PT100463A

PT100463A - Suplementos combinados de calcio e vitamina d

Info

Publication number: PT100463A
Application number: PT100463A
Authority: PT
Inventors: Mark Benson Andon; Kenneth Thomas Smith
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1991-05-06
Filing date: 1992-05-06
Publication date: 1993-09-30
Also published as: CA2102210C; AU666313B2; JP3708115B2; US6509326B1; HU9303150D0; CZ236793A3; FI934891L; DE69233250T2; DE69233250D1; FI934891A7; ATE253921T1; CA2102210A1; JPH06507640A; WO1992019251A1; BR9205983A; AU1992992A; EP0583378B1; IE921444A1; FI934891A0; SK122593A3

Description

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SUPLEMENTOS COMBINADOS DE CÁLCIO E VITAMINA D

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a melhorias terapêuticas e nutricionais nos suplementos de cálcio que contêm vitamina D. Estes suplementos são úteis para aumentar o crescimento ósseo e tratar a perda óssea relacionada com a idade. Podem ser usados em conjunto com alimentos e bebidas ou tomados sob a forma de um suplemento oral sólido ou liquido, A invenção refere-se igualmente a um método para a criação de matéria óssea ou para tratar a perda óssea nos pacientes osteoporóticos, mulheres na pós-menopausa e/ou homens idosos.

FUNDAMENTOS DA INVENcgQ

Os suplementos vitamínicos e minerais para uso em medicina humana e veterinária, são vulgares. Algumas dietas, exercício físico intenso e condições de doença podem exigir a absorção de quantidades consideráveis de minerais e vitaminas, para além das geralmente obtidas através do que de outro modo seria considerado uma dieta normal. A suplementação com cálcio e vitamina é importante, principalmente para aqueles que têm dietas inadequadas, incluindo as crianças em fase de crescimento. Adultos ma is velhos têm uma necessidade adicional de cálcio para ajudar a evitar a perda óssea que ocorre como consequência normal do processo de envelhecimento. Particularmente as mulheres no periodo pós-menopausa têm necessidades adicionais de cálcio devido às modificações hormonais que podem acelerar o ritmo de perda óssea, levando a uma maior diminuição da massa óssea.

Existem problemas bem reconhecidos associados com a adição tanto do cálcio como da vitamina D aos alimentos e às bebidas. Alguns deles são o gosto; o cálcio tende a ter um gosto parecido com o gis. Além -2- 35

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 disso, a solubilidade de muitas fontes de cálcio, evita que sejam adicionadas a muitas bebidas. As interacções do cálcio com o alimento ou a bebida afectam a estabilidade e/ou biodisponibilidade do produto. A presente invenção fornece um meio para se fabricar um tal produto. Esta invenção refere-se também a métodos para a criação de massa óssea em seres humanos e outros animais, isto é, para o tratamento de perdas ósseas relacionadas com o envelhecimento e desordens com ele relacionadas. Esta invenção refere-se particularmente a tais métodos de tratamento por meio da administração de iões de cálcio, citrato e malato e vitamina D. 0 cálcio é o quinto elemento raais abundante do corpo humano. Desempenha um importante papel em muitos processos fisiológicos, incluindo funçõs nervosas e musculares. Não surpreendentemente, as deficiências nutricionais e metabólicas do cálcio podem ter efeitos adversos de grande amplitude. Uma ves que cerca de 98% a 99% do cálcio do corpo se encontra nos tecidos ósseos, muitos desses efeitos distintos sá'o manifestados atravéz de deficiências na estrutura, função e integridade do sistema esquelético. 0 problema ósseo metabólico mais vulgar é a osteoporose. A osteoporose pode ser definida, de uma maneira geral, como a redução da quantidade de osso, seja devido à redução da formação do osso, seja devido à aceleração da reabsorção óssea, mas em qualquer dos casos o resultado é uma diminuição na quantidade de tecido esquelético e resultantes fracturas dos ossos. Geralmente há dois tipos de osteoporose: primária e secundária. "Osteoporose secundária" é o resultado de um processo ou agente de doença identificável. Não obstante, aproximadamente 90% de todos os casos de osteoporose são de "osteoporose primária" idiopática. Tal osteoporose primária inclui osteoporose pós-menopausa, osteoporose relacionada com a idade (que afecta uma maioria de

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indivíduos com idade compreendida entre os 70 e os 80) e osteoporose idiopática que afecta homens e mulheres de meia-idade ou mais jovens. Para determinados indivíduos osteoporóticos, a perda de tecido ósseo é suficientemente grande para causar o descalabro mecânico da estrutura óssea. Fracturas dos ossos ocorrem com frequência, por exemplo, nos pulsos, ancas e coluna vertebral de mulheres que sofrem de osteoporose pós-menopausa. A esquifose (curvatura anormalmente aumentada da coluna vertebral toráxica) pode também resultar disso. Crê-se que o mecanismo da perda óssea nos osteoporóticos, envolve um desiquilíbrio no processo de "remodelação dos ossos". A remodelação óssea ocorre ao longo de toda a vida, renovando o esqueleto e mantendo a resistência dos ossos. Duas reacçôes estão nisso envolvidas, a perda óssea ou reabsorção e o crescimento ósseo ou crescença. Esta remodelação ocorre numa série de bolsas de actividade separadas no interior do osso. Essas bolsas são revestidas com dois tipos diferentes de células chamadas "osteoclastos" e "osteoblastos". Os osteoclastos (células desagregadoras ou reabsorssoras do osso) são responsáveis pela reabsorção de uma porção de osso, no interior da matris óssea, durante o processo de reabsorção. Após a reabsorção, os osteoclastos são seguidos pelo aparecimento dos osteoblastos (células formadoras de osso), que então voltam a encher a porção reabsorvida do novo osso, Em jovens adultos saudáveis, o ritmo a que os osteoclastos e os osteoblastos são formados, mantém um equilíbrio de reabsorção óssea e formação óssea. No entanto, como consequência normal do envelhecimento, desenvolve-se um desiquilíbrio neste processo de remodelação, resultando numa perda óssea a um ritmo mais rápido do que o acrescentamento do osso. A medida que o desiquilíbrio continua ao longo dos tempos, a redução da massa óssea e portanto da resistência dos ossos leva a -4- 35

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 fracturas. Estão descritos muitas composições e métodos na literatura médica para o "tratamento" da osteoporose. Vêr, por exemplo, R.C.Haynes,Jr. e al., "Agents affecting Ca1ci£ication", The Pharmacológica1 Basls of Therapeutics. 7ã Edição (A.G.Gilman, L.S.Goodman e al., Editores, 1985); e G.D.Whedon e al., "An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", Current Advances in gkeletogenesis (A. Ornoy e al., Editores, 1985). 0 estrogênio é frequentemente usado para alterar o metabolismo do cálcio, influênciando as células osteoblastos. Tratamentos utilisando fluor têm também sido descritos. Mo obstante, a utilidade de tais agentes poder ser limitada, devido a possíveis efeitos secundários adversos. Vêr W.A.Peck, e al..Physician's Resource Manual on Osteoporosis (1987), publicado pela National Osteoporosis Foundation. Têm sido também propostas terapêuticas nutricionistas para a osteoporose. Muitos compostos contendo cálcio e composições com vitaminas têm sido descritas para uso como suplementos nutricionais. Muitos preparados comerciais encontram-se igualmente disponíveis, tipicamente os que contêm carbonato de cá la içou fosfato de cálcio. Outros sais de cálcio têm também sido descritos para utilisação em suplementos de cálcio, incluindo lactato de cálcio, citrato de cálcio e gluconato de cálcio. A Patente Americana NQ. 3.949.098 publicada em nome de Bangert (atribuida a Nabisco, 1978) descreve um concentrado bebível nutritivo de laranja que contém proteína de soro de leite. A patente sugere a adição de quantidades menores de vitaminas, incluindo vitamina D e outros nutrientes que incluem vários minerais, tais como sais de cálcio. A Patente Americana N2. 4.497.800 concedida a Larsen e al (atribuída a Msad Johnson L· Coropany, 1985) descreve uma dieta liquida nutritivamente completa -5- 35 1 5 10 15

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/ pronta a usar, destinada a proporcionar a nutrição total do paciente. A dieta contêm amino ácidos livres e pequenos péptidos, uma fonte de hidratos de carbono e quantidades nutricionalmente significativas de todas as vitaminas, minerais e estabilizadores essenciais. A maioria desses minerais são dados como o sal gluconato. Está incluido o Golecalciferol (Da). "Effects of calcium carbonate in hydroxyapatite on zinc and iron retention in postmenopausal women", Dawson-Hughes, Seligson e Hughes, American Journal of Clinicai Nutrition. 44. 83-88 (1986) descreve o efeito do carbonato de cálcio na retenção corporal total do sinco e ferro em trinta mulheres saudáveis pós- menopausa. A refeição de ensaio, incluindo simultaneamente alimentos secos e uma bebida formulada, incluía ferro, cálcio, cobre e sinco, a um nível de um terço das necessidades diárias usuais. São esses os níveis normalmente encontrados nas dietas humanas. A Patente Americana N2. 3.992.555 concedida em nome de Kovacs (atribuída a Vitamins,Inc., 1976) descreve suplementos alimentares preparados por meio da mistura de compostos de ferro assimiláveis, vitaminas e minerais com um veículo comestível gordo quente. 0 cálcio e a vitamina D encontram-se entre os minerais presentes no suplemento. A Patente Americana N°. 3.950.547, concedida em nome de Lamar e al (atribuída a Syntex Inc, 1976) descreve uma composição dietética que contém péptidos e/ou amino ácidos, lipidos e hidratos de carbono numa emulsão aquosa. Vitaminas, incluindo a D, são adicionadas. Também é usado citrato de cálcio. A Patente Americana NQ. 4.070.488 concedida em nome de Davis (não atribuída, 1978) descreve uma composição nutritiva equilibrada altamente estabilizada, útil para suplementar a dieta de seres humanos e/ou animais. Esta composição contém gelatina. A patente descobre que os grupos sulfidrilo da gelatina podem -6- 35 * 1 5 10 15

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 tornar o cobre inactivo em relação ao ácido ascórbico . A Patente Americana N°. 4.214.996 concedida em nome de Buddemeyer e al. (R.G.B. Laboratories, 1980) descreve composições minerais que são muito soláveis. Estas composições contém cálcio, outros minerais e vitaminas. A Patente Americana NQ. 4.351.735 atribuída a Buddemeyer e al (R.G.B. Laboratories, 1982) está relacionada com a patente 4.214.996). "Nutrients and Nutrition of Citrus Fruits," CJjrus___liutr.it ion and Qua 1 í t y. Ting, (American Chemical Society, 1980 ) descreve a presença de determinados vestígios minerais no sumo de laranja. Cálcio e magnésio são os dois maiores catiões divalentes presentes no sumo de laranja. Os níveis de todos os minerais são baixos. Não foi indicada a presença de nenhuma vitamina D nos sumos de laranja. 0 leite contêm cálcio solubiliaado e é frequentemente fortificado com vitamina D. 0 cálcio do leite é cerca de 50% de citrato de cálcio e 50% de complexos de fosfoproteína de cálcio. A utilidade destes suplementos conhecidos varia. Ao contrário de agentes (tais como o estrogénio) que afectam o metabolismo do osso, os suplementos nutritivos de cálcio têm sido considerados como apenas fornecendo uma fonte de cálcio (o qual pode ser ou não adequadamente absorvido ou roetabolisado). Ver, por exemplo, B. Elis e al., "Does Calcium Supplementation Prevent Postmenopausal Bone Loss?."New England J.of Medicine. 316, 173-177 (1987); L.Nilas e al., "Calcium Supplementation and Postmenopausal Bone Loss."British Medicai Journal. 289. 1103-1106 (1984); e H.Spencer e al., "NIE Concensus Conference: Osteoporosis, " Journal, of Nutrition. 116. 316-319 (1986). Verificou-se agora, no entanto, que a administração de misturas de certos sais de cálcio, -7- 30

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 5 10 15 20 25 isto é, citrato e malato de cálcio e vitamina D, são eficases no retardamento da perda óssea relacionada com o envelhecimento. Em particular, quando comparados com outros regimes conhecidos no ramo, estes métodos fornecem uma maior eficácia no tratamento de perdas ósseas relacionadas com o envelhecimento e doenças com isso relacionadas. Seria desejável, por isso, terem-se terapêuticas mistas de cálcio e vitamina D que fossem compatíveis e nutricionalmente disponíveis. Seria também bastante útil terem-se tais suplementos que pudessem ser adicionados às composições de alimentos e de bebidas, sem afectar indesejavelmente as propriedades organolépticas ou estéticas. Constitui um objecto da presente invenção proporcionar suplementos de mineral cálcio que, quando combinados com vitamina D, proporcionem crescimento ósseo e possam ser usados para tratar perdas ósseas relacionadas com o envelhecimento ou para corrigir o desiquilibrio que ocorre entre a formação do osso e a reabsorção do mesmo. Constitui ainda um outro objecto desta invenção proporcionar alimentos, bebidas e concentrados bebíveis que são suplementados com terapias de cálcio e vitamina D. Estes e outros objectos são facilmente aparentes a partir da descrição que segue. RESUMO DO INVENTO Os suplementos empregam sais de cálcio específicos de misturas de ácidos cítrico e málico combinadas com vitamina D. Estrogénio pode ser usado em combinação com qualquer uma destas terapias. Estes suplementos podem ser adicionados a alimentos e bebidas. 0 presente invento proporciona métodos para a constituição da massa óssea num ser humano ou noutro 35

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 sujeito animal, compreendendo a administração ao referido sujeito uma quantidade eficas de vitamina D e malato citrato de cálcio. 0 malato citrato de cálcio comprende um complexo ou uma mistura de sais de cálcio com uma proporção de moles de cálcio para as moles de citrato e para as moles de malato de entre cerca de 2:1:1 e cerca de 8:2:1. A combinação é preferencialmente administrada na aplicação alimentos /bebidas ou numa forma de dosagem sólida, por exemplo, um comprimido. Inclui também misturas desidratadas para bebidas e outras bebidas ou xaropes de bebidas. Uma bebida típica compreende entre cerca de 0,06% e cerca de 0,15% de cálcio, ácidos cítrico e málico, em que a proporção do peso molar do cálcio para os ácidos cítrico e málico é, preferivelmente, de entre cerca de 4:2:3 e 6:2:3, de cerca de 0,25 a cerca de 25 microgramas de vitamina D, dependendo da fonte de vitamina D, por porção e aromatizante e adoçante. Todos os rácios, proporções e percentagens aqui apresentados são em peso, a menos que especificado de outro modo. Todos os pesos de cálcio são numa base elementar a menos que especificado de outro modo.

DBSCRIcffO PORMENORIZADA DA TNVKNcÃO 25 A presente invenção refere-se a suplementos estáveis de cálcio e vitamina D e alimentos e bebidas suplementados incluindo misturas de bebidas desidratadas e a um método para criar massa óssea. 30

Conforme aqui utilizado, o termo "compreendendo”, significa que vários componentes podem ser empregues juntamente nos suplementos de cálcio e de vitamina D, alimentos e bebidas do presente invento. Consequentemente, os termos "constituídos essencialmente por" e "constituídos por" são englobados no termo compreendendo.

Por "nutricional" ou "quantidade nutricional -.9- 35 1 1 5 10 15

Mod. 71 - 23.000 ex. - 90f08 20 25 30 suplementar", conforme aqui se apresenta, significa-se que as fontes de minerais e de vitamina usadas na prática desta invenção fornecem uma quantidade nutritiva de vitamina D e de cálcio. Isso é suplementar ou em

adição à quantidade verificada na dieta média. Esta quantidade suplementar compreenderá pelo menos 25% da Margem Dietética Recomendada (Recommended Dietary állowance (RDA)) da absorção diária de cálcio e de vitamina D. Preferivelmente, pelo menos 50% da Margem Dietética Recomendada (RDA) será proporcionada. A RDA para vitamina e minerais encontra-se definida nos

Estados Unidos da América (vêr Recommended Daily Dietary Allowance-Food and Nutrition Board, National Academy of Sciences-Nationai Research Council).

Compostos e composições específicos a serem usados neste processo devem, consequentemente, ser farmacêuticamente aceitáveis. Conforme aqui utilizado, um componente "farmacêuticamenmte aceitável" é um que seja adequado para uso em seres humanos e/ou animais sem indevidos efeitos secundários adversos (tais como toxicidade, irritação, e resposta alérgica) equilibrado com uma proporção razoável de vantagem/risco. Mais ainda, conforme aqui usado, o termo "quantidade segura e eficaz" refere-se à quantidade de um componente que é suficiente para proporcionar uma resposta terapêutica desejada sem efeitos secundários indevidos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica) equilibrada com uma rasoável proporção vantagem/risco, quando usada de acordo · com esta invenção. A "quantidade segura e eficas" específica variará de acordo com factores tais como a condição particular a ser tratado, a condição física do paciente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concurrente (se houver alguma) e as formulações específicas empregues.

Conforme aqui utilizado, o termo "aromas" inclui tantos os aromas de frutos como os botânicos.

Conforme aqui utilizado o termo "adoçantes" -10- 35 1 inclui, açúcares, por exemplo glucose, sucrose e frutose. Os açúcares incluem igualmente frutose superior sólida de xarope de milho, açúcar invertido, 5 alcoóis de açúcar incluindo o sorbitol e suas misturas. Adoçantes artificiais são também incluidos no termo adoçante. 10 15

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Vitamina D A vitamina D inclui a vitamina D, colecalciferol (Ds), ergocalciferol (Pa) e os seus metabolitos e percursores biologicamente activos tais como 1 , vitamina D 25-(OH)h; vitamina D 25 OH, o seu percursor biológico; e í°( vitamina D hidroxi e análogos do composto di-hidroxi. Estes materiais promovem a absorção intestinal do cálcio, contribuem para a regulação do cálcio do plasma actuando sobre os processos remodeiadores de acrescentamento e reabsorção e estimula a reabsorção do cálcio pelos rins. Os metabolitos e os persursores biologicamente activos da vitamina D como os definidos acima, possuem maior biopotência do que as vitaminas DB ou Bs. Assim, a quantidade necessária para serem seguros, eficazes e nutritivos é menor e estará geralmente compreendida entre cerca de 0,25 e cerca de 15,0 microgramas por porção ou dose unitária. A vitamina D2 ou Da está presente, preferivelmente, a entre cerca de 0,6 e cerca de 25 microgramas.

Estrogénio 0 tratamento com estrogénio pode ser usado juntamente com qualquer um destes regimes. 0 método 30 aqui apresentado compreende a coadministração de entre cerca de 0,3 mg e cerca de 6 mg de estrogénio juntamente com o cálcio e a vitamina D, e/ou cálcio e vitamina D juntamente com calcitonina ou. editronato (ou difosfonatos). Preferivelmente entre cerca de 0,625 mg e cerca de 1,25 mg de estrogénio são tomados diariamente. -11- 35 1 5 10 15

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Pode ser usado qualquer substituição hormonal de estrogénio viável.

Componente Cálcio Em suplementos do tipo aqui descrito, a quantidade nutritiva suplementar de cálcio compreenderá geralmente mais de 50% da RDA e preferivelmente 80% a 100% de RDA por porção unitária do suplemento acabado. Evidentemente que se reconhece que a absorção diária preferida de qualquer mineral pode variar com o utilisador. Em geral a RDA (cálcio) variará entre 360 mg por 6 Kg (peso corporal) para crianças e 800 mg/54-58 Kg para as mulheres, tudo estando dependente da idade. Além disso, pode ser dificil suplementar bebidas com ma is do que 20-30% da RDA do cálcio (com base na porção) sem se encontrarem problemas de precipitação e/ou organolépticos. Não obstante, este nivel de suplementação é equivalente ao leite de vaca em valor de cálcio e por isso é aceitável. Ê essencial para esta suplementação que os sais de cálcio sejam solúveis. Esta solubilisação ajuda a tornar o cálcio mais facilmente biodisponivel. É igualmente importante que tanto o cálcio como a vitamina D sejam biodisponíveis. Para se juntarem estes ingredientes devem ser solubilisados e absorvidos pelo estômago e ou pelos intestinos. Quaisquer excipientes utilisados deverão desintegrar-se fácilmente de modo que o cálcio e a vitamina D sejam libertados. A escolha dos sais de cálcio e da vitamina D depende da interacção dos sais nas soluções ácidas (pH do estômago) ou básicas (pH intestinal). A solubilidade desempenha também um papel importante na preparação de alimentos e bebidas contendo estes suplementos. -12- 35 1 5 10 15

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Composições de Malato Citrato de Cálcio Os métodos desta invenção envolvem a administração de uma mistura de sais de cálcio, aqui "malato citrato de cálcio", constituída por sais de cálcio de ácido cítrico e ácido málico. 0 malato citrato de cálcio pode ser constituído por uma mistura de citrato de cálcio e malato de cálcio, um complexo de cálcio contendo ligantes de citrato e de malato, uma mistura de um sal de cálcio com ácido cítrico e ácido málico, ou suas combinações. Podem ser usadas misturas de sais de cálcio e ácidos cítrico e málico para se formar o malato citrato de cálcio, in situ. na bebida. As misturas de malato citrato de cálcio feitas por meio da adição de carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio ou outra fonte adequada a uma mistura de ácidos cítrico e málico são as preferidas. 0 rácio molar de citrato no sal é de entre 1 e 3 e o rácio molar de malato de entre cerca de 1 e 5. 0 rácio molar do cálcio é de entre 2 e 8. 0 rácio total de moles de cálcio: total de moles de citrato:total de moles de malato é de entre cerca de 2:1:1 e cerca de 8:2:1, preferivelmente de entre cerca de 4:2:3 e cerca de 6:3:4. 0 Malato citrato de cálcio pode conter outros aniões ácidos além do citrato e do malato. Tais aniões podem incluir, por exemplo, carbonato, hidróxido, fosfato e suas misturas, dependendo da fonte de cálcio. Preferivelmente, o malato citrato de cálcio é neutro, inteiramente constituido por aniões de citrato e de malato. Assim, preferivelmente, os equivalentes de cálcio (2 x moles de cálcio) são aproximadamente iguais ao numero total de equivalentes de citrato <3 x moles de citrato) mais malato ( 2 x moles de malato). Dm malato citrato de cálcio preferido tem uma composição molar cálcio:citrato .‘malato de cerca de 6:2:3 a 4:2:3. 0 malato citrato de cálcio usado nos métodos desta invenção podem ser fornecidos em forma liquida ou 13- 35 1 5 10 15

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sólida. 0 malato citrato de cálcio para uso em formas sólidas pode ser obtido, por exemplo, por meio da dissolução do ácido cítrico e do ácido málico, num rácio molar desejado, em água. Carbonato de cálcio pode então ser adicionado à solução, numa quantidade tal que o rácio de moles de cálcio para as moles de citrato e de malato seja o desejado. Produzir-se-á dióxido de carbono. A solução pode então ser sêca (por meio de secagem por congelação ou por secagem em estufa a temperaturas inferiores a 100°C) para se obter o malato citrato de cálcio. Métodos para se obter malato citrato de cálcio encontram-se decritos nos seguintes documentos: Descrição da Patente Japonesa SH0 56-97248, Kawai, publicada em 5 de Agosto de 1981; e na U.S. 4.722.847 concedida em nome de Heckert (1988). Fedido co-pendente de Fox e al., Número de Série 07/537.313 apresentado em 14 de Junho de 1990; descrição da Patente Japonesa SH0 56-97248, Kawai, publicada em 5 de Agosto de 1981 e na U.S. 4.722.847 concedida a Heckert (1988). 0 carbonato de cálcio póde ser usado como fonte de cálcio para se obter o malato citrato de cálcio. Outras fontes incluem o óxido de cálcio e o hidróxido de cálcio. Cloreto de cálcio, fosfato de cálcio e sulfato de cálcio podem ser usados, mas não são preferidos dado que os aniões fazem uma solução ácida, isto é, ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico e fosfórico, respectivamente, que podem afectar adversamente o sabor das bebidas e alimentos que contenham o malato citrato de cálcio. Durante a mistura do óxido de cálcio ou hidróxido de cálcio com o ácido cítrico e málico forma-se um sólido. Quando estes materiais são utilizados é necessário misturar a solução até todo o cálcio parecer ter-se dissolvido. 0 ligante de malato citrato de cálcio precipitar-se-á quando a sua solubilidade fôr excedida. 0 método preferido de preparação é preparar-se -14- 35

1 5 10 15 uma solução altamente concentrada do malato citrato de cálcio, que rápida e eficazmente força o malato citrato de cálcio meta-estável a sair da solução. São preferidas concentrações de entre 20% e 75%. Preferivelmente a concentração é de entre 40% e 65%. A temperatura de reacção pode ser a ambiente (20°C) ou ma is alta. Preferivelmente a temperatura da reacção situa-se na casa dos 30°C a 80°C. Mais preferivelmente é de entre 40°C e 60°C.

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Componente Aromático 0 componente aromático da presente invenção contém sabores seleccionados de entre os aromas naturais, aromas botânicos e suas misturas. 0 termo "aromas de frutos" refere-se a esses aromas que derivam da parte reprodutiva comestível da semente de uma planta, especialmente uma que tenha uma polpa doce associada à semente. Também incluidos no termo "aromas de frutos" estão os aromas preparados sintèticamente, feitos para simular os aromas dos frutos derivados de fontes naturais. 0 termo "aroma botânico" refere-se a aromas derivados das partes de uma planta que não sedam os frutos; isto é, derivados de feijões, noses, casca, raiaes e folhas. Igualmente incluidos no termo "aroma botânico" são os aromas preparados sintèticamente, criados para simular os aromas botânicos derivados de fontes naturais. Exemplos de tais aromas incluem côco, chocolate, baunilha, café, cola, chá e semelhantes . Os aromaes botânicos podem ser derivados de fontes naturais tais como óleos e extractos essenciais, ou podem ser preparados sintèticamente. A quantidade particular do componente aromático eficaz para proporcionar características de aroma aos suplementos e às misturas de alimentos ou bebidas da presente invenção ("melhoria do aroma") pode depender do aroma(s) escolhido(s), da impressão de gosto desejada -15- 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 e da forma do componente aromático. 0 componente aromático pode constituir pelo menos 0,05% em peso da composição da bebida e preferivelmente entre 0,05% e cerca de. 10%. A quantidade de aroma adicionada ao alimento, bebida ou suplemento está ao alcance dos técnicos do ramo e depende da intensidade de aroma desejada. Para o chocolate ou o coco, a quantidade de aroma adicionada é de entre cerca de 0,05% e cerca de 20%. São utilizados níveis inferiores de aromas de chocolate artificial ou sintético do que de coco. As bebidas podem ser aromatizadas com frutos ou outros aromas botânicos, por exemplo, baunilha, morango, cereja, ananaa, banana e suas misturas. 0 cálcio e os ácidos cítrico e málico podem ser adicionados com a vitamina D a um sumo de fruta a 100% ou a um sumo de fruta diluido. Os açúcares presentes no sumo são adoçantes úteis e o sumo pode ser o componente aromático. Tais bebidas podem conter entre de 5% a 100% de sumo. Preferivelmente, as bebidas de sumo diluido terão de 10% a 40% de sumo. Sumos preferidos para produtos com 100% de sumo ou produtos diluídos são os sumos de laranja, framboesa, maçã, pêra, uva, amora, limão, toranja, ananas, banana, amora preta, mirtilo e violeta e suas misturas.

Componente Adoçante A composição adoçante é geralmente um monossacárido ou um dissacárido. Estes incluem sucrose, frutose, dextrose, maltose e lactose, mas podem ser utilizados outros hidratos de carbono se se desejar uma menor doçura. Podem também ser uadas misturas de açúcares. Podem também ser usados outros adoçantes naturais e artificiais. Estes incluem sacarina, ciclamatos, acetosulfamo, adoçantes de éster alquil inferior de L-aspartil-L-fenilanilina (por exemplo, -16- 35 1 5 10 15

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aspártamo), amidas de L-aspartil-D-alanina descritos na Patente Americana 4.411.925, atribuida a Brennan e al., concedida em 23 de Outubro de 1983, amidas de L-aspartil-D-serina descritos na Patente Americana 4.399.163, atribuida a Brennan e al., concedida em 16 de Agosto de 1983, adoçantes de L-aspartil-L-l-hidroximetil-alcanamida descritos na Patente Americana 4.338.346 atribuida a Brand, concedida em 21 de Dezembro de 1982, adoçantes de L-aspartil-l-hidroxietil-alcanamida descritos na Patente Americana 4.423.029, atribuida a Rizsi, concedida em 27 de Dezembro de 1983, adoçantes de éster e amida de L-aspartil-D-fenilglicina descritos no Pedido de Patente Europeia 168.112, atribuida a J.M.Janusz, publicada em 15 de Janeiro de 1986 e semelhantes. Um adoçante particularmente preferido é o aspártamo. A quantidade eficaz de adoçante no alimento, bebida, misturas e suplementos da invenção, depende do adoçante particular utilizado e da intensidade da doçura desejada. Para adoçantes não calóricos, a quantidade varia, dependendendo da intensidade da doçura do adoçante particular (de cerca de 0,5% a cerca de 2%). Para a sucrose, esta quantidade pode ser de 10% e 85% (tipicamente entre 55% e 70%) em peso. Na determinação da quantidade de açúcar, qualquer açúcar ou outro adoçante presente no componente aromático ou sumo é também incluído. Combinaçães adoçantes de baixas calorias que contenham um adoçante nâo-calórico, tais sólidos de xarope de milho, ou alcoóis de açúcar podem também ser usados em misturas de beidas. Geralmente, a quantidade de adoçante será de cerca de 0,5% e cerca de 85%.

Outros ingredientes menores são frequentemente incluídos nos suplementos, alimentos e bebidas. Tais ingredientes incluem conservantes tais como o ácido -17- 35 1 5 10 15

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benzóico e os seus sais, dióxido de enxofre, hidroxianisola butilada, hidroxitolueno butilado, etc. Tipicamente sâb também incluídos os corantes derivados de fontes naturais ou sinteticamente preparados. Sal, por exemplo cloreto de sódio e outros intensificadores de aroma podem ser utiliaados para melhorar o aroma do alimento, bebida ou suplemento. Podem também incluir-se emulsionantes. Qualquer emulsionante de grau alimentar pode ser utilizado. A lecitina é um emulsionante preferido. Outros emulsionantes comestíveis incluem mono e diglicéridos de ácidos gordos de cadeia longa preferivelmente ácidos gordos saturados e ma is preferivelmente mono e diglicéridos de ácido esteárico e palmítico. Esteres de propileno glicol são também úteis em misturas bebíveis. Gorduras ou óleos podem também ser adicionados aos suplementos ou alimentos para os tornar ma is agradáveis ao paladar. Uma vez que a vitamina D é solúvel na gordura, podem ser usadas quantidades menores de gordura para solubilizar a vitamina D. Sólidos de leite sêco podem igualmente ser incluídos para fazer uma bebida do tipo leite achocolatado ou leite aromatizado, sintética em pó. pH e Outros Ingredientes das Bebidas 0 pH das bebidas e concentrados de bebidas da presente invenção está dependente dos rácios de peso dos ácidos, a quantidade total de ácidos e a impressão de acides desejada. Tipicamente, o pH pode variar entre 2,5 e 6.5. Bebidas carbonatadas preferidas têm um pH entre 3,0 e 4.5. Outros ingredientes menores de bebidas são frequentemente incluidos nas bebidas e concentrados. Tipicamente, são também incluídos corantes derivados, seja de fontes naturais seja preparados sinteticamente. Vêr L.F. Green, Developments in Soft Drinks Technology. -18- 35 1 5 10 15

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Vol.l (Applied Science Publishers Ltd. 1978), pp. 185-186 (aqui incorporado como referência) quanto aos conservantes e corantes usados nas bebidas.

Preparação das Bebidas As bebidas e concentrados da presente invenção podem ser preparados por meio de técnicas normalizadas de formulação de bebidas. Deverá entender-se, no entanto, que as técnicas de produção de bebidas carbonatadas, quando apropriadamente modificadas, são também aplicáveis a bebidas não carbonatadas. Da mesma forma, embora a descrição seguinte se refira a bebidas contendo açúcar, também podem ser preparadas bebidas dietéticas contendo adoçantes não' calóricos por meio de uma modificação apropriada. As bebidas podem incluir misturas em pó para preparação de bebidas que são produzidas por meio de misturas de aromas, adoçantes e outros ingredientes facultativos, bem como sumos de frutos e sumos de frutos diluidos. Ao produzir-se uma bebida carbonatada adoçada com açúcar, é geralmente formado um um concentrado de bebida contendo entre 30 e 70% em peso de água. Este concentrado de bebida contém, tipicamente, os aromas emulsionados e solúveis na água, agentes estabilizadores da emulsão e agentes ponderais, se necessários, qualquer corante desejado e conservantes adequados. Depois do concentrado ter sido formado, são então adicionados açúcar e água para se obter um xarope bebível. Este xarope bebível é então misturado com uma quantidade apropriada de água para formar a bebida final. A proporção de peso água: xarope é de entre cerca de 3:1 (xarope 3x) e cerca de 5:1 (xarope 5x). Para fazer uma bebida carbonatada pode ser introduzido dióxido de carbono, seja na água misturada com o xarope da bebida, seja na bebida diluída bebível para se conseguir a carbonatação. A bebida pode ser selada num contentor, como seja um frasco ou lata. Vêr L.F.Green, -19· 35

1 5 10 15 § s

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Developments in Soft Drinks Technology. Vol.l, (Applied Science Publishers Ltd, 1978), pp. 102-107 (aqui incorporada como referência), para uma descrição mais detalhada da produção de bebidas, em particular o processo para a carbonação. A quantidade de dióxido de carbono da bebida depende do sistema particular de aromatização usado e da quantidade de carbonatação desejada. Geralmente, as bebidas carbonatadas da presente invenção contêm entre 1,0 e 4,5 volumes de dióxido de carbono. Bebidas carbonatadas preferidas contêm entre 2 e 3,5 volumes de dióxido de carbono. A fonte de cálcio e os ácidos (cítrico, málico, fosfórico) podem ser adicionados em vários pontos desses processos. A fonte de cálcio e os ácidos são preferivelmente adicionados no mesmo ponto desses processo, mas podem também ser adicionados em pontos diferentes. Geralmente, a fonte de cálcio e os ácidos são incluídos durante a preparação do concentrado de bebida ou xarope da bebida. Preferivelmente, a vitamina D é adicionada depois das fontes de cálcio e de ácidos terem sido misturadas. Pode ser adicionado juntamente com os óleos aromáticos ou o óleo ponderai. Quando se produz uma bebida em pó, é preferível misturar-se um pó de malato citrato de cálcio pulverizado com o açúcar ou os adoçantes artificiais, vitamina D e aromas. Podem ser adicionados corantes e açúcares revestidos com corantes. Bebidas de leite achocolatado em pó são as misturas de bebidas em pó preferidas. Estas podem ser diluídas, quer em água como em leite. 0 leite proprociona vitamina D adicional e citrato de cálcio. Uma fórmula tipica para as misturas com chocolate é: a) entre 0% e 25% de sólidos de leite, preferivelmente entre 5% e 20% de sólidos de leite não gordos; -20- 35 10 15

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b) entre 0,05% e 20% de aroma, de preferência cacau; -c) entre cerca de 0,5 e cerca de 85% de adoçante, preferivelmente sucrose; e d) entre cerca de 0,6% a cerca de 0,15% de malato citrato de cálcio e entre cerca de 0,60 e cerca de 30 microgramas de vitamina D.

Formas de Suplementos As formas sólidas incluem comprimidos, cápsulas, grânulos e pós em bruto. Os comprimidos podem conter ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegradores, agentes corantes, agentes aromatisantes, agentes provocadores de fluxo e agentes fusores adequados. As formas de dosagem oral líquida incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervecentes. Tais formas de dosagem oral líquida podem conter, por exemplo, solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes suspensores, diluentes, adoçantes, agentes fusores e corantes e agentes aromatisantes adequados. Uma forma de dosagem líquida preferida contém malato citrato de cálcio e vitamina D numa bebida que contém sumo ou outra bebida. O tratamento com malato citrato de cálcio e vitamina D pode ser co-administrada num único comprimido, liquido, alimento ou bebida ou serem administrados separadamente. Um comprimido ou cápsula contendo a vitamina D e um segundo comprimido com o malato citrato de cálcio são fáceis de formular e de engolir. A vitamina D pode também ser administrada juntamente com uma bebida contendo malato citrato de cálcio. Exemplos específicos de veículos e excipientes -21- 35 1 5 10 farmacêuticamente aceitáveis que podem ser usados para formular formas de dosagem oral da presente invenção encontram-se descritos na Patente Americana 3.903.297, Robert, concedida em 2 de Setembro de 1975.Técnicas e composições para produzir formas de dosagem úteis nos métodos desta invenção estão descritos nas seguintes referências; 7 Modern Pharmaceutics. Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes Editors, 1979); Lieberman e al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablete (1981); e Anse1, (1976). 15

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Método para a Orlacão de Osso Diversas formas de dosagem oral de malato citrato, de cálcio e vitamina D podem ser usadas na presente invenção. Tais formas de dosagem compreendem um quantidade segura e eficaz de malato citrato de cálcio, vitamina D e veículo farmacêuticamente aceitável. Preferivelmente o veículo farmacêuticamente aceitável encontra-se presente a um nivel de entre cerca de 0,1% e cerca de 99%, preferivelmente entre cerca de 0,1% e cerca de 75%, em peso da composição, As unidades de dosagem (isto é, formas de dosagem que contêm uma quantidade de malato citrato de cálcio adequada para administração numa dose única, de acordo com uma prática médica correcta) contêm, preferivelmente, entre cerca de 100 mg e cerca de 1000 mg, preferivelmente entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg, mais preferivelmente entre cerca de 200 mg e cerca de 300 mg de cálcio (numa base elementar). Preferivelmente, entre cerca de 175 miligramas e cerca de 2000 miligramas de cálcio (sob a forma de cálcio elementar) são administrados ao sujeito, por dia. Mais preferivelmente, entre cerca de 250 miligramas e cerca de 1500 miligramas, mais preferivelmente ainda entre cerca de 350 miligramas e cerca de 1000 miligramas, de cálcio são adro in is trado s, por dia. A -22- 35

1 5 10 15

Mod. 71 - 20.0« ex. - 90/08 20 25 30 quantidade específica de citratato malato de cálcio a ser administrada, depende da percentagem relativa de peso de cálcio no malato citrato de cálcio particular empregue. Λ dose diária recomendada para a vitamina D varia entre cerca de 200 UI e 400 UI, dependendo da idade. Os suplementos aqui utilizados têm uma quantidade de unidade de dosagem de entre 25 UI e 800 UI ou de entre cerca de 0,60 e cerca de 20 microgramas por dose. Podem ser utilizados até 30 microgramas. Uma UI de vitamina D tem 0,025 microgramas. Espec if icamente, o presente invento fornece um método para a criação da massa óssea num sujeito humano ou outro animal, constituído pela administração ao referido sujeito de uma quantidade segura e eficaz de malato citrato de cálcio e vitamina D, durante um período de tempo suficiente para se conseguir um aumento na massa esquelética total do referido sujeito. Conforme aqui utilizado, "criação da rnassa óssea" refere-se ' a uma diminuição na perda óssea total do esqueleto do sujeito tratado e portanto a um aumento total da massa esquelética. 0 abrandamento do ritmo da perda óssea e o aumento do ritmo de crescimento ocorrem simultaneamente, de modo que a densidade óssea total pode manter-se a mesma. 0 aumento da massa pode verificar-se em qualquer posição do esqueleto, icluindo a coluna vertebral, anca, ossos longos dos braços ou das pernas ou no esqueleto no seu todo. Preferivelmente a massa esquelética total é aumentada pelo menos cerca de 0,1%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 1%. A perda óssea é cumulativa ao longo de um vasto per iodo de tempo. Tipicamente, a perda de massa óssea durante o tempo de uma vida é de cerca de 35% nos machos e 50% nas fêmeas. Assim, muito embora um aumento esquelético total tão pequeno como 0,5% num ano não seja particularmente importante, ao longo de 10 anos isso resultará em 5% mais de -23- 35 1 5 10 15

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massa óssea do que estaria presente se a perda óssea continuasse ao seu ritmo normal. "Administrar" refere-se a qualquer método que, numa prática médica correcta, forneça a vitamina D e o malato citrato de cálcio usados nesta invenção, ao sujeito a ser tratado, de uma maneira que seja eficaz na criação de osso. 0 período específico de tempo suficiente para se conseguir um aumento na massa esquelética total pode depender de uma variedade de factores. Tais factores incluem, por exemplo, a formulação mineral específica empregue, a quantidade de minerais administrados, a idade e o sexo do sujeito, a doença específica a ser tratada, as terapêuticas concomitantes empregues (se existirem algumas), o estado geral de saúde do sujeito (incluindo a presença de outras doenças), a extensão da perda óssea no indivíduo e os Mbitos nutricionais do indivíduo, Embora mesmo a administração de pequenas quantidades de malato citrato de cálcio e vitamina D possa criar osso, o aumento total da massa óssea pode não ser detectável durante curtos períodos de administração. Para o tratamento da perda óssea relacionada com o envelhecimento, o' malato citrato de cálcio e a vitamina D são administrados durante pelo menos seis meses, preferivelmente durante pelo menos doze meses. Evidentemente que tal administração pode ser continuada indefinidamente, de acordo com uma prática médica correcta. Os métodos da presente invenção podem ser empregues no tratamento de qualquer uma de uma variedade de doenças em que se deseje a criação de massa óssea. Assim, preferivelmente, o ser humano ou outro animal "sujeito" dos métodos da presente invenção, tem necessidade de um método para criar massa óssea, isto é, o sujeito tem uma doença para a qual o crescimento ósseo ou a diminuição do ritmo de reabsorção óssea seriam -24- 30 1 5 10 15

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vantajosos do ponto de vista de uma prática médica correcta. Tais doenças incluem, por exemplo, fracturas de ossos, massa óssea redusida e desordens tipificadas pela perda ósseatais como perda de massa óssea devida ao envelhecimento ou osteoporose (tanto na forma primária como na secundária). Um método preferido desta invenção é para o tratamento da perda óssea devida ao envelhecimento. Além do tratamento com estrogénio, outros tratamentos podem ser usados juntamente com os suplementos de cálcio e vitamina D da presente invenção. Tratamentos preferidos incluem a administração de calcitonina ou editronato ou outros disfofonatos e aminodisfofonatos ao sujeito humano. 0 exemplo seguinte ilustra composições do tipo proporcionado pela prática desta invenção, mas não se pretende que a limite.

Exemplo I Cerca de 240 mulheres no período pós-menopausa são tratadas por meio da administração de uma composição contendo malato citrato de cálcio com uma composição molar:citrato:composição de malato de cerca de 6=2.3. 0 malato citrato de cálcio é primeiramente dissolvido aproximadamente 384,2 gramas de ácido cítrico e aproximadamente 402,3 gramas de ácido málico em aproximadamente 2 litros de água. Esta solução citrato/malato é então aquecida até aproximadamente 55 °C (131°F), com agitação. Separadamente, aproximadamente 600,6 gramas de carbonato de cálcio são adicionados a aproximadamente 1,2 litros de água, formando uma pasta, com agitação. A solução de citrato/malato é então removida da sua fonte de calor e a pasta de carbonato de cálcio é adicionada lentamente, com agitação. 0 ritmo de adição é controlado, para conter a reacção à medida que é libertado o dióxido de carbono. Uma quantidade de água -25- 35

1 5 10 15 adicional, aproximadamente 0,4 litros, é finalmente adicionada. A mistura de reacção é depois agitada durante aproximadamente la 1,5 horas. A reacção está praticamente completa quando o pH da solução se equilibrar a aproximadamente 4,3. Forma-se então um precipitado de malato citrato de cálcio. 0 excesso de liquido de reacção é extraído por filtração. 0 ma lato citrato de cálcio é sêco, durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 105°C (221°F), reduzindo o nível de humidade a menos de cerca de 1%. 0 produto seco é então moído até um tamanho de rede de aproximadamente 10-20, para a formulação de um comprimido engolível. Cada comprimido contém 250 mg. A forma de dosagem de comprimido engolível é então produzida, contendo:

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Malato citrato de cálcio* 99,73 Estearato de magnésio 0,27 *Com uma composição molar de cálcio: composição de malato de aproximadamente 6=2:3, produzida conforme descrito acima, neste exemplo. A formulação do comprimido é cuidadosamente feita misturando-se os pós e moldando-se os comprimidos por meio de uma prensa normal para comprimidos, a fim de formar comprimidos com um peso aproximado de 1104 miligramas. Os comprimidos são então revestidos, utilizando-se uma panela de revestimento. A solução de resvestimento contém aproximadamente 11% de hidroxipropilmetil celulose, aproximadamente 2% de polietileno glicol, aproximadamente 3,5% de corante e o restante em água. Metade das mulheres recebem um suplemento que contém 400 UI de vitamina D enquanto outra metade recebe um -26- 35 1 placebo. 0 suplemento de vitamina D e o placebo contêm 127 g de cálcio sob a forma de fosfato de cálcio. Todas as mulheres receberam 250 mg de cálcio sob a forma de malato citrato de cálcio. 5

No início do estudo e passado um ano, são medidas a densidade óssea da coluna vertebral e a densidade óssea geral por meio de absorciometria dual de raios-x. 10

Percentagem da Modificação da Densidade Óssea Passado 1 Ano

Coluna vertebral Todo Corpo CMC + Placebo 0,15 +/- 0,25 -0,08+/-0,11 CMC + Vitamina D 0,85 +/- 0,23 0,03+/-0,12

Mod. 71 - 20.000 ex. - 70/08 A modificação da densidade óssea da coluna vertebral é estatisticamente significativa e mostra um aumento total da densidade óssea. A densidade óssea total não é sigificativamente diferente. Embora isto signifique que não houve nenhum ganho na densidade óssea total do corpo, significa, também que as mulheres não perdem a densidade óssea, ao longo do ano, que seria esperada nas mulheres na pós-menopausa normais que não tomem suplementos de cálcio. As pacientes do CMC/placebo também não perderam osso na coluna vertebral ou no corpo todo, mas não ganharam massa óssea como aquelas que tomaram vitamina D.

Lisboa,

1Αϊβ· MAKOOES mm Agente Oficiei de Propriedade Industrial Cartório · Arc· da Conceição, 3, L*-1lM έβΗΜ

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Suplemento mineral para o crescimento ósseo caracterizado por ser constituído por uma unidade ds dosagem de uma mistura de: a) entre 100 e 2000 mg de cálcio (numa base elementar) sob a forma de um carboxilato seieccionado de entre o grupo constituído por citrato, malato, lactato e suas misturas; e b) entre 0,60 e 30 microgramas de vitamina D, preferivelmente quando a referida vitamina D é administrada sob a forma dos seus metabolitos biologicamente activos e percursores seieccionados de entre vitamina D la, 25-(0H)a j vitamina D 25 OH, vitamina D2 ou D3 la OH, ou análogos do composto di-hidroxi. 2ã. -Suplemento de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido cálcio se encontrar sob a forma de malato citrato de cálcio, a um nivel de entre cerca de 250 e 1500 miligramas (numa base de cálcio elementar e em que a referida vitamina D se encontra a um nível compreendido entre 2,5 e 25 microgramas. 3â. - Suplemento de acordo com a reivindicação 2 2 caracterizado por o referido malato citrato de cálcio ter um rácio molar compreendido entre cerca de 2:1:1 e cerca de 8:2:1, preferi vel mente em que o rácio molar de cálcio : citrato analato está compreendida entre 4:2:3 e 6:2:3 e em que a referida vitamina D é administrada como vitamina D, colecalciferol ou ergocalcife-rol« 4â. - Suplemento de acordo com as reivindicaçttes 1, 2 ou 3 caracterizado por conter entre 0,3 a 6 mg de estrogé-ni o. 5ã. - Bebida caracterizada por conter: a)entre 0,06% è0,15% em peso de cálcio solubili~ zado; entre 0,24% e 1,05% em peso, de um componente ácido seleccionado de entre misturas de ácido cítrico e ácido málico; situando-se o rácio de peso de moles de cálcio para moles de citrato e para moles de malato entre 2:1:1 e 8:2:1; b> um componente aromático numa quantidade eficaz para proporcionar caracterxsti-cas de sabor à bebida; c> uma quantidade eficaz de um adoçante e d) entre 0,6 e 25 microgramas de vitamina D por porção. 3 6ã. - Bebida de acordo com a reivindicação 4 caracterizada por o referido adcçante compreender entre 6% e 14% em peso, de açúcar, sendo esse açtífcar, preferivelmente, um xarope de milho de elevado teor de frutose. 7â. - Bebida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o referido adoçajite- compreender um adoçante . não calórico. 8®. - Bebida de acordo com as reivindicações 6 ou 7 caracterizada por o referido sabor ser constituído por 10% a 100% de sumo de fruta. 9§. - Bebida de acordo com a reivindicação 4, que é um concentrado para a preparação de uma bebida potável caracterizada por compreender: a) entre 0,15% e(^5% em peso de cálcio e entre 0,5% e 5,5% de ácidos cítrico e málico, situando-se o rácio de peso de cálcio: citrato: malato entre 2:1:1 e 8:1:1; b) entre 0,6 e 20 microgramas de vitamina D? c) um componente aromático que contem um aroma seleccionado de entre o grupo constituído por aromas de frutos, Λ aromas botânicos e suas misturas, numa quantidade eficaz para proporcionar 4 caracteristicas de paladar a uma bebida potável; e d> entre 30*/* e 70% em peso de açúcar. lOã. - Bebida de acordo com a reivindicação 7 caracterisada por compreender uma mistura seca contendo: a) entre 07* e 257* de sólidos de leite, b) entre 0,057* e 207* de aroma; c) entre 0,57* e B57. de adoçante 5 e d) entre 0,67. e 0,157. de malato citrato de cálcio com um rácio de cálcio: citrato: malato de entre 4:2:3 e 6:2:3. Lisboa, _f^ 1993 Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY

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