PT100431B

PT100431B - Derivados do 5-(iminometano-10.11-di-hidro-5h-dibenzo{ a.d}ciclo-heptano que sao ligandos dos receptores de fenciclidina (pcp) e sua utilizacao

Info

Publication number: PT100431B
Application number: PT100431A
Authority: PT
Inventors: Eckard Weber; John F W Keana; Peter Barmettler
Original assignee: Univ Oregon
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-29
Publication date: 1999-08-31
Also published as: WO1992019621A1; EP0587670A1; CA2109420A1; AU1910792A; EP0587670A4; IE921392A1; PT100431A; JPH07500571A; ZA923119B

Description

Campo do Invento invento situa-se no campo das composições farmacêuticas que são úteis para a prevenção e/ou tratamento da neurodegradação e outras condições patológicas em animais.

Fundamento do Invento glutamato-L de aminoácido é largamente tido por actuar como uma substância transmissora química nas sinapses excitadoras no interior do sistema nervoso central. As respostas neuronais ao glutamato são complexas e aparentam ser mediadas por pelo menos três tipos diferentes de receptores, i.e., os subtipos KA, QA e NMDA, sendo cada um nomeado pelos seus ligandos relativamente específicos, i.e., ácido cainico, ácido quisaquálico e ácido N-metil-aspártico-D, respectivamente.

Os receptores de NMDA estão também fortemente envolvidos na morte da célula nervosa que ocorre a seguir à isquemia cerebral ou hipoxia. Após a ocorrência de lesões cerebrais isquémicas/hipóxicas, tais como as que ocorrem durante um traumatismo craniano ou espinal, ataque cardíaco ou derrame cerebral, ocorre uma libertação excessiva de glutamato endógeno dos terminais nervosos privados do fornecimento de energia nacessária para reter o neurotransmissor. As quantidades excessivas de glutamato causam uma sobreestimulação dos receptores de NMDA nos neurónios vizinhos. Associado com o receptor de NMDA está um canal iónico. 0 local de reconhecimento, i.e., o receptor de NMDA, é externo ao canal iónico. Quando o glutamato interactua com o receptor de NMDA, causa a abertura do canal iónico, permitindo desta maneira . 2+ + o fluxo de catiões através da membrana celular, e.g. Ca e Na • · 4“ · para o interior da célula e K para o exterior da célula. Acredita-se que este fluxo de iões, especialmente o influxo de

V4

2+ iões Ca , provocado pela interacção do glutamato com o receptor de NMDA, desempenha um papel importante na morte neuronal. Ver, e.g., S. M. Rothman e J. W. Olney, Trends in Neurosci.. 10(7), 299-302 (1987) .

Os agentes que bloqueiam as respostas à activação do receptor de NMDA têm por conseguinte utilizações terapêuticas potenciais no tratamento de desordens neurológicas e morte da célula nervosa que resultam de hipoxia ou hipoglicemia ou que se seguem à isquemia cerebral que ocorre durante o derrame cerebral, traumatismo e ataque cardíaco. Numerosas desordens do sistema nervoso estão associadas com a neurodegeneração que pode ser causada pela sobreactivação dos receptores de NMDA. Os antagonistas das respostas mediadas pelo receptor de NMDA têm por conseguinte um potencial para o tratamento de desordens, tais como doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e síndroma de Down.

A pesquisa que envolve o complexo receptor de NMDA-canal iónico tem levado à determinação de um local receptor no interior do canal iónico conhecido como receptor de PCP. Ver J.

P. Vincent, B. Kartalovski, P. Geneste, J. M. Kamenka e M. Lazdunski, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76, 4678-4682 (1979); S, R. Zukin e R. S. Zukin, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76, 5372-5376 (1979); M. S. Sonders, J. F. W. Keana e E. Weber, Trends in Neurosci., 11(1), 37-40 (1988); e N. A. Anis, S. C. Berry, N. R. Burton e D. Lodge, Br. J. Pharmacol., 79, 565-575 (1983). Os compostos que se ligam ao receptor de PCP podem actuar como bloqueadores do canal iónico, interrompendo assim o fluxo de iões através da membrana celular. Desta maneira, os agentes que interagem com o receptor de PCP actuam como bloqueadores não competitivos, reduzindo a acção agonista do glutamato no receptor de NMDA.

Os ligandos do receptor de PCP conhecidos incluem análogos de PCP [”angel dust'·], i.e., fenciclidina, tais como l-[l-(2-tienil)ciclo-hexil]piperidina (TCP), opiatos de benzomorfano (sigma), dioxolanos e 5-metil-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5,10-imina (i.e., a droga MK-801, ver U.S. Patent N^a 4 399 141). Ver também E. H. F. Wong, J. A. Kemp, T. Priestly, A. R. Knight, G. N. Woodruff e L. I. Iversen, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 83, 7104-7108 (1986). A MK-801 é aparentemente o mais potente e selectivo ligando do receptor de PCP/NMDA bloqueador de canal conhecido até à data.

A Publicação do Pedido de Patente Europeia N^a

230 370, publicada em 29 de Julho de 1987, revela compostos que têm a fórmula (I):

(I) i

Quando R , composto é MK-801.

3 4

R , R e R representam hidrogénio, o Estes compostos e seus derivados são o objecto de um pedido de patente cedida a Anderson et al., U. S.

Patente N2 4 399 141 (1983).

A Patente N^a 4 374 838 para Aderson et al. (1983) revela compostos relacionados com MK-801 de fórmula (II):

(Π) que são úteis como relaxantes musculares, antidepressivos, anticonvulsivos e no tratamento de desordens mistas tais como ansiedade-depressão, disfunção cerebral mínima e desordens extrapiramidais.

A U.S. Patent N9 4 064 139 cedida a Aderson et al.

(1977) revela compostos relacionados com MK-801 de fórmula (III):

que são úteis como tranquilizantes, anticonvulsivos, relaxantes musculares, e no tratamento de desordens extrapiramidais tais como a doença de Parkinson.

A U.S. Patent N2 3 509 158 cedida a Dobson et al.

(1970) revela 10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno e seus derivados de fórmula (IV):

(IV)

I em que Z representa um grupo escolhido do grupo constituído por

Estes compostos são indicados como úteis agentes tricomonacidas, anticonvulsivos, antiparasíticos, anti-inflamatórios e hipotensores.

A U.S. Patent N2 4 232 158 cedida a Shepard et al. (1980) revela 10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5,10-iminas e seus derivados que têm a seguinte fórmula de estrutura (V):

R¹	(V)
A	O“^ri
1 1	RN R²
Estes compostos	são	referidos	como tendo utilidade na

forma de agentes antiansiedade, como relaxantes musculares e no

tratamento de desordens extrapiramidais táís como a doença de Parkinson.

A U.S. Patent N2 3 641 038 cedida a Davis et al. (1972) revela derivados de 10,ll-di-hidro-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ol que têm a fórmula (VI):

(VI)

Estes compostos são referidos como possuindo actividades anticonvulsivas.

A U.S. Patent N2 3 542 787 cedida a Dobson et al.

(1970) revela 10,ll-di-hidro-5,10-( iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-13imina que tem a fórmula (VII):

(VII)

Este composto é referido como tendo hipotensoras.

propriedades

A U.S. Patent N2 3 597 433 cedida a Dobson et al.

(1971) revela 10,ll-di-hidro-5,10-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno e os seus derivados que têm a fórmula (VIII):

(VIII)

Estes compostos são referidos como tendo actividade anticonvulsiva substancialmente isenta de efeitos laterais atáxicos.

A U.S. Patent Ne 3 716 541 cedida a Dobson et al. (1973) revela derivados substituídos em 11 de 10,11-di-hidro-5,10-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno os que têm a fórmula (IX):

(IX)

Estes compostos são referidos como possuindo propriedades depressoras do sistema nervoso central e anticonvulsivas sem causarem ataxia.

A U.S. Patent N2 3 717 641 cedida a Kocsis et al.

(1973) revela 5,6,11,12-tetra-hidrodibenzo[a,e]cicloocten-5,11-imina que tem a fórmula (X):

(X)

Estes compostos são referidos como tendo actividades antitússicas e musculotrópicas espasmolíticas.

A U.S. Patent NQ 3 892 756 cedida a Nedelec et al.

(1975) revela 5,10-imino-dibenzo-ciclo-heptenos que têm a fórmula (XI) :

(XI)

Estes compostos são referidos como tendo utilidade na forma de estimulantes e anticonvulsivos.

A U.S. Patent Ns 4 009 273 cedida a Nedelec et al.

(1977) revela compostos de fórmula (XII):

A U.S. Patent N^e 4 052 508 cedida a Anderson et al.

(1977) revela iminas de di-hidroantraceno e seus derivados que têm a fórmula (XIII):

(xiii)

Estes compostos são referidos como tendo utilidade na forma de tranquilizantes, anticonvulsivos e relaxantes do músculo secundários e no tratamento de desordens extrapiramidais tais como a doença de Parkinson.

A U.S. Patent N2 4 064 139 cedida a Anderson et al. (1977) revela 9,10-di-hidroantraceno-9,10-iminas substituídas que têm a fórmula (XIII):

(XIV)

Não obstante o desenvolvimento dos derivados acima mencionados, continua a existir a necessidade de novos métodos para o tratamento ou prevenção de perda neuronal associada com derrame cerebral, isquemia, trauma do SNC e hipoglicemia, bem como para o tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas que incluem doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e sindroma de Down.

Sumário do Invento

O invento diz respeito a um método de tratamento ou prevenção de perda neuronal associada com derrame cerebral, isquemia, trauma do SNC e hipoglicemia, bem como ao tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas que incluem doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e sindroma de Down, que se caracteriza por compreender a administração a um animal com necessidade de tal tratamento de um composto de fórmula (XVI):

(XVI) em que:

R representa hidrogénio, acilo ^c2-6' alquilo ^ci-6' arilo, alcoxi(^c1_₆)carbonilo, aralquilo ^C7-io' alcenilo ^C2-6' dialquilaminoalquilo C3_15, hidroxialquilo ^C]__gr acinilo C2_₆, trialquilsililo ^c3_15< alquilcicloalquilo ^c4_₁₀ ^oucicloalquilo ^C3_g?

...

R representa hidrogénio, alquilo 0_χ_₆, alcenilo ^c ₂_g/ aralquilo C_?_₁₀, alcoxi C₁_₆, dialquilamino C₂_₁₅ ou dialquilaminoalquilo C₃_₁₅;

X e Y são independentemente escolhidos do grupo constituído por um halogéneo tal como cloro, flúor, bromo ou iodo, trifluorometilo, azido, alcoxi dialcoxi(C₂_₆)metilo , alquilo

C₁_₆, ciano, dialquilaminoalquilo ^c3_15/ carboxi, carboxamido, haloalquilo ^c1_₆< haloalquiltio ^c _x_g, aralquilo, cicloalquilo C_o aroílo, aralcoxi, acilo C„ arilo, 3 — b ώ ”b arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo ^c5_g/ alquiltio ^Cf_g' alquilsulfonilo C1_₆, haloalquilsulfonilo ^ci_g' alquilsulfinilo haloalquilsulfinilo ^cx_g, ariltio, haloalcoxi αχ_6, amino, alquilamino 0χ_6, dialquilamino C2_15, hidroxi, carbamoilo, N-alquil(0χ_6)carbamoilo, Ν,Ν-dialquil(^c2_₁₅)carbamoilo, nitro e dialquilsulfamoílo C₂_₁₅;

Z representa um grupo escolhido de entre

\ c=o /

. . .

em que R representa hidrogénio, alquilo ^Cj__g7 alcenilo C2_6, aralquilo, dialquilaminoalquilo C4_15, heterocicloalquilo, acilo C„ , aroílo ou aralcanoílo e R³representa alquilo alcenilo C2_₆, fenilo, aralquilo ou dialquilaminoalquilo Ο₃_₁₅; ^e n é um inteiro escolhido de entre 0 (X ou Y representa hidrogénio, respectivamente), 1, 2, 3 ou 4;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

em que o referido composto exibe uma alta actividade de ligação em relação ao receptor de PCP em células nervosas de mamíferos, e é administrado numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a referida perda neuronal ou para tratar a referida doença.

Descrição das Figuras

FIGURA 1 - desenha um gráfico que mostra o efeito neuroprotector in vitro de 10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (±) (IDDC), IDDC (+), N-metil-IDDC e uma amostra de controlo sobre células do hipocampo de ratazanas tratadas com várias concentrações de glutamato.

FIGURA 2 - desenha um gráfico que mostra o efeito protector de neurotoxicidade in vivo de IDDC (+) em vários níveis de dosagem.

Descrição das Encorporações Preferidas invento diz respeito a um método de tratamento ou prevenção de perda neuronal associada com derrame cerebral, isquemia, trauma do SNC e hipoglicemia, bem como ao tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas que incluem doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e síndroma de Down, que se caracteriza por compreender a administração a um animal, e.g. um humano, com necessidade de tal tratamento de um composto de fórmula (XVI):

(xvi) em que:

R representa hidrogénio, acilo ^c2-6' alquilo ^ci-6' arilo, alcoxi(^c1_g)carbonilo, aralquilo ^C7-io' alcenilo ^C2-6' dialquilaminoalquilo £3-15, hidroxialquilo C1_6, acinilo C2_6, trialquilsililo ^c3_₁₅, alquilcicloalquilo ^c ₄_₁₀ ^oucicloalquilo C ;

.

R representa hidrogénio, alquilo C₁__g, alcenilo C₂_₆, aralquilo ^C7_₁₀, alcoxi Cg, dialquilamino C₂_^₅ ou dialquilaminoalquilo C₃_₁₅;

X e Y são independentemente escolhidos do grupo constituído por um halogéneo tal como cloro, flúor, bromo ou iodo, trifluorometilo, azido, alcoxi ^ci_6' dialcoxi(C2_6)metilo , alquilo C1-6, ciano, dialquilaminoalquilo C3_15, carboxi, carboxamido, haloalquilo C1_g, haloalquiltio ^ε1-6, alilo,

aralquilo, cicloalquilo ^c3_6z aroílo, aralcoxi, acilo ^c2_6' arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo C₅__g, alquiltio C^g, alquilsulfonilo C₁__g, haloalquilsulfonilc C₁__g, alquilsulfinilo C_1-6, haloalquilsulfinilo ariltio, haloalcoxi C₁__g, amino, alquilamino C₁__g, dialquilamino C₂_₁₅, hidroxi, carbamoílo, N-alquil(C₁__g)carbamoílo, Ν,Ν-dialquil(^c ₂_₁₅)carbamoílo, nitro e dialquilsulfamoílo C₂_₁₅;

Z representa um grupo escolhido de entre

em que R² representa

C₂_₆, aralquilo, cloalquilo, acilo C₂__g, representa alquilo quilo ou dialquilaminoalquilo ^c ₃_₁₅;

hidrogénio, alquilo C^__g, alcenilo dialquilaminoalquilo C₄_₁₅, aroílo ou aralcanoílo alcenilo C_ fenilo,

2-6 e

heterocie R³ aralé um inteiro escolhido de entre 0 (X ou Y representa génio, respectivamente), 1, 2, 3 ou 4;

hidroou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

Os compostos que têm a fórmula (XVI) anterior podem existir em forma racémica ou na sua forma estereoisomérica

opticamente activa. Em aditamento, os compostos que têm a fórmula (XVI) anterior podem existir em forma marcada radioactivamente,

e.g.

¹⁴C, em que um ou mais dos átomos são substituídos ¹⁸f, ¹⁵n, ¹²⁵i, ¹³¹i, ³⁵S ou ³²p.

por

Preferivelmente, os compostos do invento são os de fórmula (XVI) em que R representa hidrogénio, i.e., aqueles que têm. a seguinte fórmula de estrutura (XVII):

_nl em que R ,

X, Y, z e n não definidos como anteriormente.

. Os grupos alquilo 0_1-6 típicos incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, i-pentilo e hexilo.

Os grupos acilo C_ _c típicos incluem os grupos acetilo, 2 -b propanoílo, i-propanoílo, butanoílo, s-butanoílo, pentanoílo e hexanoílo.

Os grupos arilo .típicos incluem os grupos fenilo, naftilo, fenantrilo e antracilo.

Os grupos alcoxi(0_χ_₆)carbonilo típicos incluem os grupos carbonilo substituído por grupos metoxi, etoxi, propanoxi, i-propanoxi, n-butanoxi, t-butanoxi, i-butanoxi, pentanoxi e hexanoxi.

Os grupos aralquilo típicos incluem os grupos alquilo

0_1-6 anteriormente listados substituídos por grupos fenilo, naftilo, fenantrilo e antracilo, e.g. benzilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilisopropilo e fenilbutilo.

Os grupos alcenilo ^c ₂-6 típicos incluem os grupos vinilo, alilo, 2-butenilo, 2-pentenilo e 2-hexenilo.

Os grupos alcinilo ^c ₂-6 típicos incluem os grupos etinilo e propargilo.

Os grupos halo típicos incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

Os grupos aroílo típicos incluem os grupos carbonilo substituídos por grupos fenilo, naftilo, fenantrilo e antracilo.

Os grupos aralcanoílo típicos incluem os grupos carbonilo substituídos pelos grupos aralquilo anteriormente listados.

Os grupos aralcoxi típicos incluem os grupos alcoxi anteriormente listados substituídos por grupos fenilo, naftilo, fenantrilo e antracilo.

Os grupos arilo substituídos típicos incluem os grupos arilo anteriormente listados substituídos por grupos halo, hidroxi, amino e semelhantes.

Os grupos heteroarilo típicos incluem os grupos furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirizinilo e oxazolilo.

Os grupos heteroarilo substituídos típicos incluem os grupos heteroarilo anteriormente listados substituídos por grupos halo, alquilo CL _r e semelhantes.

Os grupos heterocicloalquilo C₅__g típicos incluem os grupos tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo e pirrolidinilo.

Os grupos dialquilaminoalquilo C₃_₁₅ típicos incluem os grupos N,N-dimetilaminometilo, Ν,Ν-dimetilaminoetilo, N,N-dimetilaminopropilo e N,N-dimetilaminobutilo.

Com referência à fórmula (XVI), um composto mais . 1 preferido, em que X, Y, R e R representam hidrogénio (n é 0), é

10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (+) e/ou (-) (IDDC) que tem a seguinte fórmula (XVIII):

(XVIII)

Com referência ã fórmula (XVI), um segundo composto , 1 preferido, em que X, Y e R representam hidrogénio (n é 0) e R representa CH₃, é 5-metil-10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (+) e/ou (-) (5-metil-IDDC) que tem a seguinte fórmula (XIX):

(XIX)

Com referência à fórmula (XVI), um terceiro composto 1 preferido, em que X, Y e R representam hidrogénio (n e 0) e R representa CH^, é N-metil-10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (+) e/ou (-) (N-metil-IDDC) que tem a seguinte fórmula (XX):

(XX)

Com referência à fórmula (XVI), um quarto composto preferido, em que X e Y representam hidrogénio e R e R¹ representam CHg, é 5-metil-N-metil-10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (+) e/ou (-) (5-metil-N-metil-lDDC) que tem a seguinte fórmula (XXI):

(XXI)

Os compostos do invento exibem uma alta actividade de ligação em relação ao receptor de PCP em células nervosas de mamíferos. Os compostos com actividade de ligação especialmente

alta incluem os representados pelas fórmulas (XVIII)-(XXI) anteriores.

presente invento diz também respeito a novos derivados de IDDC [IDDC = 10,5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (+) e/ou (-)], às suas composições farmacêuticas, bem como à sua utilização para o tratamento ou prevenção de perda neuronal e inibição da neurotoxicidade relacionada com o receptor de NMDA-canal iónico. Os novos derivados IDDC que podem ser utilizados na prática do invento incluem:

3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (-),

3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+),

N-metil-3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (-),

N-metil-3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+),

3-iodo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

N-metil-3-iodo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

7-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano ,

3-bromo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-cloro-7-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-bromo-7-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

7-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-amino-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-bromo-N-metil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-bromo-7-metoxi-N-metil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (-) ,

3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+) ,

N-metil-3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (-),

N-metil-3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+),

3-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-nitro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-azido-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-trifluorometil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

N-metil-3-trifluorometil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3,7-dífluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-fenil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-amino-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

8-hidroxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-hidroxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

8-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,

3-ciano-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano e

3-metiltio-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

Além disso, este invento diz respeito a um método de melhoramento do efeito neurotóxico induzido por glutamato que interage com o receptor de NMDA de uma célula nervosa, que se caracteriza por compreender a administração a um animal, e.g. um ser humano, que exibe sintomas de ou é susceptível a um tal efeito neurotóxico, de um composto do invento que tem uma afinidade alta para o receptor de PCP da célula nervosa numa quantidade eficaz para bloquear o canal iónico do complexo receptor de NMDA-canal iónico. Tais efeitos neurotóxicos podem ser causados por lesões cerebrais isquémicas que causam excessiva libertação de glutamato endógeno. As composições farmacêuticas do invento podem ser administradas profilaticamente, por exemplo, antes de um processo cirúrgico ou outro tratamento que pode ser esperado causar fluxo sanguíneo reduzido ao cérebro ou medula espinal, prevenindo-se ou melhorando-se, por este meio, a neurodegradação. As composições farmacêuticas do invento podem também ser administradas após traumatismo, por exemplo, craniano ou da medula espinal para prevenir ou melhorar a neurodegeneração resultante que pode resultar disso.

Numerosas desordens do sistema nervoso estão associadas com a neurodegeneração que pode ser causada pela sobreactivação dos receptores de NMDA. Por conseguinte, os agentes que bloqueiam as respostas à activação do receptor de NMDA têm utilização terapêutica no tratamento de desordens neurológicas e também na prevenção da morte da célula nervosa que resulta de hipoxia ou hipoglicemia ou que se segue à isquemia cerebral que ocorre durante o derrame cerebral, traumatismo e ataque cardíaco. Os antagonistas das respostas mediadas pelo receptor de NMDA têm por conseguinte um potencial para o tratamento de desordens tais como doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e síndroma de Down.

invento também diz respeito a um método de inibição da neurotoxicidade relacionada com o receptor de NMDA-canal iónico que se caracteriza por compreender a administração a um animal de um composto de fórmula (XVI) que possui uma afinidade alta para o receptor de PCP da célula nervosa, numa quantidade eficaz para inibir a neurotoxicidade.

Um perito vulgar na técnica pode prontamente determinar a actividade de um composto particular representado pela fórmula (XVI) como bloqueador não competitivo do agonista do receptor de NMDA por: (a) determinação da afinidade de ligação em relação ao receptor de PCP por deslocamento competitivo de tienilciclo-hexilpiperidina tritiada ([ H]TCP; ver Vignon et al., Brain Res., 280, 194-197 (1983); Contreras et al., Neurosci. Lett., 67, 101-106 (1986)); (b) avaliação da capacidade dos compostos para bloquear a passagem de iões através dos canais iónicos pela medição da corrente eléctrica através do canal [Huettner e Bean, Proc.Natl. Acad. Sei. (USA), 85, 1307-1311 (1988)]; (c) medição, em estudos de citotoxicidade in vitro. da capacidade do composto de prevenir a morte da célula nervosa causada pela exposição ao glutamato; e/ou (d) determinação da capacidade neuroprotectora in vivo utilizando modelos de animal.

A avaliação	da actividade	de	ligação	de	compostos
orgânicos em relação	ao receptor de	PCP	é realizada	utilizando
ensaios de ligação de	radioligandos.	Os	compostos	sao	testados

para determinar a sua capacidade de deslocar TCP tritiada e MK-801 tritiada que são utilizadas para marcar receptores de PCP. Avaliando os dados de ligação de deslocamento competitivo, os compostos preferidos são aqueles que exibem uma alta afinidade (i.e., baixo valor IC_5Q) para os receptores de PCP.

Sob os estudos de actividade de ligação, um valor ^IC ₅₀no máximo de cerca de 1000 nM, preferivelmente no máximo de cerca de 500 nM, indica uma alta afinidade de ligação. No presente pedido de patente, com o termo alta afinidade pretende-se significar um composto que exibe um valor IC_5Q no máximo de cerca de 1000 nM.

Nos estudos electrofisiológicos, os compostos são avaliados em relação à sua capacidade de bloquear o canal iónico do complexo receptor de NMDA-canal iónico e por esse meio inibir » 2 “I^- “t · · o fluxo de iões Ca e Na para a célula nervosa. Inicialmente, os canais iónicos são abertos pela activação do receptor de NMDA. O fluxo iónico é determinado pela medição da passagem de corrente eléctrica, i.e., uma diminuição que depende do uso na corrente eléctrica indica o bloqueamento do canal iónico devido à ligação de um ligando num local no interior do canal.

Um bloqueio dependente do uso significa que quanto mais complexos receptor de NMDA-canal iónico são activados pelo glutamato, mais eficaz se torna o bloqueamento dos canais pelo agente de bloqueamento não competitivo.

Nos estudos de citotoxicidade, os neurónios de mamífero em cultura que expressam receptores de EAA são expostos in vitro

ao glutamato e ao composto particular sob investigação. A percentagem de células sobreviventes indica a capacidade do composto proteger contra a morte neuronal induzida por glutamato.

Nos estudos de citotoxicidade in vivo, o modelo experimental de D. W. McDonald et al. (em: Sigma and Phencyclidine-like Compounds as Molecular Probes in Biology, E. F. Ed. Domino e J.-M. Kamenka, pp. 697-707 (1988), NPP Books, Ann Arbor, Miohigan) pode ser empregue. Neste modelo, a injecção de NMDA no hemisfério cerebral causa lesão que se assemelha à lesão produzida por hipoxia-isquemia. A capacidade dos compostos limitarem a lesão induzida por NMDA é uma medida das suas propriedades neuroprotectoras; visto os compostos puderem ser administrados intraperitonealmente, o modelo pode também fornecer informação sobre a capacidade de um composto atravessar a barreira sangue-cérebro.

Em geral, os compostos que têm a fórmula (XVI) são preparados de acordo com o Esquema I que se mostra a seguir, por exemplo, por aquecimento do derivado diarilo que tem a fórmula (XXII) com bromoacetaldeído-acetal dietílico num solvente aprótico polar. Os solventes apróticos polares que podem ser utilizados com este fim incluem Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e dimetilsulfóxido (DMSO). A temperatura da mistura situar-se numa gama desde 70 °C até 120 °C. 0 fórmula (XXIII) é ácido trifluorometanossulfónico solvente, tal como clorofórmio ambiente para dar um composto composto pode em seguida dar electrofilo adequado para fórmula (XVI). Por exemplo, rado pela reacção de (XXIV) em seguida tratado com um ácido perclórico diclorometano, â tem a fórmula (XXIV).

de reacção pode produto que tem a ácido tal como o ou ou um a 7 0 % num temperatura

Este que derivado no átomo de azoto com um dar o composto representado pela o derivado N-metilo pode ser prepacom formaldeído e boro-hidreto de

sódio. Alternativamente, o azoto da fórmula (XXIV) pode reagir com um haleto de alquilo, haleto de alcanoílo ou outro electrófilo adequado.

Quando X e Y não representam hidrogénio, o produto que tem a fórmula (XVI) pode ser preparado seleccionando um derivado diarilo substituído apropriado (XXII), o qual pode ser preparado por substituição electrofílica sobre o(s) anel(anéis) de fenilo de acordo com os métodos conhecidos pelos peritos na técnica.

Quando Z representa um átomo de carbono que suporta um substituinte hidroxi ou alcoxi, os compostos podem ser preparados de acordo com a U.S. Patent Nos. 3 509 158, 3 426 015 e 3 361 767, cujas revelações são aqui incorporadas por referência.

ESQUEMA I

(XXIII) (XXII)

(XXIV)

Η

Os derivados de substituição em 5 de fórmula (XVI) podem ser preparados de acordo com o Esquema II que se mostra a seguir, por exemplo, por tratamento do derivado diarilo (XXII) com um derivado alcinilo (XXII) com um derivado alcinilo (XXV), tal como 3-bromo-l-propino, num meio alcoólico que contém uma base, tal como carbonato de potássio, para dar a N-propargil-1,2-diariletilamina substituída (XXVI). Quando Z representa um átomo de carbono que suporta um grupo hidroxi, o grupo hidroxi pode ser protegido por um grupo de protecção de hidroxi adequado, tal como benzilo e semelhantes. 0 tratamento de (XXVI) com um ácido, tal como o ácido trifluorometanossulfónico dá um composto que tem a fórmula (XXVII). Este produto pode ser ainda derivado no azoto ou no grupo hidroxi (onde Z é substituído por alcoxi ou aciloxi) por tratamento com um electrófilo apropriado, como se discutiu anteriormente.

ESQUEMA II

(XXII) (XXVI)

(XXVII)

Me

Também estão incluídos no âmbito e alcance do presente invento os isómeros ópticos do composto que tem a fórmula (XVI). Os isómeros ópticos podem ser separados por técnicas de resolução clássicas, por exemplo, por formação de um sal do grupo amino de fórmula (XVI) com um ácido opticamente activo. Um ácido particularmente preferido para este fim é o ácido di-p-toluiltartárico-D (+). 0 sal diastereoisomérico resultante pode em seguida ser separado por cristalização, por cromatografia ou retirando vantagens das diferentes solubilidades dos dois sais diastereoisoméricos. A base livre pode em seguida ser isolada por tratamento com uma base, tal como amónia aquosa, e extracção com um solvente orgânico.

Alternativamente, os isómeros ópticos podem ser preparados por resolução do derivado diarilo (XXII). Por exemplo, a

1,2-difeniletilamina pode ser resolvida por preparação do correspondente sal diastereoisomérico com um ácido opticamente activo. Um ácido particularmente preferido para este fim é o ácido tartárico-L (+). 0 sal diastereoisomérico resultante pode em seguida ser separado por cristalização seguida por isolamento da base livre, conforme discutido anteriormente. A opticamente activa 1,2-difeniletiamina pode em seguida ser levada através da sequência de reacção mostrada no Esquema I ou II para dar o produto opticamente activo que tem a fórmula (XVI).

A síntese anterior foi prontamente adaptada para permitir a determinação da configuração absoluta do IDDC (+) como se segue. A 1,2-difeniletiamina foi já mostrada [M. Nakazaki et al., Buli. Soc. Chem. Japan, 36-316 (1963)] ter a configuração absoluta R. Durante a síntese do IDDC (+) a partir de (R)-l,2-difeniletilamina (-) a configuração R é retida e torna-se C-10 na molécula de IDDC. Por conseguinte, a configuração absoluta do IDDC (+) é R no C-10. Devido aos constrangimentos geométricos

impostos à molécula pela estrutura de anel bicíclico, a configuração absoluta no C-5 no IDDC (+) deve então ser S. 0 nome completo do IDDC (+) é por conseguinte 10(R),5(S)-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno (+).

Estão também incluídos no âmbito e alcance do presente invento os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que têm a fórmula (XVI). Os sais por adição de ácido são formados misturando uma solução de um composto que tem a fórmula (XVI) com uma solução de um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleido, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico e semelhantes.

No método de tratamento ou de prevenção da perda neuronal na isquemia, trauma cerebral ou da medula espinal, hipoxia e hipoglicemia, bem como para o tratamento da doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e síndroma de Down, as composições farmacêuticas do invento podem compreender o composto de fórmula (XVI) num nível de dosagem unitária de cerca de 0,01 até 500 mg/kg de peso corporal, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, num regime de 1-4 vezes por dia. Quando utilizado num método de tratamento de uma doença na qual a patofisiologia da desordem envolve neurotoxicidade relacionada com o complexo receptor de NMDA-canal iónico, os compostos que têm a fóprmula (XVI) podem ser administrados num nível de dosagem unitária de cerca de 0,01 até 500 mg/kg de peso corporal, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, num regime de 1-4 vezes por dia. Certamente, é entendido que o exacto nível de tratamento dependerá da história do caso do animal, e.g. um ser humano,

que é tratado. 0 nível de tratamento preciso pode ser determinado por um perito na técnica sem experimentação indevida.

As composições farmacêuticas do invento podem ser administradas a qualquer animal que pode beneficiar dos efeitos benéficos dos compostos do invento. De entre estes animais, os principais são humanos, ainda que não se pretenda que o invento seja desta maneira limitado.

As composições farmacêuticas do presente invento podem ser administradas por qualquer meio que realize o propósito pretendido. Por exemplo, a administração pode ser por via parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica ou bucal. Alternativamente, ou concorrentemente, a administração pode ser pela via oral. A dosagem administrada dependerá da idade, saúde e peso do recipiente, tipo de tratamento concorrente, se existir algum, frequência do tratamento e natureza do efeito desejado.

Em adição aos compostos farmacologicamente activos, as novas preparações farmacêuticas podem conter agentes de suporte adequados farmaceuticamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento do composto activo nas preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Preferivelmente, as preparações, particularmente as preparações que podem ser administradas oralmente e que podem ser utilizadas para o tipo preferido de administração, tais como comprimidos, drageias e cápsulas, e também preparações que podem ser administradas rectalmente, tais como supositórios, bem como soluções adequadas para administração por injecção ou oralmente, estão presentes numa concentração desde cerca de 0,01 até 99 por cento, conjuntamente com o excipiente.

As preparações farmacêuticas do presente invento são fabricadas de uma maneira que é conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, fabrico de drageias, dissolução ou liofilização. Desta maneira, as preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por combinação dos compostos activos com excipientes sólidos, moendo facultativamente a mistura resultante e processando a mistura dos grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado ou necessário, para se obterem núcleos de comprimidos ou drageias.

Os excipientes adequados são, em particular, agentes de enchimento tais como sacarídeos, por exemplo lactose ou sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, bem como agentes ligantes tais como pasta de amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona. Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração tais como os acima mencionados amidos e também carboximetil-amido, polivinilpirrolidona de ligações cruzadas, ágar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os auxiliares são, pricipalmente, agentes de regulação de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido seus sais, tais como estearato de magnésio cálcio, e/ou polietileno-glicol. Os núcleos produzidos com revestimentos adequados que, resistentes aos sucos gástricos.

ou de se esteárico estearato drageias desejado,

Com esta finalidade, podem ou de são são ser utilizadas soluções de sacarídeos concentradas, que podem conter facultativamente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicas ou misturas solventes adequadas. De modo a produzirem-se revestimentos resistentes aos sucos gástricos, são usadas soluções de preparações de celulose adequadas, tais como

ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Materiais ou pigmentos para tintas podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drageias, por exemplo, para identificação ou de maneira a caracterizar combinações de doses de composto activo.

Outras preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de ajustamento por encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas fechadas moles feitas de gelatina e um plasticizante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de ajustamento por encaixe podem conter os compostos activos na forma de grânulos que podem ser misturados com agentes de enchimento tais como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, facultativamente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos activos são preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos ou parafina líquida. Em aditamento, podem ser adicionados estabilizantes.

As preparações farmacêuticas possíveis que podem ser utilizadas rectalmente incluem, por exemplo, supositórios, as quais consistem de uma combinação de um ou mais dos compostos activos com uma base de supositório. As bases de supositório

são, por exemplo, triglicerídeos naturais hidrocarbonetos de parafina. Em aditamento, utilizar cápsulas rectais de gelatina que

ou sintéticos ou é também possível consistem de uma

combinação dos compostos activos com uma base. Os materiais de base possíveis incluem, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietilenoglicóis ou hidrocarbonetos de parafina.

As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos em forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água. Em aditamento,

podem ser administradas suspensões dos compostos activos na forma de suspensões para injecção oleosa apropriada. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos gordos, por exemplo, óleo de sésamo, ou ésteres de ácido gordo sintético, por exemplo, oleato de etilo ou triglicerídeos. As suspensões para injecção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão incluem, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano. Facultativamente, a suspensão pode também conter estabilizantes.

Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não limitantes, do método e composições do presente invento. Outras modificações e adaptações adequadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encontradas na terapia clínica e que são óbvias aos peritos na técnica estão dentro do espírito, âmbito e alcance do invento.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Síntese do iddc

A. Síntese da N-(2,2-dietoxietil)-difeniletilamina

N-(2,2-dietoxietil)-difeniletilamina foi preparada de acordo com o processo de H. Takayama, Chem. Lett., 865 (1978). A uma solução agitada de 1,2-difeniletilamina (3,94 g; 20,0 mmol; Aldrich Co.; utilizada na forma recebida) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (10 mL) a 80-90 °C foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora bromoacetaldeído-acetaldietílico (4,50 g; 22,5 mmol; Aldrich Co.). Após 1 hora, foi adicionado carbonato de potássio (2,76 g; 20,0 mmol). Após 13 horas, a mistura castanha foi arrefecida até 25 °C e, em seguida, a mistura de reacção foi diluída com hidróxido de sódio (NaOH) 1 N (200 mL), extraída duas vezes com diclorometano (CH₂C1₂) (total de 100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio (MgSC>₄) . 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi destilado para dar N-(2,2-dietoxietil)-difeniletilamina (5,29 g; 84 %) :

	p.e. 150-160 °C/0,50 mm; RMN-^XH (CDC1₃) 6 1,10 (t, 3 H), 1,12 (t, 3 H) ,	1,70
(bs,	1 H), 2,50 (dd, 1 H), 2,58 (dd,l H),	2,91 (dd,	1 H) ,
2,98	(dd,lH), 3,39 (dt, 1 H), 3,44 (dt,l	H), 3,54	(dt, 1
H),	3,59 (dt,l H), 3,86 (dd, 1 H), 4,53	(dd,i H),	7,16 -
7,40	(m, 10 H) ;
	RMN-¹³C (CDC1₃) S 15,5 (q), 45,5	(t), 50,0	(t),
62,0	(t), 64,9 (d), 102,0 (d), 126,5,	127,3,	128,5,
129,	5 (tudo d), 139,0, 143,8 (tudo s).

B. Síntese do IDDC e do seu sal hidrocloreto

A uma solução agitada do acetal obtido anteriormente (2,16 g; 6,90 mmol) em CDC1₃ (5 mL) a 25 °C foi adicionado gota a gota ácido trifluorometanossulfónico (4,0 g; 36 mmol; Aldrich Co.). A espectroscopia por RMN indicou que a reacção ficou completa após 54 horas. A solução preta foi diluída com água (50 mL), tornada básica com hidróxido de sódio 1 N (200 mL) e extraída com diclorometano. O extracto foi concentrado atê à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica. A eluição com éter:tetra-hidrofurano 10:1 deu primeiro uma pequena quantidade de 1,2-difeniletilamina seguida por uma fracção incolor que foi destilada a 170 °C/0,5 mm para dar um produto oleoso (1,15 g; 75 %) que solidificou após repouso:

p.f. 79 - 81 °C [lit: p.f. 74-78 °C, Τ. A. Dobson, Chem. Abst., 73: 3816 (1970), U.S. Patent Ne 3 509 158 (1970); lit: p.f. 79 °C, H. Takai et al., Chem. Pharm. Buli., 34: 1901 (1986)]

RMN-¹H (CDC1₃) δ 2,18 (bs, 1 H, NH), 3,23 (dd, 1 H, J = 17,5 e 3,2 Hz, H-ll), 3,33 (dd, 1 H, J = 11,3 e 4,7 Hz, H-12), 3,50 (dd, 1 H, J = 17,5 e 3,7 Hz, H-ll), 3,67 (d, 1 H, J = 11,3 HZ, H-12), 3,92 (d, 1 H, J = 4,7 Hz, H-5), 4,33 (dd, 1 H, J = 3,7 e 3,2 Hz, H-10), 7,04 - 7,38 (m, 8 H-l-4; 6-9);

RMN-¹³C (CDC1₃) δ 41,8 (t), 47,0 (d), 50,8 (t),

55,1 (d), 125,1, 125,6, 126,1, 126,8, 126,9, 127,3

128,1, 131,5 (tudo d), 135,4, 140,5, 141,6, 143,1 (tudo s) ;

EM m/e 221 (40, M⁺), 220 (35), 192 (100), 191 (47).

Foi borbulhado cloreto de hidrogénio gasoso numa solução do produto (700 mg) em éter (10 mL) e metanol (MeOH) a 25 -30 °C, até não se formar mais precipitado. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em etanol quente e assim deixado arrefecer, dando o sal de hidrocloreto do IDDC (429 mg; 52 %) na forma de cristais brancos;

p.f.

al., U.S. (1970)]

RMN--hl

305 - 307 °C

Patent N2 [lit:

509

p.f.

158;

> 270 °C]; Τ. A

Chem. Abst.,

Dobson et

73: 3816

3,78

H), (dd, 1 H),

5,01 (t, 1

H), 3,54 (d, 1 H)

3,31

3,85 (d, 1 H)

H);

36,5

126,6, 126,8,

132,0, 132,1, : (CD₃OD) 5 H) , 7,46 (m,

C (CD₃OD) (d), 125,7,

130,9 (tudo d), (dd, 1 7,07 13 RMN(dd, 1 ; 4,25 (t),

54,9

198,1, s) .

43,5 (d)

127,7,

140,0,

48,3 f

127,9,

140,3 (t),

128,1 (tudo

EXEMPLO 2

Síntese do 5-metil-IDDC

A. N-Propargil-l,2-difeniletilamina

A uma solução agitada de 1,2-difeniletilamina (930 mg;

4,20 mmol) em etanol (EtOH) (30 mL) foi adicionado 3-bromo-l-propino (700 mg; 5,30 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g; 10,0 mmol). A mistura de reacção foi refluxada durante 16 horas e, em seguida, foi adicionado mais 3-bromo-1-propino (800 mg). A mistura de reacção foi refluxada durante mais 6 horas e, em seguida, foi arrefecida, diluída com hidróxido de sódio 1 N (200 mL) e extraída com diclorometâno. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. 0 resíduo foi purificado por

cromatografia flash. A eluição com éter:tetra-hidrofurano 10:1 deu em primeiro lugar (218 mg; 19 %);

N,N-dipropargil-l,2-difeniletilamina

RMN-^XH (CDC1₃) S (dd, 1 H), 3,06 (dd,

H), 4,21 (dd, 1 H), rmn-¹³c (cdci₃) 71,6 (d), 82,2 (s),

1,69 (bs, 1 H), 2,20 (t, 1 H),2,95

H), 3,24 (dd, 1 H), 3,36 (dd, 1

7,25 - 7,50 (m, 10 H);

S 36,0 (t), 45,1 (d), 62,6(d),

126,7, 127,6, 127,8, 128,7,129,5 (tudo d), 138,6, 142,7 (tudo s).

B. 5-Metil-IDDC

Uma solução de N-propargil-1,2-difeniletilamina (125 mg; 0,530 mmol) em clorofórmio (0,5 mL) e ácido trifluorometanossulfónico (500 mg; 3,33 mmol) foi agitada durante 48 horas a 25 °C. A análise do espectro de RMN de um alíquota revelou que apenas teve lugar cerca de 40 % de conversão. Por conseguinte, foi adicionado um adicional de ácido trifluorometanossulfónico (500 mg). Após 24 horas, a solução preta foi tornada básica com hidróxido de sódio 1 N (50 mL) e extraída com diclorometano. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi destilado para dar o produto (96 mg; 78 %) na forma de um óleo incolor;

p.e. 190-200 °C/0,50 mm;

RMN- H (CDC1₃)	5 1,88	(s, 3	H) ,	2,44	(s, 1	H) ,	3,09
(d, 1 H), 3,32 (dd,	1 H),	3,59	(d,	1 H),	3,61	(dd,	1 H) ,
4,35 (dd,l H), 7,07	- 7,42	(m, 8	H);
rmn-¹³c (cdci₃)	δ 22,	6 (q)	f	41,9	(t),	55,	5 (d) ,
58,1 (t), 62,6 (s),	122,9,	123,	9,	125,0	, 125	,7,	126,4,

126,6, 127,3, 131,7 (tudo d), 136,3, 140,6, 144,3,

145,5 (tudo s).

EXEMPLO 3

Preparação de IDDC (í)

A. Resolução de 1,2-difeniletilamina (í)

O processo geral de V. M. Potapov et al. foi adaptado para a resolução que se segue [V. M. Potapov et al., J. Org. Chem. URRS. 16: 683 (1980)]. A uma solução agitada a 45 °C de

9,5013 g (63,2 mmol) de ácido L-tartárico (+) (Mallincrodt, utilizado na forma recebida) em 400 mL de água foi adicionado gota a gota 24,7673 g (125,5 mmol) de 1,2-difeniletilamina (±) (Aldrich, utilizado na forma recebida). Formou-se imediatamente um precipitado branco. Após agitação durante 2,5 horas a 25 °c o precipitado foi recolhido e parcialmente seco ao ar para dar 94 g de sólido branco. Estes 94 g foram dissolvidos em 300 mL de água em ebulição e, em seguida, filtrados para se obter uma solução límpida incolor. A cristalização começou a partir desta solução no intervalo de 20 min. Os cristais recolhidos chegaram a 31,6 g após secagem parcial ao ar. Subsequentemente, foram realizadas mais cinco recristalizações sobre este material utilizando quantidades proporcionais de água em ebulição para se obter

905,2 g do sal diastereoisomérico parcialmente resolvido de ácido L-tartárico (+) e 1(R),2-difeniletilamina (+) na forma de de microcristais brancos;

p.f. 225,5 - 223,5 °C (dec.);

[a]g⁹ = -51,3° (c = 0,92, H₂0).

Nakazaki et al., Buli. Chem. Soc. Jpn, 36: 161 (1963), indicam as seguintes constantes físicas:

tartarato (+) de 1(R),2-difeniletilamina (-):

p.f. 229 - 230 °c;

[a]*⁹ = -55,3° (c = 0,92, H₂0);

1(R),2-difeniletilamina (-):

[a]^⁹ = -51,3° (c = 3,7, EtOH).

Os licores mães das quatro últimas recristalizações foram combinados. A solução aquosa foi concentrada, tornada básica por adição de hidróxido de sódio sólido e extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas após serem secas sobre carbonato de potássio (K₂CO₃) e removidas do solvente in vacuo produziram 2,5397 g de 1(R),2-difeniletilamina (-) parcialmente resolvida:

[α]ρ⁹ = -44,0° (c = 3,7, EtOH);

(M. Nakazaki et al., supra).

A amina foi adicionada gota a gota a uma solução agitada a 45 °C de 1,8116 g (12,1 mmol) de ácido L-tartárico (+) (Mallincrodt, utilizado na forma recebida) em 40 mL de água. 0 precipitado branco resultante foi recolhido após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O sólido recolhido foi recristalizado três vezes a partir de água em ebulição para se obter 815,2 mg do sal diastereoisomérico de ácido L-tartãrico (+) e 1(R),2-difeniletilamina (+) na forma de de microcristais brancos;

p.f. 224 - 225 °C (dec.);

[a]J⁹ = -54,8° (c = 0,92, H₂0);

(M. Nakazaki et al., supra).

O sal (806,6 mg) foi dissolvido em 50 mL de hidróxido de sódio 1 N e 25 mL de diclorometano. As camadas foram separadas e a porção aguosa foi extraída com 2 x 25 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 15 mL de hidróxido de sódio 1 N, secas sobre carbonato de potássio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 449,1 mg de 1(R),2-difeniletilamina (-) na forma de de um líquido incolor;

[a]p = -50,1° (c = 3,7, EtOH).

B. Preparação de Ν-Γ1(R),2-difeniletil)aminoacetaldeído-acetal dietílico processo geral de T. Suzuki et al., Chem. Pharm. Buli., 34: 1988 (1986), foi adaptado para a alquilação que se segue. A uma mistura agitada a 90 °C de 249,5 mg (1,3 mmol) de 1(R),2-difeniletilamina (-) e 193,6 mg (1,4 mmol) de carbonato de potássio anidro (Baker, utilizado na forma recebida) foi adicionada gota a gota, ao longo de duas horas, uma solução de 284,1 mg (1,4 mmol) de bromoacetaldeído-acetaldietílico (Aldrich, destilado, p.e. 83 °C/40 mm). A mistura de reacção resultante foi aquecida (95-105 °C) com agitação. Após 16 horas, a mistura de reacção foi arrefecida até 10 °C, foi adicionado 50 mL de hidróxido de sódio 1 N seguido por 25 mL de diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 2 x 25 mL de

diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de hidróxido de sódio 1 N, secas sobre carbonato de potássio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar

346,1 mg de óleo castanho. O óleo foi destilado (180-190 °C, 0,05 mmHg) utilizando um aparelho de Kugelrohr para dar 315,5 mg de óleo amarelo claro.

fado (10 g de gel (Et₂O) seguido por 3:1 e, em seguida, 2:1 como eluente.

de

As polar (Rf 0,56) foram

O óleo amarelo (304,2 mg) foi cromatograsílica) usando 25 mL de éter dietílico mL de éter dietílico / mL de éter dietílico / fracções que continham combinadas e o solvente tetra-hidrofurano tetra-hidrofurano o material menos foi removido sob pressão reduzida produzindo-se 283,3 mg de N-[l(R),2-difenil-

etil)aminoacetaldeído-acetal dietílico	na	forma	de	um	líquido
límpido amarelo claro (rendimento de 71	%).
RMN-^XH (CDC1₃) 6 1,09 e 1,	11	(t, 6	H,	J =	6,9 Hz,
-CH₃), 1,76 (bs, 1 Η, NH), 2,51	(dd	, 1 H,	J	= 12,	0 e 6,3
Hz, -CH₂-N), 2,57 (dd, 1 H, J =	12,	0 e 5,	0	Hz,	-ch₂-n),
2,91 (dd, 1 H, J = 13,2 e 8,5 Hz,	^CH2-	fenilo)	1	2,98	(dd, 1

H, J = 13,2 e 5,9 Hz, CH₂~fenÍlo), 3,37 e 3,43 (dt, 2 H, J = 9,3 7,2 HZ, -CH₂-O), 3,53 e 3,57 (dt, 2 H, J = 9,3 e 6,9 Hz, -CH₂-O), 3,86 (dd, 1 H, J = 8,5 e 5,9 Hz, -CH-N), 4,53 (dd, 1 H, J = 6,3 e 5,0 Hz, -CH-O), 7,16 - 7,34 (m, 10 H, fenilo).

C. Preparação de 10,5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzora,dlciclo-hepteno (+) (IDDC)

O processo geral de T. Suzuki et al., supra, foi adaptado para a ciclização que se segue. A 6 mL de ácido perclórico (aquoso a 70 %) a 24 °C foi adicionado gota a gota com agitação ao longo de 5 min 280 mg (8,9 mmol) de

N-[1(R),2-difeniletil)aminoacetaldeído-acetal dietílico. Durante a adição separou-se um óleo castanho. A mistura de reacção foi agitada durante 16 horas ã temperatura ambiente e, em seguida, vertida em 50 mL de hidróxido de sódio 2 N e extraída com 3 x 15 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 15 mL de hidróxido de sódio 1 N, secas sobre carbonato de potássio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 225,4 mg de óleo castanho. Uma TLC (tetra-hidrofurano) mostrou duas manchas com valores de Rf de 0,67 e 0,23. O óleo (225 mg) foi submetido a cromatografia flash (8 g de gel de sílica) eluindo com 25 mL de éter dietílico, 40 mL de éter dietílico / tetra-hidrofurano 3:1, 25 mL de éter dietílico / tetra-hidrofurano 2:1, 25 mL de éter dietílico / tetra-hidrofurano 1:1 e 25 mL de tetra-hidrofurano. As fracções que continham o material mais polar (Rf 0,22) foram combinadas e o solvente foi evaporado in vacuo produzindo-se 172,1 mg de óleo castanho. Este óleo foi duplamente destilado (175-185 °C, 0,05 mmHg) utilizando um aparelho de Kugelrohr para dar 153,4 mg de IDDC (+) na forma de um óleo amarelo claro límpido que solidificou em repouso.

p.f. 79 - 85 °C;

[α]θ = +161,5° (c = 1, EtOH);

βΜΝ-^Ή (CDC1₃) S 2,10 (bs, 1 Η, -NH), 3,23 (dd, 1 H,

J = 17,5 e 3,2 Hz, H-ll), 3,33 (dd, 1 H, J = 11,1 e 4,6 Hz,

H-12), 3,51 (dd, 1 H, J = 17,5 e 3,7 Hz, H-ll),	3,67 (d, 1
H, J = 11,1 Hz, H-12),	3	,93 (d, 1 H, J = 4,2	Hz,	H-5),
4,34 (t, 1 H, J = 3,6	Hz,	H-10), 7,05 - 7,30	(m,	8 H,
H-1,2,3,4,6,7,8,9);
RMN-^I3c (CDC1₃) δ	41	,7 (t, C-ll), 46,9	(d,	C-5) ,
50,8 (t, C-12), 55,1	(d,	C-10), 125,0, 125,	6,	126,0,
126,8, 126,9, 127	,3,	128,0, 131,5	(d,	C—
-1,2,3,4,6,7,8,9), 135,	4,	140,4, 141,6, 143,0	(S,	c-4a,
5a, 9a, 11a).

D. Preparação do sal Maleato de IDDC (+)

A uma solução agitada a 43 °C de 50,6 mg (0,23 mmol) de IDDC (+) em 1,0 mL de etanol foi adicionado uma solução de

26,4 mg (0,23 mmol) de ácido maleico (Aldrich, utilizado na forma recebida) em 0,3 mL de etanol. A cristalização começou a partir da solução resultante em aproximadamente 10 min. Esta mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente. Após 14 horas, os cristais brancos foram recolhidos e, em seguida, recristalizados

a partir de 0,4 mL de etanol maleato de IDDC (+):	quente para	dar 31,1 mg	do	sal
p.f. 168 - 168,5 °C	(dec).
A partir dos licores mães foram isoladas, após talização, duas porções subsequentes do sal maleato de	recris- 10,2 mg

[p.f. 167 - 167,5 °C (dec)] e 13,8 mg [p.f. 164 - 165,6 °C (dec)].

EXEMPLO 4

Preparação de N-Metil-IDDC Opticamente Activo

A uma solução agitada de IDDC (+) (9,3 mg; 0,04 mol;

[a]_D = +116,3°, c = 1, EtOH) em acetonitrilo (0,4 mL e formaldeído aquoso a 37 % (0,61 mL) a 25 °C foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (5,1 mg; 0,08 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 15 min e, em seguida, foi adicionado uma gota de ácido acético glacial para baixar o pH até 7 (verificado por papel de pH molhado). A mistura de reacção foi agitada durante 20 horas e op solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi tratado com hidróxido de sódio 2 N (4 mL) e éter (4 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio, filtradas e evaporadas para se obter um óleo límpido (11 mg) que foi purificado por TLC preparativa sobre gel de sílica. A eluição com etanol deu duas bandas, R^=0,41 e 0,83. A banda em 0,41 foi removida e extraída com acetona. A solução foi seca sobre carbonato de potássio e evaporada para dar N-metil-IDDC opticamente activo (10,6 mg; 84 %) na forma de um óleo esbranquiçado;

RMN-^XH (CDC1₃) δ 2,50 (S, 3 H, N-Me) , 2,92 (dd, 1 H,

J = 10,5 e 4,8 Hz, H-12), 3,00 (dd, 1 H, J = 17,7 e 3,3 Hz,

H-ll), 3,58 (dd, 1 H, J = 10,5 e 1,1 Hz, H-12), 3,62 (dd, 1 H, J = 17,7 e 3,9 Hz, H-ll), 3,83 (dd, 1 H, J = 4,7 e 1,1 HZ, H-5), 3,94 (dd, 1 H, J = 3,9 e 3,0 Hz, H-10);

RMN-¹³C (CDC1₃) δ 38,61 (t), 45,2 (q), 47,0 (d),

59,8 (t), 62,7 (d), 125,1, 125,9, 126,0, 126,7, 127,3,

127,8, 131,3 (tudo d), 135,2, 138,6, 141,4, 142,5 (tudo

s) .

EXEMPLO 5

Propriedades de Ligação ao Receptor de PCP dos Isómeros Ôpticos de IDDC

As propriedades de ligação ao receptor de PCP de vários , , compostos do invento versus H-5-metil-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo. . . 3 [a,d]ciclo-hepteno-5,10-imina ( H-MK-801) foram determinadas. Os resultados são mostrados no Quadro 1 seguinte.

QUADRO 1
Composto	IÇ^J+dpjnJ-l. ³H—MK-801 (nanomolar)
IDDC (+)	41 + 6 (5)
IDDC (+)	40 ± 5 (4)
N-Metil-IDDC (+)	800 ± 9 (3)
5-Metil-IDDC (±)	125 (1)

EXEMPLO 6

Ensaios Electrofisiolôqicos

O IDDC (+) foi testado à sua capacidade de alcançar o bloqueamento dependente do uso das respostas induzidas por NMDA (+ glicina) em neurónios do hipocampo da ratazana mantidos em cultura celular. Este composto produziu um resultado muito semelhante à acção de bloqueamento dependente do uso exibida pelo MK-801.

Foram obtidos neurónios do hipocampo a partir da região CAI do hipocampo de ratazanas recém-nascidas de 1-3 dias de idade . 3 (Long-Evans). Pequenos blocos de tecido (> 1 mm ) foram incubados em papaína (20 unidades*mL ; Worthington-Cooper) durante 30 min. O tecido foi dissociado numa suspensão celular única por trituração com uma pipeta de Pasteur polida ao fogo num meio de crescimento completo (Earle's MEM; glicose 20 mM; 50 unidades/mL de penicilina/estreptomicina; soro de vaca fetal inactivado por calor a 5 %; Serum Extender de Collaborative Research) que continha 2,5 mg/mL de albumina de soro bovino e 2,5 mg/mL de inibidor de tripsina (sigma). As células foram colocadas em tiras de vidro revestidas com colagénio/poli-lisina-D. As

culturas foram alimentadas cada três dias substituindo metade do volume do meio. Foi adicionada arabinosilcitosina (5 x 10 M) às culturas durante 1 ou 2 dias ao longo da primeira semana depois da colocação em placas para suprimir a proliferação de células não neuronais.

Todas as experiências electrofisiológicas foram realizadas com o modo de célula completa de registo de conjunto de fragmentos [O. D. Hamill, A. Marty, E. Neher, B. Sakman e F. J. Sigworth, Pflugers Arch., 391: 85-100 (1981)] de neurónios com crescimento de 1-3 semanas em cultura. Foram aplicados agonistas e combinações agonista/antagonista por uma ferramenta de tubo em U [Fenwick et al., J. Physiol., 331: 577-597 (1982)] a neurónios nas experiências de célula completa. A solução externa continha (em mM) cloreto de sódio 140, cloreto de potássio 3,5. cloreto de cálcio 1, glicose 5, picrotoxinina 0,02, tetrodotoxina (TTX) 5 x

-4 . .....

e acido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfonico (HEPES) 10. 0 pH desta solução foi ajustado para 7,4 com hidróxido de sódio. A solução interna (eléctrodo de do fragmento) continha (mM) metanossulfonato de césio 120, cloreto de césio 10, ácido etilenoglicol-bis-(β-aminoetiléter)-Ν,Ν,Ν',N'-tetracético (EGTA) 10, ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfónico 10 (pH ajustado para 7,0 com hidróxido de césio - CsOH). A corrente de membrana foi filtrada nos 4000 Hz (-3 dB; Bessel de 8 polos) e registada em fita magnética para análise posterior. As experiências foram realizadas à temperatura ambiente (20-25 °C). [Fontes dos químicos: N-metil-aspartato-D, Cambridge Research Biochemicals; pirotoxinina, Sigma Chemical Company; sais para soluções de registo, Aldrich (Gold Label) ou Alfa (puratronic).

3 3 [ H]Cainato e [ H]CPP e [ H]AMPA foram comprados em Dupont/NEN (Boston, MA)].

Três segundas aplicações de NMDA 50 μΜ na presença de glicina 1 μΜ resultaram em correntes internas da célula completa de 100-1000 pA a um potencial de suporte de -60 mV. Aplicações repetitivas (todos os 30 s) à mesma célula produziram correntes que variaram menos do que 5 % ao longo de um período de pelo menos 30 minutos. Quando foi aplicado MK-801 (10 μΜ) em conjugação com NMDA, a corrente interna tornou-se progressivamente mais pequena com várias aplicações. A recuperação desta inibição requereu aplicações repetidas de NMDA isolado e foi acelerada suportando o potencial de membrana a voltagens positivas.

De modo idêntico ao MK-801, o N-metil-IDDC (+) (10 μΜ) inibiu a corrente de NMDA de um modo dependente do uso e dependente da voltagem. Aplicações em série evocaram progressivamente correntes menores. A inibição por N-metil-IDDC (+) foi invertida apenas com aplicação prolongada ou repetida de NMDA. A razão de recuperação do bloqueamento por N-metil-IDDC (+) foi algo mais rápida do que a razão de recuperação das respostas que se seguiam ao MK-801. Esta observação é consistente com a pbservação de que o N-metil-IDDC (+) tem uma afinidade mais baixa do que o MK-801 para o receptor de PCP.

EXEMPLO 7

Ensaio de Neurotoxicidade In Vitro

Foram preparadas culturas de hipocampo de ratazana dissociado utilizando uma modificação do método de Huettner e Baughman [J. E. Huettner e R. W. Baughman, J. Neurosci, 6: 3044-3060 (1986)]. Os córtexes foram removidos de ratazanas de

1-3 dias de idade (Sprague-Dawley) que foram anestesiadas com hidrato de cloral e os hipocampos foram extraídos por dissecação e colocados num meio de dissociação isento de Cl suplementado

com ácido cinurénico 1 mM e MgSO^ 10 mM [D. W. Choi, J. Neurosci, 7: 369-379 (1987)]. Os hipocampos foram lavados num meio de dissociação, em seguida incubados durante 2 x 20 minutos a 37 °C num meio de dissociação que continha 10 unidades/mL de papaína (Worthington). Após o tratamento da enzima, o tecido foi incubado durante três períodos de 5 minutos a 37 °C com 10 mg/mL de inibidor de tripsina (Sigma tipo 11-0).

As células foram dissociadas por trituração num meio de crescimento e colocadas na forma de gotículas de 0,15 mL de suspensão de células no centro de pratos Primaria (Falcon) de 35 mm que foram rotulados com uma grelha 26 x 26 rotulada de . 2 aproximadamente 0,64 cm de area total utilizando uma forma Mecanex BB (WPI, New Haven, CT) e revestida com poli-lisina-D e laminina (Collaborative Research). A densidade celular situou-se 5 entre 2,5 e 4,0 x 10 células por prato. O meio de crescimento foi o meio essencial mínimo de Eagles (MEM, sais de Earle) suplementado com soro de bovino fetal a 5 % (CCL), soro de vaca suplementado definido a 5 % (HyClone), glicose 50 mM, 50 unidades/mL de penicilina/estreptomicina e MITO + estendedor de soro (Collaborative Research). As células foram mantidas a 37 °C numa atmosfera de dióxido de carbono (^co ₂) a 4,5 % humidificada. As células foram abandonadas durante 12-14 horas até se ligarem à superfície da placa e, em seguida, 1,5 mL de meio de crescimento foi adicionado a cada prato, foi removido 1 mL e recolocado com 1 mL adicional de meio recente. Este processo removeu a maior parte dos fragmentos celulares e de células não ligadas. A área de ligação e proliferação das células não se estendeu significativamente para além da área central tratada. Após 2-4 dias de cultura, a divisão celular não neuronal foi parada por uma exposição de 2-3 dias a arabinosídeo de citosina 5 μΜ.

As células foram mantidas num meio que foi semelhante ao meio de crescimento mas sem soro bovino fetal. 0 meio foi mudado com um horário semanal, substituindo dois terços do volume com meio recente. 0 único glutamato presente no meio foi o contido no soro de vaca que deu uma concentração final de 12 μΜ.

Antes do tratamento, foram examinadas culturas irmãs com um microscópio de contraste de fase para certeza de que as culturas eram de uma densidade semelhante. A exposição ao glutamato foi levada a cabo a 32-34 °C numa solução de sal de controlo (CSS) tamponizada com ácido Ν-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfónico ao relatado por D. W. Choi, M. Maulicci-Gedde e A. R. Viriegstein, J. Neurosci, 7: 257-268 (1987), mas com Tris-HCl substituído por ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfónico (HEPES) 10 mM e tamponizada a pH = 7,4 a 34 °C. As culturas foram lavadas duas vezes com CSS e em seguida incubadas durante 5 minutos em CSS que continha glicina 1 μΜ e o composto a ser testado (os controlos tinham apenas glicina 1 μΜ). A glicina foi incluída visto que tem sido mostrado que potência oa efeitos do glutamato no local receptor de NMDA [J. W. Johnson e P. Ascher, Nature, 325: 529-530 (1987)] e a pré-incubação com as drogas de teste aumenta a actividade de neuroprotecção [S. C. Finkbeiner et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85: 4071-4074 (1988)]. CSS que continha glicina 1 μΜ mais a droga e uma concentração conhecida de glutamato (0-1000 μΜ) foi adicionada por troca tripla e as culturas foram incubadas durante 5 minutos. As culturas foram lavadas quatro vezes com CSS e, em seguida, com meio antes de serem colocadas no incubador durante a noite. As culturas foram removidas do incubador no dia seguinte, lavadas duas vezes com CSS e tratadas durante 5 minutos com Trypan Blue a 0,4 %, uma tinta que é apenas captada por células mortas e moribundas. As culturas foram lavadas três vezes e as células sobreviventes foram contadas na área da grelha utilizando um

microscópio de contraste de fase. As células sobreviventes foram normalizadas como percentagem da contagem de células mais elevada e os resultados foram representados em gráfico contra a concentração de glutamato. As culturas não expostas ao glutamato tinham geralmente entre 4500 e 5500 de células sobreviventes na área da grelha.

O IDDC (+) foi testado às suas propriedades neuroprotectoras contra uma gama de concentrações de glutamato. A Figura 1 desenha um gráfico que mostra o efeito neuroprotector in vitro do IDDC (±), IDDC (+), N-metil-IDDC e uma amostra de controlo em células do hipocampo de ratazanas tratadas com várias concentrações de glutamato. Conforme ilustrado na Figura 1, as culturas testadas com IDDC (±) 5 μΜ, IDDC (+) 5 μΜ e N-metil-IDDC 10 μΜ exibiram um aumento de sobrevivência das células quando comparado aos valores de controlo.

EXEMPLO 8

Ensaio de Neurotoxicidade In Vivo

O modelo experimental de J. W. McDonald et al., supra, foi empregue com a única alteração no protocolo de uma injecção intraperitoneal do composto de teste ser 15 minutos depois, em vez de ser antes, da injecção de NMDA cerebral. Como se mostra na Figura 2, verificou-se que o IDDC (+), em dosagens que se situam numa gama desde 0,30 até 60 μιηοΐ/kg de peso corporal, protege contra as lesões causadas pela injecção de NMDA.

Estas observações sobre as propriedades neuroprotectoras in vitro e in vivo do IDDC são consistentes com a sua afinidade para o local de ligação do PCP no cérebro e a inibição da corrente de NMDA anteriormente descrita.

EXEMPLO 9

Preparação de derivados de IDDC substituídos no arilo

O que se segue é uma descrição experimental da síntese de alguns IDDC(s) substituídos racémicos e de um derivado de IDDC opticamente activo. A síntese para cada IDDC substituído começa com uma reacção de Friedel-Crafts de cloreto de fenilacetilo apropriado com um substracto aromático apropriado. A desoxibenzoína resultante foi em seguida convertida para o éter de oxima de metilo utilizando o método de Sing [P. J. Sing, Org. Chem., 44: 843 (1979)]. Os isómeros sin e anti usualmente não estavam separados, mas reagiram conjuntamente com complexo borano tetra-hidrofurano para dar as correspondentes aminas, de acordo com o método de Feur e Braunstein [Feur et al., J, Org, Chem., 34: 1817 (1969)]. As aminas resultantes foram alquiladas com bromoacetaldeído-acetaldietílico em Ν,Ν-dimetilformamida. Os acetais resultantes foram ciclizados para os correspondentes IDDCs utilizando ácido perclórico ou sulfúrico não diluído, de acordo com o método de Suzuki et al. [Suzuki et al., H. Chem. Pharm. Buli., 34: 1888 (1986)]. 0 derivado N-metilo de 3-bromo-IDDC foi preparado. Os sais maleato foram preparados a partir de 3-cloro e 3-bromo-IDDC e ácido maleico. Ver Esquema II para o delineamento da síntese e numeração dos compostos, que são referidos ao longo da secção experimental e numeração para IDDC.

ESQUEMA III

Cl, H 2

Br, H 3

H, Cl 4

OMe, H 5 b

—---->

X=H, Y=OMe6

Cl, H7

Br. H8

H. Cl9

OMe, H10

Cl. H 12

Br. H 13

H, Cl 14

OMe. H 15

NH

EtO OEt

<=H.	Y=OMe	16
ci,	H	17
Br.	H	18
H.	α	19
OMe.	H	20

Br. H 23

H. Cl 24

OMe. H 25 a Aici₃: b CH₃0NH₂HCl, pyridine; c BH₃THF; d BrCH2CH(OEt)₂. K₂CO₃, DMF; e HCIO₄orH₂SO₄

Geral Todas as reacções foram levadas a cabo em material de vidro que foi seco em estufa. Excepto quando notado, os solventes foram reagentes classificados e foram utilizados na forma recebida. Os espectros de RMN foram obtidos num instrumento General Electric QE 300 e os desvios químicos são referidos em unidades de delta usando sinais de protão de solvente residual como referência. Os espectros de infravermelho foram obtidos num espectrómetro Nicolet 5DXB FT-IR na forma de soluções a 5 % no solvente indicado; as absorções são classificadas como fortes (s), médias (m) ou fracas (w). A cromatografia flash foi realizada sob pressão de ar positiva com gel de sílica Davisil (grau 643, 200-425 mesh, 150 angstrom) como fase estacionária. A cromatografia de camada fina (TLC) analítica foi realizada sobre placas 60 F₂54 ^{de gel de s}ili^{ca em} suporte de alumínio com um indicador fluorescente e a visualização foi efectuada com uma lâmpada ultravioleta. Todos os produtos foram cromatograficamente homogéneos. A espectroscopia de massa foi levada a cabo no modo de ionização de electrão.

A. Síntese de 7-Metoxi-IDDC (í)

1-(4-Metoxifenil)-2-fenil-l-etanona (1)

A uma suspensão de cloreto de alumínio (1,47 g; 11,0 mmol) em 40 mL de cloreto de metileno (40 mL) sob azoto foi adicionado anisole (1,30 g; 12,0 mmol; seco sobre crivos moleculares) . Ã solução vermelha clara resultante foi adicionado cloreto de fenilacetilo (1,70 g; 11,0 mmol; preparada com um rendimento de 69 % a partir de ácido fenilacético e tricloreto de fósforo) na forma de uma solução em 15 mL de cloreto de metileno ao longo de um período de 30 minutos. A solução laranja clara resultante foi refluxada durante quatro horas e depois de arrefecer foi vertida em 100 mL de água gelada. As camadas foram

separadas e a fase orgânica foi lavada com água (1 x 30 mL), hidróxido de sódio a 10 % (1 x 30 mL), água (1 x 30 mL) e água salgada (1 x 30 mL), e foi seca sobre sulfato de sódio. A concentração in vacuo produziu um sólido cristalino branco que foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra (20 g; aetividade I) utilizando benzeno / acetato de etilo como eluente para se obter a cetona na forma de 2,34 g de um sólido cristalino branco, uma porção do qual foi recristalizado a partir de éter de petróleo (rendimento de 94 %);

p.f. 70,5 - 72,0 °C [lit.: p.f. 77 °C; M. R. Schneider

et al., J. Med. Chem., 25: 1070 (1982)1
	R_f 0,41 (benzeno / acetato de etilo 9:1);	2490	(w),
IV (CDC1₃) 3068	(w),	3031 (W), 2970	(W),
2844	(W), 1675 (s),	1602	(s),	1578 (m), 1512	(m),	1324
(m) ,	1263 (s), 1173	(s) ,	1033	(m) ;
	RMN-¹!! (CDC1₃) S	8,03	(d,	2 H, J = 8,8	HZ) ,	7,3	(m, 5

H) , 6,95 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,26 (s, 2 H), 3,88 (s, 3

H).

Oxima de 1-(4-metoxifenil)-2-fenil-l-etanona-O-metilo (6.)

A uma solução de 1-(4-metoxifenil)-2-fenil-l-etanona (1; 1,200 g; 5,30 mmol) em piridina (17,0 mL; seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado hidrocloreto de metoxilamina (0,664 g; 7,96 mmol). A suspensão incolor resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A piridina foi removida in vacuo com aquecimento e os sólidos residuais foram agitados com éter (75 mL) e filtrados. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar uma mistura pura dos dois isómeros

geométricos como 1,311 g na forma de um xarope incolor turvo (rendimento de 96 %);

R_f 0,46, 0,32 (benzeno);

	IV (cdci₃)	3065	(W),	3005	(W),	2963	(w),	2939	(m) ,
2902	(w), 2822	(w),	1608	(m) ,	1514	(™) /	1495	(m) /	1465
(rn) ,	1454 (m),	1439	(m) ,	1253	(s) ,	1179	(m) ,	1049	(s) ,

1033 (m);

Espect. de massa de baixa resolução: 255 (M⁺, 100), 223 (34), 208 (20), 133 (23), 91 (56).

Uma amostra de 210 mg da mistura de isómeros foi sujeita a cromatografia flash sobre 25 g de gel de sílica usando benzeno como eluente. o isómero menos polar foi isolado puro na forma de 120 mg de um xarope amarelo pálido límpido;

RMN-¹H (CDC1₃) S 7,67 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,3 (m, 5

Η), 6,90 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,19 (s, 2 Η), 4,08 (s, 3

Η) , 3,82 (s, 3 H) .

O isómero mais polar foi isolado na forma de 66 mg de um xarope amarelo pálido turvo;

RMN-¹H (CDC1₃) S 7,38 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,25 (m, 5 Η) , 6,86 (d, 2 H, J = 8,8 Hz) , 3,96 (s, 3 Η) , 3,88 (s, 2 Η), 3,80 (s, 3 H).

l-Amino-l-(4-metoxifenil)-2-feniletano (11)

A uma solução de uma mistura de isómeros sin e anti da oxima 2. (1,31 g; 5,13 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL; destilado recentemente a partir de sódio/benzofenona-cetilo) foi adicionado complexo de borano / tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrof urano; 25,6 mL; 25,6 mmol) via seringa à temperatura ambiente sob azoto. A solução incolor límpida resultante foi refluxada durante 3 1/4 horas e rrefecida num banho de água gelada. Foi cuidadosamente adicionada água (40 mL), seguida de hidróxido de sódio a 20 % (40 mL). A solução resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante a noite, e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Foram adicionados hexanos (50 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com hexanos (1 x 50 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio e concentradas in vacuo até um xarope incolor turvo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra (actividade I; 35 g) usando clorofórmio / acetato de etilo (1:1 e, em seguida, clorofórmio puro como eluente para dar a amina na forma de 1,024 g de um xarope incolor límpido (rendimento de 88 %);

R_f 0,45 (Et₂NH a 4 % em clorofórmio);

IV (CDC1₃) 3155 (m), 3033 (w), 2926 (m), 2835 (w) , 1819 (w), 1794 (w), 1611 (m), 1514 (s), 1464 (m), 1377 (m) , 1250 (s) , 1179 (m) ;

RMN-^XH (CDC1₃) 8 7,35 - 7,17 (m, 7 Η), 6,90 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,18 (dd, J = 8,6, 5,1 Η Hz, 1 Η), 3,83 (s, 3 Η), 3,01 (dd, 1 H, J = 13,2 e 4,9 Hz), 2,83 (dd, 1 H, J =

13,2, 8,8 Hz), 1,46 (s, 2 H) ;

Espect. de massa de baixa resolução: 227 (Μ , 2), 224 (6), 211 (19), 126 (100), 121 (16), 109 (52), 91 (47).

1-(N-Etil-(2,2-etoxi))-amino-1-(4-metoxifenil)-2-feniletano (16)

A uma solução da amina 11 (997 mg; 4,39 mmol) em 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida (seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado carbonato de potássio (2,43 g; 17,6 mmol) e bromoacetaldeído-acetaldietílico (2,16 g; 11,0 mmol; destilado) à temperatura ambiente. A suspensão incolor límpida resultante foi aquecida a 100 °C durante 19 horas. Apôs arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de sódio a 10 % (150 mL). A mistura turva amarela pálida resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL) e água salgada (1 x 50 mL) e foram secos sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo com aquecimento produziu um xarope vermelho-amarelo que foi purificado por cromatografia flash sobre 35 g de gel de sílica utilizando hexanos / acetato de etilo 3:1 como eluente. O acetal 16 foi obtido na forma de 965 mg de um xarope amarelo pálido (63 % de rendimento);

R_f 0,30 (hexanos / acetato de etilo 2:1);

IV (CDC1₃) 3328 (w), 3062 (w), 3031 (w), 2977 (m), 2934 (m), 2910 (m), 2838 (m), 1614 (m), 1584 (w), 1512 (s) , 1457 (m) , 1245 (s) , 1173 (m) , 1130 (s) , 1057 (s) ;

RMN-¹!! (CDC1₃) S 7,31 - 7,14 (m, 7 Η) , 6,87 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,52 (t, J = 5,6 Hz, 1 Η), 3,82 (S, 3 Η),

3,8 (m, 1 Η) , 3,65 - 3,34 (m, 4 Η) , 2,92 (m, 2 Η) , 2,52 (m, 2 Η), 1/68 (s, 1 Η), 1,10 (q, J = 7,2 H Hz, 6 H);

Espect. de massa de baixa resolução: 344 (M⁺+l, 8), 252 (100), 211 (50), 206 (61), 91 (23).

7-MetOXÍ-IDDC (21)

Um frasco de fundo redondo de 5 mL foi carregado com o acetal 16 (310 mg; 0,903 mmol) sob azoto. Foi adicionado via seringa ácido perclórico (a 69 %; 1,59 mL; 18,1 mmol). O xarope vermelho-amarelo resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 49 horas e extinto com gelo e hidróxido de sódio a 10 % (pH>10). A extracção com cloreto de metileno (3 x 10 mL) produziu, após combinação dos extractos, uma solução orgânica que foi lavada com água salgada (1 x 15 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu um xarope dourado escuro que foi purificado por cromatografia flash sobre 12 g de gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo até metanol a 15 % / acetato de etilo (o metanol continha 1 % de hidróxido de amónio concentrado). O produto foi isolado na forma de 110 mg de um xarope incolor límpido (48 % de rendimento);

R_f 0,10 (acetato de etilo / metanol 4:1);

IV (CDC1₃) 3352 (w), 3063 (w) , 3019 (w), 2916 (m),

2831 (W), 1490 (s), 1450 (m), 1283 (m), 1249 (s), 1134 (m) ;

RMN-¹H (CDC1₃) 8 7,33 - 7,01 (m, 5 Η), 6,80 (d, 1 H,

J = 2,4 Hz), 6,76 (d, J = 2,7 Hz), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H sobre 6,76 - 6,73), 4,32 (t, J = 3,6 Hz, 1 Η), 3,87 (d,

J = 4,1 HZ, 1 Η), 3,79 (s, 3 Η), 3,56 (dd, J = 11,7,
1,1 Hz, 1 Η),	3,47 (dd,	J = 17,5, 3,8 Hz),	3,32 (dd, J =
11,5, 4,6 Hz),	3,21 (dd,	J = 17,5, 3,3 Hz,	1 Η), 2,2 (br
s, 1 H);
rmn-¹³c	(CDC1₃) 8	159,1, 142,8,	135,5, 132,6,
131,5, 128,0,	126,8, 126,0, 111,9, 111,	6, 55,4, 54,5,
50,6, 47,5,	42,3;

EMAR 251,1313 (calculado para C_lgH₁₇ON: 251,1311).

B. Síntese de 3-Cloro-IDDC (t)

Cloreto de 4-Clorofenilacetilo

Uma mistura de ácido 4-clorofenilacético (5,00 g;

29,3 mmol) e tricloreto de fósforo (2,01 g; 14,7 mmol) num frasco de fundo redondo sob azoto foi aquecida até 95 °C, resultando numa evolução de gás e numa solução amarela pálida turva. Apareceu um precipitado amarelo após 30 minutos e, depois de outros 30 minutos, o precipitado congelou num sólido amarelo amorfo. 0 líquido restante foi decantado. 0 sólido foi lavado com cloreto de metileno (2x5 mL) e as lavagens foram combinadas com o líquido decantado. A concentração via vaporização rotativa produziu um resíduo de xarope amarelo pálido, o qual foi

purificado por destilação a vácuo (passo curto). 0 cloreto de ácido foi isolado na forma de 3,371 g de um líquido incolor límpido (rendimento de 61 %):

p.e. 52 - 53 °C / 0,020 torr;

RMN-^XH (CDC1₃) S 7,30 (dd, J = 44,0, 8,1 Hz, 4 H) ,

4,14 (s, 2 H).

2-(4-Clorofenil) -1-fenil-l-etanona (2.)

A uma suspensão de cloreto de alumínio (1,27 g;

9,52 mmol) em 30 mL de benzeno seco sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente cloreto de 4-clorofenilacetilo (1,80 g;

9,52 mmol) ao longo de um período de 30 minutos na forma de uma solução em 10 mL de benzeno. A solução amarela pálida límpida foi refluxada durante 16 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução cinzenta-castanha resultante foi vertida em 100 mL de água gelada. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com benzeno (1 x 20 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), hidróxido de sódio a 10 % (1 x 30 mL), água (1x30 mL) e água salgada (1 x 30 mL) e depois foram secas sobre sulfato de magnésio. A filtração através de celite produziu, após concentração em vácuo, 2,18 g da cetona na forma de um sólido cristalino branco (rendimento cru de 99 %):

Rf 0,46 (benzeno);

RMN-^XH (CDC1₃) S 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,63 -

7,21 (m, 7 H), 4,29 (s, 2 H).

Uma porção (ca. 1 g) da cetona foi' recristalizada de 75 mL de éter de petróleo/etanol (5:1) em ebulição para dar um sólido cristalino branco fofo.:

p.f. 132,5 - 134,0 °C [lit.: p.f. 135 - 136 °C; C. H. Loeshorn et al., J. Org. Chem., 48: 4409 (1983)].

Oxima de 2-(4-clorofenil)-1-fenil-l-etanona-O-metilo (7)

A uma solução de 2-(4-clorofenil)-1-fenil-l-etanona (2; 1,93 g; 8,37 mmol) em 25 mL de piridina (seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente hidrocloreto de metoxilamina (837 mg; 10,5 mmol). A mistura laranja pálida ligeiramente turva resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A piridina foi removida em vácuo com aquecimento. Os sólidos residuais foram agitados com éter (60 mL), isolados por filtração e descartados. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo para dar uma mistura dos isómeros geométricos da oxima na forma de 2,00 g de um xarope amarelo pálido límpido (rendimento de 92 %). O espectro de RMN-^H mostrou que os isómeros foram formados numa proporção de 5:3:

Rf 0,64, 0,50;
IV (CDC1₃) 3068	(W) ,	2940	(m) ,	2819 (W),	1602	(w),
1493 (S), 1442 (m);
RMN-¹!! (CDC1₃) 8	7,63	(m, 2	Η),	7,37 - 7,11	(m,	11,5

Η), 4,12 (S, 2 Η), 4,05 (s, 3 Η), 3,91 (S, 1,6 Η), 3,82 (S, 1,2 Η) ;

Espect. de massa de baixa resolução: 259 (M⁺, 8), 227 (100), 192 (28), 165 (18), 134 (12), 125 (62), 119 (37) .

2-(4-Clorofenil)-1-fenil-l-amino-etanona f12)

A uma solução dos isómeros geométricos da oxima 7 (840 mg; 3,23 mmol) em 30 mL de tetra-hidrofurano seco (destilado recentemente de sódio/benzofenona cetilo) sob azoto foi adicionado complexo de borano / tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrofurano; 16,2 mL; 16,2 mmol) via seringa à temperatura ambiente. A solução amarela pálida resultante foi refluxada durante a noite e arrefecida num banho de água gelada. Foi cuidadosamente adicionada água (25 mL), para extinguir a reacção, seguida de hidróxido de sódio a 20 % (25 mL). A solução resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados hexanos (40 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com hexanos (1 x 40 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio e concentradas in vacuo até um xarope amrelo pálido turvo. Este foi purificado por cromatografia em coluna sobre 18 g de alumina neutra (actividade I) usando clorofórmio como eluente para dar a amina na forma de 455,6 mg de um xarope incolor ligeiramente turvo (rendimento de 61 %);

Rf 0,36 (Et^NH a 5 % em clorofórmio);

IV (CDC1₃) 3376 (w), 3316 (w), 3031 (w), 2928 (m),

2856 (W) , 1602 (m) , 1493 (m) , 1451 (m);

RMN-¹H (CDC1₃) 5 7,38 - 7,28 (m, 5 Η), 7,26 (d, J =

8,3 Hz, 2 Η) , 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 4,18 (dd, J =

8,3, 5,4 HZ, 1 Η), 2,98 (dd, J = 13,4, 5,4 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz), 1,50 (br s, 2 H);

Espect. de massa de baixa resolução: 232 (M⁺, 22) , 215 (37), 125 (54), 106 (100), 89 (49), 79 (100).

1-(N-Etil-(2,2-etoxi))-amino-l-fenil-2-(4-clorofenil)etano (17)

A uma solução da amina 12 (442 mg; 1,91 mmol) em 17 mL de Ν,Ν-dimetilformamida (seca sobre crivos moleculares) foi adicionado carbonato de potássio (1,053 g; 7,62 mmol) e bromoacetaldeído-acetaldietílico (751 mg; 3,81 mmol; destilado) à temperatura ambiente sob azoto . A suspensão incolor límpida resultante foi aquecida a 100 °C durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi misturada com hidróxido de sódio a 10 % (60 mL). A mistura turva amarela resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 30 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 30 mL) e água salgada (1 x 30 mL) e foram secas sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo com aquecimento produziu um líquido laranja que foi purificado por cromatografia flash sobre 35 g de gel de sílica utilizando hexanos / acetato de etilo 5:2 como eluente. 0 acetal foi isolado na forma de 332 mg de um xarope laranja pálido límpido (50 % de rendimento);

R_f 0,54 (hexanos / acetato de etilo 1:1);

IV (CDC1₃) 3031 (W) , 2977 (m) , 2928 (m) , 1602 (w) ,

1493 (m) , 1451 (m) , 1378 (w) , 1130 (m) , 1094 (m) ,1057 (s);

RMN-¹H (CDC1₃) δ

8,4 Hz, 2 Η),7,04

5,6 Hz, 1 Η),3,81

3,42 (m, 2 Η), 2,90 1,64 (s, 1 Η), 1,13

RMN-¹³C (CDC1 )

128,5, 127,4,127,3

7,34 - 7,25 (m, 5 Η), 7,23 (d,	J >
(d, J = 8,4 Hz, 2 Η) ,	4,52 (t,	J :
(t, J = 7,0 Hz, 1 Η),	3,58 (m, 2	H)
(d, J = 7,0 Hz, 2 Η),	2,52 (m, 2	H)
(dt, J = 7,0, 1,3 Hz, 6	H);
δ 143,4, 137,5,	132,3, 130,8
, 102,1, 64,8, 62,1	, 50,0,	44,7

15,4;

Espect. de massa de baixa resolução: 348 (M⁺, 1),302 (9), 227 (13), 222 (94),

103 (56) .

215 (48), 176 (100), 130 (22),

3-Cloro-IDDC (±)(22.)

O acetal 17 (208 mg; 0,598 mmol) (1,74 g de uma solução a 69 %; 12,0 mmol) misturados à temperatura ambiente sob azoto.

e ácido perclórico foram conjuntamente

A mistura vermelho-castanha resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas, a que se seguiu uma extinção e basificação com gelo e hidróxido de sódio a 10 % (8 mL). A mistura turva resultante foi sujeita a extracção com cloreto de metileno (3x8 mL) e os extractos combinados foram lavados com água salgada (1 x 10 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu um xarope de cor âmbar que foi purificado por cromatografia flash sobre 15 g de gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo até metanol a 15 % / acetato de etilo (o metanol continha 1 % de hidróxido de amónio

concentrado). Ο 3-cloro-IDDC foi isolado na forma de 119,0 mg de um xarope incolor límpido (76 % de rendimento);

Rf 0,16 (tetra-hidrofurano);

IV (CDC1₃) 3352 (m), 3074 (w), 3025 (w), 2922 (s),

2874 (m) , 1596 (s), 1487 (s), 1457 (m), 1421 (m), 1372 (m) , 1251 (m) , 1179 (m) , 1106 (s) ;

RMN-^XH (CDC1₃) δ 7,27 - 7,19 (m, 5 H), 7,09 (dd, J =

8,2, 2,2 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,31 (t, J =

3,7 Hz, 1 H),	3,86 (d, J = 4,1	HZ, 1H),	3,64 (dd, J =
11,7, 1,1 Hz,	1 H), 3,45 (dd,	J = 17,6,	3,85 Hz, 1 H),
3,31 (dd, J =	11,5, 4,85 Hz, 1	H), 3,17	(dd, J = 17,6,
3,4 Hz, 1 H),	2,40 (s, 1 H);
rmn-¹³c	(CDC1₃) δ 144,6,	140,8,	140,1, 133,8,
132,8, 131,3	, 127,7, 127,4,	127,2,	126,7, 125,6,
125,0, 54,8,	50,5, 46,6, 41,2	• /

EMAR 255,0825 (calculado para C_lgH₁₄NCl: 255,0816).

Maleato de 3-Cloro-IDDC (±)

A uma solução de 3-cloro-IDDC (50,0 mg; 0,196 mmol) em 0,80 mL de etanol absoluto foi adicionado sob azoto ácido maleico (22,7 mg; 0,196 mmol; Aldrich, utilizado conforme recebido) na forma de uma solução em 0,30 mL de etanol à temperatura ambiente. A solução castanha pálida resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 24 horas. A adição de pentano causou, após repouso durante a noite, a formação de um sólido branco-laranja. Este sólido foi reprecipitado por dissolução em ca. 2 mL de benzeno/etanol 1:1 em ebulição, seguido por adição de pentano após arrefecimento até à temperatura ambiente. 0 sal de maleato foi isolado na forma de 35,0 mg de um sólido branco (rendimento de 48 %):

p.f. 153,7 - 156,0 °C;

	RMN- H (MeOH-d₄) δ	7	,47 -	7,	,35 (m, 5 H) ,	7,21 (dd
J =	8,2, 2,1 HZ, 1 H),	7,	10 (d,	J	= 8,3 Hz, 1 H)j	, 6,24 (s
2 H)	, 4,99 (t, J = 3,0	HZ	, 1 H)	f	4,26 (d, J = 4,	,2 Hz, 1H)
3,87	(d, J = 12,5 HZ, 1	H)	, 3,	69	(dd, J = 18,7,	3,0 HZ,
H),	3,53 (dd, J = 12,5,	, 4	,6 Hz,	1	H), 3,33 (dd,	J = 18,4

3,0 HZ, 1 H).

C.	Síntese de 3-Bromo-IDDC (±)
	Cloreto	de 4-Bromofenilacetilo
Uma	mistura	de ácido 4-bromofenilacético	(6,00 g;

27,9 mmol; Aldrich, utilizado conforme recebido) e tricloreto de fósforo (1,92 g; 14,0 mmol; Aldrich, utilizado conforme recebido) foi aquecida sob azoto até 100 °C. Após uma hora, o líquido turvo resultante foi decantado de um sólido amarelo amorfo. 0 sólido foi lavado com cloreto de metileno (2x5 mL) e as lavagens foram combinadas com o líquido decantado. A evaporação rotativa da solução resultante produziu um xarope ligeiramente amarelo, o qual foi purificado por destilação a vácuo (passo curto) para dar o cloreto de ácido na forma de 4,65 g de um líquido amarelo muito pálido límpido (rendimento de 71 %):

p.e. 56,5 - 59,5 °C / 0,025 torr;

RMN-^XH (CDC1₃) δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,17 (d,

J = 8,4 Hz, 2 H), 4,13 (s, 2 H).

2-(4-Bromofenil)-1-fenil-l-etanona (2)

A uma suspensão de cloreto de alumínio (2,64 g;

19,8 mmol) em benzeno seco (40 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 4-bromofenilacetilo (4,63 g; 19,8 mmol) em 15 mL de benzeno ao longo de um período de 25 minutos sob azoto. A amarela solução arrefecida até escura resultante foi refluxada durante 6 horas e gelada (100 mL) foi extraída com temperatura ambiente. Foi as camadas foram separadas, benzeno (1 x 50 mL) adicionada água

A camada aquosa As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 60 mL), hidróxido de sódio a 10 % (1 x 60 mL), água (1 x 60 mL) e água salgada (1 x 60 mL) e depois foram secos sobre sulfato de magnésio. Após filtração, a concentração do filtrado em vácuo produziu a cetona na forma de 5,06 g de um sólido microcristalino branco (rendimento de 93 %). O RMN não indicou boa pureza. Uma porção foi recristalizada de éter de petróleo/etanol em ebulição para dar a cetona na forma de lâminas incolores:

p.f. 147,5 - 149 °C [lit.: 146 - 147 °C; R. Huttel et al., J. Chem. Ber., 93: 1433 (1960)];

ΕΜΝ-^Ή 8 8,02 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,63-7,46 (m,

H) , 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,27 (s, 2 H) .

oxima de 2-(4-bromofenil)-l-fenil-l-etanona-O-metilo (8.)

A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1-fenil-l-etanona (3;

4,55 g; 16,5 mmol) em 65 mL de piridina (seca sobre crivos moleculares) foi adicionado à temperatura ambiente hidrocloreto de metoxilamina (1,66 g; 19,8 mmol; Aldrich, utilizado conforme recebido). A mistura amarela-laranja ligeiramente turva resultante foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente e a piridina foi removida em vácuo com aquecimento. O resíduo foi agitado com éter (60 mL) a que se seguiu filtração. O filtrado

foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado até um resíduo laranja xaroposo. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 20 g de alumina (neutra, actividade I) usando benzeno como eluente. A mistura de isómeros geométricos foi isolada na forma de 4,953 g de um xarope âmbar pálido límpido . 1 (rendimento de 98 %). O espectro de RMN- H indicou que os isómeros foram formados numa proporção de 1,65:1:

	Rf 0,57, 0,46 (benzeno); IV (CDC1 ) 3068 (w), 2971 (m),	2940 (m),	2898	(Kl) ,
2819	(m) , 1602 (W) , 1487 (s) , 1463 (m) , 1439	(m),	1403
(m) ,	1330 (m), 1191 (W), 1106 (m),	1072 (m),	1047	(s) ,
1022	(m) , 1013 (s) ;
	ΡΜΝ-^Ή (CDC1₃) S 7,64 (m, 2 H) ,	7,43 - 7,	25 (m,	8,5
H),	7,10 (2d, J = 8,4 Hz, 3 H), 4,11	(s, 2 H) ,	4,05	(s, 3
H) ,	3,92 (S, 1,8 H), 3,81 (s, 1,25 H)	7
	Espect. de massa de baixa resolução: 305 (M⁺	, 5,8)	, 303
(M⁺,	5,8), 273 (100), 271 (100), 192	(44), 171	(45),	169
(45)	, 165 (34), 135 (18), 119 (67),	103 (44) .

1-Amino-2-(4-bromofenil)-1-feniletano (13)

A uma solução da mistura de isómeros da oxima 8 (4,92 g; 16,2 mmol) em 75 mL de tetra-hidrofurano (destilado recentemente de sódio/benzofenona cetilo) sob azoto foi adicionado complexo de borano / tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrofurano; 55,0 mL; 55,0 mmol) via seringa à temperatura ambiente. A solução laranja pálida resultante foi refluxada durante 16 horas. Com arrefecimento por um banho de gelo, foi cuidadosamente adicionada água (125 mL), para extinguir a reacção, seguida de hidróxido de sódio a 20 % (125 mL). A solução resultante bifãsica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante a noite.

Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados hexanos (60 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com hexanos (2 x 50 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio e concentradas in vacuo até um xarope incolor turvo. Este xarope foi purificado por cromatografia em coluna sobre 20 g de alumina neutra (actividade I) usando um gradiente de eluição de acetato de etilo a 20 %/hexanos até dietilamina a 4 % / clorofórmio. A amina 13 foi isolada na forma de 3,985 mg de um xarope incolor límpido (rendimento de 89 %);

Rf 0,18 (dietilamina a 2 % em clorofórmio);

RMN-¹H (CDC1₃) S 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,35 -

7,28 (m, 5 H) , 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 4,18 (dd, J =

8,2, 5,3 Hz, 1 H) , 2,97 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, IH), 2,83 (dd, J = 13,3, 8,3 Hz), 1,45 (br s, 2 H);

espect. de massa de baixa resolução: 277 (M , 1,5), 275 (M⁺, 1,5), 261 (2,2), 259 (2,2), 171 (4,5), 169 (4,5), 106 (100), 79 (45).

1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-l-fenil-2-(4-bromofenil)etano (18)

A uma solução da amina 13 (3,97 g; 14,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (125 mL, seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado carbonato de potássio (7,96 g; 57,6 mmol) e bromoacetaldeído-acetaldietílico (7,09 g; 36,0 mmol; destilado) à temperatura ambiente. A mistura incolor límpida resultante foi aquecida a 100 °c durante 16 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de sódio a 10 % (225 mL). A mistura turva resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 85 mL). Os extractos combinados foram lavados com

água (1 x 100 mL) e água salgada (1 x 100 mL) e foram secos sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo com aquecimento produziu um xarope vermelho límpido que foi purificado por cromatografia flash sobre 45 g de gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de hexanos até acetato de etilo a 20 %/hexanos. O acetal 18 foi isolado na forma de 3,709 g de um xarope vermelho-laranja pálido (65 % de rendimento);

R_f 0,312 (hexanos / acetato de etilo 2:1);

IV (CDC1₃) 3322 (w), 3068 (w), 3031 (w), 2977 (m),

2928 (m) , 1487 (s) , 1451 (m) , 1378 (m) , 1130 (s) , 1063 (s), 1015 (m) ;

RMN-^XH (CDC1₃) δ 7,39 - 7,22 (m, 7	H),	7,98 (d,	J =
8,35 HZ, 2 H), 4,52 (t, J = 5,6 Hz, 1	H),	3,81 (t,	J =
7,0 Hz, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,43 (m, 2	H) ,	2,89 (d,	J =
7,0 Hz, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 1,63 (br s,	1	H), 1,13	(dt,
J = 7,0, 1,1 HZ, 6 H);
Espect. de massa de baixa resolução:	394	(M+l, 60),	392
(M+l, 61), 348 (26), 346 (27), 261 (11)	r	259 (11),	222

(97), 176 (100).

3-Bromo-IDDC (±) (23)

Ao acetal não diluído 18 (365,0 mg; 0,9303 mmol) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado ácido perclórico (2,71 g de uma solução a 69 %; 18,6 mmol) via seringa. A mistura cinzenta-castanha turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 27 horas. Foi seguido por hidróxido de sódio a pH>10. A mistura branca turva cloreto de metileno (3 x 10 mL). lavados com água salgada (1 x 15 mL) e foram secos sobre adicionado gelo em pedaços, 10 % (10 mL) de modo a ficar resultante foi extraída com Os extractos combinados foram sulfato

de sódio. A concentração em vácuo produziu um resíduo de cor âmbar que foi purificado por cromatografia flash sobre 15 g de gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo até metanol a 10 % / acetato de etilo (o metanol continha 1 % de hidróxido de amónio concentrado). O produto foi isolado na forma de 162,4 mg de um xarope castanho muito pálido límpido que solidificou em repouso (58 % de rendimento);

p.f. 87,5 - 90,0 °C;

Rf 0,26 (acetato de etilo / metanol 4:1);

IV (CDC1 ) 3352 (w), 3080 (w), 3025 (w), 2922 (m),

2874	(w),	1590	(m),	1481	(s) , 1457 (m)	!	1421 (m), 1372
(w),	1251	(m) ,	1179	(m) ,	1112 (m);
	RMN- H (CDC1 ) δ	7,37	(d, J = 2,0	Hz	, 1 H), 7,30 -
7,15	(m, 5	H),	6,90	(d, J	= 8,2 Hz, 1 H)	t	4,30 (t, J = 3,7
Hz,	1 H) ,	3,84	(d, J	= 4,5	Hz, 1 H), 3,	62	(d, J = 11,2 HZ,
1H),	3,43	(dd,	J = 17,6, 3	,8 Hz, 1 H),	3,	28 (dd, J = 11,5,

4,8 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J = 17,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,10 (s, 1
H);
RMN-^I3c (CDC1₃) δ	145,4,	141,1,	140,5, 134,8,
133,4, 130,9, 129,9,	127,7,	127,5,	126,0, 125,3,

119,6, 55,1, 51,9, 46,8, 41,6;

Espect. de massa de baixa resolução: 301 (M⁺, 15), 300 (16), 299 (M⁺, 15), 299 (15), 298 (16), 273 (7), 272 (37), 271 (13), 270 (37), 269 (8), 191 (22), 189 (23), 130 (100).

Maleato de 3-Bromo-IDDC (±)

A uma solução de 3-bromo-IDDC (72,0 mg; 0,240 mmol) em 0,60 mL de etanol absoluto foi adicionado sob azoto uma solução de ácido maleico (27,8 g; 0,240 mmol; Aldrich, utilizado conforme

recebido) em 0,30 mL de etanol ã temperatura ambiente; foi utilizado 0,20 mL de etanol como lavagem. A solução castanha pálida resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Não se apresentou nenhum precipitado. Foi adicionado pentano o que resultou numa turvação da solução. Após repouso durante a noite, formou-se um precipitado branco que foi recolhido na forma de 90,0 mg de pequenas pedras brancas após lavagem com éter seco e secagem em vácuo (rendimento de 90 %):

p.f. 165,0 - 167,5 °C;

ΕΜΝ-¹!! (CD₃OD) δ 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,48-

7,32 (m, 5 H) , 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,24 (S, 2H) ,

4,98 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H),3,86 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 18,8, 3,3 Hz, 1H),

3,53 (dd, J = 12,4, 4,85 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J =18,7,

3,2 Hz, 1 H).

D. Síntese de N-Metil-3-Bromo-IDDC (+)

Foi adaptado o processo de Borch e Hassid [Borch et al., J. Orq. Chem., 37: 1673 (1972)]. A uma solução de 3-bromo-IDDC (68,1 mg; 0,227 mmol) em acetonitrilo (0,50 mL, seco sobre crivos moleculares) à temperatura ambiente foi adicionado formaldeído aquoso (solução a 37 %; 0,065 mL; 0,87 mmol). Formou-se imediatamente um sólido branco. Foi introduzido cianoboro-hidreto de sódio (20,0 mq; 0,318 mmol; Aldrich, utilizado conforme recebido). Foi observada uma suave exotermia e o sólido foi —¹ gradualmente dissolvido. A mistura amarela turva resultante foi agitada durante 30 minutos e foi adicionado ácido acético glacial (2 gotas) para trazer o pH para cerca de 6 (verificado por papel de pH molhado). A agitação continuou; após 10 minutos foi adicionado mais ácido acético (2 gotas) para manter o pH próximo

de um valor neutro. A agitação continuou durante mais 40 minutos, tempo durante o qual o pH permaneceu constante. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo até um resíduo amarelo pálido, que foi recebido em cloreto de metileno (10 mL) e hidróxido de sódio a 10 % (5 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 10 % (2 x 10 mL) e água salgada (1 x 10 mL) e foi seca sobre carbonato de potássio. A evaporação do solvente produziu um resíduo branco que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (lOOOmícron de espessura, gel de sílica) utilizando metanol a 8 % / acetato de etilo como eluente (o metanol continha hidróxido de amónio concentrado a 1 %). A N-metilamina foi isolada na forma de 49 g de um resíduo incolor límpido (rendimento de 69 %):

Rf 0,36 (acetato de etilo / metanol 4:1);

RMN-¹H (CD₃OD) 5 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 7,24 -

7,15 (m, 5 Η), 6,91 (d, J = 8,2 HZ, 1 Η), 3,96 (t, J =

3,6 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J =

10,8, 1,1 Hz, 1 Η), 3,57 (dd, J = 17,4, 4,0 Hz, 1 Η), 2,94 (dd, J = 17,5, 3,0 Hz, 1 Η), 2,91 (dd, J = 10,7, 4,6 Hz, 1 Η) , 2,50 (s, 3 H).

Espect. de massa de baixa resolução: 315 (M⁺+l, 1,17), 314 (M⁺, 23), 313 (M⁺+l, 1,17), 312 (M⁺, 20), 272 (17), 270 (18), 192 (4,3), 191 (16), 190 (8,7), 189 (20), 144 (100), 145 (28).

E. Síntese de 7-cloro-IDDC (í)

1-(4-Clorofenil)-1-fenil-l-etanona (4)

Foi seguido o processo de Newman e Reid [Newman et al., J. Ora. Chem., 23: 665 (1958)]. A uma lama de cloreto de alumínio (5,84 g; 43,8 mmol) em clorobenzeno (17,2 mL; 169 mmol;

recentemente destilado de hidreto de cálcio) foi adicionado à temperatura ambiente cloreto de fenilacetilo (6,15 g; 39,8 mmol) via seringa. Resultou uma exotermia e a mistura de reacção virou laranja. A mistura de reacção foi aquecida a 70 °C durante 90 minutos e vertida em gelo em pedaços. O produto sólido foi solubilizado em cloreto de metileno e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 30 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio a 10 % (1 x 30 mL), água (1 x 30 mL) e água salgada (1 x 30 mL) e depois foram secas sobre sulfato de magnésio. Após filtração através de celite, a concentração do filtrado produziu um sólido laranja húmido. Este sólido foi recristalizado duas vezes, primeiro a partir de etanol-água 4:1 e, em seguida, a partir de etanol absoluto para dar a cetona na forma de 3,63 g de um pó laranja pálido (rendimento de 40 %):

p.f. 85 - 90 °C;

RMN-^XH (CDC1₃) δ 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45 (d,

J = 8,6 Hz, 2 H), 7,39 - 7,23 (m, 5 H), 4,28 (s, 2 H) .

Oxima de 1-(4-clorofenil)-2-fenil-l-etanona-O-metilo (9)

A uma solução de 1-(4-clorofenil)-2-fenil-l-etanona (4;

2,71 g; 11,7 mmol) em piridina (45 mL; seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente hidrocloreto de metoxilamina (1,273 mg; 15,24 mmol; Aldrich, utilizada conforme recebida). A solução laranja pálida resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A piridina foi evaporada com aquecimento suave. Os sólidos residuais foram agitados com éter (75 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. A evaporação do solvente produziu um xarope laranja que foi

purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra (actividade I; 15 g) usando benzeno como eluente. A mistura de isómeros sin e anti foi isolada na forma de 2,781 g de um xarope

laranja pálido	límpido (rendimento	de 89	%).	A	análise	do
1 espectro de RMN- H indicou que os	isómeros	foram	formados	numa
proporção de 1	,6:1:
^Rf	0,58, 0,40 (benzeno);
IV	(CDC1₃) 3068 (W), 3031 (w),	2940	(m)	, 2898	(w),
2819 (w),	1602 (m) , 1493 (s) ,	1451 (m), 1094	(s) ,	1045

(s), 1015 (m);

RMN-¹!! (CDC1₃) í 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,40 7,17 (m, 12 H) , 4,15 (s, 2 H) , 4,06 (s, 3 H) , 3,93 (s,

1,75 H), 3,84 (s, 1,35 H);

Espect. de massa de baixa resolução: 261 (M⁺, 5,6), 259 (M⁺, 10), 229 (39), 227 (99), 192 (30), 165 (29), 153 (33), 137 (31), 91 (100).

l-Amino-l-(4-clorofenil)-2-feniletano (14)

A uma solução da mistura de isómeros geométricos da oxima 9 (2,690 mg; 10,36 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 mL; destilado recentemente de sódio/benzofenona cetilo) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado solução de borano / tetra-hidrofurano (36,0 mL; 36,0 mmol; solução 1,0 M; Aldrich) via seringa. A solução laranja muito pálida resultante foi refluxada durante 16 horas e arrefecida num banho de água gelada. Foi cuidadosamente adicionada água (80 mL), para extinguir a reacção, seguida de hidróxido de sódio a 20 % (80 mL). A solução resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados hexanos (50 mL) e as camadas foram separadas.

A porção aquosa foi lavada com hexanos (1 x 30 mL) e as porções orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio. A evaporação do solvente produziu a amina pura na forma de um xarope amarelo pálido límpido (rendimento de 99 %);

Rf 0,22 (metanol a 5 % em clorofórmio);

IV (CDC1₃) 3376 (w), 3068 (w), 3031 (w), 2922 (w),

2850 (w) , 1602 (m) , 1493 (s) , 1457 (m) , 1409 (W) ;

RMN-¹H (CDC1₃) S 7,40 - 7,21 (m, 7 H), 7,19 (d, J =

8,6 Hz, 2 H), 4,21 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz), 1,43 (s, 2 H);

Espect. de massa de baixa resolução: 232 (M-l, 5,0),

230 (m-l, 11), 142 (M-91, 37), 140 (M-91, 100), 91 (28).

, 1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-1-(4-clorofenil)-2-feniletano (19)

A uma solução de 1-amino-l-(4-clorofenil)-2-feniletano (14 (2,392 mg; 10,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (95 mL; de seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado bromoacetaldeído-acetaldietílico (5,09 mg; 25,8 mmol; destilado) e carbonato de potássio (5,71 g; 41,3 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão amarela muito pálida resultante foi imersa num banho de óleo a 100 °C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, à lama de cor verde-ervilha resultante foi adicionado hidróxido de sódio a 10 % (150 mL). A mistura castanha pálida resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinadas foram lavados com água (1 x 100 mL) e água salgada (1 x 75 mL) e foram secos sobre carbonato de potássio. Após filtração, a evaporação do solvente (com aquecimento suave para retirar a N,N-dimetilformamida) produziu um^-xarope vermelho espesso. Este xarope foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (38 g) utilizando um gradiente de eluição de hexanos até acetato de etilo a 15 %/hexanos. 0 acetal foi isolado na forma de 2,486 g de um xarope laranja pálido límpido (69 % de rendimento);

Rf 0,40 (hexanos / acetato de etilo 2:1);

IV (CDC1₃) 3031 (w), 2893 (m), 2910 (m), 1493 (m),

1457 (m) , 1378 (m) , 1124 (m) , 1094 (s) , 1057 (s) ;

ΠΜΝ-^Ή (CDC1₃) δ 7,32 - 7,21 (m, 7 H), 7,12 (d, J =

6,7 HZ, 2 H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J = 7,5, 6,6 Hz, 1 H), 3,62 - 3,49 (m, 2 H), 3,49 - 3,34 (m, 2

H) , 2,95 - 2,80 (m, 2 H), 2,58 - 2,42 (m, 2 H), 1,67(S,

H), 1,11 (q, J = 6,7 Hz, 6 H);

Espect. de massa de baixa resolução: 350 (M+l,3,4),

348 (M+l, 9,0), 304 (4,5), 302 (13), 258 (30), 256 (80), 217 (18), 215 (51), 212 (36), 210 (92), 125 (46),103 • (100), 91 (29).

7-Cloro-IDDC (24)

Ao acetal não diluído 19 (145,4 mg; 0,4180 mmol) à temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (820 mg; 8,36 mmol). A mistura vermelha resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. Foram adicionados bocados de gelo a que se seguiu hidróxido de sódio a 10 % até pH>10. A mistura turva resultante foi sujeita a extracção com cloreto de metileno (3 x 8 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (1 x 20 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu um xarope dourado escuro, que foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (3,2 g) utilizando um gradiente de eluição de acetato de

etilo até metanol a 15 % / acetato de etilo (o metanol continha 1 % de hidróxido de amónio concentrado). 0 produto foi isolado na forma de 29,9 mg de um xarope amarelo pálido límpido (31 % de rendimento);

R_f 0,19 (acetato de etilo / metanol 4:1);

IV (CDC1₃) 3352 (w), 3062 (w), 3019 (m), 2922 (s),

1874 (m) , 1602 (m) , 1578 (w) , 1499 (m) , 1481 (s) , 1451 (m), 1415 (m), 1269 (w), 1179 (w), 1082 (m);

ΙΙΜΝ-^Ή (CDC1₃) δ 7,25 - 7,04 (m, 7 Η) , 4,33 (t, J =

3,6 Hz, 1 Η), 3,88 (d, J = 4,4 Hz, 1 Η), 3,66 (dd, J = 11,4, 1,0 Hz, 1 Η), 3,49 (dd, J = 17,6, 3,8 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 11,4, 4,7 Hz, 1 Η), 3,20 (dd, J = 17,6, 3,4 Hz, 1

Η) , 2,06 (S, 1 H) ;

RMN-¹³C (CDC1₃) 8 143,2, 142,3, 138,8, 135,1,

132.7, 131,4, 128,0, 127,0, 126,8, 126,3, 126,1,

125.7, 54,6, 50,5, 46,9, 41,7;

Espect. de massa de baixa resolução: 257 (M+l, 12), 256 (M, 18), 255 (M+l, 33), 254 (M, 30), 228 (25), 226 (61),

191 (29), 189 (25), 166 (32), 164 (100).

F. Síntese de 3-Metoxi-IDDC (í)

2-(4-Metoxifenil)-1-fenil-l-etanona (5)

A uma suspensão de cloreto de alumínio (2,71 g;

20,3 mmol) em benzeno (55 mL; seco sobre sódio) sob azoto foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente uma solução de cloreto de 4-metoxifenilacetilo (3,753 g; 20,33 mmol; preparada com um rendimento de 42 % a partir de ácido metoxifenilacético e tricloreto de fósforo) em 20 mL de benzeno ao longo de um período de 30 minutos. A mistura castanha pálida ligeiramente turva foi

refluxada durante 4 horas e vertida em 150 mL de água gelada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com benzeno (1 x 50 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 75 mL), hidróxido de sódio a 10 % (1 x 75 mL), água (1 x 75 mL) e água salgada (1 x 75 mL) e depois foram secas sobre sulfato de magnésio. A seguir a filtração através de celite, o filtrado foi evaporado para se obter 2,60 g de lâminas amarelas pálidas (rendimento cru de 56 %). Este sólido foi recristalizado de etanol a 20 %/éter de petróleo em ebulição para dar a cetona na forma de um pó amarelo pálido:

p.f. 87 - 92 °C [lit.: p.f. 96 - 97 °C; M. R. Schneider et al., J. Med. Chem., 25: 1070 (1982)].

RMN-^XH (CDC1₃) 8 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 7,62 7,45 (m, 3 Η), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 6,89 (d, J =

8,6 Hz, 2 Η), 4,25 (s, 2 Η), 3,8 (s, 3 H) .

Oxima de 2-(4-metoxifenil)-1-fenil-l-etanona-O-metilo (10)

A uma solução de 2-(4-metoxifenil)-1-fenil-l-etanona (5; 1,77 g; 7,82 mmol) em piridina (30 mL; seca sobre crivos moleculares) sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente hidrocloreto de metoxilamina (784 mg; 9,39 mmol; Aldrich, utilizada conforme recebida). A solução laranja pálida resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A piridina foi evaporada com aquecimento suave. Os sólidos residuais foram agitados com éter (50 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi seco sobre carbonato de potássio e o solvente foi evaporado para dar um xarope amarelo pálido límpido. Este xarope foi purificado por cromatografia em coluna sobre 20 g de alumina neutra (actividade I) usando acetato de etilo a 3 %/tolueno como

eluente. A oxima foi isolada na forma de 1,664 g de um xarope incolor (rendimento de 83 %). A análise do espectro de RMN indicou que os isómeros sin e anti se formaram numa proporção de 3:1:

Rf 0,65, 0,55 (acetato de etilo a 5 %/benzeno);

IV (CDC1₃) 2989 (w) , 2947 (w) , 2904 (w) , 2838 (w) ,

2819 (W), 1614 (m), 1512 (s), 1245 (s), 1039 (w);

RMN-^XH (CDC1₃) S 7,83 (m, 1 Η) , 7,37 - 7,23 (m, 4 Η) ,

7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 6,80 (t, J = 8,4 HZ, 2 Η), 4,10 (s, 1 Η), 4,05 (s, 1,5 Η), 3,91 (S, 1 Η), 3,78 (s, 3 H);

Espect. de massa de baixa resolução: 255 (M, 16), 224 (26), 223 (100), 209 (19), 208 (89), 121 (100).

1-Amino-2-(4-metoxifenil)-1-feáiletano (15)

A uma solução de uma mistura de isómeros sin e anti de oxima de 2-(4-metoxifenil)-1-fenil-l-etanona-O-metilo (10; 1,65 g; 6,46 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL; destilado recentemente de sódio/benzofenona cetilo) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado solução de borano / tetra-hidrofurano (21,2 mL; 21,2 mmol; solução 1,0 M; Aldrich). A solução amarela pálida resultante foi refluxada durante a noite e arrefecida num banho de água gelada. Foi cuidadosamente adicionada água (50 mL), para extinguir a reacção, seguida de hidróxido de sódio a 20 % (50 mL). A mistura resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante a noite e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Foram adicionados hexanos (40 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com hexanos (1 x 40 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas

sobre carbonato de potássio e concentradas em vácuo para se obter um xarope incolor ligeiramente turvo. Este xarope foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra (actividade I; 15 g) usando um gradiente de eluição de clorofórmio até metanol a 10 % em clorofórmio. A amina 15 foi isolada na forma de 1,262 g de xarope incolor límpido (rendimento de 86 %);

Rf 0,20 (metanol a 5 % em clorofórmio);

	IV (cdci₃)	3376	(W),	3316	(w) ,	3068	(W),	3031	(w),
3007	(W), 2965	(rn) ,	2940	(Μ ,	2910	(m) ,	2834	(rn) ,	1614
(m) ,	1584 (m),	1514	(S),	1466	(rn) ,	1454	(m) ,	1441	(m),
1300	(m), 1245	(s),	1179	(m),	1106	(W) ,	1033	(m);

RMN-¹H (CDC1₃) 6 7,40 - 7,24 (m, 5 Η), 7,11 (d, J =

8,6 Hz, 2 Η), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 4,18 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3 Η), 2,98 (dd, J = 13,5, 4,9

HZ, 1 Η), 2,79 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz), 1,49 (S, 2 H) ;

Espect. de massa de baixa resolução: 228 (M+l, 26), 211 (49), 121 (44), 107 (69), 106 (100), 79 (100).

1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-2-(4-metoxifenil)-1-feniletano (20)

A uma solução da amina 15 (1,246 mg; 5,482 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL; seca sobre crivos moleculares) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado bromoacetaldeído-acetaldietílico (2,70 mg; 13,7 mmol; destilado) e carbonato de potássio (3,03 g; 21,2 mmol). A suspensão incolor límpida resultante foi imersa num banho de óleo a 100 °C. Após 23 horas, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e misturada com hidróxido de sódio a 10 % (100 mL). A mistura turva resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x

mL). Os extractos combinadas foram lavados com água (5 x 60 mL, tendo sido usado cloreto de sódio para quebrar as emulsões nas últimas extracções) e água salgada (1 x 50 mL) e foram secos sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo com aquecimento suave (< 50 °C) produziu um xarope dourado que foi purificado por cromatografia flash sobre 30 g de gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de hexanos até acetato de etilo a 12 %/hexanos. 0 acetal 20 foi isolado na forma de 1,316 g de um xarope amarelo pálido límpido (70 % de rendimento);

2910 (Kl) ,

1126

Rf 0,39 (hexanos / acetato de etilo 2:1);

IV (CDC1 ) (w), 2838

1444 (m), (m), 1061

RMN-^XH (CDC1₃) S

H), 6,82 (d

H), 3,80 em 3,80), , 2,98 - 2,89

H), 1,11 (dt,

3340 (w), (W) ,

1376

8,5 Hz, 2

5,7 Hz, 1 singeleto

H) (s,

3031 (w), (m) ,1512

1303 (W) , (rn);

7,36 - 7,23

J = 8,4]

H),3,8

- 3,50 (m,

H) , 2,55 7,0, 4,2 Hz, baixa resolução: 344 (M+l, (57),

1614 (W) ,

1035

2983 (m), (s), 1467

1247

2934 (S), (rn) ,

1177 (W) ,

1454 (Itl) , (m, 5 H) HZ, (m,

H) ,

H,

H),

2,47

H) ;

7,06 (d, .

4,52 (t, i escondido sob o !

(s, 3

3,56 (m, 2 J =

Espect. de massa de (16), 222 (63), 211 (43), 176 (100) (90).

298

3,49 - 3,42 (m, (m, 2 H), 1,68 pendente;

1,33) , , 121

3-MetOXÍ-IDDC (±) (25)

Ao acetal não diluído 20 (219,2 mg;

azoto à temperatura ambiente foi adicionado (solução a 69 %; 1,28 g; 12,8 mmol). A solução amarela escura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 64 horas, a mistura de reacção era um gel castanho pálido límpido. Foram

0,6382 ácido mmol) perclórico sob

adicionados bocados de gelo a que se seguiu hidróxido de sódio a 10 % (15 mL). Resultou uma mistura turva branca acompanhada por um sólido amarelo amorfo. 0 conjunto foi sujeito a extracção com cloreto de metileno (3x8 mL); o sólido amarelo não se dissolveu. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (1 x 10 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu 136 mg de uma espuma castanha pálida. Esta espuma foi purificada por cromatografia flash sobre 4,0 g de gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo até metanol a 20 % / acetato de etilo (o metanol continha 1 % de hidróxido de amónio concentrado). O produto desejado 25 foi isolado na forma de 18,2 mg de um xarope incolor límpido (11 % de rendimento);

Rf 0,17 (acetato de etilo / metanol 4:1);

RMN- H (CDC1₃) δ	7,2 (br S,	4 H) , 6,97 (d, J
8,4 HZ, 1 H), 6,75 (d,	J = 2,4 HZ),	6,70 (d, J = 2,5 HZ)
6,67 (d, J = 2,26, 2 H	sobre 6,75	- 6,67), 4,33 (t, J
3,6 Hz, 1 H), 3,86 (d,	J = 4,2 Hz,	1 H) , 3,79 (s, 3 H)
3,66 (dd, J = 11,8 Hz,	1 H), 3,43	(dd, J = 17,2, 3,7 Hz
1H), 3,32 (dd, J = 11,5	, 4,7 Hz, 1	H), 3,16 (dd, J = 17,2
3,3 Hz, 1 H), 2,12 (s,	1 H) ;
rmn-¹³c (cdci₃) δ	157,8,	144,1, 141,3, 140,4
132,4, 127,2, 127,1,	126,8,	125,5, 124,9, 113,6
112,2, 55,3, 55,2, 50	,7, 47,3,	41,0;

Espect. de massa de baixa resolução: 251 (M, 31), 250 (23), 222 (66), 179 (34), 178 (31), 130 (100).

G. Síntese de 3-Cloro-7-Metoxi-lDDC (í)

2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona

O cloreto de 4-clorofenilacetilo foi preparado como se descreveu anteriormente. A uma suspensão de cloreto de alumínio (1,27 g; 9,52 mmol) e anisole (1,4 g; 12,9 mmol) em cloreto de metileno (40 mL) sob azoto foi adicionado cloreto de 4-clorofenilacetilo (1,8 g; 9,52 mmol) ao longo de um período de 30 minutos na forma de uma solução em diclorometano à temperatura ambiente. A solução amarela pálida límpida resultante foi refluxada durante 18 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a solução resultante foi vertida em 100 mL de água gelada. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com cloreto de metileno (50 mL; duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL; duas vezes), hidróxido de sódio a 10 % (30 mL; duas vezes), água (30 mL; duas vezes) e água salgada (40 mL). A solução orgânica foi também seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir um sólido branco (2,45 g; rendimento de 99 %);

Rf 0,41 ( cloreto de metileno ).

Oxima de 2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona-O-metilo

A uma solução de 2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona (1,386 g; 5,3 mmol) em 10 mL de piridina sob azoto foi adicionado hidrocloreto de metoxilamina (0,664 g; 7,96 mmol) resultante foi agitada durante 17 horas foi removida in vacuo com aquecimento.

constituíam uma mistura dos isómeros °C.

°C.

sólidos

A mistura

A piridina residuais

Os geométricos da oxima na forma de um xarope branco (1,41 g; rendimento de 92 %);

Rf 0,45, 0,64 ( cloreto de metileno ).

1-Amino-2-(4-Clorofenil)-1-(4-Metoxifenil)etano

A uma solução de oxima de 2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona-O-metilo (1,34 g; 4,62 mmol) em 30 mL de tetra-hidrofurano seco sob azoto foi adicionado complexo de borano / tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrofurano; 23,1 mL; 23,1 mmol) via seringa a 25 °C. A solução resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante 16 horas. Após a mistura de reacção arrefecer até 25 °c, ser extinta com solução a 10 % de hidróxido de sódio, foram adicionados hexanos (50 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída de novo com hexanos (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo até um xarope incolor turvo (1,18 g; rendimento de 98 %);

Rf 0,32 - cloreto de metileno / metanol 20:1.

1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-1-(4-metoxifenil)-2-(4-clorofenil)etano

A uma mistura agitada de l-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)etano (340 mg; 1,3 mmol) e carbonato de potássio anidro (193,5 mg; 1,4 mmol) em 2,5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado gota a gota uma solução de bromoacetaldeído-acetaldietílico (276 mg; 1,4 mmol) a 90 °C. A mistura resultante foi aquecida com agitação. Após 18 horas, a mistura de reacção foi arrefecida até 10 °C e foi-lhe adicionado 50 mL de hidróxido de sódio 1 N seguido por 25 mL de cloreto de metileno. As camadas

foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (15 mL, duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (1 N; 10 mL) e água (50 mL; 10 vezes), secas sobre carbonato de potássio e concentradas para darem o produto cru. 0 produto cru (450 mg) foi sujeito a cromatografia (20 g de gel de sílica) utilizando cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno / tetra-hidrofurano (20:1) e em seguida cloreto de metileno / tetra-hidrofurano (5:1) como eluente. O produto puro foi obtido na forma de um sólido branco (386 mg; 89 % de rendimento);

R_f 0,58 ( cloreto de metileno / tetra-hidrofurano 1:5);

RMN-¹H (CDC1₃) 5 7,22 (m, 2 H, fenilo), 7,05 (d, 1 H,

J = 8,4 Hz, fenilo), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, fenilo),

4,53 (t, J = 5,5 HZ, 1 Η), 3,83 (s, 3 H, metilo), 3,60 (m,

H, metileno), 3,44 (m, 2 H, metileno), 2,77 (t, J =

7,0 Hz, 1 H, metileno), 2,90 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, metileno), 2,54 (m, 2 H, metileno), 1,65 (br s, 1 H, NH), 1,150 (tq, J = 7,0 H Hz, 6 H, metilo);

RMN-¹³C (CDC1₃) δ 137,56, 135,41, 132,19, 130,74,

128,42, 128,37, 113,92 102,07 64,10 62,07, 62,12,

55,33, 49,97, 44,70, 15,35.

3-Cloro-7-metoxi-lDDC

1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-1-(4-metoxifenil)-2-(4-clorofenil)etano (180 mg; 0,54 mmol) e ácido perclórico (5 mL de uma solução a 70 %) foram conjuntamente misturados à temperatura ambiente sob azoto. A mistura branca resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas, a que se seguiu uma extinção e basificação com gelo e hidróxido de sódio a 10 %. A mistura turva resultante foi sujeita a extracção com cloreto de metileno (25 mL; 3 vezes) e os extractos combinados foram lavados

com água salgada (10 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu um xarope de cor âmbar que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (gel de sílica) utilizando clorofórmio / metanol (9:1) como eluente. O 3-cloro-7-metoxi-IDDC foi isolado na forma de um xarope amarelo límpido (100 mg; 77 % de rendimento);

R_f 0,36 ( clorofórmio / metanol 9:1)
RMN-H (CDC1₃) S 7,30 - 6,79	(m, 6 H), 4,44	(t, J =
3,5 Hz, 1 H), 3,86 (d, 1H),	3,85	(s, 3 H,	CH₃), 3	,69 (dd,
J = 12,2 Hz, 1 H), 3,56 (dd,	J =	17,0, 3,3	Hz, 1 H)	, 3,37
(dd, J = 13,7, 4,4 HZ, 1 H),	3,18	(dd, J =	18,5, 4,	5 Hz, 1
H);
RMN- C (CDC1₃) δ 159,8,	143,1,	141,2,	132,9,
132,7, 131,5, 128,6, 127,9,	127,3,	127,0,	112,8,
111,7, 55,4, 54,0, 48,8,	45,8,	39,5;
EMAR 285,0910 (exp.);	(calculado para C_1?	H. ,-NClO: 16

285,0920).

H. Síntese de 3-Fluoro-lDDC (±)

2-(4-Fluorofenil)-1-fenil-l-etanona

a) Cloreto de 4-fluorofenilacetilo

Uma mistura de ácido 4-fluorofenilacético (8 g; 52 mmol) e tricloreto de fósforo (7,13 g; 52 mmol) num frasco de fundo redondo sob azoto foi aquecida até 95 °C durante 1 hora. Formou-se uma mistura de líquido incolor e sólido amorfo amarelo. 0 líquido foi decantado e utilizado directamente no passo seguinte.·

b) 2-(4-Fluorofenil)-1-fenil-l-etanona

A uma suspensão de cloreto de alumínio (6,927 g; 52 mmol) em benzeno seco (60 mL) sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente cloreto de 4-fluorofenilacetilo (aproximadamente 52 mmol) ao longo de um período de 30 minutos. A solução amarela pálida límpida resultante foi refluxada durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução resultante foi vertida em 100 mL de água gelada. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 mL; 2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL; 2 vezes), hidróxido de sódio a 10 % (50 mL; 2 vezes), água (100 mL; 2 vezes) e água salgada (40 mL). A solução orgânica foi ainda seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o produto cru na forma de um sólido branco (10 g; rendimento 98 % em dois passos):

Rf 0,63 ( cloreto de metileno );

iv (ch₂ci₂) 1700 cm¹ (c=o).

Oxima de -metilo

2-(4-fluorofenil)-1-fenil-l-etanona-OA uma solução em 30 mL metoxilamina de de (5 g; 30 mmol) hidrocloreto de resultante foi agitada durante 17 horas a 25

2-(4-fluorofenil)-1-fenil-l-etanona piridina sob azoto foi adicionado (3,8 g; 45 mmol) a 25 °C. A mistura °c. A piridina foi removida in vacuo com aquecimento. Os sólidos residuais constituíram uma mistura de isómeros geométricos da oxima na forma de um xarope branco que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.

Rf 0,48, 0,70 ( cloreto de metileno ).

1-Amino-2-(4-Fluorofenil)-1-feniletano

A uma solução de oxima de 2-(4-fluorofenil)-1-fenil-l-etanona-O-metilo (1,34 g; 4,62 mmol) em 30 mL de tetra-hidrofurano seco sob azoto foi adicionado complexo de borano / tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrofurano; 23,1 mL; 23,1 mmol) e piridina seca (10 mL) via seringa a 25 °C. A solução resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante 16 horas. Após a mistura de reacção arrefecer até 25 °C, ser extinta com solução a 10 % de hidróxido de sódio, foram adicionados hexanos (50 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída de novo com hexanos (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo até um xarope incolor turvo (3,55 g; rendimento de 66 % para dois passos);

Rf 0,24 ( acetato de etilo ).

1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-2-(4-fluorofenil)-1-feniletano

A uma mistura agitada a 90 °C de l-amino-2-(4-fluorofenil) -1-f eniletano (2,15 g; 10 mmol) e carbonato de potássio anidro (1,52 g; 11 mmol) em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado gota a gota uma solução de bromoacetaldeído-acetaldietílico (2,17 g; 11 mmol). A mistura resultante foi aquecida com agitação. Após 18 horas, a mistura de reacção foi arrefecida até 10 °C e foi-lhe adicionado 50 mL de hidróxido de sódio 1 N seguido por 50 mL de cloreto de metileno. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (25 mL, duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (1 N; 20 mL) e água (125 mL; 10

vezes), secas sobre carbonato de potássio e concentradas para darem o produto cru (2,9 g; 88 % de rendimento);

R_f 0,53 ( cloreto de metileno / tetra-hidrofurano

1:15);

3—Fluoro—IDDC

1-[N-Etil-(2,2-etoxi)]-amino-2-(4-fluorofenil)-1-fenil-etano (100 mg; 1,51 mmol) e ácido perclórico (12 mL de uma solução a 70 %) foram conjuntamente misturados à temperatura ambiente sob azoto. A mistura branca resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, a gue se seguiu uma extinção e basificação com gelo e hidróxido de sódio a 10 %. A mistura turva resultante foi sujeita a extracção com cloreto de metileno (25 mL; 3 vezes) e os extractos combinados foram lavados com água salgada (10 mL) e secos sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu um xarope de cor âmbar que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (gel de sílica) utilizando clorofórmio / metanol (9:1) como eluente. 0 3-fluoro-IDDC foi isolado na forma de um xarope amarelo (175 mg; 49 % de rendimento);

Rf 0,37 ( clorofórmio / metanol 9:1);

RMN-^XH (CDC1₃) 5 7,21 - 6,77 (m, 7 Η), 4,35 (t, J = 3,7 Hz, 1 Η), 3,84 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η), 3,63 (d, J = 11,6 HZ, 1 Η), 3,48 (dd, J = 17,4, 3,3 Hz, 1 Η), 3,25 (dd,

J = 11,6, 4,8 HZ, 1 Η), rmn-¹³c (cdci₃) δ 132,9, 132,8, 130,5,

3,16 (dd, J = 17,4, 2,6 Hz, 1 H);

142,5 (d, J_C__F = 263,8 Hz), 139,6,

127,5, 127,2 125,6, 125,1, 114,5 (^d/ ^J _C-C-F ^{= 21/0 HZ)}'

50,3, 46,6, 40,7;

113,6 (d, J_C__C__F = 20,8 Hz) ,

54,9,

EMAR 239,1132 (exp.);

(calculado para ^C16^H14^NF:

239,1110).

I. Síntese de 3-Bromo-7-Metoxi-IDDC (±) cloreto de 4-bromofenilacetilo

Uma mistura de ácido 4-bromofenilacético (6,45 g; 30 mmol) e tricloreto de fósforo (4,12 g; 30 mmol) num frasco de fundo redondo sob azoto foi aquecida até 50 °C, durante 30 minutos, e a 100 °C durante 3 horas, e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Apareceu um precipitado amarelo claro após 30 minutos e o precipitado congelou num sólido amarelo amorfo. O líquido restante foi decantado. O sólido foi lavado com cloreto de metileno (2x5 mL) e as lavagens foram combinadas com o líquido decantado. A concentração via vaporização rotativa produziu um resíduo de xarope amarelo pálido, o qual foi purificado por destilação a vácuo (passo curto). O cloreto de ácido foi isolado na forma de um líquido incolor límpido (1,804 g; rendimento de 26 %):

p.e. 85 - 88 °C / 0,8 torr.

2-(4-Bromofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona

A uma suspensão de cloreto de alumínio (0,97 g;

7,28 mmol) em 40 mL de diclorometano AR sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente cloreto de 4-bromofenilacetilo (1,70 g;

7,28 mmol) ao longo de um período de 20 minutos na forma de uma solução em 15 mL de diclorometano. A solução avermelhada límpida foi refluxada durante 6 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução cinzenta-castanha resultante foi vertida em 10 mL de água gelada. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com diclorometano (1 x 20 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 30 mL), hidróxido de sódio a 10 % (1 x 30 mL), água (1 x 30 mL) e água salgada (1 x 30 mL) e depois foram secas sobre sulfato de magnésio. A filtração seguida por concentração em vácuo produziu a cetona na forma de um sólido cristalino branco (2,14 g; rendimento cru de 96 %) . Este produto foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.

Oxima de 2-(4-bromofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona-O-metilo

A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-etanona (1,987 g; 6,51 mmol) em 20 mL de piridina (anidra) sob azoto foi adicionado à temperatura ambiente hidrocloreto de metoxilamina (820 mg; 9,77 mmol). A mistura laranja pálida ligeiramente turva resultante foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A piridina foi removida em vácuo com aquecimento. Os sólidos residuais foram agitados com éter (60 mL), isolados por filtração e descartados. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo para dar uma mistura dos isómeros geométricos da oxima na forma de um xarope

amarelo pálido límpido (2,145 g; rendimento cru de 98,5 %) . Este produto foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.

2-(4-Bromofenil)-1-(4-metoxifenil)-1-aminoetano

A uma solução dos isómeros geométricos da oxima (2,01 g; 6,01 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro sob azoto foi adicionado complexo de borano / tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrofurano; 30,1 mL; 30,1 mmol) via seringa à temperatura ambiente. A solução amarela pálida resultante foi refluxada durante 3 horas e arrefecida num banho de água gelada. Foi cuidadosamente adicionada água (25 mL), para extinguir a reacção, seguida de hidróxido de sódio a 20 % (40 mL). A solução resultante bifásica foi refluxada com vigorosa agitação magnética durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados hexanos (40 mL) e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com hexanos (1 x 40 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio e concentradas in vacuo até um xarope esbranquiçado (1,913 g; rendimento cru de 98,8 %). Este produto foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.

1-(N-Etil-(2,2-etoxi))-amino-1-(4-metoxifenil)-2-(4-bromofenil)etano

A uma solução da amina (1,82 g; 5,65 mmol) em 17 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra foi adicionado carbonato de potássio (859 mg; 6,21 mmol) e bromoacetaldeído-acetaldietílico (1,22 g;

6,21 mmol; Aldrich, utilizado conforme recebido) à temperatura ambiente sob azoto . A suspensão incolor límpida resultante foi aquecida a 100 °C durante 32 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi misturada com hidróxido de sódio a 10 % (100 mL). A mistura turva amarela

resultante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 50 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidróxido de sódio 1 N (1 x 30 mL), água (1 x 30 mL) e água salgada (1 x 30 mL) e foram secas sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo produziu um líquido laranja claro que foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando hexanos / acetato de etilo 8:2 como eluente. 0 acetal foi isolado na forma de um xarope incolor que solidificou no frigorífico para dar um sólido esbranquiçado (2,1 g; 87,8 % de rendimento) .

3-Bromo-7-metoxi-IDDC (±)

O acetal (1,032 g; 2,44 mmol) e ácido perclórico (20 g de uma solução a 69 %) foram conjuntamente misturados à temperatura ambiente sob azoto. A mistura castanha clara resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 52 horas, a que se seguiu uma extinção e basificação com gelo e hidróxido de sódio a 10 % (100 mL). A mistura turva resultante foi sujeita a extracção com cloreto de metileno (3 x 50 mL) e os extractos combinados foram lavados com hidróxido de sódio aquoso 2 N (1 x 50 mL), água (1 x 50 mL) água salgada (1 x 50 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu um xarope de cor âmbar que foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica utilizando clorofórmio / metanol 10:1 como eluente. O 3-bromo-7-metoxi-IDDC foi isolado na forma de um sólido branco lustroso (0,516 g; 64 % de rendimento);

'J

RMN-¹H (CDC1₃) δ 7,34 - 6,73 (m, 6 Η), 4,33 (t, J =

3,4 HZ, 1 H) , 3,79 (d, .1 H) , 3,79 (s, 3 H, CH₃) , 3,61 (d,

J = 11,7 Hz, 1 H), 3,43	(dd, J = 17,7, 3,6 HZ, 1 H), 3,28
(dd, J = 11,5, 4,6 Hz, 1	H), 3,11	(dd, J =	17,7, 3,2 Hz, 1
H);
rmn-¹³c (cdci₃) δ	159,1,	144,7,	141,9, 134,4,
133,2, 131,9, 130,7,	129,8,	126,2,	119,4, 112,3,
111,6, 55,4, 54,0, 50,	1, 46,8,	41,4;

EMAR 329,0428 (calculado para C₁₇H₁₆NBrO: 329,0415).

J. Síntese de N-Metil-3-Bromo-7-Metoxi-IDDC (±)

A uma solução de 3-bromo-7-metoxi-IDDC (50 mg; 0,15 mmol) em 1,1 mL de ácido fórmico sob azoto foi adicionado formaldeído (solução aquosa a 37 %; 0,061 mL; 0,758 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente e depois foi refluxada durante duas horas. A solução resultante foi basifiçada com hidróxido de sódio aquoso 1 N até pH 12 e extraída com cloreto de metileno (40 mL; duas vezes). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar o produto cru. 0 produto cru foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (gel de sílica) utilizando clorofórmio / metanol (9:1) como eluente. O N-metil-3-bromo-7-metoxi-IDDC foi isolado na forma de um xarope amarelo (42 mg; 78 % de rendimento);

100

RMN-^XH (CDC1₃) S	7,31	- 6,75	(m, 6	H), 3,93	- 3,74
(m, 2 H) , 3,79 (s, 3	H, CH	3) '	3,60	- 3,53	(m, 2 H),	2,94
- 2,85 (m, 2 H), 2,49 rmn-¹³c (cdci₃)	(s, 8	3 H, 159,	ch₃) 2,	• 144,2,	141,9,	134,4,
133,0, 130,5, 130,	3,	129,	8,	127,1,	119,2,	112,2,
111,2, 61,8, 59,3,	55,4,	46	,9,	45,3,	38,6;

EMAR 343,0564 (exp.); (calculado para C H BrNO:

lo lo 343,0571).

K. Síntese de 3-Iodo-IDDC (í)

Foi seguido o método de Thompson et al. [W. T. Thomson et al., J. Med. Chem., 33: 789-808 (1990); ver também K. Takagi,

N. Hayama, T. Okamoto, T. Chem. Lett., p. 191 (1978)]. Uma mistura de 3-bromo-IDDC (75 mg; 0,25 mmol), pó de níquel (73 mg;

1,3 mmol; Aldrich, dimensão de partícula de 3 mícron), iodeto de potássio (83 mg; 0,50 mmol), iodo (3 mg; 0,01 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,50 mL; seca sobre crivos moleculares) foi desgaseada por borbulhamento de azoto durante 20 minutos. Foi colocado um septo no frasco com uma entrada para azoto e o frasco foi imerso num banho de óleo a 150 °C. Após 5 horas de agitação, a fonte de calor foi removida e deixou-se a mistura de reacção alcançar a temperatura ambiente. Foram adicionados água (5 mL) e acetato de etilo (5 mL) com agitação. A porção líquida foi removida por uma pipeta e os resíduos sólidos foram lavados com acetato de etilo (3x5 mL) . Foram combinados todos os líquidos e foram adicionados hexanos (10 mL). As camadas foram separadas para se obter um xarope castanho límpido que foi purificado por cromatografia flash utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo a 100 % até metanol a 10 % (o metanol continha 1 % de hidróxido de amónio concentrado) em acetato de etilo. Foi obtido

101

um xarope amarelo pálido turvo (46,6 mg); A análise por RMN indicou que este xarope era uma mistura de 85 % de produto (3-iodo-IDDC) e 15 % de material de partida (3-bromo-IDDC). Esta mistura foi sujeita às mesmas condições de reacção com reagentes recentes para se obter material da mesma proporção produto/material de partida (rendimento de 46 % após a primeira reacção);

R_f 0,23 (metanol a 20 % em acetato de etilo);

RMN-^H (acetona-dg) S 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 7,40 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 Η), 7,29 - 7,10 (m, 4 Η), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 4,35 (t, J = 3,5 Hz, 1 Η), 3,97 (d, J =

3,7 Hz, 1 Η), 3,51 (dd, J = 10,7, 0,9 Hz, 1 Η), 3,36 (dd, J = 17,7, 3,6 Hz, 1 Η), 3,23 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1 Η), 3,03 (dd, J = 17,7, 3,2 Hz, 1 Η), 1,26 (s, 1 H).

L. Síntese de 3-Cloro-IDDC (-)

A uma solução de 3-cloro-IDDC (±) (484,3 mg;

1,894 mmol) em 1,40 mL de metiletilcetona a 50 °C foi adicionado uma solução quente de mono-hidrato do ácido di-p-toluiltartárico-D (+) (772 mg; 1,91 mmol) com agitação. Um precipitado branco formou-se imediatamente. 0 recipiente da reacção foi equipado com um condensador e a mistura de reacção foi agitada durante 48 horas sob azoto a 50 °C. 0 sal precipitado foi recolhido num funil de Hirsch e lavado com acetona fria. 0 precipitado [1,0368 g de um pó castanho branco:

p.f. 174 - 176 °C (dec.) [α]β = 70° (c = 1, metanol)] foi sujeito a condições de recristalização utilizando metiletilcetona em ebulição - metanol (20:1); contudo, a formação de sal não se realizou. 0 solvente foi evaporado e o sal foi repartido

102

entre cloreto de metileno (20 mL) e NH^OH 4 M (20 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 15 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas sobre carbonato de potássio e concentradas in vacuo para dar a base livre (i.e., 3-cloro-IDDC) na forma de um xarope castanho límpido. Este ciclo foi completado mais duas vezes, utilizando de cada vez 1,02 equivalentes de ácido tartárico em relação ã base livre, agitando em metiletilcetona ou 48 horas a 50 °C seguido por regeneração da base livre, para dar 3-cloro-IDDC (±) na forma de um xarope incolor límpido (não optimizado):

R_f 0,17	( acetato de	etilo /	metanol - 4:	i);
r ->25 [a]_D =	-144° (c = 1	, EtOH);
RMN- H	(CDC1₃) S 7,	26 - 7,	18 (m, 5 H) ,	7,08	(d,	J
8,1, 2,1 Hz,	1 H), 6,97	(d, J =	8,2, 1 H),	4,32	(t,	J
3,7 Hz, 1 H)	, 3,87 (d,	J = 4,5	Hz, 1 H),	3,65	(d,	J

11,7 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 17,6, 3,8 Hz, 1 H), 3,32 (dd, J = 11,5, 4,8 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 17,6, 3,4 Hz, 1 H), 1,99 (s, 1 H).

EXEMPLO 10

Dados de Ligação ao Receptor de PCP para Análogos de IDDC

As afinidades pelo receptor de PCP dos análogos do IDDC 3 . .

contra [ H]MK-801 sintetizados anteriormente foram determinadas conforme descrito por F. W. Keana et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (USA). 86: 5631-5635 (1989). Os resultados aparecem no Quadro 2.

Como se pode ver no Quadro 2, os análogos de IDDC do invento exibem alta ligação ao receptor de PCP.

103

QUADRO 2

DADOS DE LIGAÇÃO PARA ANÁLOGOS DE IDDC

Afinidade p. Receptor de PCP IC (nM) na Membrana Cerebral da Ratazana vs. [ H]MK-801

Composto

	MÉDIA	±DP (n)
IDDC (±)	74,6	10,2 (2)
IDDC (+)	40,0	5,0 (4)
N-Me-IDDC (+)	65,4	9,5 (3)
3-C1-IDDC (±)	64,2	8,0 (2)
7-OMe-IDDC (±)	331,5	(2)
5-Me-IDDC (±)	118,8	17,0 (5)
3-Br-IDDC (±)	41,0	4,5 (3)
3-Cl-7-OMe-IDDC (±)	113,0	26,0 (4)
3-Br-7-OMe-IDDC (±)	114,0	24,0 (3)
7-C1-IDDC (±)	690,0	108,0 (3)
3-NH -IDDC (±)	486,0	86,0 (3)
3-Br-N-Me-IDDC (±)	1044,0	146,0 (3)
3-3-Br-7-OMe-N-Me-IDDC (±)	643,0	209,0 (2)
3-F-IDDC (±)	29,4	0,9 (3)
3-OMe-IDDC (±)	168,0	2,0 (2)
3-Iodo-IDDC (±)	160,0	16,0 (2)
3-Cloro-IDDC (-)	110,0	2,0 (2)
3-Fluoro-IDDC (+)	18
3-Cloro-IDDC (+)	14

Estando agora completamente descrito este invento, deverá ser entendido pelos peritos vulgares na técnica que que o mesmo pode ser realizado dentro de uma larga e equivalente gama de condições, formulações e outros parâmetros sem afectar o âmbito e alcance do invento ou de qualquer das suas encorporações.

Claims

REIVINDICAÇÕES is. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

em que:

R representa hidrogénio, acilo ^c ₂-6' ^alg^uíl° arilo, alcoxi(Cf-g)carbonilo, aralquilo ^C7_1Q, alcenilo C2_6, dialquilaminoalquilo ^c3_₁₅/ hidroxialquilo acinilo C₂__g, trialquilsililo C_ alquilcicloalquilo C. .. ou cicloalquilo C„ ·.

J—lo 4—1U 3 — 6

R¹ representa hidrogénio, alquilo C , alcenilo C.

1—b 2 “6 aralquilo C_?__lo, alcoxi C₁_₆, dialquilamino C₂_₁₅ ou dialquilaminoalquilo ^C3_₁₅à

X e Y são independentemente escolhidos do grupo constituído por um halogéneo tal como cloro, fluoro, bromo ou .iodo, trifluorometilo, azido, alcoxi C.^, dialcoxi(C₂__g)metilo , alquilo ^Cl_gz ciano, dialquilaminoalquilo ^C3_·^' carboxi, carboxamido, haloalquilo C1_g, haloalquiltio C1_g, alilo, aralquilo, cicloalquilo ^c3_g, aroílo, aralcoxi, acilo ^c2_6/ arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo C5_6, alquiltio ^C2_-6' alÇfuilsulfonilo Cf_6, haloalquilsulfonilo

Ο_χ_₆, alquilsulfinilo haloalquilsulfinilo ariltio, haloalcoxi ε_χ_₆, amino, alquilamino 0_χ_₆, dialquilamino ^c ₂_₁₅/ hidroxi, carbamoilo, N-alquil(ϋ_χ_₆)carbamoilo, N,N-dialquil(C₂_ _₁₅)carbamoilo, nitro e dialquilsulfamoílo C₂_₁₅;

Z representa um grupo escolhido de entre or

X /

C Z X o em que
2 ...

R representa hidrogénio, alquilo C_x_₆, alcenilo C₂_₆, aralquilo, dialquilaminoalquilo ^c4_15/ heterocicloalquilo, acilo 02_θ, aroílo ou aralcanoílo e R^{2 3} representa alquilo Cx_₆, alcenilo C₂_₆, fenilo, aralquilo ou dialquilaminoalquilo C₃_₁₅; e n ê um inteiro escolhido de entre 0 (X ou Y representa hidrogénio, respectivamente), 1, 2, 3 ou 4, com a condição de que pelo menos um dos n é diferente de 0;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou a sua forma opticamente activa e/ou a sua forma marcada radioactivamente;

em que o referido composto exibe uma alta actividade de ligação em relação ao receptor PCP em células nervosas de mamíferos.

2^â. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+).

42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 7-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

52. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-bromo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

62. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-cloro-7-metoxi-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

72. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-bromo-7-metoxi-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

8^a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 7-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

9 a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-bromo-7-amino-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

10^a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-bromo-7-metoxi-N-metil-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

lia. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

12 a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+).

13a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

14a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-iodo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano.

15a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (-).

16a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o N-metil-3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (±).

17a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o N-metil-3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+).

18a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o N-metil-3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (±).

19^a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o N-metil-3-cloro-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+).

20^a. Composto, caracterizado por ser escolhido a partir do grupo constituído por 3-nitro-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-azido-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-trifluorometil-5-(iminometano) -10 ,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, N-metil-3-trifluorometil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3,7-difluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-fenil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-amino-5-(iminometano) -10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 8-hidroxi-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-hidroxi-5-(iminometano) -10 ,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 8-metoxi-5-(iminometano )-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-ciano-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-metiltio-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano , 5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+), N-metil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano e N-metil-3-iodo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou a sua forma opticamente activa e/ou a sua forma marcada radioactivamente.

21^a. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 20, • 3 11 14 18 caracterizado gue o referido radiomarcador ser H, C, C, F, 15 125 131_ 35_ 32„

N, I, I, S ou P.

22^a. Composto que tem a fórmula em que:

R representa hidrogénio, acilo C₂_₆, alcoxi(C₁_₆)carbonilo, aralquilo ^c ₇_₁₀/ alcenilo C₂__g, aminoalquilo c hidroxialquilo C. _, acinilo C_ sililo ^c ₃_₁₅r alquilcicloalquilo 0₄__χθ ou cicloalquilo alquilo 0_χ_₆, arilo, dialquiltrialquil-

1 ...

R representa hidrogénio, alquilo C.^, alcenilo C₂__g, aralquilo ^C7_1Q/ alcoxi Cx_g, dialquilamino ^c2_₁₅ ^ou dialquilaminoalquilo C₃_₁₅;

X e Y são independentemente escolhidos do grupo constituído por um halogéneo tal como cloro, fluoro, bromo ou iodo, trifluorometilo, azido, alcoxi C_x__g, dialcoxi(C₂__g)metilo , alquilo C_x_₆, ciano, dialquilaminoalquilo ^c3_15/ carboxi, carboxamido, haloalquilo Cx_g, haloalquiltio Cx_g, alilo, aralquilo, cicloalquilo C3_g, aroílo, aralcoxi, acilo C2_g, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo C5_g, alquiltio ^εχ_₆/ alquilsulfonilo C g, haloalquilsulfonilo C_x_₆, alquilsulfinilo C_x__g, haloalquilsulfinilo C_x__g, ariltio, haloalcoxi C. , amino, alquilamino CL dialquilamino C_ 1“O x“b 2—lu

I hidroxi, carbamoílo, N-alquil(C_x__g)carbamoílo, N,N-dialquil(C₂_ _₁₅)carbamoílo, nitro e dialquilsulfamoílo ^c ₂_₁₅'

Z representa um grupo escolhido de entre em que

R representa hidrogénio, alquilo ^cj__6, alcenilo C2_6, aralquilo, dialquilaminoalquilo ^c4_₁₅/ heterocicloalquilo, acilo C₂_₆, aroílo ou aralcanoílo e R³ representa alquilo C₁_₆, alcenilo C₂_₆, fenilo, aralquilo ou dialquilaminoalquilo c₃_₁₅; e n é um inteiro escolhido de entre 0 (X ou Y representa hidrogénio, respectivamente), 1, 2, 3 ou 4, com a condição de que pelo menos um dos n é diferente de 0;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou o seu isómero ópticamente activo;

caracterizado por se destinar ao tratamento ou prevenção da perda neuronal, em que o referido composto exibe uma alta actividade de ligação em relação aos receptores de fenciclidina (PCP) em células nervosas de mamíferos.

23^a. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracte rizado por ser escolhido a partir do grupo constituído por 3-cloro-5-(iminometano) -10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[ a, d ]ciclo-heptano, 3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+), 7-metoxi-5~(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano,
3-bromo-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-cloro-7-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-bromo-7-metoxi-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[ a, d ]ciclo-heptano, 7-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-bromo-7-amino-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-bromo-7-metoxi-N-metil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-fluoro-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+) 3-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-iodo-5-(iminometano )-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (-),

3-nitro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano , 3-azido-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-trifluorometil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3,7-difluoro-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-fenil-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-amino-5-(iminometano )-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 8-hidroxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-hidroxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano , 8-metoxi-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano , 3-ciano-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, 3-metiltio-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano, N-metil-3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (±), N-metil-3-fluoro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+), N-metil-3-cloro-5-(iminometano)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (±) e N-metil-3-cloro-5-(iminometano)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptano (+).

24^a. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a referida perda neuronal estar associada com isquemia, hipoxia, hipoglicemia, trauma cerebral ou da medula espinal, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington ou síndroma de Down.

25^a. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o referido animal ser um humano que sofre de lesão cerebral isquémica e o referido composto ser administrado como parte de uma composição farmacêutica que compreende um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

26^a. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o referido composto ser administrado como parte de uma composição farmacêutica que compreende um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.