Opis patentowy opublikowano: 16.10.1978 97720 MKPC07c 31/14 C07c 33/06 Int. Cl.2 C07C 31/14 C07C 33/06 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegysszeti Gyar R.T.Budapeszt (Wegry) CZYTELNIA Ur^du Pulewlg*ego Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych, a-podstawionych pochodnych benzhydrolu Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, a-podstawionych pochodnych benzhydrolu, ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amonowych. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku .posiadaja wzór ogólny 1, w którym Z oznacza grupe etylowa albo winylowa, Rt i R2, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1_6 atomów wegla, grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe albo grupy aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy aLkiloaminowe zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla albo ewentualnie zestryfikowane grupy merkaptanowe, R8, R4 i Rs jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawiera¬ jace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, za¬ wierajace do 7 atomów wegla, aryloalkilowe, za¬ wierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe albo ewentualnie acylowane grupy aminowe albo aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moga utworzyc najwy- 2 zej 8-czlonowy pierscien, zawieraajacy ewentualnie równiez atom tlenu albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony alkilem o 1—4 atomach wegla, grupe alkiloaminoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, grupe dwualkiloaminoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równiez tlen albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkiloaminowa o 1—4 ato¬ mach wegla w kazdej czesci alkilowej ewentualnie zestryfikowane albo zeteryfikowane grupy mekapta- nowe albo ewentualnie zeteryfikowane grupy hydro- ksylowe, iprzy czym w przypadku, gdy Z oznacza grupe etylowa, nie wszystkie podstawniki Rlt R2, R8, R4 i R5 jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe; jezeli Rt, R2, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dwumetyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa 1-pirolidynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa albo metoksylowa w po¬ zycji 4; jezeli Rlt R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R5 posiadaja inne znaczenia niz grupa 2,4- -dwumetoksylowa wzglednie 3,4-dwumetoksylowa; jezeli Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, to R8, R4 i R5 maja inne znaczenia niz grupa 2,4,5-wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5Hdwumetylowa so albo 2-amino-3,5-dwubromowa; a dla przypadku, 97 72097 720 gdy Z oznacza grupe winylowa, jezeli Rlt R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R5 ma inne zna¬ czenie niz grupa metylowa w pozycji 4 albo atom wodoru.W podanym wyzej okresleniu Hlf R2, Rs, R4 i R5 „chlorowiec" oznacza kazdy dowolny atom chlo¬ rowca, na przyklad atom fluoru, chloru, bromu albo jodu.Nasycone albo nienasycone niskie grupy alkilowe o lancuchu prostym albo rozgalezionym posiadaja korzystnie 1—6 atomów wegla. Jako przyklad wy¬ mienia sie grupy takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobuty- lowa, Ill-rzed.-foutylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, izoheksylowa wzglednie grupa winylo¬ wa, allilowa, propenylowa, butenylowa, pentenylo- wa, heksenylowa, propargilowa itd. Najkorzystniej¬ sza jest grupa metylowa, n-butylowa i IH-rzed.- butylowa.Grupa cykloalkilowa posiada korzystnie 5—10 atomów wegla i sklada sie z jednego albo kilku pierscieni, na przyklad grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, ale ^zwlaszcza grupa cyklopentylowa.Grupa aryloalkilowa zawiera 7—20 atomów wegla i sklada sie z jednego albo kilku pierscieni.Korzystnie grupa aryloalkilowa posiada niska grupe alkilowa i jeden albo kilka pierscieni. W rachube wchodza na przyklad grupa benzylowa, fenetylowa, fenylopropylowa, fenylobutylowa, naftylometylowa, naftyloetylowa, naftylopropylowa i grupa naftylo- butylowa. Najkorzystniejsza jest jednak grupa ben¬ zylowa.Jako grupy arylowe wchodza w rachube aroma¬ tyczne grupy weglowodorowe o 6—14 atomach wegla, skladajace sie z jednego albo kilku pier¬ scieni, na przyklad grupa fenylowa, dwufenylowa, naftylowa, a zwlaszcza fenylowa.Grupa trójchlorowcometylowa moze zawierac kazdy dowolny z wyzej podanych atomów chlo¬ rowca. Najkorzystniej grupa trójchlorowcometylo¬ wa oznacza grupe trójfluorometylowa.Grupa hydroksyalkilowa moze zawierac kazda dowolna z wymienionych wyzej grup alkilowych.Zarówno grupe hydroksylowa jak tez hydroksyal¬ kilowa mozna ewentualnie zestryfikowac albo ze- teryfikowac. Jako grupa zestryfikowana wchodzi w rachube na przyklad grupa hydroksylowa zacy- lowana grupa acylowa aromatycznego albo alifa¬ tycznego kwasu karboksylowego.Grupy acylowe alifatycznych kwasów karboksy¬ lowych oznaczaja na przyklad grupy acylowe jedno- zasadowych nasyconych kwasów karboksylowych, na przyklad kwasu mrówkowego, octowego, pro- pionowego, maslowego, walerianowego itd. Poza tym wchodza w rachube grupy acylowe nienasyco¬ nych, jednozasadowych kwasów karboksylowych, na przyklad grupy acylowe kwasu akrylowego, krotonowego, winylooctowego, metakrylowego itd.Grupa acylowa kwasu aromatycznego, oznacza na przyklad grupe acylowa kwasu benzoesowego, kwasów dwufenylokanboksylowych albo kwasów naftoesowych.Zeteryfikowana grupe hydroksylowa jest ko¬ rzystnie niska grupa alkoksylowa, która jako czesc alkilowa zawiera kazda z wymienionych wyzej grup alkilowych, a zwlaszcza grupa metoksylowa albo etoksylowa.Grupe karboksylowa estryfikuje sie ewentualnie alifatycznym albo aromatycznym alkoholem na przyklad takim jak metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, izobutanol, Il.rzed-butanol, pentanole, heksanole, alkohol benzylowy, alkohole fenetylowe itd.Grupa aminoalkilowa moze zawierac kazda do¬ wolna grupe alkilowa z wyzej wymienionych i ewentualnie mozna ja zacylowac jedna z wymie¬ nionych wyzej grup acylowych. Grupe aminowa mozna ewentualnie zacylowac jedna z podanych wyzej grup acylowych. Korzystna jest na przyklad grupa N-benzoiloaminowa.Grupy alkiloaminowe, dwualkiloaminowe, alkilo- aminoalkilowe i dwualkiloaminoalkilowe, zawiera- tece w danym przypadku niskie grupy alkilowe, moga zawierac kazda z podanych wyzej grup al¬ kilowych, a zwlaszcza grupy etylowe. Grupy te moga, ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu utworzyc najwyzej 8-czlonowy piersT cien, zawierajacy ewentualnie równiez atom tlenu albo dalsze atomy azotu. Jako takie grupy pierscie¬ niowe wchodza w rachube na przyklad grupa piro- lidynowa. piperydynowa, perhydroazepinylowa, pi- razolidynowa, imidazolidynowa, piperazynowa, szesciowodoropirymidynowa, szesciowodoropiryda- zynylowa, szesciowodorodiazepinylowa, aksazolidy- nowa i grupa morfolinowa, zwlaszcza jednak gru¬ pa piperydynowa.Grupa merkaptanowa moze byc zestryfikowana grupami acylowymi wymienionymi juz przy grupie hydroksylowej albo zeteryfikowana wymienionymi wyzej grupami alkilowymi. Korzystnym przedsta¬ wicielem tych grup jest na przyklad grupa metylo- merkaptanowa. 40 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Dzialaja one hamu¬ jaco wzglednie indukujaco na mikrozomalny uklad enzymatyczny watroby, który wywiera wplyw na metabolizm obcych dla organizmu substancji 45 i w zwiazku z tym stosuje sie je w farmacji.Szczególnie czynnymi przedstawicielami nowych zwiazków hamujacych mikrozomalny, o mieszanej funkcji uklad oksydazy, sa na przyklad 2-metoksy- -a-etylobenzhydrol, 2,4-dwumetoksy-a-winylobenz- 50 hydrol i 4-(a-dwuetyloaminoetoksy)-a-etylobenz- hydrol.Hamowanie jest dlugotrwale i równiez po uply¬ wie 48 godzin od momentu podania jeszcze dziala.Przez dzialanie tych zwiazków obniza sie metabo- 55 liczna aktywnosc watroby w stosunku do substancji pochodzenia zewnetrznego, na przyklad srodków leczniczych, steroidów itd., skutkiem czego prze¬ dluza sie okres obecnosci i dzialanie tych sub¬ stancji pochodzenia zewnetrznego w organizmie. eo Do tego rodzaju farmaceutycznych zastosowan do¬ tychczas jako najbardziej czynna substancje uwa¬ zano <-2-dwuetyloaminoetylo)-a, a-dwufenylowa- lerianian (Proadifen). Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja znacz- 65 nie jego skutecznosc i czas dzialania. Przy stosowa-97 mu nowych zwiazków równiez po ustaniu dziala¬ nia hamujacego aktywnosc ukladu enzymatycznego nie wzrasta, co ma miejsce w przypadku (2-dwu- etyloaminoetylo)-a, a-dwufenylowalerianianu. W kombinacji srodków leczniczych przez stosowanie 5 nowych zwiazków mozna przedluzyc okres dzia¬ lania substancji czynnej.Skutecznosc hamowania enzymów przez nowe zwiazki oznaczano in vivo przez pomiar aktywnosci oksydazy wobec heksobarbitalu. Samicom szczu- 10 rów Wistar o ciezarze 80—100 g zaaplikowano do¬ ustnie jednorazowa dawke badanych zwiazków w ilosci 0,3 mmola/kg. Po uplywie 24 wzglednie 48 godzin od potraktowania uspiono szczury przez po¬ danie im dozylnie soli sodowej heksobarbitalu 15 w ilosci 40 mg/kg i mierzono czas jaki uplynal do calkowitego przebudzenia sie ich, np. J. Noord- hoek: Eur. J. Phanmacol. 3, 242 (1968). Oznaczono srednia wartosc grupy, blad standardowy i odchy¬ lenie w procentach od próby kontrolnej. Zmiana 20 czasu snu wskazuje na to, ze przez dzialanie zwiazków hamujacych enzymy, heksobarbital wol¬ niej rozpada sie w organizmie na biologicznie nie¬ czynne metabolity. Droga pomiaru stezenia hekso¬ barbitalu w surowicy w momencie przebudzenia sie 25 szczurów stwierdzono, ze nie ma wzajemnego od¬ dzialywania z osrodkowym ukladem nerwowym, np. A. Jori, A. Bianchetti, P.E. Prestini: Biochem.Pfarmacol. 19, 2687 {1970), gdyz oznaczona wartosc nie odbiega od zmierzonej u szczurów kontrolnych. 30 Wyniki badania przedstawione sa w tablicy 1, w której zastosowano nastepujace skróty: E 16 = 2-metoksy-a-etylobenzhydrol E 17 = 4-(P-dwuetyloaminoetoksy)- hydrol.Tablica 1 Sub¬ stan¬ cja E16 E17 Proad- ¦itfen kon¬ trola Odchylenie czasu snu szczurów traktowanych od czasu snu szczurów kontrolnych godziny 2 +: 43 + 109 +1175 24 +, 43 H-i 28 —338 48 +46 +33 —39 Stezenie iwmo- imencie przebu¬ dzenia ug/100 ml (48 godzin) 7,1: ±0,83 7,6 ±0,90 41 + 1,0 7,3 ±0,92 Przedluzenie czasu snu i trwalosc dzialania, gdyz takze po uplywie 48 godzin dzialanie jeszcze ist¬ nieje, wskazuja na to, ze zwiazki E16 i E17 trwale «° hamuja wydzielanie i dezaktywacje w watrobie substancji pochodzenia zewnetrznego. Jakosc dzia¬ lania nowych zwiazków jest równiez lepsza niz dzialania Proadifenu stosowanego jako substancja porównawcza, poniewaz po poczatkowym dzialaniu 65 6 hamujacym przy traktowaniu zwiazkami o wzorze ogólnym 1 nie nastepuje faza z podwyzszona „de- toksykacyjna" aktywnoscia, co ma miejsce w przy¬ padku stosowania Proadifenu.Inna grupa nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje dzialanie indukujace enzymy. Równiez dla tych substancji istnieja w farmacji szerokie mozliwosci zastoso¬ wania, na przyklad do leczenia zóltaczki u nowo¬ rodków. Istota zóltaczki u noworodków polega na tym, ze po urodzeniu ilosc wzglednie aktywnosc enzymu laczacego bilirubine z kwasem glukorono- wym (Glukuronylotransferaza UDP; E.C. * 2.4.1.17) jest za mala do polaczenia z kwasem glukurono- wym wolnej bilirubiny znajdujacej sie w plazmie z rozpadu czerwonych cialek i wolna bilirubina nie jest wydzielana ani przez zólc ani z moczem, ale stale znajduje sie w krazeniu i powoduje zóltaczke.Wolna, rozpuszczalna w tluszczach bilirubina jest wiazana równiez przez osrodkowy uklad nerwowy, gdzie przeszkadza oddychaniu komórek. To tez wieksza zawartosc bilirubiny moze prowadzic do nieodwracalnych uszkodzen ewentualnie powodo¬ wac smierc. Stezenie bilirubiny w surowicy krwi wzrasta w róznym stopniu u noworodków. Liczba zagrozonych niemowlat jest jednak wysoka i ma tendencje zwyzkowa, co przede wszystkim' spro¬ wadza sie do wzrostu liczby dzieci urodzonych przedwczesnie, do niezgodnosci grup krwi (ABO, RH) oraz do porodów z niedotlenieniem tkanko¬ wym. Na calym swiecie prowadzi sie terapeutyczne badania majace na celu zapobieganie i leczenie zóltaczki u noworodków. Jednak najczesciej stoso¬ wany dotychczas fenobarbital jest niebezpieczny ze wzgledu na swe toksyczne, a mianowicie uspa¬ kajajace i porazajace uklad oddechowy, dzialanie uboczne i dlatego wzrasta zainteresowanie bardziej korzystnymi zwiazkami.Stosowany do leczenia zwiazek musi wywierac silne indukujace dzialanie na mikrosomalny uklad enzymatyczny watroby i w ten sposób przyspie¬ szac laczenie bilirubiny z kwasem glukuronowym.Zwiazek musi byc taki, aby mozna go bylo poda¬ wac noworodkowi juz w pierwszym dniu zycia, musi on byc czynny równiez przy podawaniu do¬ ustnym, musi dzialac indukujaco juz po zaapliko¬ waniu jednej dawki i dzialanie zwiazku powinno nastepowac szybko. Dalsze zasadnicze wymaganie polega na tym, aby zwiazek przeznaczony do sto¬ sowania nie wykazywal w ogóle albo tylko nie¬ znaczne inne dzialanie farmakologiczne i alby tok¬ sycznosc jego byla niska. Zwlaszcza wazne jest to, aby zwiazek nie wywieral wplywu na osrodkowy uklad nerwowy, na uklad wewnatrzwydzielniczy i uklad odpornosciowy, poniewaz te uklady orga¬ nizmu w pierwszych pozamacicznych dniach sa szczególnie wrazliwe i na pewne srodki farma¬ ceutyczne reaguja nieodwracalnymi zmianami.Sposród nowych zwiazków, wytwarzanych wedlug wynalazku, silnie indukujace dzialanie na mikrozomalny uklad enzymatyczny watroby wyka¬ zuja zwlaszcza 3-chloro-a-etylobenzhydrol, 3-tr6j- fluorometylo-a-etylobenzhydról, 2,5-dwumetylo-a- -etylobdnzhydrol, 2-ifluoro-a-winylobenzhyidrol i 2,4-97 720 -dwuchloxo-a-etylobenzhydrol. Czasem i sila dzia¬ lania zwiazki te odpowiadaja dzialaniu fenobarbi- talu, ale w przeciwienstwie do niego nowe zwiazki nie wykazauja dzialania na osrodkowy uklad ner¬ wowy, podczas gdy fenoberbital dziala uspakajaja¬ co i poraza oddech. Nowe zwiazki podwyzszaja aktywnosc enzymu w watrobie przeksztalcajacego „detoksykacyjne" substancje pochodzenia zewnetrz¬ nego, na przyklad podnosza aktywnosc gluteiro- nylotransferazy i przez to polaczenia bilirubiny z kwasem glukuronowym i wydzielania bilirubiny z krazenia.Nowe zwiazki odpowiednie sa nie tylko do le¬ czenia hiperbikirubinemii u noworodków, lecz równiez mozna je stosowac do leczenia hiperbiliru- binemii innego pochodzenia. Zwiazki te przyspie¬ szaja regenerowanie watroby, poza tym nadaja sie do szybkiego usuwania z organizmu substancji pochodzacych z zanieczyszczen otoczenia i nagro¬ madzonych w organizmie, w pierwszym rzedzie srodków owadobójczych. Przy objawach chorobo¬ wych towarzyszacych nadprodukcji hormonów sterydowych mozna przez powtarzanie podawania zwiazków indukujacych, uzyskiwac ustawiczna de¬ zaktywacje sterydów. W doswiadczeniu ze zwie¬ rzetami stwierdzono, ze nowe zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku podnosza dezaktywacje proge¬ steronu, co kaze przypuszczac, ze w kombinacji z estrogenem odpowiednie sa one do zapobiegania ciazy.Sile dzialania indukujacego enzymy oznaczono w róznorodny sposób. W pierwszym rzedzie doko¬ nano pomiaru aktywnosci oksydazy w stosunku do heksobarbitalu in vivo. Metoda tego pomiaru zo¬ stala opisana szerzej powyzej przy zwiazkach ha¬ mujacych.Skrócenie czasu snu jest skutkiem tego, ze trak¬ towanie zwiazkami wytwarzanymi wedlug wyna¬ lazku przyspiesza usuwanie z organizmu hekso¬ barbitalu stosowanego jako wzorcowy zwiazek obcy organizmowi. Dzialanie pojedynczej dawki induku¬ jacego zwiazku na czas snu spowodowanego hekso- barbitalem w 24 godziny po podaniu przedstawione jest w tablicy 2.W tablicy 2 zastosowano nastepujace skróty: E 9 = 3-chloro-a-etylQbenzhydrol E 11 = 2,4-dwuchloro-a-etylobenzhydrol E 15 — 3-trójfluorometylo-a-etylobenzhydrol E 20 = 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhydrol S.E. sposób oznaczania bledu standardowego a 45 50 Z tablicy 2 wynika, ze w próbie pomiaru aktyw¬ nosci oksydazy dzialanie zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 odpowiada dzialaniu fenobarbitalu.Po uplywie 24 godzin od wstepnego potrakto¬ wania zwiazkami indukujacymi przeprowadzono pomiar biologicznego okresu póltrwania heksobar¬ bitalu np. J. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. 3 242 (1968), wzglednie stezen przy przebudzeniu, przy czym jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly samice szczurów o ciezarze 150 g. Otrzymane wyniki przedstawione sa w tablicy 3.Tablica 3 Substancja kontrola E 11 E 15 ti/2 minuty 37 86+ 23+ Stezenie przy przebu¬ dzeniu M-gAnl t,8±0,8 ',1 ± 0,8 7,3 ±0,9 Biologiczne okresy póltrwania sa w przypadku grup traktowanych wyraznie krótsze (+) niz w gru¬ pach kontrolnych. Stezenia przy przebudzeniu nie wykazuja róznic. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 przyspieszaja zatem w znacznej mierze znikanie heksoabirbitalu z surowicy krwi. Równoczesnie jednakowe stezenia przy przebudzeniu sie dowodza ze nowe zwiazki nie wywieraja wplywu na wrazli¬ wosc osrodkowego ukladu nerwowego na hekso- barbital, ale ich punktem dzialania jest mikroso- malny uklad enzymatyczny watroby, który jest in¬ dukowany przez nowe zwiazki. W 24 godziny po wstepnym traktowaniu zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1 zmierzono biologiczne okresy póltrwania meprobamatu, np. B.J. Ludwig, A.J. Hoffman: Arch. Biochem. 72, 234 (1957), i uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicy 4.Tablica 4 Substancja kontrola E 11 E 15 ti/2 godziny 4,0 2,8+: 2,1 + Tablica 2 Substancja kontrola 27,0±1,O E 9 E 111 E 15 E 20 fenobarbital Czas snu w minutach ± SJE. | mg/kg 21.7 ± 2,0 22,0 ± 2,1 18,0 ± 1,7 23.8 ±i 1,9 2Q,1±2,0 mg/kg ,2 ± 1,4 16,4 ±1,6 14.2 ± 1,5 18,6 ± 1,9 14.3 + 1,4 mg/kg 13,6 ± 1,4 ,0 ± 1,4 ,6 ±ly2 14,0 ±i 1;3 14,0, ±1,3 40 mg/kg 12.4 ± 1,2 13,0 ± 1,2 »,8 ± 0,9 13,0 ± 1,2 12.5 + 1J29 Wstepne traktowanie zwiazkami wytwarzanymi wedlug wynatoafcu przyspiesza wiec znacznie wy¬ dalanie meprobamatu. Zwiazki te przyspieszaja przeksztalcenie tneprobamatu w biologicznie nie¬ aktywne metabolity w calkiem widoczny sposób.Zawartosc bromosulfoftaleiny w surowicy 24 go¬ dziny po traktowaniu zwiazkami wytwarzanymi wedlug wynalazku i dozylnym zaaplikowaniu bro- mosulfteftaleiny, np. E. Targa, E. Fischer: Acta Phisiol. Hung. 36, 431 ca 5.Tablica 5 Substancja kontrola E 9 E 11 E 15 E 25 fenobarbital Brornosulfoftaleina fig/ml surowicy 16,9 7,6 *4 ,0 ,1 6,9 Z tablicy 5 widac, ze nowe zwiazki w takiej sa¬ mej mierze jak fenobarbital wzglednie w wie¬ kszym stopniu zwiekszaja wydalanie bromosulfo¬ ftaleiny. Zwiekszenie usuwania bromosulfoftaleiny jest równiez dowodem wzrostu zdolnosci odtruwa¬ nia.W celu oznaczenia aktywnosci glukuronylotrans- ferazy UiDP tkanki watrobowej in vitro, np. B.P.F.Adlard, R.G. Lester, G.H. Lathe: Biochem: Pharmacol. 18, 59 (1969), inkubowano w obec¬ nosci bilirubiny tkanke watrobowa zwierzat nie traktowanych i traktowanych zwiazkami o wzorze ogólnym 1 i po inkubacji oznaczono zawartosc bi¬ lirubiny zwiazanej z kwasem glukuronowym. Otrzy¬ mane wyniki przedstawione sa w tablicy 6.Tablica 6 Substancja kontrola E 9 E 11 E 15 E 20 Zwiazana bilirubina H&/g. godz. ,6 ±2,1 36,7 ± 3,2 ,7 ±2,8 37,4 ±3,6 ,1 ±^2,6 % +:43 +140 +.44 +i37 Z tablicy 6 widac, ze zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku zwiekszaja zidolnosc tkanki watrobowej do wiazania bilirubiny z kwasem glu- kUTonowym. Wydalanie bilirubiny badano in vivo na szczurach nie traktowanych i traktowanych wstepnie zwiazkiem E 15 po dozylnym zaaplikowa¬ niu wolnej bilirubiny w ilasci 30 mk/kg, np. H.Krueger, J. Higginson: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 107, 43 (1961). Okresy póltrwania bilirubiny podane sa w tablicy 7. 7» Tablica 7 Substancja 1 kontrola E 15 fenobarbital ti/gminuty J 16 1 7 1 13 1 Z tablicy 7 wynika, ze zwiazek £ 15 znacznie przyspiesza usuwanie bilirubiny u saezurów. Deda- lanie przyspieszajace jego jest prawde dwukrotne w porównaniu z dzialaniem fenobarbitalu.Toksycznosc nowych zwiazków jest nieznaczna i znacznie mniejsza od toksycznosci fenobarbitalu stosowanego jako substancja porównawcza. Feno¬ barbital pomimo swych niekorzystnych wlasci¬ wosci stosuje sie do leczenia zóltaczki u isoworod- ków. W tablicy 8 podane sa dawki, przy których fenobarbital wywoluje smiertelne porazenie odde¬ chu. Wyniki zaobserwowane przy stosowaniu ta¬ kich samych ilosci nowych zwiazków przedstawio¬ ne sa równiez w tablicy 8.Tablica 8 Substancja fenobarbital E 9 E 11 E 15 Liczba zwierzat usmierconych/liczba calkowita 40 1 liii 80 1 liff 160 4/10 0/10 0/20 0/10 300 liii | 640 mg/kg § ni Z tablicy 8 widac, ze toksycznosc nowych zwiazków jest duzo nizsza, a wskaznik terapeu¬ tyczny znacznie korzystniejszy niz toksycznosc i wskaznik farmaceutyczny fenobarbitalu. 45 Daialanie nowych zwiazków wytwarzanych we¬ dlug wynalazku na osrodkowy uklad nerwowy ba¬ dano nastepujacymi metodami: elektrowstrzas (E^A.Swinyard, W.C. Brown, LiS. Goodman: J. Phar¬ macol. Exp. 'Kier. 106, 319 (1952), wstrzas metra- 50 solowy Exp. Ther. 81, 402 (1944), wstrzas tiosemikarbazy- dowy (J;P. da Vanzo, MJE. Greig, M.A. eormin: Amer. J. Physiod. 301, $33^1961), wstrzas strych¬ ninowy (T.L. Kerley, A.G. Richards, R*W. rBegley, 55 B.B. Abreu, L.V. W«sver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 182, 360 (1961) wstrzas nikotynowy (CA. Sfome, K.L. Mecklenburg, M.N. Torbans: Arsh.£lnt.:I?har- macoi&yn. 117, 419 <1^8)y obrotowy pset nard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Exp. -Tfoer. j&l, 60 354 (1957), odparcie smiertelnosci przez fizostycmi- ne (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. #l^rmaepj. |0, 83 (1970), dzialanie potegujace j^ijiifeiny ^*M.Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963), dziala¬ nie usmierzajace ból (C. Bianehini, J. France- 65 schini: Brit. J. Phann. Ctemotber. <9, 280 (1954).mm u 12 Jako substancje porównawcza stosowano fenobar- bital. Fenobarbital i nowe zwiazki podawano do¬ ustnie w dawkach 40 mg/kg, 120 mg/kg i 150 mg/kg.W doswiadczeniach prowadzonych wedlug po¬ wyzszych metod nowe zwiazki w wyszczególnio¬ nych dawkach nie dzialaly, natomiast fenobarbital juz przy dawce 40 mg/kg dzialal silnie antykon- wulsyjnie, rozkojarzajaoo na skurcze miesniowe i uspakajajaco.Nowe zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku wykazuja zatem te korzysc, ze w przeciwienstwie do fenobarbitalu nie dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy.. Farmaceutycznie czynne nowe a-podstawione po¬ chodne benzhydrolu wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku tak, ze benzofenon o wzorze ogólnym 2, w ltf&cym Rlt R„ R,, R4 i R5 maja wy¬ zej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z halo¬ genkiem etylomagnezowyni wzglednie z halo¬ genkiem winylomagnezowym, rozklada sie zwiazek Jjwinpleksowy Grignarda i oddziela otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, i otrzymane pro¬ dukty ewentualnie przeprowadza sie w sole addy¬ cyjne z kwasami albo w czwartorzedowe sole amo¬ niowe, albo, jezeli produkt otrzymuje sie w postaci soli addycyjnej z kwasem, w razie potrzeby prze¬ prowadza sie ja w woina zasade i/albo w czwarto¬ rzedowa s$l wotnej zasady.Korzystna forma sposobu wytwarzania nowych zwiazków polega na tym, ze benzofenon o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem ety- lomagnezowym albo winylomagnezowym, zwlaszcza z bromkiem etylomagnezowyin albo jodkiem etylo- magoezowym wzglednie bromkiem winylomagne¬ zowym albo chlorkiem winylomagnezowym w obec¬ nosci bezwodnego rozpuszczalnika organicznego. Od¬ czynnik Gringnarda stosuje sie w 00 najmniej równomolowej ilosci.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku organicznym nie oddajacym protonów, na przyklad w ftftcyklicznytch eterach, jak czterowo- dorbfuranie, albo dioksanie, w eterach alifatycz¬ nych, jak eterze dwumetylowym glikolu etyleno¬ wego, eterze dwuetylowym, eterze dwu-n-butylo- wym, a alifatycznych albo aromatycznych weglo¬ wodorach, jak w ligrokiie, toenzenie, toluenie, ksy¬ lenie albo w mieszaninach wymienionych rozpusz¬ czalników. W czasie prowadzenia reakcji utrzymuje sie temperature miedzy —10°C i temperatura wrze¬ nia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie tem¬ perature —10 — 100°C. Ro zakonczeniu reakcji roz¬ klada sie zwiazek kompleksowy Grignarda przy uzyciu rozcienczonego kwasu mineralnego, na przyklad kwasu siarkowego albo solnego, albo ko¬ rzystnie wodnym roztworem chlorku amonowego, i oddziela wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1.Produkt oczyszcza sie droga destylacji albo prze- krystalizowuje sie eo.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w razie po¬ trzeby przeprowadzic w znany sposób w sole addy¬ cyjne z kwasami albo w czwartorzedowe sole amo¬ niowe. Do czwartorzedowania stosuje sie halogenki niskoalkalowe albo niskoalkenylowe . o lancuchu prostym albo rozgalezionym oraz halogenki ben¬ zylu. Mozna stosowac równiez siarczany alkilowe o prostym lancuchu. Reakcje prowadzi sie w soztr puszczalniku, na przyklad w acetonie, etanolu albo aeetondtrylu w temperaturze wrzenia rozpuszczal- nika albo .pod zwiekszonym cisnieniem w podwyz¬ szonych temperaturach.Stosowane jako substancje wyjsciowe. zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie sposobami zna¬ nymi z literatury, na przyklad wedlug syntezy ke- tonów metoda Friedel-Craits^.Wytwarzane wedlug wynalazku farmakologicznie czynne zwiazki mozna stosowac w postaci prepa¬ ratów leczniczych w medycynie. Preparaty lecz¬ nicze wytwarza sie w ten sposób, ze nowe zwiazki przeprowadza sie w postacie odpowiednie do sto¬ sowania razem z organicznymi albo nieorganicz¬ nymi, stalymi albo cieklymi, fizjologicznie obo¬ jetnymi srodkami pomocniczymi i nosnikami.Preparaty mozna podawac jelitowo, pozajelitowo albo miejscowo. Jako nosniki stosuje sie sub¬ stancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami.Odpowiednimi nosnikami sa na przyklad woda, al¬ kohol, zelatyna, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesterol, skrobia, cukier mlekowy, talk, guma, stearynian magnezowy oraz irme nosniki stosowa¬ ne w farmacji. Preparaty mozna sterylizowac.Poza tym preparaty lecznicze moga zawierac jesz¬ cze substancje pomocnicze, na przyklad srodki konserwujace, zwilzajace i emulgujace, stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole odpowiednie do zmiany cisnienia osmotyoznego albo bufory oraz inne farmaceutycznie cenne substancje.Preparaty lecznicze wytwarza sie znanymi me¬ todami. W celu wytworzenia preparatów do j5 wstrzykiwania nowe zwiazki w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasami albo czwartorzedowych soli amoniowych rozpuszcza sie w fizjologicznym roz¬ tworze soli kuchennej wolnym od substancji wy¬ wolujacych goraczke albo w podwójnie destylowa- 40 nej wodzie, roztwór ewentualnie sterylizuje sie i nastepnie napelnia nim sterylne ampulki.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku objasnia¬ ja blizej nastepujace przyklady, nie ograniczajac jego zakresu. 45 Przyklad I. Wytwarzanie 2 -amino-5-chloro- -a-etylobenzhydrolu, polega na tym, ze z 9,7 g wiórków magnezowych i 38^15 g bromku etylu przygotowuje sie w 115 ml bezwodnego eteru bro¬ mek etylomagnezowy. Do oziebionego roztworu 50 zwiazku Grignarda wkrapla sie roztwór 23,2 g 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 350 ml bezwodnego eteru, przy czym nalezy zwracac uwage na to, aby temperatura nie wzrosla powyzej —5°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 30 minut w tem- 55 peraturze 0°C. Po zakonczeniu reakcji, której prze¬ bieg sprawdza sie za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej, mieszanine reakcyjna wylewa sie do roztworu chlorku amonowego w lodowatej wo¬ dzie. Faze eterowa przemywa sie najpierw roztwo- 60 rem chlorku sodowego, potem woda do zobojetnie¬ nia, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym.Po oddestylowaniu eteru otrzymuje sie 18,3 g 2-amiino-5-chloro-a-etylobenzhydrolu, który prze- krystalizowuje sie z n-heptanu. Temperatura top- 65 nienia: 91,5^-92°C.91129 13 14 Analiza dla C15H16CINO: obliczono: C 68,83% H 6,16% Cl 13,55% N 5,35% Znaleziono: C 68,70% H 6,21% Cl 13,52% N 5,18% Charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 820, 885, 3280 i 3400 cm"1.Widmo UV: fcgjgj1 215, 250, 370 mm W sposób opisany w przykladzie I, ale przy za¬ stosowaniu odpowiednio dobranych substancji wyjsciowych, wyitwrza sie nastepujace zwiazki: 4-fenylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia: 100—101°C analiza dla C21H2oO: obliczono: C 87,46% H 6,99% znaleziono: C 87,51% H 7,08% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 765, 775, 835, 3560 cm"1.Widmo UV: X™£* 257 nm. 4-cyklopentylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia: 180—182°C/0,2 tora analiza dla C20H2/): obliczono: C 85,66% H 8,63% znaleziono: C 85,61% H 8,42% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 C"1. widmo UV: X ^™ 222, 254, 259, 265, 273 nm. 3-amino-4-ipiperydynoHa-etylobenzhydrol o tem¬ peraturze topnienia 103^104*C analiza dla C2oH26N^D: obliczono: C 77,38% H 8,44% N 9,03% znaleziono: C 77,49% H 8,70% N 8,95% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cm"1 widmo UV: X g**1 221,296 nm. 4-cyjano-«-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia:81,5-^82,5^ analiza dla Ci6Hi^NO obliczono: C 80,96% H 6,37% N 5,90% znaleziono: C 81,40% H 6,24% N 6,00% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 840, 2240, 3540 cm"1 widmo UV: X gjgf 242 nm. 3-amino-4-moTfolino-a-etylobenzhydrol o tempe¬ raturze topnienia: 136-^137^C analiza dla C^H^NjjOg obliczono: C 83,04% H 7,74% N 8,97% znaleziono: C 73,14% H 7,80% N 9,00% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cm"1 widmo UV: X ^2* 297 ran- 3-amino-4-chloxo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia: 103°C analiza dla C15HltfClNO obliczono: C 68,83% H 6,16% Cl 13,55% N 5,35% znaleziono: C 69,01% H 6,18% Cl 13,68% N 5,17% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cm'1 widmo UV: X j^1 218, 297 nm. 3-amino-4-(N,N-dwudzobutyloamino)-a-etylo- benzhydrol o temperaturze topnienia: 83—84°C analiza dla C^H^HgO: obliczono: C 77,92*% H 9,67% N 7,90% znaleziono: C 77,87% H 9,61% N 7,92% charakterystyczne pasma wddma IR psnzy 700, 760, 830, 890, 2810, 2870, 2960, 3300, 3450, 3390 cm"1 widmo UV: X^™ 298 nm. 4-(2-metoksyetylo)-a-etylobenzhydrol analiza dla C^HggOj: obliczono: C 79,96% H 8,20% znaleziono: C 8040% H 8,16% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 1110, 3500 cm-1 widmo UV: X JJJ™ 259, 263, 273 nm. 3-amino-4-(N-metylopiperazyno)-a-etylobenz- hydrol o temperaturze topnienia: 154—155°C analiza dla C20H27N4O: obliczono: C 73,ai% H 8,36% N 12,91% znaleziono: C 73,75% H 8,38% B 13,03% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 815, 885, 2830, 3260, 3350, 3440 cm"1 widmo U.V: X ™%™ 297 nm. 4-morfolinometylOra-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia: 96—96°C analiza dla CMH^N02: obliczono: C 77,13% H 8,09% N 4,50% znaleziono: C 77,24% H 8,20% N 4,56% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 cm'1 widmo UV: X EtOH 255, 260, 264 (punkt przegie¬ cia), 270 (punkt przegiecia) nm. 2-metylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze- nia: 109—113°C/0,05 tora analiza dla ClftHl80: obliczono: C 84,91% H 8,02% znaleziono: C 84,76% H 7,89% charakterystyczne pasma widma KR przy 700, 750, 770, 3500 cm"1 widmo UV: X ^f 211, 259, 265, 272 nm. 4^benzylo-a-etylobenzhydirol o temperaturze wrze¬ nia: 172—176°C/0,1 tora analiza dla C^^O: 40 obliczono: C 87,37% H 7,33% znaleziono: C 87,56% H 7,34% charakterystyczne pasma widma IR dla 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm"1 widmo UV: X^f 224, 254 nm. 45 4-metylotio-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia: 148-^152°C/0,1 tora analiza dla C16HlgOS: obliczono: C 74,3tf% H 7,02% S 12,41% znaleziono: C 74,19% H 7,13% S 12,32% 50 3-trójfluorometylo-a-etylobenzhydrol analiza dla Ci^H^F^O: obliczono: C 68,65% H 5,39% F 20,34% znaleziono: C 68,55% H 5,42% F 20,18% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 800, 55 760, 1080, 1120, 1170, 1320, 3400 cm"1 widmo UV: X ^fj1 259, 265, 271 nm. 2-trójfluorometylo-a-etylobenizhydrol o tempera¬ turze wrzenia: 91—94°C/0,15 tora 60 analiza dla C^H^F/D: obliczono: C 68,56% H 5,39% F 20,34% znaleziono: C 68,64% H 5,44% F 20,27% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm"i 65 widmo UV: X 5}?_? 215, 260, 266, 273 nm.nut #-ti*Jfluorwn«itylo-«-*«tylobenzhydrol o tempera¬ tur** wrtftttia: IM—OiWC/US tora analiza dla C19H^F/3: obliczano: C W$l% H 5,30% F 20,34% znaleziono: C 68,61% H 5,55% F 20,28% charakterystyczne pasm* widma IR przy 700, 760, 835, 1070, 1120, 1170, 1025, 3400 cm"1 widmo UV: X gg1 21*, 252, 259, 264 nm. 2,3,4^5,6^ieciofliK)ro-a-eitylobenzhy4(rol o tempe¬ raturze wrzenia: 8£—&4°C/Q,15 tora analiza dla dfHuFgP: obliczona: C 50£1% H 3,67% F 31,43% znaleziono: C 50,80% H 3,38% F 31,50% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 990, 3400 cm'1 widmo UV: X ^g1 259, 264 nm. 2,4-dwiichloro-ttHrtyWbenashydrol o temperaturze wrzenia: 136—138°C/0,1 tora analte dla d*HuC^P: obliczono: C 64,07% H 5,02% Cl 25,22% znaleziono: C 64,21% H 5,13% Cl 25,41% charakterystyczne pasma widma ER przy 700, 770, 880, 1050, 1006, 3500 cnr1 wldmfc tIV:l sjg1 254, 259, 264, 280 nm, 3-jodo-a-etylofoenzhydirol o temperaturze wrze¬ nia: Wd-4a#C/W tam analiza dla Ci^H^JO: ^bikrzoao: »C 53,36% « 4,47%J 37,52% znaleziono: C 53,11% H 4,74% J 37,44% chairaikiteryslyczne pasma widma IR przy 700, 765, 785, 3400 cm"1 widmo UV: l™°? 258258 nm.S-cWbrib«^Het^lMWlhydtol o temperaturze wrze¬ nia: 124—125°C/0,02 tara analiza dla Cj^HmCIG; tfH*cz znaleziono: C 72,87% H 6,28% Cl 14,36% charakterystyczne pasma widma IR przy 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm"1 widmo: UV: X^i£H 255, 259, 274 urn. 2-fluoro^-et^lofeeifthytfrol o temperaturze top¬ nienia: 52,5^53,5°C analiza dla CisH^TO: obliczono: C 78,23% H 6,57% F £25% znaleziono: C 78,39% H 6,75% F 8,25% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 770, 3500 cm-1 widmo UV: X 'JJgf 262, 268 nm. 2-chloro-a-elylobe(nzhydrol o temperaturze top¬ nienia: 50,5^51,5°C analiza dla C^H^IO: obliczono: C 73,03% H 6,13% Cl 14,37% znaleziono: C 73,00% H 6,21% Cl 13,39% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 750, 760, 3350 cm"1 40 45 50 55 widmo UV: X EtOH imax 254, 259, 265 nm. 4-fLuoro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia: 135—137°C/5 tora analiza dla C^H^FO: obliczono: C 78,23% H 6.57% F 8,25% znaleziono: C 78,26% H 6,29% F 8,42% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 830, 3500 cm-1 4^chloro-a-etylobenzhyd(rQl o temperaturze waze¬ nia: i53-a55°c/o,3 iwa analiza dla CUH^CKD: obliczano: C 73,02% H 6,13% Cl 14,37% znaleziono: C 72,84% H 5,84% Q 14,49% charakterystyczne pasma wiajma IR przy 700, 765, 830, 3500 cm"1 witiDto JJV:k™°? 223, 254, 259, 275 njm. obliczono: C 71,50% H 7,33% 3^^wucJilO!rx)-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia: 140-h142°C/0,1 tora analiza dla C15H14C1^0: obliczono: C 64,07% H 5,02% Cl 25,22% znaleziono: C 64,22% H 5,13% Cl 25,lil% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm"1 widmo UV: X gjg1 258, 264 272, 281 nm,. 3,4,5-trójmetoksy-a-etylabenzhydrol o tempera¬ turze topnienia: 123—124*C analiza dla C18HM04: obliczonoa: C 71,50% H 7,33% znaleziono: C 71,41% H 7^18% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140. 3460 cm"1 widmo UV: Jt.JJgJ1 213, 268, 273 nm. 4-III-rze4*-butylo-o-«tyiobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia: 148—150°C/0,4 tqra analiza dla CigH240: obliczono: C 85,02% H 9,0(1% znaleziono: C 34,84% H «44% charakterystyczne pasma wklma IR parzy 700, 765, 830, 5450 cm-1 widmo UV: X EtOH 258, 263 nm. 4-karJraksy^-etylofoenzhydirol topnienia: 125,5—129,5°C analiza dla C±filu09: obliczono: C 74,98% H 6,29% znaleziono: C 75,12% H -6,41% charakterystyczne pasma widma 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm"1 temperaturze widmo UV: X EtOH 243 nm. m pEzy 700, 760, temperaturze widmo UV: X EtOH 260, 265, 271 nm. 4-aminometylo^^ertylobenzhfydrol o topnienia: 97,5—98,5°C analiza dla C16H19NO: obliczono: C 79,63% H 7,94% N 5,80% znaleziono: C 79,44% H 8,12% N 5,91% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 770, 815, 2700, 3500, 3300, 3370 cm"1 widmo UV: X j^f 221, 260, 264 nm. 3-amino-a-etyiobenzhydrol analiza dla C^^NO: obliczono: C 79,26% H 7,54% N 6,16% znaleziono: C 79,28% H 7,71% N 5,99% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 710, 760, 780, 3300, 3320, 3400, 3480 cm*1 widmo UV: X^£H (HC1) 253, 260 nm. 4-bromo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia: 140^/0,8 tora analiza dla C15HlsBxO: obliczono: C 61,87% H 549% Bor 27,44% znaleziono: C 62,06% H 5,25% Br 27,45% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 820, 3500 cm"197720 w wkuto W: X EtOH W ,max m, m 259, W ma. 2,5Hdwumetylo-a-ety]obenzhydrol o temperaturze topnienia: 38—30^C analiza dla GtfEyO: obliczono: G 84,95% P 8,39% znaleziono: G 35,10% H 8,59% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 820, 880, 3500 om"1 wddttW XIV: l 5J2? 270, 278 nm.Przyklad II. Wytwarzanie 4-(p-dwuetyloami- noetokBy)-a^etylobenizhydrolu, polega na tym, ze do, wytworzonego z 3,£8 g wiórk&w magnezowych i 17,44 g bromku etylu w 60 ml bezwodnego eteru, odczynnika Girignarda oziebionego do temperatury —10°C wkrapla sie roztwór 24 g 4-(0Hdwuetylo- aminoetoksy)-benzofenonu w 120 ml bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza stie energicz¬ nie. Temperatura podnosi sie do 0°C i w tej tem¬ peraturze miesza sie calosc przez 30 minut. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut.Po zakonczeniu reakcji, której przebieg spraw¬ dza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej, mieszanine reakcyjna wyleiwa sie do oziebio¬ nego lodem wodnego roztworu chlorku amonowe¬ go. Oddziela sie warstwe eterowa, warstwe wodna wytrzasa dwa razy eterem, stosujac Tazem 60 ml eteru. Laczy sie roztwory eterowe, przemywa je do zobojetnienia, suszy nad siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje eter. Stala pozostalosc przekrystaliizowuje sie z etanolu. Tak otrzymuje sie 18,1 g produktu o temperaturze topnienia 58—59°C.Analiza dla C^HsgNOa: obliczono: C 77,02% H 8,93% N 4,28% znaleziono: C 77,04% H 9,17% N 4,11% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 755, 830, 1030, 1250, 3150 cm"1 widmo XJV: X 228, 275, 282 nm.Przez dobór odpowiednich substancji wyjscio¬ wych wytwarza sie w analogiczny sposób naste¬ pujace zwiazki: 4-n-butylo^a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia: 144—145°C/0,1 tora analiza dla C19H240: obliczono: C 85,02% H 9,01% znaleziono: C 84,82% H 9,24% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 760, 830, 3500 cm"1 widmo UV: X 5J£f 258, 264, 272 nm. 2-metoksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia: 62—63°C analiza dla CieH1802: obliczono: C 79,31% H 7,49% znaleziono: C 79,50% H 7,27% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 745, 760, 1020, 1240, 3500 cm"1 widmo UV: X^£? 228, 275, 282 nm.Etanolowy roztwór 4-((3-diwuetyloaminoetoksy)-a- -etylobenzhydrolu traktuje sie etanolowym roz¬ tworem równowaznej ilosci kwasu fumarowego. Do roztworu tego, oziebionego do temperatury —15°C dodaje sie eter, po czym wytraca sie kwasny fu- 50 65 maran 4-(0-dwuetyloaminjoetoksy)Hx-etylQbenzhy- drolu, który odsacza sie, przemywa eterem i nastep¬ nie suszy. Temperatura topnienia otrzymanej soli: 108,5-h109,5°C.Przyklad III. Wytwarzanie etylpbronjku 4-<0- -dwuetyloaminoetoksy)-a^etylobenzhydrolu polega na tym, ze 16,3 g 4-)(pndwuetyloaminoetoksy)-a-ety- lobemzhydrolu rozpuszcza sie w 250 ml acetonitry- lu i do roztworu tego dodaje sie 14 ml bromku etylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez dwie godziny, po czym pozostawia pnzez noc.Nastepnego dnia zateza sie roztwór pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z acetonem. Tak otrzymuje sie 17,4 g krystalicznego zwiazku czwartorzedowego o tem¬ peraturze topnienia 113°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 2-(N-benzo4!pami- no)-5Hchloro-a-etylobenzhydrolu polega na tym, ze 5,2 g 2-amino-5-chloro-a-etylobenzhydrolu roz¬ puszcza sie w 100 ml bezwodnego acetonu i wobec¬ nosci 3,4 g bezwodnego kwasnego weglanu sodo¬ wego przy uzyciu 2,82 g chlorku benzoilu. Po za¬ konczeniu reakcji odsacza sie nieorganiczna sól, a rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po oddestylowaniu prze- krystalizowuje sie z alkoholu. Tak otrzymuje sie g produktu o temperaturze topnienia 188—189°C.Analiza dla C^H^ClNOj: obliczono: C 72,22% H 5,51% Cl 9,69% N 3,83% znaleziono: C 72,18% H 5,68% Cl 9,49% N 3,91% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 770, 835, 870, 1300, 1540, 1650, 3250 cm"1 widmo XJV: X ^°XH 218, 277 nm.Przyklad V. Wytwarzanie 4-hydroksy-a-wi- nylobenzhydrolu polega na tym, ze do 184 ml 3,4 molowego roztworu chlorku winylomagnezowego w czterowodorofuranie dodaje sie w temperaturze 0°C w ciagu okolo 30 minut 20 g 4-hydroksyben- zofenonu w 180 ml bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C jeszcze przez godzine, po czym pozostawia przez noc w temperataurze pokojowej. Nstepnego dnia wy¬ lewa sie mieszanine reakcyjna do oziebionego lo¬ dem wodnego roztworu chlorku amonowego.Warstwe eterowa przemywa sie woda do zobo¬ jetnienia, a nastepnie suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym. Po oddestylowaniu eteru otrzymuje sie 22,6 g powyzszego zwiazku winylo¬ wego, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu. Temperatura topnienia: 104^105°C.Analiza dla C15H1402: obliczono: C 79,62% H 6,24% znaleziono: C 79,55% H 6,18% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 770, 830, 1640, 3280, 3410 cm"1 widmo UV: l J^1 228, 278 nm.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie II wytwarza sie z odpowiednio dobranych substancji wyjsciowych nastepujace zwiazki: 2-fluoro-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 91—93°C97 720 19 analiza dla C^HuFO: obliczono: C 78,92% H 5,74% F 8,32% znaleziono: C 79,04% H 5,81% F 8,18% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 770, 122fr, 3460, 3580 cm"1 widmo UV: X"2£f 263, 269 nm. 2,4-dwumetylo-a-winylobenzhydrol analiza dla C17H180: obliczono: C 85,67% H 7,61% znaleziono: C 85,78% H 7,57% charakterystyczne pasmo wddma IR przy 705, 760, 825, 870, 2870, 2930, 3460, 3560 cm"1 widmo UV: X J^fj1 272, 283 nm. 3-amino-4-chloro-a-winylobenzhydrol analiza dla C15H14ClNO: obliczono: C 69,36% H 5,43% Cl 13,65% N 5,39% znaleziono: C 69,42% H 5,37% Cl 13,59% N 5,41% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 805, 875, 3220, 3325 cm"1 widmo UV: X **£* 215, 294 nm. 2,4-dwumetoksy-a-winylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia: 52—53°C analiza dla CijH^Oj: obliczono: C 75,53% H 6,71% znaleziono: C 75,53% H 6,88% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 820, 860, 1030, 1210, 3560 cm*1 wddmo UV: X EtOH 278, 283 nm. 2,5Hdwumetylo-a-winylobenzhyd turze wrzenia: 103—104^/0,05 analiza dla C17HlgO: obliczono: C 85,67% H 7,61% znaleziono: C 85,58% H 7,59% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 815, 850, 2870, 2930, 3460, 3560 cm'1 widmo XXV: X EtOH 255 (punkt przegiecia), 262, • max 266, 272, 279 nm. 3-trójfluorometylo-a-winylobenzhydrol o tempe¬ raturze wrzenia: 91—92X70,1 analiza dla C^H^F^O: obliczono: C 69,05% H 4,71% F 20,48% znaleziono: C 69,12% H 4,69% F 20,52% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 810, 1125, 1335, 3450, 3360 cm"1 widmo UV: X EtOH 255 (punkt przegiecia), 260, 266, 272 nm. 2,4-dwuchloro-a-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia: 136-^137°C/0,15 analiza dla: CujH^IjO: obliczono: C 64,53% H 4£3% Cl 25,40% znaleziono: C 64,61% H 4,28% Cl 25,51% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 825, 870, 3460, 3570 cm"1 widmo UV: X JjJgJ1 257, 261, 267, 283 nm. 3-jodo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia: 129—131°C/0,08 analiza dla C^HuJO: obliczono: C 53,39% H 3,90% J 37,75% znaleziono: C 53,50% H 3,92% J 37,58% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 765, 785, 3460, 3560 cm"1 widmo UV: X JgJ™ 254, 260 (punkt przegiecia), 280 (punkt przegiecia) nm. 50 55 60 temperaturze 4-bromo-a-w4nylobenzhydiol wrzenia: 122—123X70,08 analiza dla ClSH18BrO: obliczono: C 62y30% H 4,53% Br 27,64% znaleziono: C 62,15% H 4,48% Br 27,53% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 825, 3450, 3560 cm"1 widmo UV: X g^ 254, 260, 266, 277 nm. 2-chloro-anwinylobetizhydrol o temperaturze io wrzenia: 123—125TC/0,1 analiza dla O^H^CIO: obliczono: C 73,62% H 5,35% Cl 14,49% znaleziono: C 73,57% H 5,38% Cl 14,41% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 3440, 3570 cm'1 widmo UV: X jgg1 256, 259, 264 nm. temperaturze 4-fluoro-a-winylobenzhydrol wrzenia: 106—108°C/0,09 analiza dla C15H13FO: obliczono: C 78,92% H 5,74% F 8,32% znaleziono: C 78,77% H 5,71% F 8,14% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 835, 3460, 3570 cm-* widmo UV: X^°jI 25Q (punkt przegiecia) 261, 266, 283 nm. 3,4-dwuchloro-a-winylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia: 139—141°C/0,1 analiza dla C^H^l^O: obliczono: C 64,53% H 4,35% Cl 25,40% znaleziono: C 64,37% H 4,31% Cl 25,28% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 775, 825, 885, 3460, 3570 cm-* widmo UV: Jt"S£f 261, 267, 275, 284 nm. 4-III-rzed.-butylo-a-winylobenzhydrol o tempera- turze wrzenia: 122—ii24°C/0,03 analiza dla CifH^O: obliczono: C 85,67% H 8,33% znaleziono: C 85,71% H 8,28% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 40 835, 1365, 1395, 2870, 2960, 3460, 3560 cm"1 widmo UV: X ^H 256 (punkt przegiecia), 260, 266 (punkt przegiecia), 274 (punkt przegiecia) nm. 3-chloro-a-wdnylobenzhydrol o temperaturze wrzenia:^ 134-^136°C/0,06 45 analiza dla CuB^ClO: obliczono: C 73,62% H 5,35% Cl 14,49% znaleziono: C 73,47% H 5,31% Cl 14,57% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 755, 790, 3460, 3570 cm"1 widmo UV: X J^1 256, 261, 267, 277 nm. 3,4,5^trójmetoksy-a-winylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia: 84—85°C analiza dla C^H^O^ obliczono: C 71,98% H 6,71% znaleziono: C 72,10% H 6,73% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 840, 1135, 1450, 3440 cm-1 widmo UV: X^H 268, 272, 281 (punkt przegie¬ cia) nm. 4-chloro-a-wdnylobenzhydrol i wrzenia: 134^136°C/0,1 analiza dla C15H18C10: obliczono: C 73,62% H 5,35% Cl 14,49% 65 znaleziono: C 73,51% H 5,36% Cl 14,35% temperaturzeI 97 720 U charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 760, 830, 3460, 3670 cni-1 widmo UV: *£tOH 256, 261, 267, 278 nm. 4-^mitffOHi-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia: 153-^154TC/0,1 analiza dla C^H^NOj: obliczono: C 70,58% H 5,13% N 5,49% znaleziono: C 70,68% H 5,10% N 5,51% charakterystyczne pasma widma IR przy 700, 770, 855, 1600, 1350, 1500, 1520, 3550 cm"1 widmo UV: X JJ^1 276 nm. 4-(Pndwii€»tyloaminoe)tO(kBy)-a-winyk)ibenzhydrol o temperaturze wrzenia: 168—172X1/0,05 analiza dla CnH^S02: obliczono: C 77,50% H 8,36% N 4,30% znaleziono: C 77,49% H 8,21% N 4,41% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 835, 1060, 1250, 2820, 3100, 3500 cm*1 widmo UV: X ^fxH 229, 276, 283 nm. 4-n-butylo-cHwinylobenzhydrol o temperaturze wrzenia: 136—138°C/0,1 analiza dla C^H^: obliczono: C 85,67% H 8,33% znaleziono: C 85,86% H 8y21% charakterystyczne pasma widma IR przy 705, 765, 835, 2860, 2880, 2940, 2970, 3460, 3570 om"1 widmo IW: X J^?1 260, 265 nm. PL