenylo-l) 1 a-cyklopen- tanooctowego. (wzór 4: H± oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa).Postepowanie wedlug schematu 1. Roztwór 1,3 g diolu o wzorze 2, otrzymanego jak opisanego po¬ przednio, 4,25 ml dwuhydropkianu i 0,010 g kwasu p-toluenosulfonowego w 35 ml dwuchlorometanu miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna przemywa sie roztwo- rem kwasnego weglanu potasu, suszy i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,7 g zwiazku o wzorze 4.Powtarzajac opisany sposób postepowania dla in¬ nych zwiazków optycznie czynnych lub raioemicz- nych o wzorze 2 opisanych poprzednio otrzymuje sie odipowiiedniiie opityicznie czymne lub racemiczne zwiazki o wzorze 4, w którym Rt oznacza atom wo¬ doru, a R2 grupe metylowa.Wytwarzanie eteru 3,3'^dwu(czterohydropiranylo- wego) y-laktonu kwasu 3 «, 5 andwuhydroksy-2 ^-(3-a-hydroksy-4-trans-oktenylo-l)-l a-cyklopenta- nooctowego (wzór1 5: Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a ~ oznacza konfiguracje alfa lub beta).Postepowanie wedlug schematu'1. Do ochlodzo¬ nego do temperatury; —70°C roztworu 2,7 g eteru czterohydropiiranylowego y-laktonu kwasu 3 a, 5 a-dwuihydroksy-2 /?-J(3 «-hydroksy-4-metylo-.trans- -oktenyflo-l)-l a-cyklopenitanooctowego o wzorze 4 w 30 ml toluenu wkrapla sie przy niieszaniu roz¬ twór 2,6 g wodorku dwuizobutyloglinowego i mie¬ szanie kontynuuje sie w temperaturze —70°C w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie ostroznie mie- szamime 12 ml czterohydirofuranu i 6 ml wody i sa- 40 czy. Przesacz przemywa sie solanka;, suszy i zagesz¬ cza otrzymujac 2,4 g mieszaniny izomerów alfa i beta pochodnych hydroksylowych w wzorze 5.Mieszanina ta nie wykazuje absorpcji w swietle podczerwonym charakterystycznej dla ugrupowania 45 laktonowego.Wytwarzanie eteru ll,15^wu(czterohydropirany- lowego) zwiazku PGF2a (wzór 6: RA oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa). 50 Postepowanie wedlug schematu 1. Do otrzymane¬ go z 0,90 g 60% wodorku sodowego roztworu dwu- metylosiilfinylpkarbamidu sodu w 19 ml dwumety- losulfotlenku dodaje sie 5,94 g bromku 4-karboksy- butylotrójienylofosfoniowego i mieszanie kontynu- 55 uje sie w ciagu 20 minut w temperaturze okolo °C. Nastepnie do tej mieszaniny wkrapla sie 6,24 g laktolu o wzorze 5 (otrzymanego jak opisano poprzednio) w 4 ml dwumetylosulfotlenku, miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 16 godzin, 60 nastepnie rozciencza 30 ml benzeniu i wikrapla przy chlodzeniu i mieszaniu 3,64 g kwasnego siarczanu potasu w 30 ml wody. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzia- 65 lowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowym96 666 13 stosujac mieszanine ojiloroform metanol (10 :1).Otrzymuje sie 1,5 g zwiazku o wzorze 6.Wytwarzanie eteru lljl5^dwu(czterowodoropiira!ny- lowego) 16-metylo-PGE, (wzór 7: R4 oznacza atom wodoru, R» oznacza grupe metylowa).Postepowanie wedlug schematu 1. Do ochlodzo¬ nego do temperatury —20°C, roztworu 0,9 g eteru dwu(<3tenhydropiranylowego) 16-metylo-PGEj o wzorze 6 otrzymanego jak opisano poprzednio w 13 nil acetonu wkrapla sie 1 ml odczynnika Jone¬ sa (2,1 g bezwodnika chromowego, 6 ml wody i 1,7 ml stezonego kwasu siarkowego). Po miesza¬ niu trwajacym 15 min. dodaje sie 1 ml propano- lu-2, a nastepnie przy ciaglym mieszaniu 35 ml wody. Roztwór wytrzasa sie z trzema porcjami dwuchlorometanu, ekstrakty organiczne laczy sie, suszy i zateza xxxi zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc poddaje sie procesowi chromatografii na zelu krzemionkowym zbierajac frakcje zawierajace pro¬ dukt o wzorze 7. Otrzymuje sie 0,5 g wymienionego w tytule zwiazku.Wytwarzanie 16HmetyloHPGE2 (wzór 1: Rt oznacza atom wodoru, R, oznacza grupe metylowa).Postepowanie wedlug schematu 1. Roztwór 0,5 g dwueteru o wzorze 7, otrzymany jak opisano po¬ przednio w 2 ml tetrahydrofuranu i 20 ml 67% wodnego kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc pod¬ daje sie rozdzialowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowyrn, stosujac do elucji mieszanine chloroformu i metanolu (10 :1). Frakcje eluaitu za¬ wierajace pozadany produkt, co stwierdza sie na podstawie analizy chromatografii cienkowarstwo¬ wej, laczy sie i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 0,17 g zwiazku o wzorze 1. Ana¬ liza metoda spektrografii masowej wykazuje dla pochodnej trójmetylosililowej: M+ —C6H18, 497, 2582.Przyklad II. Wytwarzanie 16,16^dwumetylo- -PGEj (wzór 1: Rt i Rj oznaczaja grupy metylowe.Wytwarzanie 2^ke1x-3,3-dwume1ylo-hepiylofosifo- nianu dwumetylowego CH^CH^jCHCH^jCOCH^PO (OCH,)f.Do roztworu 73,7 g metylofosfonianu dwumetylo¬ wego w 1,3 1 czterohydrofuranu ochlodzonego do temperatury okolo —66°C dodaje sie powoli 400 ml n^butylonlitu. Nastepnie dodaje sie roztwór 53 g 2,2Hdwumetylo-kairponianu etylu w 150 ml cztero¬ hydrofuranu i calosc miesza sie w temperaturze —70°C w czasie 2 godzin. Po tym czasie dodaje sie 46 ml kwasu octowego i mieszanine zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z 1,2 1 dwuchlorometanu i 150 ml wody. Po roz¬ dzieleniu faz, faze organiczna suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, zateza, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 41,6 g zwiazku o temperaturze wrzenia 117—120°C/1 mm Hg.Wytwarzanie^y-iaktonu kwasu 3 a-benzoiloksy-5 a-hydroksy-2 /?-(3-keto-4,4-dwumetylo-1rans-okteny- lo-l)'-l a-cyklopentanooctowego (wzór 13: Rt i R, oznaczaja grupe metylowa, R4 oznacza grupe ben¬ zoilowa).Postepowanie wedlug schematu 2. Do ochlodzone- 14 go do temperatury 5°C roztworu 2,26 g wodorku sodowego (55%) w 250 ml czterohydrofuranu doda¬ je sie przy mieszaniu roztwór 11,0 g 2-keto-3,3^dwu- metyloheptylofosfonianu dwumetylowego otrzyma- nego jak opisano poprzednio. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 2,5 godzimy, chlodzi nastepnie do temperatury —10°C i dodaje sie 150 ml benzenowego roztworu aldehydu o wzorze 12, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa, otrzymanego jak w przykladzie I. Po uplywie 1,5 godziny dodaje sie 2 ml kwasu octowe¬ go i oddestylowuje sie 2 ml kwasu octowego i od- destylowuje sie czterohydrofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa solanka, suszy nad siarczanem so¬ du, a nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi chroma¬ tograficznemu na zelu krzemionkowym stosujac —30% roztwór octanu etylu w skellysolvie B,( otrzymujac odpowiedni optycznie czynny wymie¬ niony zwiazek o wzorze 13 w ilosci równej 4,6 g o temperaturze topnienia 82—83°C.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 a-benzoilokBy-5 a-hydroksy-2 /?-<3-hydaxksy-4,4Hdwumetylo-iitan6- -oktenylOHl)-l ancyddliopenttanoocloiweao (wzór 14: Rx i R, oznaczaja grupe metylowa, R4 oznacza gru¬ pe benzoilowa, ~ oznacza alfa lub beta).Postepowanie wedlug schematu 2. Do mieszaniny borowodorku cynku, otrzymanego z 7,95 g bezwod- nego chlorku cynku i 1,75 g borowodorku sodowe¬ go, w 71 ml suchego l,2Hdwumetoksyetanu dodaje sie przy mieszaniu i ochlodzeniu do temperatury —10°C roztwór 4,65 g ketonu o wzorze 13, otrzy¬ manego jak opisano poprzednio W 30 ml 1,2-dwu- metoksyetanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin i w temperaturze 0°C, a nastepnie doda¬ je sie ostroznie 12 ml wody i 25 ml octanu etyki.Mieszanine saczy sie, przesacz rozdziela i warstwe organiczna przemywa sie solanka, suszy nad star- 40 czanem sodu, a nastepnie zaiteza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie mieszanine alfa i beta izomerów zwiazku o wzorze 14, który poddaje sie rozdzialowi chromatografiicznemu na kolumnie wy¬ pelnionej zelem krzemionkowym stosujac do elucji 45 octan etylu. Otrzymuje sie 2,1 g izomeru alfa oraz 4,4 g izomeru beta.Wytwarzanie ynlaktonu kwasu 3 a, 5 a-dwuhy- droksy-2 /?--(3 a-hydroksy-4,4Hdwaimetylo-1rans-ok!te- nylo-l)-l a-cyklopentanooctowego (wzór 2: RL i R, 50 oznaczaja grupy metylowe).Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu 2,1 g optycznie czynnego alfa-hydroksylowego zwiaz¬ ku o wzorze 14 w 35 ml metanolu dodaje sie 0,72 g weglanu potasowego i calosc miesza sie w tempe- 55 raturze okolo 25°C w ciagu 1 godziny. Po tym cza¬ sie dodaje sie 75 ml chloroformu i po przesaczeniu zageszcza sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie, przemywa solanka, zateza pod zmniejszonym cdsnie- 60 niem, a nastepnie po dodaniu skellysolyu B i po¬ nownym zatezeniu otrzymuje sie 1,4 g wymienio¬ nego odpowiedniego optycznie czynnego /zwiazku o wzorze 2.Wytwarzanie eteru 3,3'-dwu(czterohydropiranylo- 65 wego) y-laktonu kwasu 3 a, 5 a-dwuhydroksy-2 j£-{396 666 a-hydirolffiy-4,4KilwTjm^ -oktcnylo-l)-l \ a-cy- klopentanooctowego (wzór 4: Rx i Rj oznaczaja gru¬ py metylowe).Postepowanie wedlug schematu 1. Roztwór 1,4 g diolu o wzorze 2, otrzymuje sie jak opisano po¬ przednio, 4,3 ml dwuhydropiiranu i 0,023 g kwasu p-tcduenosulfonowego w 30 ml dwuchlorametanu miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu minut. Roztwór przemywa sie roztworem kwa¬ snego weglanu potasu, suszy i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 3,0 g odpowiedniego optycznie czynnego zwiazku o wzorze 4.Wytwarzanie eteru 3,3'-diwu(cz1erohydropiiranylo- wego) y-laktonu 3 a, 5 a^dJwuhydroksy-2 ^-(3 a-hy- droksy-4,4^wunretylo-1iian^ -1 a-cyklo- pentanoacetaldehydowego (wzór 5: Rx i R^ oznacza¬ ja grupe metylowa, ~ oznacza alfa lub beta).Postepowanie wedlug schematu 2. Do mieszane¬ go roztworu 3,0 g optycznie czynnego eteru czte- rohydrojpkianylowego' o wzorze 4, otrzymanego jak opisano poprzednio, w 25 ml toluenu wkrapla sie utrzymujac temperature równa —70°C, roztwór 2,5 ml wodorku dwuizobutyloglinowego w 16 ml toluenu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze —70°C wciagu 30 minut i dodaje sie mieszanine 9 nil czterohydrofuranu i 4,6 ml wody. Po przesa¬ czeniu roztwór przemywa sie solanka, suszy i za¬ teza otrzymujac mieszanine alfa i beta izomerów optycznie czynnego wymienionego zwiazku o wzo¬ rze 5, nie wyfkazujaca absorpcji w zakresie promie¬ niowania podczerwonego charakterystycznej dla ugrupowania laktonowego.Wytwarzanie eteru ll,15Hd)wu(czterohydropirany- lowego) 16,16-dwumetylo-PGFaa (wzór 6: ^ i R2 oznaczaja grupy metylowe).Postepowanie wedlug schematu 1. Do roztworu dwumetylosulfinylokarbanidu sodu otrzymanego z 2 g wodorku sodu w 50 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 10,5 g bromku 4-karboksybutylotrójfeny- lofosfoniowego. Po mieszaniu w temperaturze okolo °C w ciagu 20 minut do mieszaniny dodaje sie 2,8 g optycznie czynnego laktonu o wzorze 8, otrzy¬ manego jak opisano poprzednio, w którym Rt i R2 oznaczaja grupy metylowe, w 9 ml dwumetylosul¬ fotlenku. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze okolo 25°C, a nastepnie rozciencza 30 ml benzenu i wkrapla roztwór 6,4 g kwasnego siarcza¬ nu potasu w 30 mi wody przy ciaglym mieszaniu i chlodzeniu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc poddaje sie rozdzialowi cthromatograficz- nemu na zelu krzemionkowym stosujac cMoroform- -metamol w stosunku 10 :1. Otrzymuje sie 1,6 g optycznie czynnego zwiazku o wzorze 6.Wytwarzanie eteru ll,15^dwu(czterohydropirany- lowego) le.ie-dwumetylo-PGEj (wzór 7: Rx i Rt oznaczaja grupe metylowa. 16 Postepowanie wedlug schematu 1. Do roztworu zawierajacego 0,8 g otrzymanego eteru dwu(cztero- hydropiranylowego) 16,16^dwumetylo-PGFsa o wzo¬ rze 6, w którym B.t i B* oznaczaja grupy metylowe, w 13 ml acetonu, ochlodzonego do temperatury —20°C, wkrapla sie 0,8 ml odczynnika Jonesa (2,1 g bezwodnika chromowego, 6 ml wody i 1,7 ml stezonego kwasu siarkowego) i po uplywie 15 mi¬ nut dodaje sie przy ciaglym mieszaniu 1 ml pro- panolu-2, a nastepnie 35 ml wody.Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie dwuchloro- metanem. Ekstrakty organiczne laczy sie, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi na zelu krzemionkowym i na podstawie chromatografii cienkowarstwowej laczy sie frakcje zawierajace pozadany produkt.Otrzymuje sie 0,7 g optycznie czynnego zwiazku o wzorze 7.Wytwarzanie lMe-dwuimetylo-PGEa, (wzór 1: Rt i R2 oznaczaja grupy metylowe).Postepowanie wedlug schematu 1. Roztwór 0,7 g optycznie czynnego zwiazku dwueterowego o wzo¬ rze 7, w którym Rt i R oznaczaja grupy metylowe w 5 ml czterohydrofuranu i 18 ml 67% wodnego roztworu kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. Roztwór odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie na zelu krzernionkowyni stosujac do elucji mieszanine chlcroform-metanol (10 :1). Frak- cje zawierajace pozadany produkt, co stwierdza sie na podstawie ohromatografii cienkowarstwowej, laczy sie i zateza otrzymujac 0,37 g optycznie czyn¬ nej pochodnej o wzorze 1. Analiza widma masowe¬ go pochodnej frójmetylosiliiowej wykazuje M+ —C7H1B, 497.2521. 2 Schemat 2 ¦c COORi Wzjjf /5 /Vz0r 13 O II (Tl!eo^ mór 17 Wzfy 19 00 II -0-CH Wzór 18' O Jj-O-CkH, O O -t-O -c-Qc-o-w9 «?»/• 20 PZG Bydg., zam. 745/78, nakl. 105+20 Cena 45 zl PL