ES2208156T3 - Un agente para la potenciacion de la actividad del factor del crecimiento del nervio, que contiene 1,2-etanodiol o uno de sus derivados. - Google Patents
Un agente para la potenciacion de la actividad del factor del crecimiento del nervio, que contiene 1,2-etanodiol o uno de sus derivados.Info
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Abstract
Uso de un derivado de 1, 2-etanodiol representado mediante la siguiente fórmula general o su sal (Fórmula) en la que R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo o heterocíclico sustituido o no sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo protector de hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; los nR4 pueden ser el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; los nR5 pueden ser el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R6 representa un grupo amino o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o un grupo amonio y n representa el 0 ó un número entero de 1 a 6; con la condición de que estén excluidos los siguientes derivados de 1, 2-etanodiol representados mediante la fórmula general o sus sales: en la que los nR1a pueden ser el mismo o diferentes unodel otro y cada uno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o fenilo; R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R6a representa un grupo amino sustituido con alquilo C1-6 o un grupo pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolilo, quinolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, indazolilo, furilo, tienilo, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalinilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, 2, 3-dihidrobenzopirrolilo, 2, 3-dihidro-4H-1-tianaftilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]dioxanilo, imidazo[2, 3a]piridilo, benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo o isoquinolilo y n representa un número entero de 1 a 5, para la elaboración de un agente terapéutico contra las enfermedades causadas por degeneración del sistema nervioso periférico.
Description
Un agente para la potenciación de la actividad
del factor del crecimiento del nervio, que contiene
1,2-etanodiol o uno de sus derivados.
Esta invención se refiere al uso de un derivado
de 1,2-etanodiol o una sal del mismo que potencian
la actividad de un factor de crecimiento nervioso (denominado en lo
sucesivo NGF, abreviadamente en inglés "nerve growth factor")
para la elaboración de un agente terapéutico contra las enfermedades
causadas por degeneración del sistema nervioso periférico.
El documento
EP-A-0 383 281 describe derivados de
1,2-etanol y su uso como agentes terapéuticos contra
enfermedades causadas por degeneración del sistema nervioso
central.
Se sabe que el NGF actúa como un factor de
supervivencia y mantenimiento así como un factor de excrecencias
neuríticas en las neuronas simpáticas y en las neuronas sensoriales
del sistema nervioso periférico [Physiol. Rev., vol. 60, páginas
1284-1335 (1980) y Ann. Rev. Biochem., vol. 51,
páginas 845-868 (1982)], que se han encontrado altas
concentraciones de NGF en las regiones inervadas por las neuronas
magnocelulares (hipocampo, neocórtex, bulbo olfatorio) y en las
regiones que contienen los cuerpos celulares de estas neuronas
(septum, núcleo de la banda diagonal de Broca, núcleo basal de
Meynert) y que el NGF actúa como factor neurotrófico en las neuronas
colinérgicas magnocelulares [EMBO J., vol. 4, páginas
1389-1393 (1985)].
El NGF también ha atraído la atención sobre su
relación con las enfermedades del sistema nervioso central tales
como la demencia senil del tipo Alzheimer [Science, vol. 232, pág.
1341 (1986)] y el corea de Hungtinton [Neurosci. Lett., vol. 40, Nº
2, páginas 161-164 (1992)] y con las enfermedades
del sistema nervioso periférico tales como diversas neuropatías
{neuropatía diabética [Brain Res., vol. 634, páginas
7-12 (1994)], neuropatía causada por fármacos [Brain
Res., vol. 640, págs. 195-204 (1994)] y similares},
síndrome de Riley-Day [Japanese J. of Clinical
Medicine, vol. 50, Nº 4, págs. 178-183 (1992)],
neuropatía traumática [Pharmacol. Ther., vol. 65, Nº 1, páginas
1-16 (1995)], esclerosis lateral amiotrófica (ALS,
abreviadamente en inglés "amyotrophic lateral sclerosis")
[Nature Medicine, vol. 1, Nº 2, págs. 168-172 (1995)
y similares.
Se ha hecho una tentativa de usar el NGF o una
sustancia similar al NGF para el tratamiento de las enfermedades del
sistema nervioso central y periférico descritas anteriormente
[Brain and Nerve, vol. 43, Nº 12, páginas 1101-1112
(1991) y similares]. Sin embargo, todas estas sustancias son
proteínas y cuando se usan como fármacos, su estabilidad, su
antigenicidad y similares se convierten en un problema. Por tanto,
se desea un compuesto útil como fármaco para potenciar la actividad
del NGF.
En tales circunstancias, los autores de la
presente invención han llevado a cabo una investigación amplia y,
consecuentemente, han encontrado que un derivado del
1,2-etanodiol, representando mediante la siguiente
fórmula general [I], o una sal del mismo, potencia la actividad del
NGF:
en la que R^{1} representa un grupo fenilo,
naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo o heterocíclico
sustituido o no sustituido; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo
protector de hidroxilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1-6}; los nR^{4} pueden ser
el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-6}; los nR^{5}
pueden ser el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R^{6} representa un grupo amino o un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o un grupo amonio y n
representa el 0 ó un número entero de 1 a 6; y, de este modo, la
presente invención proporciona el uso de un derivado de
1,2-etanodiol como se define en la reivindicación 1
para la elaboración de un agente terapéutico contra enfermedades
causadas por la degeneración del sistema nervioso
periférico.
Esta invención se explica en detalle más
adelante.
En la presente memoria descriptiva, a no ser que
se especifique de otro modo, los términos usados aquí tienen los
siguientes significados.
El término "átomo de halógeno" representa un
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de plomo o átomo de yodo. El
grupo alquilo C_{1-6} puede ser un grupo tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, tert-butilo,
pentilo, hexilo o similares. El grupo alquenilo
C_{2-6} puede ser un grupo tal como vinilo,
propenilo, butenilo, pentenilo, hexinilo o similares. El término
"grupo alqueniloxi C_{2-6}" representa un
grupo alquenilo-O- C_{2-6}. El
término "un grupo cicloalquilo" representa un grupo
cicloalquilo C_{3-6} tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similares. El término
"grupo alcoxi C_{1-6}" representa un grupo
alquilo-O- C_{1-6}. El término
"grupo alquiltio C_{1-6}" representa un grupo
alquilo-S- C_{1-6}. El término
"halo-alquilo C_{1-6}"
representa un grupo halógeno-alquilo
C_{1-6}. El término "grupo arilo" representa
un grupo fenilo, naftilo, indanilo o indenilo. El término "grupo
ariloxi" representa un grupo arilo-O-. El grupo
ar(aromático)-alquilo
C_{1-4} puede ser un grupo tal como bencilo,
difenilmetilo, tritilo, fenetilo o similares. El término "grupo
ar-alcoxiC_{1-4}" representa un
grupo ar-alquilo
C_{1-4}-O-. El término "grupo
ar-alquiltio C_{1-4}"
representa un grupo ar-alquilo
C_{1-4}-S-. El término "grupo
ar-alquenilo inferior" representa un grupo
ar-alquenilo C_{2-4}. El grupo
alquilendioxi C_{1-4} puede ser un grupo tal como
metilendioxi, etilendioxi o similares. El grupo acilo
C_{1-6} puede ser un grupo tal como formilo,
acetilo, butirilo o similares. El término "grupo aroilo"
presenta un grupo arilo-CO-. El término "grupo
alquilo C_{1-6}-sulfonilo"
representa un grupo alquilo
C_{1-6}-SO_{2}. El término
"grupo ar-alquilsulfonilo
C_{1-6}" representa un grupo
ar-alquilo
C_{1-6}-SO_{2}. El término
"grupo arilsulfonilo" representa un grupo
arilo-SO_{2}. El término "grupo
arilsulfonilamino" representa un grupo
arilo-SO_{2}NH_{2}-. El término "grupo
alquilsulfonilamino C_{1-6}" representa un
grupo alquilo C_{1-6}-SO_{2}NH-.
El término "grupo di-alquilamino
C_{1-6}" representa un grupo (alquilo
C_{1-6})_{2}N- tal como dimetilamino,
dietilamino o similares. El término "grupo amonio" representa
un grupo trialquilamonio C_{1-6} tal como
trimetilamonio, trietilamonio o similares. El término "grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno" representa un grupo
heterocíclico de un anillo de cinco miembros o seis miembros, anillo
fusionado o anillo en puente que contiene al menos un átomo de
nitrógeno como heteroátomo que forma el anillo, que puede contener
adicionalmente al menos un átomo de oxígeno o azufre tal como
pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, pirimidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, quinolilo, quinolidinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, tiazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, indazolilo o similares. El
término "grupo heterocíclico" representa al grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno mencionado anteriormente o un
anillo de cinco miembros o seis miembros, un anillo fusionado o un
anillo en puente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre que
puede contener al menos un átomo de oxígeno o azufre como
heteroátomo que forma el anillo, tal como furilo, tienilo,
benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzofuranilo,
indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
quinoxalilo, dihidroquinoxalinilo,
2,3-dihidro-benzotienilo,
2,3-dihidrobenzopirrolilo,
2,3-dihidro-4H-1-tianaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
benzo[b]dioxanilo,
imidazo[2,3-a]piridilo,
benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo,
isoquinolilo o similares. El término "grupo carbonilo
heterocíclico" representa un grupo
heterocíclico-CO-.
Los sustituyentes de los grupos fenilo, naftilo,
indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo y heterocíclico en R^{1}
incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno; grupos amino, alquilo
C_{1-6}, arilo, ar-alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-6},
ar-alcoxi C_{1-4}, ariloxi,
carbamoiloxi, alquiltio C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6},
ar-alquiltio C_{1-4},
ar-alquilsulfonilo C_{1-6},
arilsulfonilo, alquilsulfonilamino C_{1-6},
arilsulfonilamino y heterocíclico sustituidos o no sustituidos;
grupos amino protegidos; grupos hidroxilo protegidos o
desprotegidos; grupo nitro; grupo oxo; grupos alquilendioxi
C_{1-4} y similares.
Los sustituyentes de los grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, ar-alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-6},
ar-alcoxi C_{1-4}, ariloxi,
carbamoiloxi, alquiltio C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alqueniloxi C_{2-6},
ar-alquiltio C_{1-4},
ar-alquilsulfonilo C_{1-6},
arilsulfonilo, alquilsulfonilamino C_{1-6},
arilsulfonilamino y heterocíclico en el sustituyente de los grupos
fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo y
heterocíclico de R^{1} y los sustituyentes del grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno en R^{6} incluyen átomos
halógeno, grupos hidroxilo protegidos o desprotegidos, grupos
carboxilo protegidos o desprotegidos, grupos amino protegidos o
desprotegidos, grupos alquilo C_{1-6} que no está
sustituido o está sustituido por un grupo hidroxilo protegido o
desprotegido, grupos arilo sustituidos con halógeno o no
sustituidos, grupos aroilo sustituidos con halógeno o no
sustituidos, grupos alcoxi C_{1-6} sustituidos
con un grupo alcoxi C_{1-6} o no sustituidos,
grupos halo-alquilo C_{1-6},
grupos acilo C_{1-6}, grupos
ar-alquilo C_{1-4}, grupos
ar-alquenilo C_{2-4}, grupos
heterocíclicos, grupos carbonilo heterocíclicos, grupo oxo, grupos
alquilsulfonilo C_{1-6} y grupos arilsulfonilo y
éstos pueden estar sustituidos con al menos uno de estos
sustituyentes.
Los sustituyentes del grupo amino en R^{1} y el
grupo amino sustituido en R^{6} incluyen grupos hidroxilo
protegidos o desprotegidos, grupos alquilo C_{1-6}
que no están sustituidos o están sustituidos con un grupo hidroxilo
o carboxilo protegido o desprotegido, grupos cicloalquilo, grupos
arilo, grupos acilo C_{1-6}, grupos
ar-alquilo C_{1-4}, grupos
heterocíclicos, grupos carbonilo heterocíclicos sustituidos con un
grupo oxo o no sustituidos, grupo adamantilo, grupos alquilsulfonilo
C_{1-6} y grupos arilsulfonilo y éstos pueden
estar sustituidos con al menos uno de estos
sustituyentes.
sustituyentes.
El grupo protector de hidroxilo de R^{2} y el
grupo protector de grupos hidroxilo, carboxilo y amino incluido en
los sustituyentes incluye grupos protectores de hidroxilo, carboxilo
y amino normales referidos en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Theodra W. Greene (1981), publicado por John Wiley
& Sons, Inc. y en particular, como grupo protector de hidroxilo,
se mencionan grupos alquilo C_{1-6}, grupos acilo
C_{1-6}, grupo tetrahidropiranilo y grupos
ar-alquilo C_{1-4} sustituidos o
no sustituidos tales como el bencilo.
La sal del derivado de
1,2-etanodiol representado mediante la fórmula
general [I] puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable e
incluye sales con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares;
sales con ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido aspártico y similares; sales con
ácidos sulfónicos tales como el ácido metansulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
naftalensulfónico y similares; sales con metales alcalinos tales
como sodio, potasio y similares; etc.
Cuando el derivado de
1,2-etanodiol representado mediante la fórmula
general [I] o su sal tiene isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos,
isómeros geométricos, tautómeros y similares), esta invención
incluye el uso de todos estos isómeros e incluso incluye hidratos,
solvatos y todas las formas cristalinas del compuesto o su sal como
se define en la reivindicación 1.
El derivado de 1,2-etanodiol
representado mediante la fórmula general [I] o su sal puede
conformarse en una preparación tal como comprimidos, cápsulas,
polvo, gránulos, granulados, píldoras, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, inyecciones o similares, utilizando de una
manera corriente una preparación aditiva farmacéuticamente aceptable
tal como excipientes, vehículos, diluyentes o similares y la
preparación resultante puede administrarse oralmente o
parenteralmente. La vía de administración, dosificación y número de
administraciones pueden variar adecuadamente dependiendo de la edad,
peso y sintomatología de un paciente y, en el caso de la
administración oral, las dosificación es, normalmente, 0,01 a 500
mg/día por adulto y esto puede administrarse en una o varias
porciones.
Más adelante se explica un procedimiento para
producir el derivado de 1,2-etanodiol representado
mediante la fórmula general [I] o su sal.
El derivado de 1,2-etanodiol
representado mediante la fórmula general [I] o su sal puede
producirse mediante los métodos descritos en los documentos
JP-A-3-47, 158;
JP-A-3-197, 422;
JP-A-3-232, 830 y
JP-A-4-95, 070 y
similares o mediante métodos conocidos específicamente o
combinaciones apropiadas de los mismos, por ejemplo, de acuerdo con
cada uno de los procedimientos de producción siguientes:
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados descritos
anteriormente, * representa un carbono asimétrico y X^{1} y
X^{2} representan átomos de
halógeno.
Procedimiento de producción
1
(1) Un compuesto de la fórmula general [IV] o su
sal puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general [II] con un compuesto de la fórmula general [III].
En esta reacción, puede usarse cualquier
disolvente siempre y cuando no afecte adversamente a la reacción y
el disolvente incluye éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno y similares; etc. estos disolventes
pueden usarse solos o mezclados con dos o más.
En la reacción anterior, la cantidad del
compuesto de la fórmula general [III] usada es 0,8 a 100 moles,
preferentemente, 0,8 a 10 moles, por mol de compuesto de la fórmula
general [II].
Dicha reacción puede llevarse a cabo,
normalmente, a una temperatura de -78ºC a +100ºC, preferentemente,
-78ºC a +50ºC, durante un periodo de 5 minutos a 24 horas.
El compuesto de la fórmula general [IV] o su sal,
obtenido de este modo, puede usarse en la reacción subsecuente como
tal sin ser aislado.
Casualmente, el compuesto de la fórmula general
[III] usado aquí, puede producirse mediante un método conocido
específicamente, por ejemplo, el método descrito en Bull. Soc. Chim.
Fr., 1967 (5), páginas 1533-1540.
(2) El compuesto de la fórmula general [I] o su
sal puede producirse haciéndose reaccionar el compuesto de la
fórmula general [IV] o su sal con un compuesto de la fórmula general
[V] o su sal en presencia o ausencia de un catalizador y en
presencia o ausencia de una base.
En esta reacción, puede usarse cualquier
disolvente siempre y cuando no afecte adversamente a la reacción y
el disolvente incluye hidrocarburos halogenados tales como cloruro
de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como
tetrahidrofurano, dioxano y similares; alcoholes tales como etanol,
propanol, butanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y
similares; agua; etc. estos disolventes pueden usarse solos o
mezclados con dos o más.
El catalizador usado opcionalmente incluye, por
ejemplo, yoduro potásico, yoduro sódico y similares.
La cantidad del catalizador usada es 0,1 a 1
moles por mol del compuesto de la fórmula general [IV] o su sal.
La base usada opcionalmente incluye bases
orgánicas e inorgánicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina,
1,8-diazobiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU), piridina, tert-butóxido potásico, carbonato
sódico, carbonato potásico, hidruro sódico y similares. También, el
compuesto de la fórmula general [V] o su sal puede usarse en forma
de base.
La cantidad del compuesto de la fórmula general
[V] o su sal o la base usada es al menos un mol, preferentemente, 1
a 20 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [IV] o su
sal.
Dicha reacción puede llevarse a cabo,
normalmente, a una temperatura de 10ºC a 150ºC, preferentemente,
20ºC a 100ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
Los compuestos o bases usados en cada uno de los
procedimientos de producción anteriores también pueden usarse como
disolventes dependiendo de sus propiedades.
Cuando los compuestos de las fórmulas generales
[II], [III], [IV] y [V], en los procedimientos de producción
mencionados anteriormente, tienen isómeros (por ejemplo, isómeros
ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), pueden
usarse todos ellos y, también, pueden usarse en la forma de hidratos
y solvatos y en todas las formas cristalinas.
Cuando los compuestos de las fórmulas generales
[II], [III], [IV] y [V] tienen un grupo hidroxilo, un grupo amino o
un grupo carboxilo, dicho grupo hidroxilo, amino o carboxilo puede
protegerse, previamente, con un grupo protector normal y, después de
la reacción, el grupo protector, si fuese necesario, puede
eliminarse de una manera conocida específicamente.
Procedimiento de producción
2
(1) Un compuesto representado mediante la fórmula
general [VI] o su sal puede producirse mediante oxidación del
compuesto representado mediante la fórmula general [IV] o su sal
mediante un método ordinario como se describe en "Modern Synthetic
Reactions", segunda edición, por Herbert O. House (1972),
publicado por W.A. Benjamín, Inc. o similares.
En esta reacción puede usarse cualquier
disolvente siempre y cuando no afecte adversamente a la reacción y
el disolvente incluye éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno y similares; etc. Estos disolventes
pueden usarse solos o mezclados con dos o más.
El compuesto representado mediante la fórmula
general [VI] o su sal, obtenido de este modo, puede usarse en la
reacción subsecuente como tal sin ser aislado.
(2) Un compuesto representado mediante la fórmula
general [IVa] o su sal puede producirse mediante reducción del
compuesto representado mediante la fórmula general [VI] o su sal, en
presencia o ausencia de un catalizador y en presencia o ausencia de
una base, mediante un método conocido específicamente, por ejemplo,
el método descrito en Tetrahedron Letters, vol. 33, Nº 29, pág.
4102, o similares.
(3) El compuesto de la fórmula general [I] o su
sal puede producirse haciéndose reaccionar el compuesto representado
por la fórmula general [IVa] o su sal con el compuesto representado
por la fórmula general [V], en presencia o ausencia de un
catalizador y en presencia o ausencia de una base, de la misma
manera que en el procedimiento de producción 1 (2), mencionado
anteriormente.
El derivado de 1,2-etanodiol
representado mediante la fórmula general [I] o su sal, obtenido de
este modo, puede purificarse y aislarse mediante un método ordinario
tal como extracción, cristalización, destilación, cromatografía en
columna o similares. Además, el derivado de
1,2-etanodiol representado mediante la fórmula
general [I] o su sal puede convertirse en otro derivado de
1,2-etanodiol o su sal mediante una combinación
adecuada de métodos conocidos específicamente tales como reacción de
oxidación, reacción de reducción, reacción de adición, reacción de
acilación, reacción de alquilación, reacción de sulfonilación,
reacción de desacilación, reacción de sustitución, reacción de
deshidratación, reacción de hidrólisis y similares.
Se muestran más adelante los ejemplos de
referencia y los ejemplos de producción para explicar más
específicamente los procedimientos para producir los compuestos
usados de acuerdo con esta invención.
En los ejemplos de referencia y los ejemplos de
producción siguientes, en la relación de mezclamiento de los
disolventes está todo indicado en base al volumen. En la
purificación mediante cromatografía en columna, se usa como soporte
el gel de sílice (poro 70-230, elaborado por Merck
& Co., Inc.). En la purificación mediante cromatografía en
columna de presión moderada, se usa como soporte LC Sorb
SP-A-Si (elaborado por Chemco).
El compuesto de la fórmula general [II], una
materia prima para producir el compuesto a ser usado de acuerdo con
la presente invención, es conocido específicamente. De otro modo,
pueden prepararse mediante un método conocido específicamente o
mediante una combinación adecuada de métodos conocidos
específicamente de acuerdo con los ejemplos de referencia
siguientes.
Ejemplo de referencia
1
(1) Se resuspenden 25,0 g de
3-fluoro-4-metilanilina
en 250 ml de agua y se añaden a la suspensión 34,7 ml de ácido
clorhídrico concentrado. Subsecuentemente, la mezcla resultante se
enfría hasta 5ºC. A esta mezcla se añade gota a gota una solución de
15,2 g de nitrito sódico en 20 ml de agua a una temperatura de 5ºC a
10ºC a lo largo de una hora. La mezcla de reacción obtenida de este
modo se añade gota a gota a una solución de 64,0 g de
O-etilditiocarbonato potásico en 200 ml de agua a
una temperatura de 50ºC a 60ºC a lo largo de una hora. La mezcla de
reacción resultante se enfría hasta temperatura ambiente y,
subsecuentemente, se añade a ésta 300 ml de acetato de etilo.
Subsecuentemente, la fase orgánica resultante se separa, se lava con
una solución salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato
magnésico anhidro. Seguidamente, se elimina el disolvente mediante
destilación a presión reducida, para obtener ditiocarbonato de
O-etilo y
S-(3-fluoro-4-metil)
fenilo, marrón y aceitoso.
(2) Se añaden 22,4 g de hidroxilo potásico a
temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, a una solución
de ditiocarbonato de O-etilo y
S-(3-fluoro-4-metil)
fenilo en 150 ml de metanol. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante cinco horas. Subsecuentemente, se
añaden 34,8 ml de bromoacetaldehído-dietilacetal a
la mezcla agitada de este modo. La mezcla resultante se pone a
reflujo durante seis horas y, seguidamente, se enfría.
Subsecuentemente, se eliminan las sustancias insolubles de la mezcla
enfriada de este modo, mediante filtración. Se concentra el filtrado
resultante a presión reducida. Se añaden 300 ml de agua y 150 ml de
acetato de etilo al residuo obtenido y la fase orgánica resultante
se separa, se lava con una solución salina saturada y se seca sobre
sulfato magnésico anhidro. Subsecuentemente, se elimina el
disolvente de la fase secada de este modo mediante destilación a
presión reducida. El residuo obtenido de este modo se purifica
mediante cromatografía en columna [eluyente: hexano:acetato de etilo
= 10:1] para obtener 43,6 g de
1,1-dietoxi-2-(3-fluoro-4-metilfeniltio)etano
aceitoso.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,19 (6 H, t, J
= 7,0 Hz), 2,22 (3 H, d, J = 2,0 Hz), 3,09 (2 H, d, J =5,4 Hz), 3,58
(2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,63 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,63 (1 H, t, J =
5,4 Hz), 6,9-7,3 (3 H, m)
(3) Se añaden 80 ml de ácido fosfórico 85% a una
solución de 43,6 g de
1,1-dietoxi-2-(3-fluoro-4-metilfeniltio)etano
en 400 ml de tolueno. La solución resultante se pone a reflujo
durante 2,5 horas usando un aparato de deshidratación aceotrópica.
Después de enfriarlo, se añaden 600 ml de agua y 200 ml de acetato
de etilo a la mezcla de reacción enfriada de este modo y la fase
orgánica resultante se separa, se lavan sucesivamente con agua y una
solución salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato
magnésico anhidro. Subsecuentemente, se elimine el disolvente de la
fase secada de este modo mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido de este modo se purifica mediante cromatografía en
columna [eluyente: hexano], para obtener 15,9 g de una mezcla sólida
incolora de
4-fluoro-5-metil-benzo-[b]tiofeno
y
6-fluoro-5-metil-benzo[b]tiofeno.
(4) Se añaden 17 g de
N-bromosuccinimida y 0,31 g de
2,2'-azo-bisisobutilonitrilo a una
solución de 15,9 g de una mezcla de
4-fluoro-5-metil-benzo-[b]tiofeno
y
6-fluoro-5-metil-benzo[b]tiofeno
en 160 ml de tetracloruro de carbono. La mezcla resultante se pone a
reflujo durante dos horas. Después de enfriarla, las sustancias
insolubles se eliminan de la mezcla enfriada de este modo, mediante
filtración, y el filtrado obtenido se concentra a presión reducida.
El residuo obtenido se resuspende en 75 ml de ácido acético y 75 ml
de agua y se añaden a esto 26,8 g de hexametilentetramina, después
de lo cual la mezcla resultante se pone a reflujo durante dos horas.
Después de enfriarla, se añaden 150 ml de agua y 200 ml de acetato
de etilo a la mezcla enfriada de este modo y la fase orgánica
resultante se separa, se lava sucesivamente con agua, con una
solución acuosa saturada de carbonato sódico y con una solución
salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico
anhidro. Subsecuentemente, se elimine el disolvente de la fase
secada de este modo mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido de este modo se purifica mediante una cromatografía
en columna a presión moderada [eluyente: hexano: acetato de etilo =
15:1], para obtener 1,71 g de
4-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
y 5,82 g de
6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído.
Las propiedades físicas de cada uno de los
compuestos son como sigue:
- \bullet
- 4-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1684
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,5-8,1 (4 H, m), 10,55 (1 H, s)
- \bullet
- 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}:1684
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,3-7,6 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 8,34
(1 H, d, J = 6,4 Hz), 10,46 (1 H, s)
Se obtienen, del mismo modo, los siguientes
compuestos:
- \bullet
- 7-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1678
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,2-7,8 (3 H, m), 8,16 (1 H, s), 10,60 (1 H, s)
- \bullet
- 4-bromobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1674
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,1-8,0 (4 H, m), 10,54 (1 H, s)
- \bullet
- 6-bromobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1681
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,3-7,6 (2 H, m), 8,18 (1 H, s), 8,41 (1 H, s),
10,51 (1 H, s)
- \bullet
- 4-clorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1678
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,3-8,2 (4 H, m), 10,66 (1 H, s)
- \bullet
- 6-clorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1678
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,2-7,7 (2 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,42 (1 H, s),
10,60 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
2
(1) Se añaden 20 ml de etilenglicol y una
cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico en
una solución de 5 g de
benzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
en 100 ml de benceno y la mezcla resultante se pone a reflujo
durante dos horas usando un aparato de deshidratación aceotrópica.
Después de enfriarla, se añaden 200 ml de agua y 100 ml de acetato
de etilo a la mezcla enfriada de este modo y la fase orgánica
resultante se separa, se lava sucesivamente con agua y una solución
salina saturada y se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la fase secada de este
modo mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante una cromatografía en columna a presión moderada
[eluyente: hexano:acetato de etilo = 10:1], para obtener 6,12 g de
un sólido incoloro de
5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
3,9-4,3 (4 H, m), 5,94 (1 H, s),
7,2-7,6 (3 H, m), 7,7-8,1 (2 H,
m)
(2) Se enfría hasta -40ºC una solución de 1,5 g
de
5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofeno
en 15 ml de tetrahidrofurano y, seguidamente, a esta temperatura, se
añaden gota a gota 4,55 ml de una solución en hexano de
n-butilitio 1,6 M a la solución. Se eleva hasta
-10ºC la temperatura de la mezcla de reacción resultante y,
seguidamente, se baja de nuevo hasta -40ºC y, a esta temperatura, se
añaden 0,45 ml de yoduro de metilo a la mezcla de reacción enfriada
de este modo. La temperatura de la mezcla resultante se eleva hasta
la temperatura ambiente. Se añaden a ésta, 30 ml de agua y 30 ml de
acetato de etilo y la fase orgánica resultante se separa, se lava
sucesivamente con agua y una solución salina saturada y se seca
sobre sulfato magnésico anhidro. Subsecuentemente, se elimina el
disolvente de la fase secada de este modo mediante destilación a
presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante una
cromatografía en columna a presión moderada [eluyente:
hexano:acetato de etilo = 10:1], para obtener 1,45 g de un sólido
incoloro de
2-metil-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno. Se
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,55 (3 H, s),
3,9-4,3 (4 H, m), 5,89 (1 H, s),
6,9-8,0 (4 H, m)
(3) Se añade una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico a una solución de 1,5 g de
2-metil-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno en 20 ml de acetona a temperatura
ambiente, y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a esta
temperatura. Tras la reacción, se elimine el disolvente de la mezcla
de reacción mediante destilación a presión reducida. Se añaden 20 ml
de agua y 20 ml de acetato de etilo al residuo obtenido, tras lo
cual, la fase orgánica resultante se separa, se lava sucesivamente
con agua y una solución salina saturada y, seguidamente, se seca
sobre sulfato magnésico anhidro. Subsecuentemente, se elimina el
disolvente de la fase secada de este modo mediante destilación a
presión reducida, para obtener 1,15 g de un sólido incoloro de
2-metilbenzo[b]-tiofeno-5-carbaldehído.
IR (KBr) cm^{-1}: 1694
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,60 (3 H, s),
5,89 (1 H, s), 7,0-8,4 (4 H, m), 10,10 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
3
(1) Se añaden gota a gota 1,43 ml de bromo a una
solución de 3 g de
benzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
en 30 ml de ácido acético, con enfriamiento en hielo. Se eleva la
temperatura de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente,
y a esta temperatura la mezcla se agita durante tres horas. Tras la
reacción, se añaden 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo a la
mezcla de reacción agitada de este modo y la fase orgánica
resultante se separa, se lava sucesivamente con agua, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución salina
saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la fase secada de este
modo mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante una cromatografía en columna a presión moderada
[eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1], para obtener 4,2 g de
3-bromobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,5-8,4 (4 H, m), 10,19 (1 H, s)
(2) Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencia 2 (1), excepto en que el
benzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
se sustituye por
3-bromobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído,
para obtener
3-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
3,9-4,2 (4 H, m), 5,93 (1 H, s),
7,3-8,0 (4 H, m)
(3) Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencias 2 (2) excepto en que el
5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno se sustituye por
3-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofeno
y el tetrahidrofurano se sustituye por éter dietílico, para obtener
3-metil-benzo[b]tiofeno-5-carbaldehído.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,51 (3 H, s),
7,0-8,4 (4 H, m), 10,15 (1H, s)
Ejemplo de referencia
4
Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencia 2 (2) y el ejemplo de referencia 2 (3),
excepto en que el yoduro de metilo se sustituye por
N-fluorobencensulfonimida, para obtener
2-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
a partir de
5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 6,84 (1 H, d, J
= 2,0 Hz), 7,6-8,4 (3 H, m), 10,09 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
5
Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencia 2 (2) y el ejemplo de referencia 2 (3),
excepto en que el
5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofeno
se sustituye por
3-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno; el tetrahidrofurano se sustituye por
éter dietílico y el yoduro de metilo se sustituye por
N-fluorobencensulfonimida, para obtener
3-fluorobenzo[b]-tiofeno-5-carbaldehído
a partir de
3-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 6,99 (1 H, d, J
= 2,0 Hz), 7,7-8,4 (3 H, m), 10,14 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
6
(1) Se añaden gota a gota 6,06 ml de una solución
en hexano de n-butilitio 1,6 M a -78ºC, a una
solución de 2,0 g de
5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofeno
en 15 ml de tetrahidrofurano. Se eleva la temperatura de la mezcla
de reacción hasta -10ºC y, subsecuentemente, se baja de nuevo hasta
-78ºC, tras lo cual, se añaden 1,55 g de bromo a la mezcla de
reacción enfriada de este modo. Se eleva la temperatura de la mezcla
resultante hasta la temperatura ambiente y, subsecuentemente, se
añaden a ésta 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica resultante se separa, se lava sucesivamente con agua y una
solución salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato
magnésico anhidro. Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la
fase secada de este modo mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna a
presión moderada [eluyente: tolueno], para obtener 2,45 g de un
sólido incoloro de
2-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
3,9-4,3 (4 H, m), 5,89 (1 H, s),
7,2-8,0 (4 H, m)
(2) Se añaden 6,44 g de
feniltri-n-butiltin y 0,05 g de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) a una solución de
2,5 g de
2-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno en 50 ml de tolueno y la mezcla
resultante se pone a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante
cinco horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente. Subsecuentemente, se añaden a la mezcla de reacción
enfriada de este modo 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo.
Subsecuentemente, las sustancias insolubles se eliminan de la mezcla
resultante mediante filtración. Subsecuentemente, la fase orgánica
resultante se separa, se lava sucesivamente con agua y una solución
salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico
anhidro. Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la fase
secada de este modo mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna
[eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1], para obtener 1,20 g de
un sólido incoloro de
2-fenil-5-(1,3-dioxoran-2-il)
benzo[b]tiofeno.
(3) Del mismo modo que en el ejemplo de
referencia 2 (3), se obtiene
2-fenilbenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
a partir de
2-fenil-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofeno.
IR (KBr) cm^{-1}: 1692
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,2-8,4 (9 H, m), 10,13 (1 H, s)
Del mismo modo, se obtiene el siguiente
compuesto:
- \bullet
- 3-fenil benzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1686
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,3-8,1 (8 H, m), 8,37 (1 H, m), 10,09 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
7
(1) Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencia 1 (1) y el ejemplo de referencia 1 (2),
excepto en que la
3-fluoro-4-metilanilina
se sustituye por
4-amino-2-metilbenzoato
de metilo, para obtener
4-(2,2-dietoxietiltio)-2-metilbenzoato
de metilo.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,20 (6 H, t, J
= 7,0 Hz), 2,57 (3 H, s), 3,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz),
3,3-3,8 (4 H, m), 3,86 (3 H, s), 4,67 (1 H, t, J =
5,4 Hz), 7,0-7,3 (2 H, m), 7,7-7,9
(1 H, m)
(2) Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencia 1 (3), excepto en que el
1,1-dietoxi-2-(3-fluoro-4-metilfeniltio)etano
se sustituye por
4-(2,2-dietoxietiltio)-2-metilbenzoato
de metilo, para obtener una mezcla de
4-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxilato
de metilo y
6-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxilato
de metilo.
(3) Se resuspenden 0,37 g de hidruro de litio y
aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. Subsecuentemente, se añade
gota a gota a la suspensión una solución de 2 g de una mezcla de
4-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxilato
de metilo y
6-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxilato
de metilo en 20 ml de tetrahidrofurano. Se eleva la temperatura de
la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente, se añaden a
ésta 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo y la mezcla
resultante se filtra. La fase orgánica resultante se separa, se lava
sucesivamente con agua y una solución salina saturada y,
seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se elimina el
disolvente de la fase secada de este modo mediante destilación a
presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante una
cromatografía en columna [eluyente: hexano:acetato de etilo = 10:1],
para obtener 1,7 g de una mezcla de
4-metilbenzo[b]tiofeno-5-metanol
y
6-metilbenzo[b]tiofeno-5-metanol
en forma de un sólido incoloro.
(4) Se disuelven 1,7 g de una mezcla de
4-metilbenzo[b]tiofeno-5-metanol
y
6-metilbenzo[b]tiofeno-5-metanol
en 17 ml de cloroformo y se añaden a ésta 4,1 g de dióxido de
manganeso a temperatura ambiente. Subsecuentemente, la mezcla
resultante se pone a reflujo durante una hora. Tras la reacción, las
sustancias insolubles se eliminan de la mezcla de reacción
resultante mediante filtración y el filtrado obtenido se concentra a
presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante una
cromatografía en columna a presión moderada [eluyente:
hexano:tolueno = 1:1], para obtener 0,65 g de
4-metilbenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
en forma de un sólido incoloro y 0,48 g de
6-metilbenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
en forma de un sólido incoloro.
Las propiedades físicas de cada uno de los
compuestos son como sigue:
- \bullet
- 4-metilbenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1673
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,95 (3 H, s),
7,5-7,9 (4 H, m), 10,50 (1 H, s)
- \bullet
- 6-metilbenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
IR (KBr) cm^{-1}: 1696
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,77 (3 H, s),
7,2-7,6 (3 H, m), 7,75 (1 H, s), 8,26 (1 H, s),
10,35 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
8
Del mismo modo que en el ejemplo de referencia 6,
se obtiene
6-metoxibenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
a partir de ácido
4-amino-2-metoxibenzoico.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 3,99 (3 H, s),
7,33 (2 H, m), 7,42 (1 H, s), 8,28 (1 H, s), 10,56 (1 H, s)
Ejemplo de referencia
9
(1) Se añaden gota a gota 9,19 ml de una solución
en n-hexano de n-butilitio 1,6 M a
-20ºC, a una solución de 2,04 g de diisopropilamina en 30 ml de
tetrahidrofurano. A la misma temperatura, se agita la mezcla
resultante durante una hora y, seguidamente, se enfría hasta -70 C y
se añade, a esta temperatura, gota a gota una solución de 3 g de
3,5-difluorobromobenceno en 10 ml de
tetrahidrofurano, a lo largo de 30 minutos. Se eleva la temperatura
de la mezcla de reacción resultante hasta -40ºC y, seguidamente, se
baja de nuevo hasta -70ºC y se añade a ésta 0,97 ml de yoduro de
metilo, a esta temperatura. Se eleva la temperatura de la mezcla
resultante hasta la temperatura ambiente y seguidamente, se añaden a
ésta 80 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo, tras lo cual, la
fase orgánica resultante se separa, se lava sucesivamente con agua y
una solución salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato
magnésico anhidro. Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la
fase secada de este modo mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna
[eluyente: hexano:acetato de etilo = 10:1], para obtener 1,98 g de
4-bromo-2,6-difluorotolueno,
incoloro y aceitoso.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,23 (3 H, t, J
= 1,5 Hz), 7,00 (2 H, d, J = 6,3 Hz)
(2) Se añaden gota a gota 5,7 ml de una solución
en n-hexano de n-butilitio 1,6 M a
-70ºC, a una solución de 1,98 g de
4-bromo-2,6-difluorotolueno
en 20 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente, se agita la mezcla
resultante a la misma temperatura durante una hora. Seguidamente, se
añade gota a gota una solución de 2,88 g de disulfuro de
2,2,2',2'-tetraetoxidietilo en 5 ml de
tetrahidrofurano, a la mezcla de reacción agitada de este modo, a la
misma temperatura. Se eleva la temperatura de la mezcla resultante
hasta la temperatura ambiente y se añaden a ésta 80 ml de agua y 80
ml de acetato de etilo. La fase orgánica resultante se separa, se
lava sucesivamente con agua y una solución salina saturada y,
seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la fase secada de este
modo mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante una cromatografía en columna [eluyente: hexano:
acetato de etilo = 20:1], para obtener 2,1 g de
1,1-dietoxi-2-(3,5-difluoro-4-metilfeniltio)etano,
incoloro y aceitoso.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,20 (3 H, t, J
= 7,0 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,1 (3 H, t, J = 1,7 Hz),
3,10 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 3,4-3,9 (4 H, m), 4,64 (1
H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 7,6 Hz)
(3) Se repite el mismo procedimiento que en el
ejemplo de referencia 1 (3), excepto en que el
1,1-dietoxi-2-(3-fluoro-4-metilfeniltio)etano
se sustituye por
1,1-dietoxi-2-(3,5-difluoro-4-metilfeniltio)etano,
para obtener
4,6-difluoro-5-metilbenzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,31 (3 H, t, J
= 1,9 Hz), 7,2-7,5 (3 H, m)
(4) Se añaden 0,92 g de
N-bromosuccinimida y 0,01 g de
2,2'-azobisisobutilonitrilo a una solución de 0,48 g
de
4,6-difluoro-5-metilbenzo[b]tiofeno
en 5 ml de tetracloruro de carbono y la mezcla resultante se pone a
reflujo durante 16 horas. Tras enfriarla, las sustancias insolubles
se eliminan de la mezcla enfriada de este modo mediante filtración y
el filtrado obtenido se concentra a presión reducida. El residuo
obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna
[eluyente: hexano], para obtener 0,18 g de un sólido incoloro de
5-bromometil-4,6-difluorobenzo[b]tiofeno.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 4,67 (2 H, t, J
= 1,2 Hz), 7,2-7,5 (3 H, m)
(5) Se añaden 0,23 g de acetato potásico a una
solución de 0,18 g de
5-bromometil-4,6-difluorobenzo[b]tiofeno
en 5 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla
resultante se agita a 60ºC durante una hora. Se baja la temperatura
de la mezcla agitada de este modo hasta la temperatura ambiente y se
añaden a ésta 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo.
Subsecuentemente, la fase orgánica resultante se separa, se lava
sucesivamente con agua y una solución salina saturada y,
seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la fase secada de este
modo mediante destilación a presión reducida, para obtener 0,14 g de
5-acetoximetil-4,6-difluorobenzo[b]tiofeno,
incoloro y aceitoso.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,07 (3 H, s),
5,31 (2 H, t, J = 1,2 Hz), 7,3-7,6 (3 H, m)
(6) Se añaden 0,03 g de hidróxido potásico a
temperatura ambiente, a una solución de 0,14 g de
5-acetoximetil-4,6-difluorobenzo[b]tiofeno
en 5 ml de metanol y, subsecuentemente, la mezcla resultante se
agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras la reacción,
se añaden a la mezcla de reacción agitada de este modo, 10 ml de
agua y 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica resultante se
separa, se lava sucesivamente con agua y una solución salina
saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Subsecuentemente, se elimina el disolvente de la fase secada de este
modo mediante destilación a presión reducida, para obtener 0,12 g de
5-hidroximetil-4,6-difluorobenzo[b]tiofeno,
incoloro y aceitoso.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 4,88 (2 H, bs),
7,2-7,6 (3 H, m)
(7) se añaden 0,35 ml de dimetilsulfóxido a
-78ºC, a una solución de 0,22 ml de cloruro de oxalilo en 10 ml de
cloruro de metileno. Seguidamente, se añade gota a gota una solución
de 0,20 g de
5-hidroximetil-4,6-difluorobenzo[b]tiofeno
en 3 ml de cloruro de metileno a la solución resultante. A la misma
temperatura, se agita la mezcla resultante durante una hora y,
seguidamente, se añaden a ésta 0,70 ml de trietilamina. Se eleva la
temperatura de la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y,
subsecuentemente, se añaden a ésta 10 ml de agua y 10 ml de acetato
de etilo, tras lo cual, la fase orgánica resultante se separa, se
lava sucesivamente con agua y una solución salina saturada y,
seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Seguidamente,
se elimina el disolvente de la fase secada de este modo mediante
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica
mediante una cromatografía en columna [eluyente: hexano], para
obtener 0,20 g de un sólido incoloro de
4,6-difluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído.
IR (KBr) cm^{-1}: 1696
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
7,4-7,6 (3 H, m), 10,49 (1 H, s)
Ejemplo de producción
1
(1) Se añaden gota a gota 10 ml de una solución
en tetrahidrofurano de cloruro de
2-cloroetoximetilmagnesio 1,6 M a -30ºC, a una
solución de 1,6 g de
6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído
en 30 ml de tetrahidrofurano, a lo largo de diez minutos y,
subsecuentemente, la mezcla resultante se agita durante una hora
mientras se enfría en hielo. Subsecuentemente, la mezcla de
reacción agitada de este modo se introduce en una mezcla de 50 ml de
hielo, 50 ml de acetato de etilo y 2 g de cloruro de amonio y la
mezcla resultante se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 6 N.
Subsecuentemente, la mezcla cuyo pH se ajustó de este modo se agita
a la misma temperatura durante cinco minutos. Subsecuentemente, la
mezcla de reacción agitada de este modo se ajusta a pH 6 con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico.
Subsecuentemente, la fase orgánica resultante se separa, se lava
sucesivamente con agua y una solución salina saturada y,
seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Seguidamente,
se elimina el disolvente de la fase secada de este modo mediante
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica
mediante una cromatografía en columna [eluyente: tolueno: acetato de
etilo = 4:1], para obtener 1,3 g de
2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol,
aceitoso.
(2) Se pone a reflujo durante tres horas una
mezcla de 0,61 g de
2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol,
3 ml de una solución acuosa de dietilamina 50%, 0,45 mg de yoduro
potásico y 20 ml de etanol. Subsecuentemente, se añaden 3 ml de una
solución acuosa de dietilamina 50% a la mezcla de reacción que se
puso a reflujo de ese modo y la mezcla de reacción resultante se
pone también a reflujo durante tres horas. Se elimina el disolvente
de la mezcla que se puso a reflujo de ese modo mediante destilación
a presión reducida. Se añaden 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de
agua al residuo obtenido, tras lo cual, la mezcla resultante se
ajusta a pH 1,5 con ácido clorhídrico 6 N. Subsecuentemente, la fase
acuosa se separa y se lava con 10 ml de acetato de etilo.
Seguidamente, se añaden 30 ml de acetato de etilo a la fase lavada
de ese modo, tras lo cual, la mezcla resultante se ajusta a pH 10,5
con carbonato potásico. La fase orgánica se separa de nuevo, se lava
sucesivamente con 10 ml de agua y 10 ml de una solución salina
saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Seguidamente, se elimina el disolvente de la fase secada de este
modo mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se
disuelve en 6 ml de etanol. Se añaden 0,6 ml de una solución en
etanol de ácido clorhídrico seco 5 N y 6 ml de éter dietílico a la
solución resultante. La mezcla obtenida de este modo se agita a
temperatura ambiente durante una hora. Los cristales precipitados se
recogen mediante filtración y se lavan con 2 ml de una mezcla
líquida de éter dietílico y etanol (1:1) y, seguidamente, se secan
para obtener 0,28 g de hidrocloruro de
2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)
etanol.
etanol.
Punto de fusión: 125-126ºC
RMN (DMSO-d_{6}) valor
\delta: 1,18 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-4,0 (10 H,
m), 5,0-5,4 (1 H, m), 5,6-5,8 (1 H,
m), 7,4-8,2 (4 H, m)
Del mismo modo, se obtienen los siguientes
compuestos:
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 127-128ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,18 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-4,1 (10 H, m), 5,1-5,4 (1 H, m), 5,6-5,8 (1 H, m), 7,4-8,0 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 119-120ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,15 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10 H, m), 4,7-5,1 (1 H, m), 5,6-5,9 (1 H, m), 7,1-8,0 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 130-131ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,17 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10 H, m), 4,86 (1 H, m), 5,6-5,9 (1 H, m), 7,1-8,0 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(3-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 106-107ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,17 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10 H, m), 4,8-5,2 (1 H, m), 5,4-6,0 (1 H, m), 7,4-8,2 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 136-137ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,18 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3 H, s), 2,8-4,0 (10 H, m), 4,7-5,0 (1 H, m), 5,3-5,8 (1 H, m), 7,0-8,0 (4 H, m)
- \bullet
- 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol 1/2 fumarato
- Punto de fusión: 137-138ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 0,99 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,3-3,1 (9 H, m), 3,4-3,8 (4 H, m), 4,2-5,1 (3 H, m), 6,53 (1 H, s), 7,2-8,0 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 189-190ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,17 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3 H, s), 2,8-4,0 (10 H, m), 4,9-5,3 (1 H, m), 5,4-5,7 (1 H, m), 7,2-8,0 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 144-145ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,17 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3 H, s), 2,7-4,1 (10 H, m), 4,8-5,3 (1 H, m), 5,4-5,8 (1 H, m), 7,2-8,1 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 1-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]etanol
- Punto de fusión: 148-149ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,17 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,1 (10 H, m), 5,1-5,4 (1 H, m), 5,7-6,0 (1 H, m), 7,3-8,2 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 1-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol
- Punto de fusión: 140-141ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,17 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,6-4,1 (10 H, m), 5,0-5,4 (1 H, m), 5,7-6,1 (1 H, m), 7,3-8,2 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 131-135ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,18 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 2,8-4,0 (10 H, m), 4,7-5,1 (1 H, m), 7,2-8,1 (9 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(3-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 158-160ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,14 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,2 (10 H, m), 4,7-5,1 (1 H, m), 7,2-8,2 (9 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 161-162ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 1,19 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,2 (10 H, m), 3,87 (3 H, s), 5,1-5,3 (1 H, m), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,92 (1 H, s)
- \bullet
- 1-(4,6-difluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol 1/2 fumarato
- Punto de fusión: 135-136ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 0,92 (6 H, t, J = 7,0 Hz), 2,4-2,9 (6 H, m), 3,4-3,9 (4 H, m), 5,1-5,5 (3 H, m), 6,50 (1 H, s), 7,4-7,9 (3 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 1-(4-bromobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]etanol
- Punto de fusión: 150-151ºC
- RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,35 (6 H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-4,2 (10 H, m), 5,2-5,6 (2 H, m), 7,3-7,4 (4 H, m)
- \bullet
- Hidrocloruro de 1-(6-bromobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol
- Punto de fusión: 153-154ºC
- RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,41 (6 H, t, J = 7,5 Hz), 2,6-4,2 (10 H, m), 5,3-5,6 (2 H, m), 7,2-7,5 (2 H, m), 7,99 (1 H, s), 8,17 (1H, s)
- \bullet
- 2-[2-(N,N-di-n-propilamino)etoxi]-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
- Punto de fusión: 143-144ºC
- RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,95 (6 H, t, J = 7,0 Hz), 1,4-2,2 (4 H, m), 2,8-3,4 (6 H, m), 3,5-4,2 (4 H, m), 5,1-5,5 (2 H, m), 7,1-7,6 (3 H, m), 8,0-8,2 (1 H, s)
- \bullet
- 1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-(1-piperazinil)-etanol
- Punto de fusión: 172-174ºC
- RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,4-2,4 (6 H, m), 2,6-4,2 (11 H, m), 5,2-5,4 (1 H, m), 7,1-7,6 (3 H, m), 7,9-8,2 (1 H, m)
- \bullet
- 1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-(1-morfolinil)-etanol
- Punto de fusión: 198-200ºC
- RMN (DMSO-d_{6}) valor \delta: 2,6-4,8 (15 H, m), 4,9-5,3 (1 H, m), 7,4-8,2 (4 H, m)
\newpage
Ejemplo de producción
2
(1) Se añaden gota a gota 14,2 ml de sulfóxido de
dimetilo a -70ºC a lo largo de 30 minutos, a una solución de 8,73 ml
de cloruro de oxalilo en 90 ml de cloruro de metileno. Se agita la
solución a la misma temperatura durante diez minutos, tras lo cual,
se añade a esto gota a gota una solución de 11 g de
2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)
etanol en 90 ml de cloruro de metileno, a la misma temperatura y a
lo largo de 30 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma
temperatura durante 30 minutos y, seguidamente, se añaden a esto
gota a gota 50,2 ml de trietilamina. Se eleva la temperatura de la
mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y, subsecuentemente,
se añaden a esto 200 ml de éter dietílico. Seguidamente, las
sustancias insolubles se eliminan de la mezcla a la que se añadió
éter dietílico mediante filtración. Seguidamente, se elimina el
disolvente del filtrado resultante mediante destilación a presión
reducida. Se añaden 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo al
residuo obtenido y, seguidamente, se ajusta el pH a 1 con ácido
clorhídrico 1 N. Subsecuentemente, la fase orgánica resultante se
separa, se lava sucesivamente con agua y una solución salina
saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Se elimina el disolvente de la fase secada de este modo mediante
destilación a presión reducida. Se añaden 50 ml de éter dietílico al
residuo obtenido, tras lo cual, las sustancias insolubles se recogen
mediante filtración, para obtener 9,5 g de un sólido incoloro de
2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)
etanona.
(2) Se añaden 0,46 g de
(R)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina
a -10ºC, a una solución de 4,5 g de
2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)
etanona en 45 ml de tetrahidrofurano y, subsecuentemente, se añaden
a esto gota a gota 9,9 ml de una solución en borano de
tetrahidrofurano 1 M. Se eleva la temperatura de la mezcla
resultante hasta la temperatura ambiente y se agita la mezcla a la
misma temperatura durante 1,5 horas, tras lo cual, se añaden a esto
100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica
resultante se separa, se lava sucesivamente con agua y una solución
salina saturada y, seguidamente, se seca sobre sulfato magnésico
anhidro. Seguidamente, se elimina el disolvente de la fase secada de
este modo mediante destilación a presión reducida. El residuo
obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna
[eluyente: tolueno: acetato de etilo = 10:1], para obtener 4,5 g de
(+)-2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)
etanol, aceitoso.
(3) Del mismo modo que en el ejemplo de
producción 1 (2), se obtiene hidrocloruro de
(+)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol
a partir de
(+)-2-(2-cloroetoxi)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)
etanol.
- Punto de fusión: 138-139ºC
- [\alpha]_{D} +40.8 (C = 1,40, CH_{3}OH)
Del mismo modo, se obtiene el siguiente
compuesto:
- \bullet
- Hidrocloruro de (-)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol
- Punto de fusión: 138-139ºC
- [\alpha]_{D} -40.3 (C = 1,13, CH_{3}OH)
Se explica más adelante el efecto potenciador de
la actividad del NGF del derivado de 1,2-etanodiol
representado mediante la fórmula general [I] o su sal.
Compuestos de
ensayo
Como compuestos de ensayo se han usado los
compuestos descritos en los documentos
JP-A-3-47,158;
JP-A-3-232,830 y
JP-A-4-95,070 y los
compuestos obtenidos en los ejemplos de producción 1 y 2, que se
muestran en las tablas 1 a 6. Los puntos de fusión de compuestos
distintos de los obtenidos en los ejemplos de producción 1 y 2
también se muestran en la tabla 7. A propósito, los compuestos se
disuelven en agua o dimetilsulfóxido.
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
RPMI 1640 (elaborado por Nissui Pharmaceutical
Co., Ltd.), complementado con suero de caballo 10% (Summit
Biotechnology Inc.) inactivado por calor (56ºC, 30 minutos), suero
de ternera fetal 5% (elaborado por Gibco Inc.) inactivado por calor
(56ºC, 30 minutos) y sulfato de kanamicina 60 \mug/ml.
Se ajusta la densidad de las células PC12 a 8 x
10^{3} células/ml con el medio de cultivo anterior y se siembran
en una placa de 6 pocillos (elaborada por Falcon Inc.) en porciones
de 2 ml/pocillo. Subsecuentemente, se añade 2,5
S-NGF (elaborado por Wako Inc.) disuelto en
seroalbúmina bovina 0,1%/solución salina tamponada con fosfato, a
una concentración final de 100 ng/ml y se añaden al mismo tiempo los
compuestos de ensayo a una concentración final de 10^{-5} M. Las
células se incuban a 37ºC en un incubador humidificado con una
atmósfera de CO_{2} 5%. El quinto día tras el tratamiento con los
compuestos de ensayo, se cuentan las células de tres campos elegidos
al azar del microscopio de contraste de fases. Se determina la
proporción de células que llevan neuritas más largas que el cuerpo
celular con respecto a las otras células. Además, se toma como el
100% la proporción del grupo control sin compuesto de ensayo. Los
resultados se muestran en la tabla 8.
El mejor modo de llevar a cabo la invención
Ejemplo de preparación 1
(comprimido)
Se preparan comprimidos que contienen 50 mg de
hidrocloruro de
2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(benzo[b]tiofen-5-il)etanol
(compuesto Nº 1), mediante el siguiente método usando la siguiente
receta:
Por comprimido:
Se amasa una mezcla de los componentes (1) con
una solución acuosa de polivinilpirrolidona K-90 8%,
se seca a 60ºC y, subsecuentemente, se mezcla con los componentes
(2), tras lo cual, la mezcla resultante se dispone en comprimidos
circulares teniendo cada uno de los cuales un diámetro de 8
milímetros y un peso de 175 mg.
Ejemplo de preparación 2
(cápsula)
Se preparan cápsulas que contienen 50 mg de
hidrocloruro de
2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(benzo[b]tiofen-5-il)etanol
(compuesto Nº 1), mediante el siguiente método usando la siguiente
receta:
Por cápsula:
Se amasa una mezcla de los componentes (1) con
una solución acuosa de polivinilpirrolidona K-90 8%,
la mezcla resultante se seca a 60ºC y, seguidamente, se mezcla con
los componentes (2). Se llenan cápsulas de gelatina Nº 3 con la
mezcla resultante en una proporción de 150 mg por cápsula para
obtener las cápsulas.
El derivado de 1,2-etanodiol
representado mediante la fórmula general [I] o su sal tiene un
efecto potenciador de la actividad del NGF y es útil como agente
curativo en diversas enfermedades causadas por la degeneración del
sistema nervioso periférico tales como diversas neuropatías,
síndrome de Riley-Day, traumatismo nervioso,
esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y similares.
Claims (10)
1. Uso de un derivado de
1,2-etanodiol representado mediante la siguiente
fórmula general o su sal:
en la que R^{1} representa un grupo fenilo,
naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo o heterocíclico
sustituido o no sustituido; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo
protector de hidroxilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1-6}; los nR^{4} pueden ser
el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}; los nR^{5}
pueden ser el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R^{6} representa un grupo amino o un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o un grupo amonio y n
representa el 0 ó un número entero de 1 a
6;
con la condición de que estén excluidos los
siguientes derivados de 1,2-etanodiol representados
mediante la fórmula general o sus sales:
en la que los nR^{1a} pueden ser el mismo o
diferentes uno del otro y cada uno representa un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} o fenilo; R^{2a} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6a}
representa un grupo amino sustituido con alquilo
C_{1-6} o un grupo pirrolilo, pirrolidinilo,
piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo,
tetrahidropiridilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
quinolilo, quinolidinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, tiazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, indazolilo, furilo, tienilo,
benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzofuranilo,
indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
quinoxalilo, dihidroquinoxalinilo,
2,3-dihidrobenzotienilo,
2,3-dihidrobenzopirrolilo,
2,3-dihidro-4H-1-tianaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
benzo[b]dioxanilo,
imidazo[2,3a]piridilo,
benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo o
isoquinolilo y n representa un número entero de 1 a
5,
para la elaboración de un agente terapéutico
contra las enfermedades causadas por degeneración del sistema
nervioso periférico.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
representando R^{1} un grupo fenilo sustituido o no sustituido;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo; pudiendo ser los nR^{4} el mismo o diferentes uno del
otro y representando cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6}; siendo los nR^{5} átomos de
hidrógeno y representando R^{6} un grupo amino o un grupo
benzotienilmetilamino sustituido o no sustituido.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2,
siendo R^{1} un grupo fenilo, fenilo sustituido con halógeno,
fenilo sustituido con alquilo C_{1-6} o bifenilo
sustituido con alquilo C_{1-6}; siendo R^{2} un
átomo de hidrógeno; siendo los nR^{4} átomos de hidrógeno; siendo
los nR^{5} átomos de hidrógeno y siendo R^{6} un grupo amino
sustituido o no sustituido.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
siendo R^{1} un grupo naftilo sustituido o no sustituido; siendo
R^{2} un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
pudiendo ser los nR^{4} el mismo o diferentes uno del otro y
representando cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}; siendo los nR^{5} átomos de hidrógeno y
siendo R^{6} un grupo amino, pirrolilo, piperazinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, quinolidinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinuclidinilo, tiazolilo o tiadiazolilo
sustituido o no sustituido o un grupo amonio.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
siendo R^{1} un grupo naftilo; siendo R^{2} un átomo de
hidrógeno; siendo R^{3} un átomo de hidrógeno; siendo los nR^{4}
átomos de hidrógeno y siendo R^{6} un grupo amino sustituido o no
sustituido.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
siendo R^{1} un grupo heterocíclico sustituido o no
sustituido.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6,
siendo R^{1} un grupo benzotienilo, benzofuranilo o
2,3-dihidrobenzotienilo que está sustituido o no
sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}
o un grupo fenilo; siendo R^{2} un átomo de hidrógeno; siendo
R^{3} un átomo de hidrógeno; siendo los nR^{4} y nR^{5} átomos
de hidrógeno y siendo R^{6} un grupo amino, pirrolidinilo,
piperazinilo, tetrahidropiridilo o morfolinilo que está sustituido o
no sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo aroilo que está
sustituido o no sustituido con un grupo alquilendioxi
C_{1-4}, un grupo alquilo
ar-C_{1-4} que está sustituido o
no sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} y un
grupo arilo que está sustituido o no sustituido con un grupo
halógeno-alquilo C_{1-6}.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
siendo R^{1} un grupo benzotienilo que está sustituido o no
sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}; siendo R^{6} un grupo amino que está
sustituido o no sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6} y siendo n el 2.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
siendo R^{1} un grupo
benzo[b]tiofen-5-il no
sustituido o sustituido con un halógeno y siendo R^{6} un grupo
dialquilamino C_{1-6}.
10. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, incluyendo las enfermedades la esclerosis
lateral amiotrófica, síndrome de Riley-Day,
neuropatías y traumatismo nervioso.
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