PT100439B - Esteres de arilalquilo do acido 4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxilico com actividade terapeutica - Google Patents

Description

"ÉSTERES DE ARILALQUILO DO ÁCIDO 4,5-DIHIDRÓXI-9,10-DIHIDRO-9,10--DIOXO-2-ANTRACENOCARBOXÍLICO COM ACTIVIDADE TERAPÊUTICA"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de ésteres de arilalquilo do ácido 4,5-dihidro-9,10--dihidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxílico e a sua utilização como agentes terapêuticos. O resferido processo é essencialmente caracterizado por um derivado reactivo do ácido 4,5-diacetóxi--9,10-dihidro-9/10-dioxo-2-antracenocarboxílico ser feito reagir com um alcanol de fórmula R-CH2-0H. 0 presente invento refere-se a ésteres âe arilalquilo do ácido 4,5-dihidróxi-9,10-dihidro-9,Í0-dioxo-2-antracenocarbo-xílico de fórmula geral

30 Q CH

(I) em que R-CH2~0- é o resíduo de um álcool R-CH2~0- que deriva da redução de um ácido carboxílico R-COOH com acção anti-inflamató-ria, o qual pertence à classe dos ácidos salicílico, arilacético, arilpropiónico e antranílico.

Exemplos de ácidos anti-inflamatórios são referidos a seguir: ácidos salicílicos: ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido 5-aminossalicílico, diflusinal, fendosal; ácidos arilacéticos: acemetacina, alclofenac, anfenac, benzadac, bufexamac, bumadizona, cinmetacina, clidanac, clometacina, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufen, indometa-cina, ácido metiazínico, sulindac, tolmetina, zomepirac; ácidos propiónicos: alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxi-co, carprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, loxopro-feno, naproxeno, oxaprozina, ácido protizínico, pineprofêno, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico; ácidos antranílicos: ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, lobenzarit, ácido tolfenâmico.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I) em que R é, de acordo com a definição anterior, um resíduo dos seguintes compostos: ácido salicílico, ácido acetilsalicíli-co, diflunisal, ibufenac, ibuprofeno, naproxeno, indometacina. 0 presente invento também se refere aos compostos de fórmula (I) em que os grupos hidróxi que se encontram nas posi-ções-4,5 do anel antracenodiona e quaisquer outros grupos que estão presentes na porção arilo do residuo R são esterificados com ácidos alifáticos inferiores. O presente invento refere-se ainda aos compostos de fórmula (I) nos quais quaisquer grupos amino que estão presentes nos resíduos R são acetilados, ou, se possível, salifiçados.

Os compostos de fórmula (I) são preparados por reacção do cloreto do ácido 4,5-di(acetilóxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2--antracenocarboxílico de fórmula (II)

CCC1 CII) com um álcool primário R-CH2-0-, em que R é como definido atrás. 0 cloreto ácido pode ser substituído por qualquer derivado reactivo do referido ácido (tal como éster, anidrido misto, etc.); ou o ácido pode ser feito reagir directamente com um álcool R-CH2OH na presença de diciclohexilcarbodiimida, etc. A reacção de esterificação é efectuada num solvente inerte, tal como clorofórmio, na presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo trietilamina.

Ο éster resultante é tratado com amoníaco aquoso, de preferência amoníaco a 10%, a fim de desacetilar os grupos hidróxi nas posições -4 e -5 do anel de antraceno, para proporcionar um composto de fórmula (I), em que os referidos grupos hidróxi são livres. ϋ ο

Os compostos do invento possuem propriedades farmacológicas interessantes, as quais são superiores às esperadas pela mera adição de compostos com actividade anti-inflamatória à molécula de reina (acido 4,5-dihidróxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2--antracenocarboxílico), a qual. é já utilizada na terapia da osteoartrite.

As propriedades farmacológicas vantajosas dos compostos do invento tornam-os úteis como tal, ou na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis (ou ésteres), para a preparação de medicamentos, em mistura com veículos convencionais apropriados. Exemplos de composições farmacêuticas são comprimidos, cápsulas, pílulas, soluções ou suspensões injectáveis, pomadas, cremes, etc. As doses variaram entre 5 e 500 mg por dose unitária, dependendo a dose diária da gravidade do estado a tratar, bem como das condições gerais do doente.

Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente o invento. EXEMPLO 1

4.5-dihidróxi-9,10-dihidro-9.10-dioxo-2-antracenocarboxilato de 2-hidroxibenz ilo

Uma solução de 1,55 g (12,5 mmoles) de álcool 2-hidro-xibenzílico em 20 ml de clorofórmio anidro, arrefecida num banho de gelo, é adicionada a 1,66 ml (12 mmoles) de trietilamina anidra. Uma solução de 4,7 g (12 mmoles) de cloreto do ãcido 4,5-acetóxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxílico em 80 ml de clorofórmio anidro é adicionada à solução agitada, com arrefecimento. A mistura de reacção é deixada reagir à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois disso, o clorofórmio é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é mantido sob agitação magnética durante a noite numa solução saturada de bicarbonato de sódio. A seguir, a mistura é extraída com clorofórmio, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo em bruto é agitado durante uma noite em 60 ml de uma solução aquosa NH3. a 10%. A mistura é acidificada com HC1 concentrado para pH 5 e é extraída com clorofórmio, o qual é depois evaporado sob pressão reduzida e o resíduo em bruto que contém o produto do título é purificado por meio de cromatografia de sílica gel com uma mistura de acetato de etilo/ciclohexano. P.f. 125-130°C. IV e 1H RMN estão de acordo. Análise Elementar para C_„H_.0„: c 22 14 7

Calculado % Encontrado % c 67,69 67,61 H 3,61 3,57 0 28,69 28,73 EXEMPLO 2 4,5-dihidroxi-9.10-dihidro-9.10-dioxo-2-antracenocarboxilato de 5-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxibenzilo O processo do exemplo 1 é repetido, mas por utilização de 2,95 g (12,5 mmoles) do álcool 5-(2,4-difluorofenil)-2-hidro-xibenzílico. O produto do título é obtido e depois é purificado por cromatografia de sílica gel com uma mistura 2:8 de acetato de etilo/ciclohexano. P.f. 128-132°C. IV e 1H RMN são compatíveis. Análise elementar para C28H16F2°7:

Calculado % Encontrado % c 66,93 66,85 H 3,21 3,16 0 22,29 22,21 EXEMPLO 3 4^5; -dihidróxi-9.10-dihidro- 9.10-dioxo-2-antracenocarboxilato 2-(4-isobutilfenil^-etílico O procedimento do exemplo 1 é repetido, mas utilizaram--se 2,14 g (12 mmoles) de álcool 2-(4-isobutilfenil)-etílico. 0 produto do título é obtido e depois é purificado por cromatogra- fia de sílica gel com uma mistura de 1:9 de acetato de etilo/ci- 1 clohexano. P.f. 117-121°C. IV e Η BMN são compatíveis.

Análise elementar para C__H„.0^: 27 24 6

Calculado % Encontrado % C 72,95 73,06 H 5,41 5,49 0 21,80 21,52 EXEMPLO 4 4,5-dihidróxi-9.10-dihidro-9.lO-dioxo-2-antracenocarboxilato 2—(4-isobutilfenil)-prooílico 0 procedimento do exemplo 1 é repetido, mas utilizaram--se 2,3 g (12 mmoles) de álcool 2-(4-isobutilfenil)-propílico. 0 produto do título é obtido e depois é purificado por cromatogra-fia de sílica gel com uma mistura de 1:9 de acetato de etilo/ci-clohexano. P.f. 115°C. IV e RMN são compatíveis. Análise elementar para C-oHn-0c: ώο Zo b

Calculado % Encontrado c 73,34 73,28 H 5,71 5,66 0 20,93 20,86

EXEMPLO 5 4.5-dihidròxi-9,10-dihidro-9.10-dioxo-2-antracenocarboxilato 2- (6-metôxi-2-naftil) -propílico O procedimento do exemplo 1 é repetido, mas utilizaram--se 2,6 g (12 mmoles) de álcool 2-(6-metóxi-naftil)-propílico. 0 produto do título é obtido e depois é purificado por cromatogra-fia de sílica gel com uma mistura de 4:6 de acetato de etilo/ci-clohexano. P.f. 147-151°C. IV e 1H RMN são compatíveis. Análise elementar para C29H22°7:

Calculado % Encontrado % C 72,19 72,26 H 4,59 4,63 0 23,21 23,29 EXEMPLO 6 4.5-dihidróxi-9.10-dihldro-9.lO-dioxo-2-antracenocarboxilato de 2-ri-f4-clorobenzoil)-2-metil-5-metóxi-lH-indol-3-il1-etilo O procedimento do exemplo 1 é repetido, mas utilizaram--se 2,6 g (12 mmoles) de álcool 2-[l-(4-clorobenzoil)-2-metil-5--metóxi-lH-indol-3-il]-etílico. O produto do título é obtido e depois é purificado por cromatografia de sílica gel com uma mistura de 3:7 de acetato de etilo/ciclohexano. P.f. 139-146°C. IV e RMN são compatíveis. Análise elementar para C34H24°8: