PT100593A - 3-aril-beta-carbolinas ou 3-heteroaril-beta-carbolinas, processos para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

i

Descrição referente à patente de invenção de SOEERIEG % alemã» industrial, e comercial, com sede em Berlim e Bergkaiaen (endereço

Postal ϊ 1*70-178 llullerstrasse * Berlim 65) , .República Federal Alemã (inventores í Sr. Andreas Huth.» Sr. Sieter

Seidelmann, Sr. Ealph. Sch.miecb.en, Sr. Eerbert Schneider e Sr. Lechos- law furski, residentes na República Federal Alemã) , para η5-ΑΗΙΙ.-β -g/il-BQLI1TAS QtJ 3-HETSRQARIh- (UOAESQLlaÀSl

PEQOBOSOS PARA A SUA PEjSBAEACÃG posiçOas imBQZuwm cm A3

BBSQRIQAQ A invenção refere-se a novas 3-aril-- p> -cartolinas e 3-heteroaril-^-carbolinas, ã sua preparação e utilização em composições farmacêuticas. Ê conhecido de numerosas publicações, como por exemplo A ISP-A-110314, que as p-carbolinas influenciara o sistema nervoso central* sendo por isso apropriadas como psi cofármacos. Descohriu-se surpreendentemente que as ^-cartolinas substituídas na posição 3* de acordo com a invenção» man tem uma biodisponibilidade durante maior tempo e apresentam também uma boa afinidade para os receptores de benaodiazepina* - 1 -

Os compostos de acordo com a invetição ,

tem a fórmula geral I

I H r-a qual li * significa halogénio, -OHR^-2^, fenilo eventualmente substituído por halogénio, alcooxilo-O·^^ ou amino * heteroarilo ou 03?^ podendo estar presente uma ou duas vezes, e significa hidrogénio ou al quilo» significa hidrogénio, alquilo-0-alquilo-G·^. ou um grupo fenilo, ben.2ilo ou íenoxilo, eventualmente substituído, e 3^ significa hidrogénio, alquilo-Q^g, cicloalquilo-0^_0 ou um grupo fenilo, benailo, heteroarilo ou heteroarilo ben-zocondeusado, eventualmente substituído; E' % significa hidrogénio, alquilo-G^^ ou alcooxi-O^.^-alquilo “σΐ-2’ e significa um grupo arilo ou heteroarilo-Gg^g* eventualnen te substituído uaa ou mais vezes por alcuilo-G^^» ciclo-alquilo-0j^, halogênio, alooosl-G^ ou amino, estando ainda de acordo com a invenção os isáaeros © os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I* 0 substituinte E*k pode estar no anel A nas posições 5-S* de preferência nas posições 5, & ou 7* *- 2 —

Por alquilo entendem-se grupos de cadeia » tanto linear como ramificada, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, see-butilo, ber-butilo pertilo, isopertilo e hexilo. por lialogênio entendesse flúor, cloro, bromo e iodo.

Oicloalquilo pode ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopeutilG, ciclo-liexilo, ciclo-Iieptilo e 2-metilciclopropilo, preferindo-se ciclos de 3 a 5 átomos de carbono. -Io caso de iP ou sA significarem um grupo lieteroarilo este ê um anel de 5 ou 6 membros e contém 1 a 3 beteroátomos, como azoto, oxigénio e/ou enxofre. Ee-ferem-se como exemplo os seguintes anéis lieteroaromáticcs de e 6 membros; piridina, pirimidina* pirazina, piridazina, furano, liofeno, pirrole, tiazole, imidazole e triazina.

Gomo grupo heteroarílico preferencial 'J:* significa piridina, tiofeno e furano*

Ho caso de significar um grupo liete-roarílico benzocondensado, este contêm de preferência 1 a 2 átomos de azoto, como ê o caso da quinolina, isoquinolina, qui roxalina ou benzimidazole. 0 substituinte do grupo fenilo, benzilo, lieteroarilo e heteroarilo benaocondensado E*' pede encontrar--se de 1 a 3 vezes em qualquer posição. Bubstituintes apropriados são balogénio, nitro, exaro, alquilo-G·^ 7[, aleooxilo-* aaino, alcooxi-O^^-carbonilo, alquil-0e tri-fluorometilo, preferindo-se para o grupo fenilo e benzilo a substituição por haloglnio 1 ou 2 vezes. - 3 -

i I

Gomo grupos heteroarilo e heteroarilo

t; A benzocondensados Ir preferencias referem-se os heteroeiclos de azoto, que podem ser substituídos, conforme o caso, 1 a 2 vezes, por halogénio, alquilo-G^^-alcooxilo-O^^ ou trifluo-rometilo, em especial por halo,génio·

Como substituintes do grupo fenilo,

P benzilo ou fenoxilo 3', referem-se os substituintes dos anéis aromáticos indicados para B*3, em especial halogénio como cloro e bromo· 0 grupo arilo e heteroarilo B^ pode exis tir como monociclo ou biciclo e conter de 5 a 12 membros, em especial de 5 a 9, como por exemplo fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo como grupo arilo, e tienilo, furilo, piranilo, pirro-lilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxrzo-lilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazole -2-ilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo/TTtienilo, benzofurilo como grupo heteroarilo com 1 a 3 heteroátomos de enxofre, oxigénio e/ou azoto· 0 substituinte do grupo arilo e heteroarilo pode encontrar-se no .anel de 1 a 5 vezes, em especial 1 vez. Ί-4

Oorao formas de concretização preferenciais referem-se as seguintes: Fr3* significa 0E-3, em que V? é alqui-3,°-σ1-βί ou 11111 ^nupo fenilo ou benzilo eventualmente substituído 1 a 2 vezes, gu um heterociclo(benzocondensado ou não) de 5 ou 6 membros com 1 a 3 átomos de azoto, que pode estar, conforme 0 caso, substituído 1 a 2 vezes: e ti? significa fenilo eventualmente substituído por halogénio ou alcooxilo-G eu um heteroeiclo de 5 ou 6 membros, eventualmente substituído com 1 a 3 heteroátomos, como 1,3,4-oxadiazole-2-ilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, ou um heteroeiclo benzocondensado como benzotienilo· Gomo substituintes do grupò — 4 —

J

tiazolilo preferem-se alguilo-Q^ ^ e íenilo e como substituin-tes do grupo 1 ,3,4-oxaâiazolilo preferem-se alquilo-C^ ,} , alcooxi~G^ ,,-alquilo-O·^ o» cicloalquilo-C^^ e amino. 1¾ caso de existir um centro quiral, os compostos de fórmula I podem encontrar-se na forma dos estercai sómeros ou das respsctivac misturas*

Os sais de adição de ácido fisiológica-* mente assimiláveis são os derivados do ácidos inorgânicos s orgânicos conhecidos» como por exemplo ácido clorídrico, hro-mídrico, sulfurico, fosfórico, fórmico, acético, benaóioo, nuleico, fumárico, succínioo, tartárico, cítrico, oxálico, ;lxo::álico, bem como de ácidos alcanossulfónicos e arilsul— fónicos, como por exemplo ácido aetanossulfónico, etanossul-fónico, benzenossulfónico e p-toluonossulfónico entre outros.

Os compostos de fórmula I hem como os respeotivos sais de adição de ácido podem utilisar-se como medicamentos devido â sua afinidade para os receptores de hensodiazepina, tendo um efeito antogonista, agonista e ogo-nista inverso em relação às conhecidas propriedades das ben-zodiazepinas. Ao mesmo tempo» os compostos de acordo com a invenção tem um efeito de duração prolongada e distinguem-se pela sua eficácia como ansiolíticos. A afinidade para com os receptores de benzodiazepina determina-se estudando a capacidade da substituição do flunitrazepam marcado radioactivamente a partir dos receptores de henzodiazepina. Para o teste do efeito ansiolítico ensaiam-se os compostos pelo teste de 4 placas, segundo o método da Boissier et al», Eur» J. Pharmacol ► 4, 145-50(1968). Para tal, mede-se a dose mínima (USB) capaz de aumentar a actividade locomotora do rato rígido após tratamento por via i.p. Uma diminuição da actividade no teste das 4 placas sem rigidez é indicativa de propriedades sedativas.

Os compostos de fórmula I são particular-\ mente adequados para o tratamento do medo acompanhado de depres** * são e distúrbios do sono. 5

Para a utilização dos compostos de acordo com a invenção como medicamentos transformam-se estes numa » composição farmacêutica* que , para alén do ingrediente activo contém um veículo farmacêutico inerte inorgânico ou orgânico, adequado para aplicação erteral ou parenteral, como por exemplo água, gelatina» goma arábica» lactose, amido» estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicois, O uG ·

As preparações farmacêuticas podem ter a forma sólida, como por exemplo comprimidos, drageias» supositórios, cápsulas, ou líquida, como por exemplo soluções ou emulsões. Conforme o caso» podem conter ainda aditivos como conservantes, estabilizastes, humectantes ou emulsionastes, sais para ajustamento da pressão oemética ou tampões.

Para aplicação parenteral são particular-mente adequadas soluções injectáveis ou suspensões, em especial soluções aquosas dos ingredientes activos em óleo de rícino poli-hidroxietoxila&o.

Gomo veículos podem também utilizar-se aditivos tensioactivos como sais dos ácidos biliáticos ou fosfolípidor animais ou vegetais, e ainda misturas destes, bei como liposomas ou seus componentes*

Para aplicação oral são particularmente adequados comprimidos, drageias ou cápsulas, com talco e/ou veículos ou ligantes de hidroearbonsto, como por exemplo lactose , amido de milho ou de batata. A aplicação pode ainda fa zer-se em forma líquida, como por exemplo em sumo ao qual se adicionou, conforme o caso, um adoçante.

Os compostos de acordo com a invenção administras-se numa dosagem unitária de 0,05 a 1Q0 mg de ingrediente activo, num veículo fisiologicamente assimilável. - 6 -

Os compostos de acordo com a invenção administram-se em geral numa dose de 0,1 a 300 mg/dia, de pre ferencia de 0,1 a 30 mg/dia, muito em especial de 1 a 20 mg/ /dia, por exemplo como análogos ansiolíticos do diazepam.

 preparação dos compostos do acordo com a invenção efectua-se de acordo com processos em si conhecidos* ror exeaplo, podem preparar-se compostos de fórmula I

a) procedendo I arilação de um composto de fórmula II

& te. T

ial ri, &a qual λ >i e Xt possuem os significados acima referidos e Hal significa lialogento ,

na jjr-esença de ua catalisador de ní-quel ou de paládio, com um composto organometálico de fórmula III τ3 rr

III n.a qual T? tem o significado acima mencionado, me significa ua. átomo metálico, 2l significa halogenio, hidroxilo ou alcuilo-01<>_ZL, e η. I um número inteiro de 1 a 3, ou

b) eiclisando um composto de fórmula IV -7 -

ηα cual Η** e 2^ têm os significados acima referidos t com ortoósteres de ácidos carbozílioos, obtendo-se compostos de fórsaila I em que Έ? significa aã grupo 1,3 t4-ozadiazol-l~ilo, que pode estar eventual- mente substituído por alquilo-0-^^» al.cooxi-0^ z,-alquilo- -CL fenilo ou eicloalouilo-O-, „* i“d · 2-/1 ou ciclisando com brosocíano, obtendo-se um composto de fórmula I em que V? significa um grupo 5-anino-l,3 *4- -0í:a-dia2ole-2-ilo * ou c) cioloaando um composto de fórmula í

na qual - 8 -

Sr*· e ΐΓ têm os significados acima referidos, '1 representa halogénio e I? ê hidrogénio ou um grupo protector, cop. amidas de ácidos tiocarboxílicos, 2 obtendo-se compostos de formula I ®si que Br significa um grupo tiazQle-4-Ílo t eve^ualmonte substituído na posição 2, e procedendo-se em seguida, conforme o caso, à remoção do grupo protector,

d) ciclosando um composto de fórmula '/I ti ΙΓ

com sietil isacianato de tosilo, na presença de bases* obtendo-se um composto de fórmula I em que 'sP significa um grupo oxazole-5-ilo, ou, se se desejar, removendo-se em seguida o grupo be^ai- c Λ * . lo Br, ou , quando E significa ura grupo hidroxilo, procedendo-ee à sua eterificaçãc, ou separando os iso-meros ou transformando os compostos obtidos nos seus sais de adição de ácido* i-, ariX&ção, de acordo coa a variante de processo a) efectua-se oia solução ou em suspensão ori solventes inertes, a temperaturas de 0°0 até ao ponto de ebulição da mistura reaccional* 9

Solvestes adequados são por exemplo éteres cíclicos e acíclicos como éter dietílico, tetra-Mclrofura-no e dioxa«o, hidrocarbonetos como tolueno e benzeno, bem como solvestes polares apróticos como diraetilformamida, dimetila-cetamida, IT-aetilpirrolidor a, entre outros, -o caso do boro não ê ©«conveniente a adição de solventes préticos como por exemplo álcoois»

Gomo lialogénio (Hal) refere-se ea especial bromo e iodo· 0 composto organoraetálico de fórmula geral III pode conter como átomos metálico lítio, magnésio , zinco, estanbo ou boro, estando o substitilinte % presente de 1 a 5 ve2es consoante a valência do atetal, e representando Jv um lialogénio, em especial cloro ou bromo.

Catalisadores de «iauol e paládio apropriados são por exemplo cloreto de 1,3-defenilfosfinopropano--níquel(ll), oloreto de bis-tri-O-tolilfosfino-paládio(II), cloreto de bis-trifenilfosfino—paládio(II), tetraquis-trife-niifosfino-paládio(O) o cloreto de 1,1·-bis-difenilfosfino-forroceno-paládio(II). A preparação de 1,5,4-oxadiazales, cie a«x? do com a variante de processo b), efeetua-se por aquecimento de lii&razidas de ácidos p-carbolino-5-carbox£lico s coa orfco-ésteres de ácido carboxílico, em solução ou em suspensão, sejoi do de ciclização na presença de uma base como por exemplo xidos alcalinos como etáxido ou ter-butóxido de sódio ou de po tássio*

Gomo solventes, são adequados os álcoois correspondentes. - 10

Λ reaoção eíectua-se a temperaturas até ao ponto de ebulição da mistura reaccional e termina-se ao fim de 2-10 horas.

Os 5-soaitto-X ,3,4-oxadiasoles pre param-se, de acordo com a variante d© processo b), por cieligação cie compostos de fórmula IV com bromociano, em solventes -próticos como nor exeiplo álcoois, a temperaturas elevadas, de preferência de 20-50°0, seguida de tratamento com bases copio por exemplo amoníaco*

Para a introdução do grupo tiasole, de acordo com a variante de processo c), aquecem-se a refluxo compostos de fórmula V, em especial 3-broaocetil--carboli- nas ou 5-cloro&cetil-|b -carbolinas, com amidas de . oarboxíliooe como tioformamida, alquil-O^^-OB-tíg * ácidos tio-tiobonsp- r.iida, em solventes prótieos como· alcoóxidos ·

Grupos protectores eventualmente presentes na posição 9 da J^-earbolina, como por exemplo os grupos alcanoilo, arilsulfonilo» alauilsulfonilo ou trialquilsililo, podem remover-se de acordo com métodos usuais, como o tratamento com bases, por exemplo alcoóxidos alcalinos ou hidróxidos alcalinos, ou com ácidos, por exemplo ácidos minerais diluídos , ou com fluoretos, como o fluoreto de cálcio, a temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas.

Para a preparação de oxazoles, de acordo oom a variante de processo d), fasem-se reagir 5-carbaldeído--y», -carbolinas de fórmula VI com i soei anato de tosilmetilo, ©a suspensão ou em solução, k roseção efectua-se na presença âe bases como carbonatos alcalinos ou alcoóxi-dos alcalinos, em soleentes tráficos como álcoois, a temperaturas ate ao ponto de ebulição da mistura rececionai, e termina-se após cerca de 1-5 horas. 11 -

8e se desejar remover o grupo 2^, procede-se como descrito Ho processo da I3?-.4«130 MO, ou efectua--se uma cisão Iiidrogenolítica. Δ eterifieação* que se segue «alguns casos* dos grupos hiclroxilo livres, efectua-se de acordo cora o processo descrito na !sP-*/v-2;37 467, no qual se fasem reagir os compostos reactivos EÀ-I, em que X significa por esenplo haloglnio, tosilato» mesilato ou triflato, na presença de uma base como alcoóxiâos ou hidróxidos alcalinos, em solventes polares coao sulfóxido diaetílico, diaetilformaaida, aeetoni-trilo ou álcoois, à temperatura ambiente ou a temperaturas riais elevadas, eventualmente na presença de catalisadores de transferência de fase* •is misturas de isóaeros podem separar-se de acordo com métodos usuais, como por exemplo cristaliaação, cromatografia ou formação cie sal, obtendo-se os diastereóme-ros ou enanteómeros isolados*

Para a formação dos sais de adição de acido fisiologieamente assimiláveis dissolve-se um composto do fórmula X, por exemplo nua pouco de slcoól, o fas-se reagir com uma. solução concentrada do ácido desejado. -os casos em que a prepsraçao dos reagentes de partida não está oqui descrita, ê porque esses compostos são conhecidos ou análogos a compostos conhecidos, ou medem então preparar-se por processos aqui descritos.

Os Perl vr ?l«.0 z do 3-balo- -sarbolina, de fórmula ΧΣ, obtêm-se de acordo com o método descrito na XP-q--120 014-, ou segundo uma. variante da reacção de CJandmeyer em bromo f'mio como solvente, com nitrito de isoamilo, na presença de polietilenoglicol. - 12 -

k preparação dos compostos de fórmula I? efectua-se por aquecimento do éster alquílico do ácido car-bolina-3-earboxílico com hidrato de hidrazina.

For oxidação de 3-kidroximetil-p -carbo-linas, de acordo com o processo descrito ha BP-A-54 507« obtêm -se as 3-carbaldeído~J3 -carbolinas, de fórmula 1Π, ou seguhdo a síntese descrita ha 32P-A-305 322*

Os exemplos seguintes âestinam-sé a ilustrar os processos de acordo com a invenção:

Preparação dos reagentes de partida; A .) Xcido 6-benziloxi~4-metoximetil-P -carbolina-5-oarboxí-

Prepara-se segundo o processo descrito há EP*-À-161 574» a partir do éster isapropílieo do ácido 6-benziloxi-4-metoximetil-|3 -carbolina-3-carboxílico* Ponto de fusão; 243°G. B*) 5-trimetilsililetiloxicarbohilamiho~6-behziloxi-4-metoxi-

Bissolvem-se 3,62 g de ácido 6-benziloxi--4-metoximetil- f -Garboliha-3-carboxílico em 50 ml de dimetil-formamida, até se obter uma solução límpida* adicionam-se 4,3g de azida do éster difehílico do ácido fosfórico e 1*4 ml de trletilamiha* e agita-se durante 2 horas com aquecimento hum - banho a 80°C, sob atmosfera de argoh. Após arrefecimento adicionam-se 2,9 ml de trimetilsililetanol e aquece-se durante 4 horas num banho a 80°0* Após repouso durante a noite, concentra-se em vácuo* loma-se o resíduo em acetato de etilo e lava--se com uma solução saturada de hidrogenocarbohato de sódio e com urna solução de cloreto de sódio * Seca-se fase orgânica* • filtra-se e cohcentra-se· 0 resíduo utiliza-se para o passo • seguinte sem mais purificação· - 13 - 0*) 5~Amino-6-benziloxi-4HaetQXimetll- (3 -carbolina

Aquecem-se 5 S de trimetilsililetoxicar-bonilamino-6-benziloxi-h-metoximetil- j^-carbolina em 40 ml de tetra-hidrofurano com 22 ml de fluoreto de tetrábutilamónio, durante 3 horas a 50°G* Após destilação do solvehte toma-se 0 resíduo em acetato de etilo e lava-se com uma solução saturada de carbonato de sódio e com uma solução de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica* filtra-ãe e concentra-se# Gromatografa-se o resíduo em sílica gel com cloreto de metile no i etanôl. * 10 s2 como eluente. Após evaporação das f reações que contêm o composto de agitação com ciclo-hexano/aceta ‘to de etilo, obtêm-se 1,32 g de 3-amino-6-benzi 1 oxi-4-&etoxi-aetil- ^ -carbolina. Z>.) 5-bromo-6“berziloxi-4-metoxímetil-p-carbolina

Mistura-se 1 g de 3-amino-6-beuziloxi-4--metoximetil-{5-carbolina em 32 ml de bromofórmio com 0,6 ml de HBr/ácido acético (a 33 %) © 5 E de PGE200. A 9°G, adi-ciona-se 0,4 ml de nitrito de isoamilo e mantém-se durante 30 minutos a esta temperatura. Em seguida adiciona-se â mistura 0,56 g de brometo de cobre(X) , Após aquecimento da mistura até â temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, dilui -se com cloreto de metileno e extrai-se com uma solução, dilui da de amóniaco e com água. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se. Gromatografa-se o resíduo em sílica gel com cloreto de metileno: etanol - 5*1» Goncentram-se as fracções reunidas, contendo o composto, e agita-se com acetato de etilo /hexano. Obtêm-se 0,54 g de 3“bromo-6-benziloxi-4-metoximetil -carbolina. E.) 6-benziloxi-4-metoximetil-3-acetil-9-tosil- -carbolina

Pissolvem-se 8,4 g de éster isopropílico do ácido 6-benziloxi-4-metoximetil-9-tosil—j3 -earbolina-3- % \

-Carboxílico em 500 ml de tetra-hidrofurano absoluto e arrefe-oe-se a solução a -60°0. â esta solução, sob atmosfera de ar-gon, adicionam-se gota a gota 15 ml de uma solução 1,5 molar de metil-lítio em éter e, em seguida, agita-se durante mats 4 horas a ~6G°Q. Após aquecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se à solução reaccional uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e concentrasse * 0 produto bruto resultante cromatografa-se em sílica gel com eiclo-hexanos acetato de atilo * 8;2. Obtêm-se 4,1 g de 6-benziloxi-4-metoximetil~3**aeetil-9~tosil-|i -carbo-lxna * i í _· , E»onto de fusão: 173-1750^-P.) Bromação

Agitam-se 2,29g de 6-benziloxi-4-metoxime til-5-acetil-9-tos±l~fi> -carbolina com o dobro da quantidade molar de tribrometo de feniltrimetilamónio, em 100 ml de tetra--Mdrofurano absoluto , durante 4 dias à temperatura ambiente. Ooncentra-se a mistura reaccional até à secura, toma-se o resí duo em cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de ®aCl, seca-se sobre peneiros moleculares e concentra-se. 0 produto bruto cromatografa-se em sílica gel (ciclo-hexano/ /acetato de etilo =. 8; 2). Obtêm-se 1,9 g de 6-benziloxi-3--bromoacetil-4-metoximetiI—9-tosil-^> -carbolina*

Ponto de fusão: 165°0 (com decomposição). G.) Hidrazida do ácido 5-benziloxi-4~metoximetil-fi -carbolina-

Aquecem-se a refluxo durante 4 horas 1,56 g de éster etílico do ácido 5-benziloxi-4-metoximetil-|^ -car-bolina-3-carboxílico em 20 ml de hidrato de hidrazina (2 80 %) Após arrefecimento, filtram-se os cristais precipitados e se-• cam-se. Obtêm-se 1,2 g de hidrazida do acido 5-benziloxi-4-| -metoximetil-p -carbolina-3-carboxílico« - 15 *

Ponto de fusão: 212-213¾.

De modo análogo se preparam os seguintes compostos*.

Hidrazida do ácido 6-benziloxi~4HaetQxisietil-|> -carbolina-3--carboxílico.

Ponto de fusão: 228-231¾*

Hidrazida do ácido 5-(4-fluorObenziloxi)-i!-metoximetil-|>i --carbolina-3-oarboxíli co.

Ponto de fusão; 218-225¾.

Hidrazida do ácido 5-(4-clorofenoxi)-4-metoxi-metil“p-carbo-lina-3-carboxílico .

Ponto de fusão; 194-198¾.

Hidrazida do ácido 5“isopropoxi~4-metil~ p -carbolina-3-car-boxílico.

Ponto de fusão; 240-243¾.

Hidrazida do ácido 6,7-dimetõxi-4-etil- P-carbolina-3-carbo-xílico *

Ponto de fusão; 253-255¾ *-

Hidrazida do ácido 6-benziloxi-4-atil-p-earbaLira-3-cafboxí-lico.

Ponto de fusão; 265-268¾. 6-BeU ziloxi-3-fenil-4-metexime til- jb -carbolina “*-“-----II I 1 II <1 I -TI" --‘11' II· -------- ~l ) ΙΊΙΙ llll ........’I|~PP " f '111111' II ~T Mm--~l I 11 i'>! nnl < ll*r

Colocam-se 476 mg de 3-broma~6-benziloxi--4-metoximetil-^ -carbolina em 10 ml de toXueno e 5 ml de eta-nol, misturam-se-lhe 41 mg de tetraquis(trifenilfosfina)palá-dio(O) e agita-se durante 5 minutos sob argon* Adicionam-se 177 mg de ácido.feniitorico e 1*5 ml de uma solução 2 M de

hidróxido de sódio e aquece-se em seguida durante 3 horas a 95°G«, Após concentração toma-se o resíduo numa grande quantidade de acetato de etilo e lava-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem, filtração e concentração recristaliza-se o resíduo* Gttêm-se 3¾ mg de 6-benziloxi-3-fenil-4-metQximetil-/i -cartolina» de ponto de fusão 205-206°C (etanol, cloreto de metileno, hexano)*

De modo análogo se preparam os seguintes compostos;

5-henziloxi-4—metoximetil-3-C2-tienil)- -cartolina Ponto de fusãoί 1$9-191ÕC

5- tenziloxi“4-metoxiffletil-3-(2-pirrolil)- [t-cartolina Ponto de fusão; 203-205°G

6- tenziloxi-4-metoximetil“3-(2-tieniX)-p -cartolina Ponto de fusão: 179°G

6-tenziloxi-4-metoximetil-3(3-tienil)-jp-cartolina Ponto te fusãoí 211-213°C

6-benzIloxi-4-metoximetil-3~(5-pinnolil)- β -cartolina Ponto de fusão: 195~196°G 6-tenziloxi-4—metoximetil-3-( 2-teKzotieriiy- β -cartolina Ponto de fusão: 224-226°0

6-tenziloxi-4-metoximetil-3-(2-metoxifenil)-p -cartolina Ponto de fusão: 202°G

Exemplo 2 6-BeH2Íloxi-4-metoxlmetil-3-C2-metil-4-tiazolil^-^ -cartolina a) Aquecem-se a refluxo durante 3 horas 0 »530 g de 6-benzi-loxi-3-tromoacetiX-4-metoximetíl-9-tosil-β-cartolina em 50 ml de etanol com 0*07 S de tioacetamida. Após concentração cromatograda-sô o resíduo em sílica gel com ciclo- - 17 - Ί.

-hexano i acetato de etilo» 1:1» como eluei^te * Obtêm-se 0 »260 g de 6-be^zlloxi—4-metox£m etil—3-(2-*metil-4-tia-zolil)-9—tosil— β-carbolina, de ponto de fusão 131—182°0»

De modo análogo se prepara a e-bengiloxi--4-Hetoximetil-3-( 2—f enii-4-tiazoÍil) -9-tosil- -carbolina. Ponto dê fusão: 173-1?5°0 * b) Aquecem-se a refluxo durante 3 horas 0,260 g de 6-benzi-laxi-4-metoximet 11-3-( 2-metil-4-tiazolil) -9-tosil«(i> --cartolina em 30 ml de uma solução de alcoóxido de sódio (0,015 g de sódio em 30 ml de metanol)» Após evaporação da fase orgânica eromatografa-se o resíduo ea sílica gel com hexano: acetona«1300:700* Obtêm-se 0,180 g de 5-berzlloxi-4~metoximetii-3~C2-metil-4-tiazolil)- jk-carbo lina, de ponto de fusão 260°0 (com decomposição)»

Be modo análogo se prepara a 6-benziloxi-. -4-metoximetil-3-(2-fenil~4—tiazolil)—-earbolina» de ponto de fusão 134-135°C *

Exemplo 3 6-BenziIoxi-4-metoxlmetil-3-( 5-oxazolil)-ff -carbolina A ima suspensão de 1 g de carbonato de potássio pulverizado em 30 ml de metanol adicionam-se 1,04 g de 6-benziloxi-4-metoximetil-[b-carbolina-3-carbaldeído e 0 ,68 g de isocianato de tosilmetilo. Amistura reaceional agita-se primeiro durante 2 horas a temperatura ambiente e em seguida aquece-se a refluxo durante Ibora* Após evaporação torna-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo e lava-se a fase orgânica duas vezes com 50 ml de hidróxido de sódio 1 M» de cada vez» seca-se, filtra-se e concentra-se· Ãgita-se o resíduo com éter e obtêm-se 550 mg de 6-be nziloxi-4-metoxime-til-3-(5~oxazolil)-pi -carbolina, de ponto de fusão 208-210°0. -18-

Exemplo 4 5- Benziloxi-4-ffietoximetil-5-C5-etil-l*3*4-oxafliãzole-2-il)- - (0 -carbolina λ, uma suspensão de 0*3 S de hidrasida do ácido ^-bensiloxi-^-metoximetil- ji —carbolina—3',*>carboxilÍGQ em 20, al de metanol adicionam-se 1*6 g de éster trietílico do ácido ortopropiónico e em seguida aquece-se a refluxo durante 4 horas· Após concentração adiciona—se ao resíduo 20 sl de n-butanol e 0*14 g de ter-butóxido de potássio e aquece-se a refluxo durante mais 5 horas* ápos destilação do solvente torna-se o resíduo em cloreto de metileno e lava-se com uma solução saturada de hidrogenacarbonato de sódio e com uma solução de cloreto de sódio* Seca-se a fase orgânica* filtra--se e concentra-se. Gromatografa-se o resíduo em silica gel com cloreto de metileno: etanolei ;1, Obtém-se 0*236 g de 5* -benziloxi-4-meto3c:imetil-3-($-ôtil-l ,3 ,#-oxadiazole-2-il)— fZ --carbolina* de ponto de fusão 230-233°C·

De modo análogo se preparam-os seguintes compostos: 6- benziloxi-4-metoximetil-3-{5-metil-l,3 *4-oxadiazole~2~il)--p-carbolina.

Ponto de fusão: 234-335°0 6* 7-dime1oxi —4—etil-3-( 5—metil—1*3 *4—oxadiazole—5—il)— p’ — -carbolina.

Pofcto de fusão: 265-268°C. 6-bengiloxi-4-etil-3-C5~metil-l,3,4-oxadiazole-2-il)-/8 --carbolina.

Ponto de fusão: 259-260°G. 5-(4-clorofenoxi)-4-metoximetil-3-(5-metil-l *3 *4-oxadiazole- -2-il)- jb-carbolina, ponto de fusão: 257-259°0. 19 -

5-(4~-clorofenoxi ) -4-metoximet±l-3-(5-n-butil-l »3 *4--oxadiazol--2-11)-β -carbolina.

Ponto de fusão; 215-21?°C* e-benailoxi-^-metoximetil-5-( 5-áe^oximetil-l ,5 *4—oxadi azole--2-il)-jS> -cartolina.

Ponto de fusão; 180-182¾ 5-(4—cloro feuoxi) -4—metoximetll-3-( 5-me toximetil-1,3,4—oxa-diazole-2-il)-J -carbolina.

Ponto de fusão; 216-218¾. 6-benziloxi-4--metoximetil-3—(5-cielopnopil-l»3 ,4-QxadIazole--cartolina*

Ponto de fusão; 235-237¾. 5-isopropiioxi-4-iaetil-3 -(5-c icl opropil-1,3,4-oxadiaaoie--2~ii)-p -carbolina.

Ponto de fusão; 228-232¾. 5-isopropiloxi-4-metil-3-(5-Biôtoximôtil-l,3»4~oxadiazole--2-il)-|3 -carbolina.

Ponto de fusão; 220-222¾. 5-benziloxi-4-metoximetil-3-(5~iaetoximetil-l»3 ,4~oxadiazole --2-il)-β-carbolina *

Ponto de fusão; 195-198¾. 5-benziloxi—4-metoximetil-3-(5-3i®iil-l *5 -»4—oxadiazole-2-il) -- p-carbolina.

Ponto de fusão; 215-216¾. 5- benziloxi-4-metoximetil-3-(5-H-l ,3,4-oxadiazole-2-il)-j3 --carbolina.

Ponto de fusão; 200-205¾. 6- benziloxi-4-metoximetil-3-( 5-H-l ,3,4—oxadiazole-2-il) — jl— -carbolina. ; Ponto de fusão; 233-235¾« 1 - 20 -

Claims (1)

1. * 1

   5-(4-fluorobenzilo2d0—^-metoximetil-3-(5~etil->l,3,4-»03iadia-zale-2-il)~ p-carbolina* Ponto de fusãoí 243-244°C. ,; ãhcemplo 5 : 6-BeK2ilozi«-4--metozlmetil-«3--(5~amino^l.,t5t4~os:adiazole-2-il>-- p-carbolina Misturam-se 0*376 g de Mdrazida do ácido :^ ^è^énziluxi^^elKJxiBieti^ Mmrboiina- 3-GarboxílÍGO em 10 ml / de me'tattol com 0,106 g de bromoeianá e a quece-se durante 1 liora a 40-45°C# Após arrefecimento alcaliniza-se a solução reac- cional com uma solução de amoníaco e filtrasse o resíduo* la- * Vã-se com água ;e seca-se* ápos agitação com ciolo-liexano/ ^acetato de etilo obtem-se 0 *3?2 g de õ-beriziloxi^-metoxime-til-3-(5^s^tto—i»3 »4-oxadia2ole-2^il)—p.-éarbolina, de ponto ae fusão* 290-293°C. , BBI ΤΙ ® B I 0 APÕE S Compostos de -formula I

   Ϊ, - 21

   j,â significa halogénio , -CHB^-E^., fenilo eventualmente substituído por halogénio, alcooxilo-O^^ ou amino, hetero-arilo ou QB^* podendo estar presente uma ou duas vezes* e E^" significa hidrogénio ou alquilo-G^ 1!^ significa hidrogénio, alquilo-0, ,,, -Q-alquilo-O-^ h ou um grupo fenilo * benzilo ou fenosilo eventualmente substituí-* do * e significa hidrogénio, alquilo-G-^_g, cl alo alquilo -O^y ou um grupo fenilo, behzilo, heteroarilo ou heteroarilo benzocon densaáo eventualmente substituído $ B4 -a significa hidrogénio, al quilo ou alcoigxi-O·^ ^-aloilo- 1-2* e B? significa um grupo arilo ou heteroari lo ~C g ^ ^ ever5^'ualmen~ te substituído uma ou mais vezes por alquilo-Q^ /,, oicloalqui-1°-G^_,-,, halogénio, alcoozi-O^^-alquilo-O^^* íenilo ou amino bem como os respectivos isomeros e sais de adição de ácido. — PB — 6-benziloxi—^“'ienil-^-metoxi-p-carbolina 5- benziloxi-4-metoximetil—3-C2-t i enil) -p -carbolina 5 -b enz il oxi -4-me t oxime t il -3 -( 2-pi rro lil) -carbolina 6- benziloxi-4-metoximetil-3“(3-plrldil)-j^-carbolina 6-b enzil oxi-4-me t oximetil-3-( 2-metoxifenii) -yj-c arbo lina 6-bensiloxi~4-metQXimetil-3"(2-metil>-4-tiazolil)-^— -carbolina 6-benziloxi-4-metoximetil-3-(5-02£asalil) -|5 -carbolina 5-enziloxi-4-metoximetil-3-(5~etil—1,3 ,4—oxadi azole—2— -11) -f> -carbolina 6,7-'limetoxi-4-etil-3-(5-metil~l ,3,4-oxadi azole-2-il) --carbolina - 22 -

   R5-Jáe-Xn III na qual P tem o significado acima mencionado, íi® significa um átomo metálico, 11 significa balogánio, hicLrorilo ou alquilo-O^-^* e n é ura número inteiro de 1 a 3 , ou (b) se ciclizar um composto de formula Ι1Γ

   H na qual E^ e E^' têm os signifieados acima referidos,. com ortoésteres de ácidos carboxílicos, obtendo-se compostos de formula I em que significa um grupo 1,5,4-oxadiazole-2~ilo, que pode estar eventualmente substituído por alquilo-C·^ „, alcaoxi-C-^^-al quilo-*G^2» fenilo ou cicloalquilo-G^ 3-7' ou se ciclizar com bromociano, obtendo-se um composto de fórmula I em que significa um grupo 5-&mino-l ,3,4-os:adIa-zole-2-Ilo, ou (c) se ciclizar um composto de fórmula V - 24 - r -·= *

   Ka qual ΕΛ e R^ tem os significados acima referidos* Z representa íialogénio e ê hidrogénio ou um grupo proteetor, cora amidas de ácidos tiocarboxílicos * obtendo-se compostos de formula I em que. R·3 significa um grupo tiazola-4-iXo eventualmente substituído na posição 2» @ se proceder em seguida, conforme o caso, à remoção do grupo proteetor, ou (d) se eiclizar um composto de formula YI

   COE YI, H n-a qual e tem os significados acima referidos* « - 25 - f -* α com metilisoeianato d© tosilo, na presença de "bases ,, obten&o-se um composto de fórmula X em que bP significa um grupo oxazole-5-ilo, ou, se se desejar, se remover em seguida o grupo benzilo ou, quando significa um grupo hidroxilo, se proceder Ji sua eterificação» ou se separarem os isómeros ou se transformarem os compostos obtidos nos seus sais de adição de ácido. A requerente reivindica a prioridade do pedido Alemão, apresentado em 15 de Junho de 1991 sob o ST2 * P 41 20 109.4. Lisboa, 15 de Junho de 1992 0 ΑΘΜΪΕ OFICIAL »A pffiOPKSEDABE BfflTEJSTBIAS

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