PT100035B

PT100035B - 23-oxa-derivados da serie da vitamina d processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas contendo esses derivados bem como a sua utilizacao como medicamentos

Info

Publication number: PT100035B
Application number: PT100035A
Authority: PT
Inventors: Gerald Kirsch; Katica Schwarz; Ruth Thieroff-Ekerdt; Petra Rach; Andreas Steinmeyer; Gunter Neel; Martin Haberey
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-01-19
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1999-08-31
Also published as: PT100035A; IE920156A1; EP0639179B1; JP3207423B2; EP0639179A1; IE74251B1; WO1992012963A1; JPH06506915A; DK0639179T3; ES2089497T3; ATE138647T1; DE4101953A1; US5411949A; DE59206439D1; GR3020083T3; EP0639179A4

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a 23-oxa-derivados da

E.I. _

na qual

2 4

R , R e R , independentemente uns dos outros, significam um átomo de hidrogénio ou um grupo aoilo com 1 a 9 átomos de carbono,

R significa, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo linear ou ramificado, com 1 a 4 átomos de carbono, e

X significa um grupo alquileno com n=1 , 2 ou 3, e em que, quando n=1, R não pode representar um grupo metilo ou propilo, bem como a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contenham estes compostos, bem como à sua utilização para a preparação de medicamentos.

, 12 4

Os grupos acilo possíveis para R , R e R são, em particular, derivados de ácidos carboxílicos saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificados, ou do ácido benzóico.

Como grupos alquilo para R referem-se em primeiro lugar os grupos metilo, etilo ou propilo.

De acordo com a presente invenção preferem-se os 23-oxa-derivados da vitamina D, de fórmula geral I, na qual

4

R , R e R representam um atomo de hidrogénio, e

R representa, cada um, um grupo etilo.

Preferem-se em especial os compostos:

24-(1-etil-1-hidroxipropil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z) ,7(E) ,10(19)-colatrieno-1^(, 3p-diol;

24-(1-hidroxi-1-propilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-colatrieno-1a(,3p-diol;

24-(3-hidroxi-3-metilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E) ,10(19)-colatrieno-1o(,3p-diol;

24-(3-etil-3-hidroxipentil)-23-oxa-9, 10-seco-5(Z) ,7(E) ,10(19)-colatrieno-10Ç,3p-diol.

Encontram-se descritos na EP-A-0078 704 derivados de vitamina D que, como os compostos de acordo com a invenção, estão substituídos na posição 1 e 3 e cuja cadeia lateral pode ser

em que Z pode ser, entre outros, um átomo de oxigénio e R³ é um grupo alifático com 1 a 12 átomos de carbono, linear ou ramificado, eventualmente substituído, preferem-se em especial os , , , 5 , compostos em que Z, entre outros, e um atomo de oxigénio e R e

6 o grupo -C^-CÍCH^ÍgOR⁰ (R =H, grupo protector de hidroxilo).

As vitaminas D₂ e naturais (vide fórmula geral VIII) são por si próprias biologicamente inactivas e só se transformam após hidroxilação na sição 1 nos rins nos respectivos tivos. 0 efeito das vitaminas fosfato no plasma, plasma.

do teor de Ca²⁺ no plasma e de de Ca uma diminuição do teor posição 25 no fígado ou na pometabolitos biologicamente ace consiste na estabilização provocando

22/23

R^a=R^b=R^C=H

(VIII)

Vitamina

Ligação dupla C

Colecalclferol: 25-hidroxicolecalciferol: R^a=R^C=H,R^b=OH 1-Gf-hidroxicolecalciferol: R^a=OH ,R^b=R^c=H 1-c(-25-di-hidroxicolecalciferol; R^a=R^b=OH ,R°=H

Vitamina

Calcitriol

Para além do seu apreciável efeito sobre o metabolismo do cálcio e dos fosfatos as vitaminas D? e e os seus deri^ vados sintéticos possuem também efeitos inibitórios da proliferação e de diferenciação celular (M.F. de Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Pab. H.L.J. Makin, 2§ Edição, Blackwell Scientific Publications

- 3 1984, pag. 71-116). Na aplicação de vitamina D podem contudo ocorrer consequências de sobredosagem (hipercalcémia).

Os 1</-colecalciferris hidroxilados na posição 24 são já conhecidos da DE-25 26 981; possuem uma toxicidade mais baixa do que a do correspondente 1c(-colecalciferol não hidroxilado. Os compostos hidroxilados apresentam uma aetivação selectiva da absorpção do cálcio intestinal e um efeito de absorpção nos ossos mais fraco do que o 1c(-colecalciferol.

Os análogos de vitamina D hidroxilados em 24 descritos no registo de patente internacional WO 87/00834 podem utilizar-se para o tratamento de distúrbios causados por proliferação celular anormal e/ou por diferenciação celular, em seres humanos e animais.

De Luca referiu recentemente, para vários derivados 1 ,25-di-hidroxi-homo-vitamina D uma dissociação em relação às propriedades de efeito de absorpção óssea e de diferenciação de células HL-60. 0 efeito de absorpção óssea in vitro é assim uma medida directa para a mobilização do cálcio in vivo.

Descobriu-se então que os derivados_J2.3xcxar£Vitamina D de acordo com a invenção, de fórmula geral I, em comparação com o derivado de vitamina D calcitriol (1®(,25-di-hidroxicolecalciferoi), apresentam surpreendentemente um espectro de efeito mais eficaz. Enquanto que os efeitos sobre o metabolismo do cálcio e dos fosfatos são claramente enfraquecidos (diminuição dos efeitos secundários por sobredosagem ou dose necessária elevada), os efeitos inibitórios da proliferação e de diferenciação celular mantêm-se praticamente inalterados (dissociação).

A actividade de vitamina D dos compostos de acordo com a invenção determina-se através do teste do receptor de calcitriol. Efectua-se utilizando uma proteína receptora específica retirada do intestino de leitão (vide Dame, M.C.; Pierce E.A.; De Luca, H.F., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 82, 7825 (1985). Incuba-se a proteína de ligação contendo o receptor com uma solução etanólica de ^H-calcitriol (0,025jiCi) num volume reaccio nal de 0,25 ml na ausência e na presença da substância a testar durante 2 horas num tubo de ensaio. Para a separação do calcitriol livre e ligado ao receptor efeetua-se uma absorpção em carvão-dextrano. Para tal adicionam-se 250 |il de uma suspensão de carvão-dextrano a cada tubo de ensaio e incuba-se a 4°C durante 20 minutos. Em seguida centrifugam-se as amostras a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C. Decanta-se a camada sobrenadante e após cerca de 1 hora de equilíbrio em Atom-Light” mede-se a actividade num contador p. As curvas de competição obti das com várias concentrações da substância a testar e da substância de referência (calcitriol não marcado) a concentração 3 constante da substancia padrão ( H-calcitriol) comparam-se entre si e determina-se um factor de competição (KF). Este define-se como o quociente das concentrações de cada uma das substâncias a testar e da substância de referência, necessárias para uma competição de 50$.

Concentração da substância testada a 50$ de competição

KF=--------—---------——.................

Concentração da substância de referência a 50$ de competição

As substâncias:

24-(1-etil-1-hidroxipropil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-colatrieno-1<Y,3p-diol (6a),

24-(1-hidroxi-1-propilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z), 7(E),10(19)-colatrieno-lc^,3p-diol (6b) e

24-(3-hidroxi-1-metiletil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-colatrieno-1cf,3p-diol (6c), possuem valores de KF de 2,2 (6a), 4,5 (6b) e 4,6 (6c), respectivamente .

Estes resultados mostram que os compostos descritos se ligam tão fortemente como o calcitriol aos respectivos receptores.

Os compostos de acordo com a invenção provocam uma significativa indução de ortoqueratose na cauda do rato, sem influenciar o metabolismo do Ca^⁺.

- 5 A cauda do rato apresenta fisiologicamente, para além de regiões com endurecimento ortoqueratótico, também estratos paraqueratóticos. Por aplicação tópica de análogos do calcitriol e outras substâncias, como p. ex. vitamina A ácida e a substância de acção anti-psoriática ditranol, pode induzir-se um endurecimento ortoqueratótico da pele paraqueratótica. 0 parâmetro de medida é o aumento percentual da componente de regiões epidérmicas que têm num preparado histológico um stratum granulosum como marcador da ortoqueratose (R. Wrench; Assessing Drugs for Psoriasisform Diseases and their Antiparakeratotic Mechanisms Using the Mouse Tail Test; Maibach Lowe (eds.), Models in Dermatology, vol. 2, pag. 76-91, Karger, Basileia, 1985).

Ao mesmo tempo observa-se neste modelo, por determinação da concentração de cálcio no soro, a dissociação entre o efeito regulador do crescimento local e calcitrópico sistémico.

Estimulação do Stratum granulosum

			soro
Composto	6b (invenção)	41%	2,75mmol/L
Composto	6c (comparação)	41%	3,645mmol/L
Solvente	de controle	-	2,73mmol/L
(Etanol/miristato de isopropilo	95/5, v/v)
	Devido ao menor risco	de hipercalcémia as	substâncias

de acordo com a invenção são particularmente adequadas para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que se caracterizam por uma hiperproliferação, p. ex. doenças hiperproliferativas da pele (psoríase) e tumores malignos (leucemia, carcinoma do colon, carcinoma da mama). É necessário para um tratamento com sucesso a presença de receptores de calcitriol no órgão em causa.

A presente invenção refere-se por isso também a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral I juntamente com um veículo fisiologioamente assimilável. Os compostos podem ser formulados como soluções em solventes fisiologicamente assimiláveis ou como emulsões, suspensões ou dispersões em veículos ou solventes

farmacologicamente adequados, ou como pílulas, comprimidos ou cápsulas que contêm veículos sólidos de modo em si conhecido. Para uma aplicação tópica é vantajoso formular os compostos como cremes ou pomadas ou em formas medicamentosas análogas adequadas para aplicação tópica. Qualquer formulação dos tipos indicados pode também conter outros aditivos farmacologioamente assimiláveis e não tóxicos, como p. ex. estabilizadores, antioxidantes, ligantes, corantes, emulsionantes ou correctores de sabor. É vantajoso aplicar os compostos por injecção ou infusão intravenosa de soluções estéreis adequadas ou por dosagem oral através do tracto alimentar ou de forma tópica na forma de cremes, pomadas, loções ou pensos transdermais adequados, como se descreve na EP-A-0387 077.

A dose diária situa-se na gama de 0,1 pg/paciente/dia a 1000/pg (1 mg)/paciente/dia, sendo de preferência de 1,0 pg/ paciente/día a 500 pg/paciente/dia.

A invenção refere-se ainda à utilização de compostos de acordo com a fórmula geral I para a produção de medicamentos.

A preparação dos compostos de fórmula geral I' (isto é, os compostos de fórmula geral I e os compostos de fórmula geral I sem os substituintes) preparam-se de acordo com um novo processo.

A invenção refere-se por isso a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I’

Π (!’)

em que

2 4

R , R e R , independentemente uns dos outros, significam um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono,

R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, e

X significa um grupo alquileno ^{com n=}^’ ^{2 ou} caracterizado por se eterificar um composto de fórmula geral II

(II) , na qual

Y significa grupos sililo alquil- ou aril-substituídos, com um composto de fórmula geral III _R1° _r11 \/

L~X~C~O“R (III), na qual

L é um grupo rejeitado Br, I CHg-CgH^-SOzjO-,

X é um grupo alquileno ^-(^CH2^n^-’ ^COm ’ ^{2 ou}

R é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, e

R e R significam também um grupo 0R, ou

R e R representam em conjunto um átomo de oxigénio, obtendo-se um composto de fórmula geral IV

se adicionar ao respectivo grupo carbonilo um reagente nucleófilo de fórmula geral V

R³-Z (V), na qual

R significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, e

Z significa HgHal (Hal = Cl, Br, I) ou um átomo alcalino (Li, Na, K), ou quando R³ significa um átomo de hidrogénio, se fazer reagir o grupo carbonilo com um hidreto complexo, como por exemplo hidreto de alumínio e lítio, obtendo-se um composto de fórmula geral VI

- 9 e se transformar este por isomerização fotoquímica do sistema triénico, na presença de um sensibilizador de tripleto, num composto de fórmula geral VII

(VII) , e ainda se removerem os grupos protectores sililo e em seguida, conforme o caso, se esterifiçarem total ou parcialmente os grupos hidroxilo livres com um cloreto ou um anidrido de ácido carboxílico, contendo no grupo acilo 1 a 9 átomos de carbono.

A adição do reagente nucleófilo de fórmula geral V ao grupo carbonilo do composto de fórmula geral IV efectua-se, de acordo com a invenção, em condições de transferência de fase.

A transformação de um composto de fórmula geral VI num composto de fórmula geral VII efectua-se, p. ex., por irradiação com luz ultravioleta na presença de um chamado sensibilizador de tripleto. No caso da presente invenção utilizou-se antraceno para esse fim. Por ruptura da ligação pi da ligação dupla 5-6, rotação do anel A de 180° em torno da ligação simples 5-6 e restabelecimento da ligação dupla 5-6 inverte-se a estereoisomeria da ligação dupla 5-6.

Em seguida removem-se os grupos protectores de hidroxilo presentes, utilizando de preferência fluoreto de tetrã-n-butilamónio e esterificam-se, se se desejar, os grupos hidroxilo livres total ou parcialmente, de acordo com processos usuais , com os correspondentes halogenetos de ácido carboxílico (halogeneto = cloreto, brometo) ou anidridos de ácido carboxílico.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar em pormenor a invenção.

composto 20(S)-formilo utilizado para a preparação do compsoto 20(S)-hidroximetilo -2- encontra-se descrito por M.J. Calverley em Tetrahedron 43, pag. 460g, 1987.

Exemplos:

1®(, 3P~bis[ [dimetíK 1,1-dimetiletil)silil]oxi]-20(S)-hidroximetil-9,10-seco-5(E),7(E),10(19)-pregnatrieno (2)

Dissolvem-se 4,4 g de 1c(,3p-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-20(S)-formil-9,10-seco-5(E),7(E), 10(19)-pregnatrieno em 20 ml de etanol e 2 ml de tetra-hidrofurano e adicionam-se, a 0°C, 100 mg de boro-hidreto de sódio. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionam-se depois 20 ml de uma solução de cloreto de sódio. Extrai-se com cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtem-se 4,4.g do composto do título na forma de cristais incolores. ¹H-NMR(CDC1₃): 0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃); 0,51 (s, 3H, H-18);

0,81 e 0,83 (s, cada 9H, Si-t-butil); 1,01 (d, J=7 Hz, 3H, H-21) 3,36 (m, 1H, H-22); 3,61 (dd largo, J=11 ,5 Hz, 1H, H-22»); 4,17 (m, 1H, H-3); 4,48 (dd, J=10,4 Hz, 1H,H-1); 4,89 e 4,93 (s, cada 1 H,H-19); 5,78 e 6,40 (d, J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) Ponto de fusão: 107-109°C M_d ²⁰:+54,2°; c=0,5; CHC1₃

Éster 1 ,1-dimetiletílico do ácido 1c/,3p-bis[[dimetil(1,1_-d_lmetiletil)silil]oxi]-23-oxa-9,10-seco-5(E)-7(E),10(19)-colatrieno -24-carboxílioo (g)

Dissolvem-se 2,5 g do composto 2 em 50 ml de tolueno, adicionam-se 6,3 g de éster ter-butílico do ácido bromoacético e fazem-se reagir em seguida com 20 ml de hidróxido de sódio a

25% e 93 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio. Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente, adiciona-se novamente 50 mg de catalisador e agita-se durante mais 6 horas. Deita-se a mistura sobre uma solução de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o produto por cromatografia com hexano/acetato de etilo em silica gel, obtendo-se 1,375 g do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDClg): 8=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃); 0,50(s,3H,H-18); 0,80 e 0,84 (s, cada 9H, Si-t-butil); 1,03 (d, J=7 Hz, 3H,H-21);

1.42 (s, 9H, éster tybutílico); 3,21 (dd, J=9,7,5 Hz, 1H, H-22);

3.42 (m, 1H,H-22’)j 3,88 (s, 2H,H-24); 4,18 (m, 1H,H-3); 4,49 (m, 1H,H-1); 4,88 e 4,94 (s, cada 1Η,H-19); 5,78 e 6,40 (d, J=11Hz, cada 1H,H-6 e H-7)

1^,_3_P_-_bis [ [dimetiK 1,1-dimetiletil )silil ]oxi 1-24-( 1-etil-hidroxipropil)-23-oxa-9,10-seco-5(E), 7(E), 10(19)-colatrieno (4a)

A partir de 0,54 ml de bfcomoetano e 174 mg de aparas de magnésio, em 5 ml de tetra-hidrofurano, prepara-se um reagente de Grignard. A 0°C, adicionam-se·500 mg do composto 3 em 2 ml de tetra-hidrofurano e agita-se durante 1 hora. Hidroliza-se em seguida com uma solução de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Após cromatografia com hexano/acetato de etilo em sílica gel obtêm-se 246 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDClg); o=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH^; 0,50 (s, 3H,H-18); 0,78 e 0,82 (s, cada 9H, Si-t-butil); 0,81 e 0,87 (t, J=7 Hz, cada 3H, H-28 e H-29); 0,98 (d, J=7 Hz, 3H,H-21); 3,13(dd, J= 9,6 Hz, 1H, H-22); 3,14 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24), 3,22 (d, J=9,5 Hz, 1H,H-24’)j 3,35 (dd, J=9,3,5 Hz, 1H,H-22’); 4,15 (m, 1H, H-3); 4,48 (m, 1H, H-1); 4,88 e 4,93 (s cada 1H, H-19); 5,77 e 6,40 (d, J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) [o<]D²⁰:+62,3^o, c=0,215, CHC13 .T^ÓP-bis [ [dimetlK 1 ,1-dimetiletil) silil Joxi]-24-(1-etil-1-hidroxipropí 1)-23-oxa_-9 J0-seoo-5(Z), 7(E), 10(19)-colatrieno (5a)

Dissolvem-se 246 mg do composto 4a juntamente com 35 mg de antraceno e 10 μΐ de trietilamina em 80 ml de tolueno e irradia-se durante 6 minutos num reactor de inversão de Pirex com uma lâmpada de mercúrio de alta pressão (Philips MPK 125) sob uma atmosfera de azoto. Após concentração cromatografa-se a substância em silica gel com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 202 mg do composto do títllo na forma de uma espuma incolor. ¹H-NMR (CDC1₃): S=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃); 0,50 (s, 3H,H-18); 0,83 (s. 18H, Si-t-butil); 0,81 e 0,85 (t, J=7 Hz, cada 3H,H-28 e H-29); 0,98 (d, J=7 Hz, 3H,H-21); 3,12 (dd, J=10,6 Hz,1H,H-22) 3,13(d, J=9,5 Hz, 1H,H-24); 3,22(d, J=9,5 Hz, 1H,H-24’); 3,35 (dd, J=10,3,5 Hz, 1H,H-22’); 4,13 (m, 1H;H-1); 4,31 (m, 1H,H-1);

4,80 e 5,12 (s, cada 1H, H-19); 5,96 e 6,18 (d, J=11Hz, cada 1H, H-6 e H-7) M_d ²⁰:+41,3°, c=0,23, CHC1₃

2_4-( 1-etil-1-hidroxipropil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z) ,7(E), 10(19)-colatrieno-1¾3^-diol (6a)

Dissolvem-se 190 mg do composto 5a em 3,5 ml de tetra -hidrofurano e fazem-se reagir com 1,13 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF). Agita-se durante 1 hora a 60°C. Agita-se depois a mistura reaccional durante 10 minutos com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o produto por cromatografia em silica gel com hexano/acetato de etilo e obtêm-se 66 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor. ¹H-NMR (CDC13); §=0,56 ppm (s, 3H,H-18); 0,85 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 e H-29); 1,03 (d,J=7 Hz, 3H,H-21); 3,18 (dd, J=9,5,5 Hz, 1H, H-22); 3,20 (d, J=10 Hz, 1H, H-24); 3,28 (d, J=10 Hz, 1H, H-24’); 3,30 (dd, J=9,4,5 Hz, 1H,H-22’); 4,24 (m, 1H, H-3); 4,44 (m, 1H, H-1); 5,00 e 5,32 (s, cada 1H, H-19); 6,03 e 6,38 (d, J=11 Hz, cada 1H, H-6 e H-7) E^1d²⁰:+20,3°, c=0,265, CHC13

οζ3P-bis[[dimetil(1-1-dimetiletil)silil]oxi1-24-(1-hidroxi-1-propilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(E),7(5),10(19)-colatrieno (4b)

Fazem-se reagir 400 mg do composto 3 com o reagente de Grignard preparado a partir de 140 mg de aparas de magnésio e de 0,52 ml de 1-bromopropano, de modo análogo ao do exemplo 4a. Obtêm-se 160 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

^H-NMRCCDClg): 8=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH^; 0,50 (s, 3H,H-18);

0,80 e 0,85 (s, cada 9H, Si-t-butil); 0,81 e 0,83 (t, J=7Hz, 6H H-30 e H-31); 0,99 (d, J=Hz, 3H,H-21); 3,08 (dd, J=9,7,5 Hz, 1H,H-22); 3,35 (m, 3H,H-22’ e H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,49 (m, 1H,H-1); 4,88 e 4,94 (m, 1H,H-19); 5,78 e 6,40 (d, J=11 Hz, cada 1H, H-6 e H-7) [<l_D ²⁰ í+55,2^o , c=0,46, CHC1₃ d, 3P~bis[[dimetil (J,1-dimetil)silil]oxi1-24-(1-hidroxi-1-propilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19) -colatrieno (5b)

Fazem-se reagir 150 mg do composto 4b com 24 mg de antraceno e 5,8 ul de trietilamina de modo análogo ao do exemplo 5a, obtendo-se 125 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC1₃); S=0,01 ppm (s, 6H, S1-CH₃); 0,49 (s, 3H,H-18); 0,80 (s, 18H, Si-t-butil); 0,80 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 e H-31);

0,96 (d, J=7 Hz, 3H, H-21); 3,06 (dd, J=8,5, 7,5 Hz, 1H, H-22); 3,34 (m, 3H,H-22’ e H-24); 4,13 (m, 1H,H-3); 4,30 (m, 1H,H-1);

4,80 e 5,12 (s, cada 1H,H-19); 5,96 e 6,18 (d, J=11Hz, cada 1H, H-6 e H-7) [o(]_D ²⁰ :+36,8°, c = 0,22, CHC1₃

24-(1-hidroxi-1-propilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-colatrieno- l4>.3P-diol (6b)

Fazem-se reagir 120 mg do composto 5b com 1,2 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF), de modo análogo ao do exemplo 6a. Obtêm-se 47 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

* κ

¹H-NMR (CDClg): §=0,57 ppm (s, 3H,H-18); 0,91 (t,J=7 Hz, 6H,

H-30 e H-31); 1,04 (d, J=7 Hz, 3H,H-21); 3,14 (dd, J=10,6 Hz, 1H,H-22); 3,l8(d, J=9 Hz, 1H,H-24); 3,26 (d, J=9 Hz, 1H,H-24’);

3,40 (dd, J=10,4 Hz, 1H,H-22); 4,24 (m, 1H,H-3); 4,44(m, 1H, H-1); 5,00 e 5,33 (s, cada 1H,H-19)6,03 e 6,38 (d, J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) [<K1_D ²⁰:+22,2°, c=0,175, CHC1₃

3^-bis[[dimetil(1,1-dimetilotil)silil] oxi]-24-(1-hidroxi-1-metiletil )-23-oxa-9,10-seco-5(E)--7(E), 10 ( 1 9(Ap)

Fazem-se reagir 820 mg do composto 3 com o reagente de Grignard preparado a partir de 290 mg de aparas de magnésio e 0,74 ml de iodeto de metilo em 13 ml de éter dietílico, de modo análogo ao do exemplo 4a. Obtêm-se 360 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDClg): S=0,01 ppm (s, 12H, Si-CHg); 0,50 (s, 3H,H-18); 0,81 e 0,83 (s, cada 9H,Si-t-butil); 1,00 (d, J=7 Hz, 3H,H-21);

1,16 (s, 6H,H-26 e H-27); 3,11 (d, J=9,5 Hz, 1H,H-24); 3,16 (m, 1H,H-22); 3,21(d, J=9,5 Hz, 1H,H-24’); 3,48 (dd, J=9,4 Hz, 1H,H-22’); 4,18 (m, 1H,H-3); 4,48 (m, 1H,H-1); 4,89 e 4,94 (s, cada 1H,H-19)5 5,78 e 6,40 (d, J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) [<X]_D ²⁰:+51 ,2°, c=0,505, CHC1₃ .1.^(,.3P~b is [ [dimetil(1 ,1 -dimetiletil)silil]oxi1-24-( 1 -hidroxi-1-metiletil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-colatrieno (5c)

Fazem-se reagir 330 mg do composto 4c com 50 mg de antraceno e 15 μΐ de trietilamina em 80 ml de tolueno, de modo análogo ao do exemplo 5a, obtendo-se 280 mg do composto do títu lo na forma de uma espuma incolor.

^H-NMR (CDC1₃): §=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃); 0,49 (s, 3H,H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-butil); 0,99 (d,J=7 Hz, 3H,H-21); 1,15 (s, 6H,H-26 e H-27); 3,11 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24); 3,17 (m, 1H, H-22); 3,20 (d,J=9,5 Hz, 1H;H-24’); 3,38 (dd, J=9,4 Hz, 1H, H-22’); 4,14 (m, 1H,H-3); 4,31 (m, 1H,H-1); 4,81 e 5,12 (s, cada 1H, H-19); 5,96 e 6,19 (d,J=11Hz, cada 1H, H-6 e H-7) :+46,6^o, c=0,12, CHC1₃

24-(1-hidroxi-1-metiletil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z), 7 (E),10(19)-oolatrieno-1 y, 3,3-diol (6c)

Fazem-se reagir 260 mg do composto 5c com 1,6 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF), de modo análogo ao do exemplo 6a. Obtêm-se 117 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC13): S=0,56 ppm (s, 3H; H-18); 1,04 (d,J=7 Hz, 3H, H-21); 1,22 (s, 6H, H-26 e H-27); 3,16 (d,J=9 Hz, 1H,H-24); 3,22 (m, 1H,H-22); 3,26(d,J=9 Hz, 1H,H-24’); 3,43 (dd, 0=9,4,5 Hz, 1H,H-22·); 4,22 (m, 1H,H-3); 4,43 (m, 1Η,H-1); 5,01 e 5,33 (s, cada 1H,H-19)j 6,03 e 6,39 (d,J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) [0¾^{1 2}° :+22° , c=0,15, CHC13

Éster metilico do ácido 3-[ 1°í,3p-bis[[dimeti_l_(_1_, 1-dimet^ silil]oxi]-23-oxa-9,10-seco-5(E),7(E),10(19)-colatrieno-24-il]-propiónico (7)

Agitam-se 2,3 g do composto 2 com 3,75 g de éster orto-trimetílico do ácido bromobutílico e 212 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 5,4 ml de hidróxido de sódio (a 50$), durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se com água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. 0 resíduo cromatografa-se em sílica gel com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 1,42 g do composto do título como um precipitado.

¹H-NMR (CDC1₃): S=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃); 0,50 (s, 3H;H-18); 0,80 e 0,82 (s, cada 9H, Si-t-butil); 0,96 (d,J=7 Hz, 3H,H-21); 2,11 (q,J=7 Hz, 2H,H-25); 2,36 (t,J=7 Hz, 2H,H-26); 3,32 (m,2H, H-22); 3,40(t,J=7Hz, 2H,H-24); 3,61 (s, 3H, éstermetílico);

4,17 (m, 1H,H-3); 4,48 (m, 1H,H-1); 4,88 e 4,93 (s, cada 1H, H—19); 5,76 e 6,40 (d,J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) [<I_D ²⁰ :+52,7° , c=0,4, CHC1₃ cf, 3jp-bis [ [dimetil (1 ,1-dimetil)silil]oxi]-24-(3-hidroxi-3-metil butil)-23-oxa-9,10-seco-5(E),7(E),10(19)-oolatrieno (8a)

Faz-se reagir o reagente de Grignard preparado a partir de 253 mg de aparas de magnésio e 0,65 ml de iodeto de meti lo em 13 ml de éter dietílico com 700 mg do composto 7, de modo análogo ao do composto 4a. Obtêm-se 380 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC13): ^=0,08 ppm (s, 12H, Si-CH^; 0,55 (s, 3H, C-18); 0,89 (s, 18H, Si-t-butil); 1,04 (d,J=7 Hz, 3H, H-21); 1,22(s, 6H,H-28 e H-29); 3,13 e 3,43 (m, 4H,H-22 e H-24); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H,H-1); 4,96 e 5,00 (s, cada 1H,H-19); 5,83 e 6,46 (d, cada 1H, H-6 e H-7) [Od²⁰:+28,1°, e=0,515, CHC13

Ã.C1. ¹ ~ ^d imet i 1 e t i 1) s i 1 i 1 ] o xi 1-24-(3 -h i d r o xi - 3 -metilbu^ 0-seco-5(Z), 7 (E), 10 (19)-oolatrieno (9a)

Fazem-se reagir 370 mg do composto 8a com 88 mg de antraceno e 20 |il de trietilamina em 80 ml de tolueno, de modo análogo ao do exemplo 5a. Obtêm-se 221 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC1 ): 5“=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH^; 0,48 (s, 3H,H-18) ;

0,80 (s, 18H, Si-t-butil); 0,98 (d, J=7 Hz, 3H,H-21); 1,16(s, 6H,H-28 e H-29); 3,06 (dd,J=8,5,7,5 Hz, 1H,H-22); 3,35 (m, 3H, H-22’ e H-24); 4,13 (m, 1H,H-1); 4,31 (m, 1H,H-1); 4,80 e 5,11 (s, cada 1H,H-19), 5,96 e 6,17 (d,J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7) M]_d ²⁰:+24°, c=0,345, CHClg

24-(3hidroxi-3-metilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-oolatrieno-1c(, 3P-diol (10a)

Fazem-se reagir 200 mg do composto 9a com 1,13 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF), de modo análogo ao do exemplo 6a. Obtêm-se 113 mg do composto do título.

¹H-NMR (CDC1₃): £=0,55 (s, 3H,H-18); 1,03 (d,J=7 Hz,H-21); 1,20 (s, 6H,H-28 e H-29); 3,12 (dd , J=8,5,7,5 Hz, 1H,H-22); 3,39 (m, 3H, H-22’ e H-24); 4,22 (m, 1H,H-3); 4,43 (m, 1H,H-1); 5,00 e 5,32 (s, cada 1Η,H-19); 6,02 e 6,38 (d,J=11 Hz, cada 1H,H-6 e H-7)

EO_d ²⁰:+20,9^o, c=0,415, CHC1₃

1_d, .3P-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24-(3-etil-3-hidroxipentil) -.23-o.xa-9 $ 10-seop-5 (E)-7(E λ>J P_(J9_.) -colatrieno (8b)

Fazem-se reagir 700 mg do composto 7 com o reagente de Grignard preparado a partir de 253 mg de aparas de magnésio e 0,78 ml de bromoetano em 13 ml de THF, de modo análogo ao do exemplo 4a. Obtêm-se 360 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC1₃): £=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃); 0,50 (s, H,H-18);

0,80 e 0,85 (s, cada 9H, Si-t-butil); 0,81 e 0,83 (t,J=7 Hz, cada 3H,H-30 e H-31); 0,99 (d,J=7 Hz, H-21); 3,08 (dd,J=7,5 Hz, 1H,H-22); 3,35 (m, 3H,H-22’)e H-24); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,49 (m, 1H, H-1); 4,88 e 4,94 (s, cada 1H, H-19); 5,78 e 6,40 (d, J=11 Hz, cada 1H, H-6 e H-7) [<I_D ²⁰:+55,2°, c=0,46, CHC1₃

1of, 3P-bis[ [dimetil (1,1,-dimetiletil)sililjoxi]-24-(3-etil-3-hidroxi pentil)-23-oxa-9,10-seoo-5(Z),7(E),10(19)-colatrieno (9b)

Fazem-se reagir 350 mg do composto 8b com 80 mg de antraceno e 18 |il de trietilamina, de modo análogo ao do exemplo 5b. Obtêm-se 300 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC1₃): £=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH^j 0,49 (s, 3H,H-18); 0,80 (s, 18H, Si-t-butil); 0,80 (t,J=7 Hz, 6H,H-30 e H-31);

0,96 (d, J=7 Hz, 3H,H-21); 3,06 (dd,J=8,5, 7,5 Hz, 1H,H-22); 3,34 (m, 3H,H-22* e H-24); 4,13 (m, 1H,H-3); 4,30 (m, 1Η,H-1);

4,80 e 5,12 (s, cada 1H,H-19); 5,96 e 6,18 (d,J=11 Hz, cada 1H, H-6 e H-7) [0¾²⁰ :+38,6°, c=0,22, CHC1₃

24-(3-etil-3-hidroxipentil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z),7(E),10(19)-oolatrieno-lqf, 3P~diol ('10b)

Fazem-se reagir 290 mg do composto 9b com 1,54 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF), de

modo análogo ao do exemplo 6b. Obtêm-se 106 mg do composto do título na forma de uma espuma incolor.

¹H-NMR (CDC1₃). S=0,55 (s, 3H,H-18); 0,84 (t,J=7 Hz, 6H,H-30 e H-31); 1Ρ7 (d,J=7 Hz, 3H,H-21); 1,48 (q,J=7 Hz, 4H,H-28 e H-29);

3,12 (dd,J=8,5, 7,5 Hz, 1H,H-22); 3,40 (m, 3H, H-22’ e H-24);

4,22 (m, 1H,H-3); 4,43 (m, 1H,H-1); 5,00 e 5,33 (s, cada 1H,

H—19); 6,03 e 6,38 (d,J=11 Hz, cada 1H, H-6 e H-7) [c(]_D ²⁰: + 18,4^o, c=0,13, CHC1₃

o(, 3^-bis [ [ dimetil (1,1 -dimetiletil) silil 1 oxi ] -24- (1 -etil-hqdroxipropil)-23-oxa-9,10-seco-5(E),7(E),W(19)-cqlatrieno (4a)

Ensaio de preparação de acordo com Hesse, Patente US 4,772,433 ou EP 0078704:

Aquecem-se a refluxo 410 mg do composto 2 com 1,4 g de 1,2-epoxi-2-etilbutano [preparado segundo J.S. Ng Synthetic Communications 20, 1193 (1990)], 50 mg de éter dibenzo-18-coroa -6 e 252 mg de ter-butóxido de potássio em 5 ml de benzeno, durante 55 minutos. Dilui-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio e com uma solução de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente purifica-se o resíduo em sílica gel com hexano/acetato de etilo, precipitanto como único produto caracterizável 30 mg do material de partida.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 13 23-0xa-derivados da série da vitamina D, de fórmula I na qual

12 4

R , R e R , independentemente uns dos outros, significam um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono, □

R³ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado, com 1 a 4 átomos de carbono, e

X significa um grupo alquilo ^-(^CH2^n” ^{com n} = ^{2 ou} 3, e em que, quando n=1, R não pode ser um grupo metilo ou propilo.

- 23 Os seguintes compostos:

24-(1-etil-1-hidroxipropil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z), 7 (E), 10(19)-colatrieno-1o(,3p-diol,

24-(1-hidroxi-1-propilbutil)-23-oxa-9, 10-seco-5(Z), 7(E),10(19)20

-colatrieno-1c(, 3p-diol,

24-(3-hidroxi-3-metilbutil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z), 7(E), 10(192 -oolatrieno-1o(, 3p-diol,

24-(3-etil-3-hidroxipentil)-23-oxa-9,10-seco-5(Z), 7(E), 10(192 -colatrieno-1o(, 3p-diol.

- 3â Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I’ na qual

12 4

R , R e R , independentemente uns dos outros, significam um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono ,

O

R° significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado, com 1 a 4 átomos de carbono, e

X significa um grupo alquileno com n=1 , 2 ou 3, caracterizado por se eterificar um composto de fórmula geral II na qual

Y significa grupos sililo alquil- ou aril-substituídos, com um composto de fórmula geral III

R¹⁰R \ / (III), na qual

L é um grupo rejeitado Br, I,,

X é um grupo alquileno -(CH₂) -, com n = 1, 2 ou 3,

R é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono, e

1011

R e R representam, cada um, um grupo 0R, ou

1011

R' e R’ representam em conjunto um átomo de oxigénio, obtendo-se um composto de fórmula geral IV se adicionar ao respectivo grupo carbonilo um reagente nucleófilo de fórmula geral V

R³ - Z (V) na qual

R significa um grupo alquilo linear ou ramificado, com 1 a 4 átomos de carbono, e

Z significa MgHal (com Hal = Cl, Br, I) ou um átomo de um metal alcalino(Li, Na, K), ou, quando R^J representa um átomo de hidrogénio, se fazer reagir o grupo carbonilo com um hidreto complexo, como por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, obtendo-se um composto de fórmula geral VI (VI) , e se transformar este, por isomerização fotoquímica do sistema triénico, na presença de um sensibilizador de tripleto, num composto de fórmula geral VII

- 23 i K i (VII), e ainda se removeram os grupos protectores de sililo, e finalmente, comforme o caso, se esterifiçarem total ou parcialmente os grupos hidroxilo livres, com um cloreto ou anidrido de ácido carboxílico, contendo um grupo acilo 1 a 9 átomos de carbono.

Composições farmacêuticas caracterizado por conterem pelo menos um composto de fórmula geral I como ingrediente activo, para além de veículos farmacologicamente assimiláveis .

_ 5a _

Utilização dos compostos de fórmula geral I para a preparação de medicamentos.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 de Janeiro de 1991, sob o n2.