JPS6049629B2 - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミノ酸誘導体およびその製法に関す
る。

本発明の新規化合物は下記の一般式（１）に相当する。

式中Ａ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはメ
トキシもしくはニトロて置換されていてもよいフェニル
ーＣ１−４アルコキシまたは一般式、一ＮＨＣＦＩ２Ｃ
ＯＹ（ＹはヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ）の基
を表わし、Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ１は水素、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルまたはＣ
１−４アルコキシもしくはニトロで置換されていてもよ
いフェニルーＣ１−３アルコキシカルボニルを表わし、
ｎは１または２であり、そしてｔは２または３である。

上記化合物の塩及ひ光学活性異性体も本発明の範囲に包
含される。

本発明の新規化合物の或るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造における中間体として使用できる
。

生理学的活性に関して、本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは一般式のガンマーＬ−グルタミルタウリ
ンである。

この化合物は“ＡＧＡＳ゛（生物気圏一発生一適応系統
ＡｅｒＯｂｉＯｓｐｈｅｒｉｃａｌ−Ｇｅｎｅｔｉｃａ
Ｉ−ＡｄａｐｔａｔｉＯｎａｌ−Ｓｙｓｔｅｍ）の損傷
に直接的または間接的に関係した病理学的変化に対して
広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳ（７）概念を説明するために、この系を構成す
る最も重要な組織と器官を列挙する。

（ａ）生体と生物生活圏としての大気との境界を形成す
る生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造、角膜及び結
膜、口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）（ｂ）骨格系統並
びに体肢（管骨及び海綿質骨、球関節、滑膜、骨格筋組
織）（ｃ）地上（Ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ）イオン平衡
の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、腸絨及び
腎小管）（ｄ）固形食物の分解に必要な槽生歯（歯床を
伴ない、歯根によつて固定されている）（ｅ）地上聴覚
、嗅覚及び音形成器官。

本発明によつて製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する；放射線保護作用、創傷の瘉合の促
進作用、全身メンセンカイマ（Ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ
）活性化作用、粘膜及び皮膚の惑染及び汚染の高まる危
険に対する保護（湿つた粘膜のリゾチーム製造、呼吸管
の有毛上皮の発育、等）、皮膚のウィルス性及ひ細菌性
感染に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まつたストレス作用（例、気象的及
び激し（，咽周変化、損傷の高まる危険）に対して、こ
の化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起される末
梢組織の損傷（例、結合組織骨基質等の損傷）を同時に
防止することによつて適応症候群を安定化する傾向があ
る。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより
極性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝
作用の抑制を通して、その活性を発揮する。

この活性は、腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールー１−α−ヒドロキシラーゼ（２５−ＨｙｄｒＯ
ｘｙ−ＣｈＯｌｅｃａｌｃｉｆｅｒＯｌ−１−α−Ｈｙ
ｄｒＯｘｙｌａｓｅ）酵素に対して上皮小体ホルモンが
゛引き起すものと類似している。上記の事実は本発明の
化合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学
的活性を説明する。囚 ビタミンＡ特性の効果 （ａ）薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織
中へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラット
の軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コ
ンドロイチン硫酸の合成を促進する作用；創傷の瘉合を
有利にする作用（ラットや犬にコルチゾンを投与して誘
起した創傷瘉合の低下に対しても効果がある）；肥満細
胞の顆粒減少を増大させる作用；ラット及び鶏の実験的
ビタミン不足または過多症の場合のビタミンＡ強化作用
；ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を
増大させる作用；痕跡性元素（ケイ素、銅、亜鉛、マン
ガン、フッ素）の交替に影響する作用：上皮生成を促進
する作用：アルカリ性、リン酸酵素の活性を増大させる
作用；ビタミンＡの局所作用によつて誘起される嚢生成
に対して発揮する作用；投与量一応答曲線の非常に平坦
な走行及び高い投与量での前兆徴候の変化：ゴルジ体を
活性化する作用；杯状細胞の生成を促進する作用；血清
ビタミンＡの濃度を増大させる作用。

（ｂ）臨床治療における使用 乾性角結膜炎；シヨーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭
炎；臭痴症；慢性気管支炎；シノプロンキテイス（Ｓｙ
ｎＯｂｒｎｃｈｉｔｊｓ）；すい臓線維症；小児期のフ
ユーモパシイー（ＰｈｅｕｍＯｐａｔｈｙ）傾向；歯周
症；ウィルス及び細菌性の感染に対する皮膚及ひ粘膜の
素因増大；コルチゾン桔抗作用；粘膜の手術創傷及び損
傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及び．嗅覚障害。

（Ｂ）非ビタミンＡ特性の効果 （ａ）薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少させ、血清リ
ン酸塩量を増大させる作用；放射．線保護作用；不活性
動物での迷路試験て標的到達を促進する作用；実験的な
フッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用；実験
的なエジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式アデノ
シン−リン酸排出を増大させる作・用；肝チロジンアミ
ノトランスフエラーゼの酵素活性を増大させる作用。

（ｂ）臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害：白斑：筋無力症；精神高揚
効果；退行老化状態及び記憶機能をよくする作用；ケロ
イド素因；強直形成を椎症；減損に由来する運動器管の
病気；硬化基底（ＳｃＩｅｒＯｔｉｃｆｕｒｌｄｕｓ）
；類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう胞性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。

化学的に純粋な活性物質を５μダの経口投与量で１日に
３回服用させたところ、患者のある者は２週間後にもう
症状がなくなり・（例、乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある
病気の治療には１ないし２ケ月を必要とし（例、歯周症
、シヨーグレン症候群）、さらに別の病気の場合には３
ないし６ケ月の治療期間が必要である（例、強直形成を
椎症）。本発明の化合物は人蓄の治療に使用するための
化粧または薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいつし
よに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重１ｋ
ｇにつき５０ないし５００ナノグラムの投与量で１日に
３回服させるのが好ましい。１錠は、生物学的に不活性
な担体（例、ラクトース、スターチ）及び通常の助剤物
質（例、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒剤及び
滑剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２ないし２
０μｙ１好ましくは約１０ｐｙ含有する。

この非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも、本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によつて満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので、錠剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパ
ンスールド（Ｓｐａｎｓｕｌｅｄ）カプセルの場合の活
性成分含有量は１０ないし３０μｆである。任意に生物
学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態でパウダー
アンプル中に本発明の活性成分を含有している注射用製
剤は、１アンプル当り５ないし１０μｑの活性成分を含
有しているのが好ましい。

非経口的適用は筋肉注射、皮下注射または静脈内注射に
よるのがよい。所定濃度の本発明の活性成分は組織や管
壁を刺激しないので、点滴の形態でも適用できる。坐薬
は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合成脂
ロウ（例、イムハウゼン、マス、ＧＦＲ）を使用して２
ないし２０μｙ１好ましくは約１０ｐｙの活性成分含有
量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油、
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１ないし１．０μＹｌｙでよい。エー
ロゾル製剤は活性成分を０．１ないし１．０μＹｌｙ濃
度で含有しているのがよい。

舌下錠は活性成分含量が１錠当り約１０ｐｙで、分解時
間は０．５ないし１時間である。持続効果を有する高分
子量のポリマーも調製でき、たとえば活性成分含量が１
がないし５μＹｌｑ（７）懸濁液の形態とすることがで
きる。

同様に、このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分
子量有機塩基（例、プロタミン、ヒストン）との混合物
から持続効果を有する注射用製剤を調製できる。この組
成物は１アンブル当り１０ないし２０μｑの量の活性成
分を含有している。皮膚病用及び化粧用パウダーは活性
成分含有量が０．１ないし１μダ１ｙでもよく、通常の
担体（例、タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が０．１ないし１．０ｐ
ｙ１ｙである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、体重１ｋ
ｇにつき活性成分０．３μｑの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によつて調製するのが好
ましい。本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防、治療または化粧効果を増大し、強化し
、または改良する。

主として次の併用補充成分が使用されよう。ビタミンＡ
１ビタミンＣ１ビタミンＥ１ビタミンＫ１痕跡性元素、
コルチゾンとその誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホル
モン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬
剤（特に精神安定剤及びチモレプテイツクス、Ｔｈｙｒ
ＴｌＯｌｅｐｔｉｃｓ）、有機ケイ素化合物、老人学的
製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤等。併
用製剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使用する
ときの通常の治療適量と大体同じである。本発明の化合
物は、さらに治療及び栄養プレミックスの添加剤として
も使用できる。

このような組成物に使用すると、この化合物は体重増加
量を増大させ、またビタミンＡ要求量を低下させ及び／
またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させる。この化合
物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその血液水準を高
める。飼料添加剤として使用する場合、これは体重１ｋ
９当り１００ないし３００ナノグラム、好ましくは約２
００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させることが
できる。これは、動物飼料と混合した場合、一般に飼料
１ｋ９当り１ないし２μｙの濃度（すなわち、１ないし
２ｍ９／トンまたは０．００１ないし０．００２ｐｐｍ
）に相当する。必要な濃度が非常に低いことを考慮して
、本発明の化合物はビタミンプレミックスとか他の有用
な飼料添加剤を含有するマイクロカプセルとかに混和す
ることもでき、また飲用水または舐める塩の添加剤とし
て投与することもてきる。本発明の化合物はまた人の治
療に適用するのと同様な形態て獣医学用使用にすること
もできる（上皮形成、創傷瘉合、骨折等）。一般式（１
）の化合物の共通の構造上の特徴は、α一置換ジカルボ
ン酸部位を含有し、そのωーカルボキシル基が、アルキ
ル側鎖の中に他の置換基に加えてω位置の強酸性基を含
有している第一級または第二級アミノ基にアミド結合を
介して結合していることである。

一般式（１）の化合物またはその塩もしくは光学活性異
性体は本発明により次の方法て製造できる。

式（■）〔式中、Ａ１、Ｒ，．Ｒｌ、ｎ及びｔはそれぞ
れ上述のとおりであり、Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、又は式−ＳＨｌもしくは
−Ｓ−Ｓ−Ｒ２（Ｒ２は式（■）から基Ｂを除去する時
の残基である）の基を表わす〕の化合物において、基Ｂ
を基−ＳＯ２ＯＨへ変換する。

より具体的には、本発明によれば、一般式（■Ａ）〔式
中Ｎ．．Ｒ．．Ｒｌ、ｎおよびｔは上記と同義であり、
そしてＢ１は式−ＳＨまたは−Ｓ−Ｓ−Ｒ２（式中Ｒ２
は一般式（■Ａ）から基Ｂ１を除去したときに得られる
残基てある）の基である〕の化合物を酸化するか、一般
式（■Ｂ） 〔式中Ａ１、Ｒ，．Ｒｌ、ｎおよびｔは上記と同義であ
る〕の化合物の−０Ｈ基をｐ−トルエンスルホン酸クロ
リドとの反応およびこれに引続くアルカリ金属の亜硫酸
塩または重亜硫酸塩での処理によソーＳＯ２ＯＨ基にか
えるか、または一般式〔式中Ａ１、Ｒ．．Ｒｌ、ｎおよ
びｔは上記と同義であり、そしてＢ２はハロゲンまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシである〕の化合物をアル
カリ金属の亜硫酸塩または重亜硫酸塩と反応させ、所望
なら得られた生成物のα−アミノ基上および／またはα
一カルボキシ上の保護基を離脱し、そして要すれば得ら
れた化合物を塩にかえたり遊離したりすることからなる
方法によソー般式（１）の化合物またはその塩を製造で
きる。

出発物質がジスルフィド結合を有する場合、過酸化水素
又は過酸と反応させるとジスルフィド結合の酸化開裂を
経て一般式（１）の化合物が生じる。保護基の離脱は任
意の段階で実施できる。

たとえば、一般式（■Ｂ）の化合物の−０Ｈ基をｐ−ト
ルエンスルホン酸クロリドとの反応およびこれに引続く
アルカリ金属の亜硫酸塩または重亜硫酸塩での処理によ
つて−ＳＯ２ＯＨ基にかえる場合には、アルカリ金属の
亜硫酸塩または重亜硫酸塩でつの処理の前または後にお
いて、保護基の離脱を行うことができる。本発明を以下
の実施例によつてさらに詳しく説明する。

ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。７
実施例１ ４０．８５ｙ（０．１１モル）のカルボベンジルオキシ
ーＬ−グルタミン酸●α−ベンジルエステル（Ｌｉｅｂ
ｉｇ３ｓＡｎｎ．？？、２００／１９６２）を５００ｍ
ｔのアセトニトリルに溶解する。

空気中の湿気を排除してこの溶液を−１５０℃に冷却し
、１５．４Ｔ！Ｌｌ（０．１１モル）のトリエチルアミ
ンを攪拌された溶液に添加し、その後１５．４ｍ１（０
．１１モル）のクロロギ酸イソブチルを添加する。この
混合物を−１５℃で４紛間攪拌し、その後２８ｍ１（イ
）．２モル）のトリエチルアミンと１１．２６ｙ（０．
０５モル）のシステアミン・２塩酸塩と最後に２５０ｍ
Ｌのアセトニトリルを加える。この混合物を−１５゜Ｃ
で２時間、次いで室温で４時間激しく攪拌する。この反
応混合物を３０′Ｃて真空蒸発する。

残渣を冷却と攪拌下に２００ｍ１の氷一冷水と混和し、
得られた混合物を３５℃て真空蒸発する。残渣に２５０
ｍ１の水と５００ｍ１の酢酸エチルを加え、混合物を分
離ロードの中に入れる。酢酸エチル相を順に２５０ｍ１
の水、２×２５０ｍ１の５％炭酸ナトリウム水溶液、２
×２５０ｍ１の１Ｎ塩酸そして２５０ｍｔの水で洗浄す
る。（水性−アルカリ性洗液は塩酸で酸性化し、エーテ
ルで抽出すると約５ダの未反応カルボベンジルオキシー
Ｌ−グルタミゾ酸◆α−ベンジルエステルが回収される
。）酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下３０℃て蒸発乾固する。濃厚な油状残渣が得られ
、これは放置すると結晶化する。残渣を２５０ｍ１の無
水エーテルと共にすりつぶし、結晶性物質を濾別し、こ
うして得られた約４０〜４２ｙの粗生成物を１００ｍ１
の酢酸エチルと１７０ｍｔのエーテルから再結晶する。
２９．３ＶのＮ−Ｎ″−ビス〔Ｎ−カルボベンジルオキ
シーガンマー（α−ベンジル）上−グルタミル〕−シス
タミンが得られる。

Ｍ．ｐ．９ｌ〜９７Ｃ０分析Ｃ４，Ｈ５ＯＮ４ＯｌＯＳ
２（ＭＷ＝８５９．０５）計算値：Ｃ６ｌ．５２％、Ｈ
５．８９％、Ｎ６．５２％、Ｓ７．４６％実測値：Ｃ６
Ｏ．８５％、Ｈ５．９ｌ％、Ｎ６．６ｌ％、Ｓ７．７２
％２５．７７ｙ（０．０３モル）のＮ−Ｎ″−ビスー〔
Ｎ−カルボベンジルオキシーγ−（α−ベンジル）上−
グルタミル〕−シスタミンを７５ｍｔの氷酢酸に溶解す
る。

この溶液を氷浴で冷却し、７５ｍ１の３０％過酸化水素
と２２５ｍ１の氷酢酸の新しく調製した混合物を１紛で
滴下添加する。その後、氷浴を取り除き、混合物を室温
で４時間攪拌し、３０℃で真空蒸発する。油状生成物を
次いでデシケ−ターに入れ、ます五酸化リン上で次いて
固体水酸化カリウム上で乾燥する。２８．５ｙのカルボ
ベンジルオキシーγ−（α−ベンジル）上−グルタミル
タウリンが得られる。

この粗生成物は精製しないでγ一Ｌ−グルタミルタウリ
ンの製造に使用できる。実施例２０．４８ｙ（１ミリモ
ル）のカルボベンジルオキシーα上−グルタミルー（γ
−ｐ−ニトロフェニルエステル）−グリシンエチルエス
テル（ＡｃｔａＣｈｌｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｊ．Ｈｕｎｇ
．？３７５／１９７０）を６ｍ１の酢酸エチルに溶解す
る。

この溶液を氷水でＯ′Ｃに冷却し、０．０８ｙ（１ミリ
モル）のシステアミンをＬｍｌのジメチルホルムアミド
さにとかした溶液を加える。その後、０．１４ｍ１（１
ミリモル）のトリエチルアミンをこの溶液に滴下添加す
る。沈澱が徐々に分離しはじめる。この反応混合物を氷
水中、次いて室温に１日間放置する。混合物を酢酸エチ
ルとエーテルの１：１混合物で希釈し、沈澱を遠心分離
し、エーテルと酢酸エチルの４：１混合物で数回、最後
にエーテルで１回洗浄する。この沈澱を硫酸上で乾燥し
、その後順にＩＮ塩酸で３回、水で２回、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で２回、さらに水で２回洗浄し、硫酸上
で真空乾燥する。０．３５ｙ（８５％）のカルボベンジ
ルオキシーα上−グルタミルー（γ−システアミン）−
グリシンエチルエステルが得られる。

分析Ｃｌ９Ｈ２７Ｏ６Ｎ３Ｓとして 計算値：Ｃ５２．６％、Ｈ６．ｌ％、Ｓ７．８％、実測
値：Ｃ５３．４％、Ｈ６．５％、Ｓ７．７％ＩＲスベク
トルニ固有吸収極大３３１０（ＮＨ）、１７４８（エス
テルカルボニル）、１６９０（Ｃ＝０、カルボベンジル
オキシ）及び１６５５（アミドカルボニル）Ｃｍ−１。

１００ｍｇのカルボベンジルオキシーα上−グルタミル
ー（γ−システアミン）−グリシンエチルエステルを２
ｍ１の氷酢酸にとかし、０．５ｍ１の３０％過酸化水素
をこの溶液に添加する。反応混合物を氷浴中に４時間放
置する。反応の進行を電気泳動中で監視する。反応が終
了したら、混合物を水で希釈し、凍結乾燥する。０．１
１ｙの固体の泡状カルボベンジルオキシーα上−グルタ
ミル（γ一タウリン）−グリシンエチルエステルが得ら
れる。

収率９５％。実施例３ ４．１４ｙ（１０ミリモル）のカルボベンジルオキシー
γ−（α−ベンジル）上−グルタミルコラミンを４０ｍ
１のピリジンに溶解する。

この溶液を−１００Ｃに冷却し、２．１ｙ（１１ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを激しい攪拌下
に少しづつ添加する。混合物をＯ′Ｃで３時間攪拌し、
４０ｙの氷に投入する。析出した物質を濾別し、水洗し
、エタノールと石油エーテルの混合物から再結晶させる
。得られた生成物をエタノールと水の４：１（容量比）
混合物中に溶解し、１０％パラジウムー炭素担体解媒を
添加し、混合物を振とう下で接触水素化する。水素化後
に得られた乾燥物質を３０ｍｔの水にとかし、１０．１
ｙ（４０ミリモル）の亜硫酸ナトリウム・７水塩を添加
し、この溶液を４０℃で２４時間攪拌し、最後に真空蒸
発する。残渣を最小量の水にとかし、この溶液をＤＯｗ
ｅｘ５Ｏイオン交換体を充填したカラムに通し、カラム
を水て溶離する。溶出液を真空蒸発し、残渣を水酸化カ
リウム上て乾燥する。粗生成物を８０％エタノールから
再結晶すると１．６ｙのγ上−グレタミルウレタンが得
られる。実施例４ １１５ｍ１の臭化チオニルを４．１４ダ（１０ミリモル
）のカルボベンジルオキシーγ−（α−ベンジル）上−
グルタミルコラミンに加え、混合物を３時間攪拌する。

その後混合物をエーテルて希釈し、析出した沈澱を濾別
し、アセトンと石油エーテルの混合物から再結晶させる
。得られた物質をジメチルホルムアミドと水の混合物に
溶解し、１０．１ｙ（４０ミリモル）の亜硫酸ナトリウ
ム・７水塩を攪拌下に少しづつ添加する。この混合物を
室温で２４時間、その後５０゜Ｃで６時間それぞれ攪拌
し、最後に濾過する。透明な濾液を真空蒸発し、残渣を
実施例３に記載したようにして接触水素化する。水素化
後に得られた乾いた物質を最少量の水にとかし、ＤＯｗ
ｅｘ５Ｏイオン交換体を充填したカラムにこの溶液を通
し、カラムを水で溶離する。溶出液を真空蒸発し、残渣
を８０％エタノールから再結晶させる。１．２ｑのγ上
−グルタミルタウリンがひられる。

最後に、本願発明の好ましい態様を総括する。

１ 一般式（■Ａ）の化合物を酸化する方法において、
過ぎ酸又は氷酢酸と過酸化水素の混合物と反応させる方
法。

２ 一般式（■Ｃ）の化合物を、アルカリ金属亜硫酸塩
の存在下で加熱する方法。

３本発明の化合物を塩の形態とするに当り、一般式（１
）の化合物を、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の水酸化物もしくは炭酸塩と、又は有機塩基と反応させ
る方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ａ＾
   １はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、またはメ
   トキシもしくはニトロで置換されていてもよいフエニル
   −Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたは一般式−ＮＨＣＨ＾
   ２ＣＯＹ（ＹはヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿４アルコ
   キシ）の基を表わし、Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシカルボニル
   またはＣ＿１＿−＿４アルコキシもしくはニトロで置換
   されていてもよいフエニル−Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ
   カルボニルを表わし、ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である〕 の化合物またはその塩を製造する方法であつて、一般式
   （IIＡ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ）〔
   式中Ａ＾１、Ｒ、Ｒ＾１、ｎおよびｔは上記と同義であ
   り、そしてＢ＾１は式−ＳＨまたは−Ｓ−Ｓ−Ｒ＾２（
   式中Ｒ＾２は一般式（IIＡ）から基Ｂ＾１を除去したと
   きに得られる残基である）の基である〕の化合物を酸化
   し、所望なら得られた生成物のα−アミノ基上および／
   またはα−カルボキシ上の保護基を離脱し、そして要す
   れば得られた化合物を塩にかえたり塩から遊離したりす
   ることからなる方法。 ２ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ａ＾
   １はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、またはメ
   トキシもしくはニトロで置換されていてもよいフエニル
   −Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたは一般式−ＮＨＣＨ＾
   ２ＣＯＹ（ＹはヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿４アルコ
   キシ）の基を表わし、Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシカルボニル
   またはＣ＿１＿−＿４アルコキシもしくはニトロで置換
   されていてもよいフエニル−Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ
   カルボニルを表わし、ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である〕 の化合物またはその塩を製造する方法であつて、一般式
   （IIＢ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIＢ）〔
   式中Ａ＾１、Ｒ、Ｒ＾１、ｎおよびｔは上記と同義であ
   る〕の化合物をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応
   させた後アルカリ金属の亜硫酸塩または重亜硫酸塩で処
   理し、所望なら当該処理の前または後において生成物の
   α−アミノ基上および／またはα−カルボキシ上の保護
   基を離脱し、そして要すれば得られた化合物を塩にかえ
   たり塩から遊離したりすることからなる方法。 ３ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ａ＾
   １はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、またはメ
   トキシもしくはニトロで置換されていてもよいフエニル
   −Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたは一般式−ＮＨＣＨ＿
   ２ＣＯＹ（ＹはヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿４アルコ
   キシ）の基を表わし、Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシカルボニル
   またはＣ＿１＿−＿４−アルコキシもしくはニトロで置
   換されていてもよいフエニル−Ｃ＿１＿−＿３アルコキ
   シカルボニルを表わし、ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である〕 の化合物またはその塩を製造する方法であつて、一般式
   （IIＣ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ＾１、Ｒ、Ｒ＾１、ｎおよびｔは上記と同義
   であり、そしてＢ＾２はハロゲンまたはｐ−トルエンス
   ルホニルオキシである〕をアルカリ金属の亜硫酸塩また
   は重亜硫酸塩と反応させ、所望なら得られた生成物のα
   −アミノ基上および／またはα−カルボキシ上の保護基
   を離脱し、そして要すれば得られた化合物を塩にかえた
   り塩から遊離したりすることからなる方法。