PT100607A - Derivados de azanorbornano - Google Patents

Description

0 invento relaciona-se com novos derivados de azanor-bornano e com compostos relacionados, com composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e com a utilização destes compostos no tratamento e na prevenção de lesões inflamatórias e no sistema nervoso central, assim como de outras várias lesões. Os compostos farmaceuticamente activos deste invento são antagonistas da substância P. Este invento também se relaciona com novos intermediários usados na síntese desses antagonistas da substância P. A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente, pertencente à família da taquiquinina dos peptídeos, sendo o último nomeado devido à sua pronta acção de estimulação em tecidos de músculos macios. Mais especificamente, a substância P é um neuropeptídeo farmacologicamente activo que é produzido em mamíferos (tendo sido isolado a partir dos intestinos dos animais) e possui uma sequência de amino ácidos característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente dos E. U. No. 4.680.283. O largo envolvimento da substância P e de outras taquiquininas na patofisiologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado no ramo. Por exemplo, foi recentemente demonstrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou da enxaqueca (ver B. E. B. Sandberg et al.. Journal of Medicinal Chemistrv. 25. 1009 (1982)), assim como nas lesões do sistema nervoso central como a ansiedade e a esquizofrenia, em lesões respiratórias e inflamatórias como a asma e a artrite reumatóide, respectivamente, em lesões reumáticas como fibrosites, e em lesões gastrointestinais e lesões no tubo GI como colites ulcerativas e doença de Crohn, etc (ver D. Regoli em "Trends in Cluster Headache", editado por F. Sicuteri et al.. Elsevier

Scientific Publishers, Amsterdam, pp. 85 - 95 (1987)).

No passado recente, algumas tentativas têm sido feitas de modo a fornecer antagonistas para a substância P e para outras taquiquininas para o tratamento mais eficaz das várias lesões e doenças acima indicadas. Os poucos desses antagonistas que têm sido descritos são geralmente do tipo peptídico em natureza e são por conseguinte muito lábeis do ponto de vista metabólico para servirem na prática como agentes terapêuticos no tratamento de doenças. Por outro lado, os antagonistas não peptídicos do presente invento não possuem esta desvantagem, sendo mais estáveis do um ponto de vista metabólico do que os agçntes acima referidos.

Derivados da quinuclidina e compostos relacionados que exibem actividade como antagonistas do receptor da substância P são referidos no Pedido de Patente PCT PCT/US 89/05338, apresentado em Novembro 20, 1989 ena Pedido da Patente dos Estados Unidos No. de Série 557.442, apresentado em Julho 23, 1990, ambas as quais são referenciados em comum com a presente aplicação. Compostos idênticos são referidos em aplicações da patente PCT identificadas como "Quinuclidinas de 3-amino-2-arilo" e "Derivados de Quinuclidinas" e datadas de Abril 25, 1991 e de Maio 15, 1991, respectivamente. Estas aplicações são também referenciadas em comum com a presente aplicação.

Derivados de piperidina e compostos heterocíclicos contendo azoto, que são úteis como antagonistas do receptor da substância P, são referidos na Aplicação da Patente dos Estados Unidos No. de Série 619.361, datada de Novembro 28, 1990 e na Aplicação da Patente dos Estados Unidos No. de Série 590.423, datada de Setembro de 28, 1990, ambas as quais são referenciadas em comum com a presente aplicação.

Este invento relaciona-se com compostos que têm a fórmula

( I ) em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (c1-cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3~C7) em que um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C^-C^), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo dos referidos benzilo, fenil-alquilo (C2_C6) e do benzidrilo podem opcionalmente estar substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecciona-dos a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi (C^-Cg), amino, tri-haloalcoxi, alquilamino (C^-Cg), \-rο ο

II

II

alquil (C^-Cg)-0-C-, alquil (C^-Cg)-O-C-alquilo (c1-c6)/ O O

If II

alquil (C^—Cg) -C-, alquil (C^^-CgJ-O-, alquil (C^^-CgJ-C-, O

II alquil (C1-Cg)-C-, alquil (C1-Cg)-, di-alquilamino (C1~Cg), O 0 0

It II II da alquil (C^Cg)-C-NH-alquil (C^-Cg)-, -NHCH, -NR C-alquil (C^Cg) e -NHC-alquilo (C^-Cg) ; eem que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode estar opcionalmente substituída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; R"3 é seleccionado a partir de fenilo e naftilo; hetero-arilo seleccionado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; e ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, e o referido ciclo-alquilo (C3-C7) pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, sendo cada um dos referidos substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (c1~c6) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi

(Ci-C*K amino, fenilo,

I

-Ί Ο

II tri-haloalcoxi, alquilamino (C^Cg), -C-NH-alquilo (c1—C^), 0 0 0

lt II II

alquil (C1-C6)-C-í -C-O-alquilo (C1-C6), -CH, -NH-alquil (C^Cg)-0 0 O ,24 -NHCH, -NR C-alquilo (C-CJ e -NHC-alquilo (C -Cc); JL O 16 5 6 um de R e R é hidrogénio e o outro é seleccionado a partir de hidroximetilo, hidrogénio, alquilo (C^-C^)· aciloxi (C^-Cg)-alquilo (C^Cg), alcoximetilo (C -C ) e benziloximetilo; 7 8 1 R e R são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo (C^-Cg) e fenilo; R é seleccionado a partir de metilo, hidroximetilo, 0

II HC-, R14R15NC0 CH R160C0 CH -, alquil (C -C )-C0 CH -, *17 ίο 17 TQ ^ TQ ^ ^ 14 2 2 -CONR R , R R NCO R OCO -, C JHcCHoC0_CH -, C^CO^CE-, 2 2 Ό D 2 2 2 O D 2 2 alquil (C -C.)-CH(OH)-, CcHKCH(0H)-, C£HcCH_CH(0H)-, CH^halo, J- 4 -ir 21 b -> o D Z 2 R‘4US020CH2, -CO^-10 e R'SiC02-; 10 11 R e R são mdependentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo (C^-Cg) e fenilo; 12 R é hidrogénio, benzilo ou um grupo de formula t j 8

R 23 22 m R --(CH2 em que m é um inteiro desde zero a doze, e qualquer uma das ligações simples de carbono - carbono em (CH2)m pode opcionalmente estar substituída por uma ligação carbono - carbono dupla ou tripla, e qualquer um dos átomos de carbono de (CH2)m P0(^e estar opcionalmente substituído por R23 (como indicado pela linha . 23 vertical em R que mtersecta a linha horizontal de (CH2)m na figura anterior); 13 t

R independentemente seleccionados a (C1~C3) e fenilo; R18, R19, R20, R21 e R24 são partir de hidrogénio, alquilo 22 23 R e R são mdependentemente seleccionados a partir de hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (C1~C6), alquilamino (c1“cg)/ di-alquilamino (C^-Cg), alcoxi 0 0

II II (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-0-C-, alquil (c1~c6)-O-C-alquilo (C^-Cg) , O 0 tt ii alquil (C^-Cg)-C-, alquil (C^-Cg)-C-alquil (C^-Cg)-O-, 0

II alquil (C^-Cg)-C-alquilo (C^-Cg) , alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3~C7) em que um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo,

\'V tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C2-Cg) ' benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo e do benzidrilo podem opcionalmente estar substituídos por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, 0 fl amino, alquilamino (C^Cg) , alquil (C -Cg)-0-C, O 0

II II alquil (C^-Cg)-O-C-alquilo (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-C-0-,

O O

II II alquil (C1“Cg)-C-alquil (C^-CgJ-O-, alquil (C^-CgJ-C-, 0

II alquil (C^-Cg)-C-alquil (C^Cg)-, di-alquilamino (C^Cg), 0 0

II II -CNH-alquilo (c1-c6)/ alquil (C1~Cg)-C-NH-alquilo (C^Cg),

0 O

II II -NHCH e -NHC-alquilo (C-Cc); e em que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode ser opcionalmente substituída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; ou R , em conjunto com o carbono ao qual está ligado, o . . 7 azoto do anel de pirrolidma, o carbono ao qual R esta ligado e c ç. com o carbono ao qual R e R estão ligados, forma um segundo i τ 10

xv x '9 anel de pirrolidina; com a condição de que quando R , em conjunto com o carbono ao qual está ligado, o azoto do anel de pirrolidi- 7 5 na, o carbono ao qual R está ligado e com o carbono ao qual R e R6 estão ligados, formar um segundo anel de pirrolidina, por conseguinte, formando uma estrutura bicíclica que contém um azoto 12 12 em ponte, ou R está ausente ou R está presente e o azoto do segundo anel de pirrolidina está carregado positivamente.

Os compostos de fórmula (I) que contém dois aneis de pirrolidina podem ser representados por uma das duas estruturas . 12 seguintes, dependendo do R estar ou não presente.

em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C -C4)· fenilo ou benzilo. 0 presente invento também se relaciona com sais de adição da ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I). Os ácidos que são usados para a preparação dos sais de adição de ácidos dos compostos de base acima mencionados deste invento são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i.e., sais que contém aniões farmaceuticamente aceitáveis, como sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succina-to, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosul-fonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato [i.e., 1,l'-metileno-bis-(2-hidroxi--3-naftoato)]. O invento também se relaciona com compostos de fórmula

(Z=CHjCíH5 or H) ! 1

IV

VI e

1 „ . . em que R e definido como para a formula (I) e t-BOC é t-butilo-xicarbonilo. O termo "halo", como usado aqui, a menos que de outro modo seja indicado, inclui cloro, fluoro, bromo, e iodo. O termo "alquilo", como usado aqui, a menos que de outro modo seja indicado, inclui radicais de hidrocarboneto 12

χ' χ » ί ι 7', - monovalentes saturados que têm porções lineares, ramificadas ou cíclicas ou suas combinações.

Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que R^ é benzidrilo.

Outros compostos de fórmula (I) são aqueles em que R1 é 3 difenilmetilo, R é arilo seleccionado a partir de fenilo ou indanilo em que cada um dos referidos grupos arilo pode estar opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, 5 6 7 8 10 11 9 cada umdeR,R,R,R, R ,eR é hidrogénio, R é selec- 16 cionado a partir de hidroximetilo, metoximetilo, -C02R · -CONR17R18, R14R15NC02CH2-, R160C02CH2-, alguil (C^C4)-C02CH2-, C6H5CH2C02CH2-, -CH2halo e R20SO2OCH2-, e R12 é hidrogénio ou benzilo.

Outros compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles 1.3, em que R é fenilo, R é arilo seleccionado a partir de fenilo ou indanilo, em que cada um dos referidos grupos arilo pode estar opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um de R5, R6, R7, R8, R10 e R11 é hidrogénio, R9 é seleccio-nado a partir de hidroximetilo, metoximetilo, -CC>2R , -COR R , R14R15NC02CH CH2-, R160C02CH2-, alquil (C^C^ -CO^K^-, -CH2halo, R20SO2OCH-, e R12 é hidrogénio ou benzilo.

Outros compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles 1 . . 3 . em que R é difenilmetilo, R é arilo seleccionado a partir de fenilo ou indanilo, em que cada um dos referidos grupos de arilo pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um de R8, R^, R7, R8, R^, R^ e R^8 é hidrogénio, e em que R , em conjunto com o carbono ao qual esta ligado, o 7 azoto do anel de pirrolidina, o carbono ao qual R esta ligado e 5 6 com o carbono ao qual R e R estão ligados, forma um segundo anel de pirrolidina (assim formando uma estrutura bicíclica que contém um azoto em ponte).

Compostos preferidos seleccionados de fórmula (I) incluem os seguintes: (2S, 3S, 4R)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dime-tilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metil-etil)fenil)raetilamino]-4-(carbometoximetil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metil-etil)fenil)metilamino]-4-(carboximetil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metil-etil)fenil)metilamino]-4-(2-dimetilaminocarbamoiletil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxi-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2S, 3S, 4R)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dime-tiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1--dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)pirrolidina; (2S, 3S, 4R)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 14

(2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metil-etil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metil-5-(1,1-di-metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-4,5-dimetilfenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xifenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS) l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto- xi-5-(1,1-dimetiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-trifluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-(1-metiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-propilfenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-(1-metilpropil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)-metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2-fenÍl-3-[(2-metoxi-5--trifluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; 15

(2SR, 3SR, 4RS)- -N-l-fenilmetil-2-difenilmetil-3-[(2--metoxifenil)metilamino]4-(- 2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)meti lamino] 4- ( 2-hidroxietil) p- irrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1--dimetil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-tri- fluorometoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-me-tiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-propíl-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-me-til-l-propil)fenil)metilamino]4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxi--5-(1,l-dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-clorofe-nil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetil)-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; e 16

(2SR, 3SR, 4RS)- -2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometo-xifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina.

Outros compostos de fórmula (I) incluem: l-aza-2-difenilmetil-3-(fenilmetilamino)biciclo[2.2.1]- heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometilfenil)metilami-no]biciclo[2.2.ljheptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-clorofenil)metilamino]bici-clo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metilfenil)metilamino]bici-clo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]bici-clo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metilfenil)metilamino ]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetiletil)-fenil)metilamino]biciclo[2.2.ljheptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxife-nil) metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil)-metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; - 17 -

'S - \'λ l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-etilfenil)metilami-no]biciclo[2.2.l]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[ (2-inetoxi-5-f enilf enil) inetil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-butilfenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2~inetoxi-5- (1-metilpropil)fe-nil)metilamino]biciclo[2.2.ljheptano; l-aza-^f-dif enilmetil-3- [ (2-metoxi-5-trifluorometilfe-nil)metilamino]biciclo[2.2. ljheptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-clorofenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-fluorofenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metoxifenil)metil-amino]biciclo[2.2.ljheptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-fenoxifenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[ (2-metoxi-5-(N,N-dimetilamino)-fenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; 18 18

l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-hidroximetilfenil)-metilamino]biciclo[2.2 . l]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metilamino ]biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-7--hidroximetilbiciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-7--metoximetilbiciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-3-piridil)metilami-no]biciclo[2.2.l]heptano; l-aza-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]biciclo-[2.2.l]heptano; l-aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetiletil)fenil)metilamino] biciclo[2.2.1]heptano; l-aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; 1- aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-clorofenil)metilamino]biciclo [2.2.1]heptano; 2- difenilmetil-3-(fenilmetilamino)-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometilfenil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 19

xietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina ; N-l-fenilmetil-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metil-amino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hi-droxietil) pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metilfenil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetiletil)fenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilamino] -4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(l-metiletil)fenil)metilamino] -4- (2-hidroxietil) pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-etilfenil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-fenilfenil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; >nT - 2-difenilmetil-3-[ (2-metoxi-5-butílfehil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-metilpropil)fenil)me-tilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometilfeniljme-tilamino] -4- (2-hidroxietil) pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-clorofenil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[ (2-metoxi-5-fluorofenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metoxifenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[ (2-metoxi-5-fenoxifenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(Ν,Ν-dimetilamino)fenil)- metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-hidroximetilfenil)metil-amino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) -5-hidroximetilpirrolidina; 21

2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidro-xietil)-5-metoximetilpirrolidina; 2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-3-piridil)metilamino]-4-(2--hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-(fenilmetilamino)-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-trifluorometilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil )pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-clorofenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-metilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetiletil)fenil)metilamino] -4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metilamino] -4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-etilfenil)metilamino]-4-(2-hi-droxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-fenilfenil)metilamino]-4-(2-hi-droxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metilamino]-4-(2-hi-droxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-butilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1-metilprop i1)feni1)metilamino] -4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-clorofenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina ; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-fluorofenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hi-droxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-fenoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(Ν,Ν-dimetilamino)fenil)metil-amino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; w 2-fenil-3- [(2-metoxi-5-hidroximetilfehíl)metilamino]-4--(2-hidroxietil)pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; 2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) -5-hidroximetilpirrolidina; 2-f enil-3-[ (2-metoxifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) --5-itietoximetilpirrolidina; e 2-fenil-3-[(2-metoxi-3-piridil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-ciclopropilmeto-xifenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-isopropoxifenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-isopropoxi-5- -(1,1-dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)- -2-difenilmetil-3-[(2-isopropoxi-5-(l--metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-ciclo-propilmetoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-metoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano;

Cv : X -

NV - ^ ? (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-fluorofenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-meto-xi-5-fenilfenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-tri-fluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-iso-propoxi-5-(l,1-dimetiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (IS, 2S, 3S, 4R)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(N-metil-N-acetamido)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (IS, 2S, 3S, 4R)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5--(N-isopropil-N-acetamido)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-iso-propoxi-5-(1-metiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; e (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-iso-propoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano. 0 presente invento relaciona-se com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distími-cas, colites, psicoses, dores, doença de refluxo gastroesofãgico, alergias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas, lesões de hipersensibilidade como veneno de hera, doenças vasospãsticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, 25

lesões do colagénio e da fibrose como esclerodermia e fascioliases eosonofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com o aumento ou a supressão da imunidade como eritematose do lupus sistémico, e doenças reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa condição, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de pevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, psicoses, dores, doença de refluxo gastroesofágico, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas, lesões de hipersensibi-lidade como veneno de hera, doenças vasospásticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões do colagénio e da fibrose como escleroderma e fascioliases eosonofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com o aumento ou a supressão da imunidade como eritematose do lupus sistémico, e doenças reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal

xV farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa condição. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para a antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade antagonizante da substância P de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método, de antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, incluindo o homem, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizante da substância P de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, que resulta de um excesso de substância P, qíie compreende uma quantidade antagonizante da substância P de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, que resulta num excesso da substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizante da substância P-de um composto de fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma 27

condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distími-cas, colites, psicoses, dores, doença de refluxo gastroesofágico, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas, lesões de hipersensibilidade como veneno de hera, doenças vasospásticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões do colagénio e da fibrose como escleroderma e fascioliases eosonofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com o aumento ou a supressão da imunidade como eritematose do lupus sistémico, e doenças reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P na seu sítio receptor, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, psicoses, dores, doença de refluxo gastroesofágico, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas, lesões de hipersensibilidade como veneno de hera, doenças vasospásticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões do colagénio e da fibrose como escleroderma e fascioliases eosonofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação 28

como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com o aumento ou a supressão da imunidade como eritematose do lupus sistémico, e doenças reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neuro-transmissão induzida pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P nos seus sítios receptores, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou

' ν :·. ι· prevenção é efectuado ou facilitado pela diminuição da neurotrans-missão induzida pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa lesão, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa lesão.

Os compostos de fórmulas (I) através de (VII) têm centros quirais e por conseguinte existem em formas enantioméri-cas diferentes. Este invento relaciona-se com todos os isómeros ópticos e todos os estereoisómeros dos compostos de fórmulas (I) através de (VII), e suas misturas.

As fórmulas (I) anteriores através de (VII) incluem compostos idênticos aos descritos à excepção do facto de um ou mais átomos de hidrogénio ou de carbono estarem substituídos pelos seus isótopos radioactivos.·Estes compostos radiomarcados são úteis como ferramentas de pesquiza e de diagnóstico em estudos de metabolismo farmacocinéticos e em ensaios de ligação. Aplicações específicas em pesquisa incluem ensaios de ligação a radioligandos, estudos de autoradiografia e estudos de ligação in vivo, enquanto que aplicações específicas na área de diagnóstico incluem estudos do receptor da substância P no célebro humano em ligação in vivo em tecidos relevantes para inflamação, células do tipo imune ou em células que estão directamente envolvidas nas 30

lesões do intestimno inflamatório e semelhante. Incluído entre as formas radiomarcadas dos compostos de fórmulas (I) através de 11 14

(VII) são seus isótopos de trítio, c e C

Descrição Detalhada do Invento

Os esquemas 1 - 4 seguintes ilustram os métodos de preparação dos compostos de fórmulas (I) através de (VII). Nos esquemas reaccionais e na discussão que se segue, a menos que de outro modo seja indicado, R até R são como anteriormente definidos. 31 Esquema 1

COR

XII I

32 Esquema 2

s 33 Esquema 3

R

IB 34 Esauema 4

Em referência ao esquema 1, um composto de fórmula (VIII) é reagido com um composto de fórmula (IX), em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C^-C^) # fenilo, benzilo, O-alquilo (c1-c4)t O-fenilo e O-benzilo, para produzir um composto de fórmula (X). (Depois aqui neste documento, excepto quando de outro modo indicado, R será definido como anteriormen-te.) Esta reacção é tipicamente realizada num solvente inerte como um álcool inferior, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano (THF), a uma temperatura dese cerca de 0°C a cerca dos 60°C. É preferivelmente realizada em etanol ou metanol a cerca da temperatura ambiente. 0 composto de fórmula (X) assim formado é depois convertido num composto que é idêntico a ele, mas não no facto de R1 e o grupo nitro estarem cis um em relação ao outro (i.e., um composto de fórmula (XI)) através do procediemnto seguinte. Em primeiro lugar, o composto de fórmula (X) é reagido com uma base como di-isopropilamida de lítio (DAL), l,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), DBU em combinação com cloreto de lítio, l,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno ou t-butóxido de potássio. Tipicamente, esta reacção é conduzida a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca dos 80°C, preferencialmente a cerca dos 60°C. A base preferida é t-butóxido de potássio quando R1 for difenilmetilo e DBU quando R^ for fenilo. Solventes adequados para esta reacção incluem misturas de um álcool inferior e um outro solvente inerte como THF ou éter numa razão de 1:3. Preferencialmente, o solvente é uma mistura 1:3 de metanol e de THF. Contudo, quando R1 for fenilo, o solvente preferido é somente éter. A extinção da reacção do passo anterior com o ácido acético do ácido trimetilacético origina o composto desejado de fórmula (XI). Quando, contudo, R1 for fen:iÍó.J-e'"'a reacção for realizada em éter usando DBU como uma base, então, nenhuma extinção é necessária. Nesse caso, o composto do fórmula (XI) cristaliza directamente a partir da mistura reaccional. A redução do grupo nitro do composto de fórmula (XI) seguido pela redução do grupo -COR produz o composto correspondente de fórmula (II). 0 grupo nitro pode ser reduzido usando um dos vários agentes de redução, que incluem níquel de Raney/hidro-génio, paládio a 10 % em carvão mineral/hidrogénio, e amálgama de alumínio. Preferencialmente, esta redução é realizada usando níquel de Raney em etanol, sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de cerca de três atmosferas a uma temperatura desde cerca de 10°C a cerca de 60°C e pressões desde 2 a cerca de 10 atmosferas são também adequadas. A redução do grupo -COR é geralmente conseguida usando hidreto de lítio e de alumínio, hidreto de di-isobutilalumínio. Vitride , borano - THF ou boro-hidreto de lítio ou de sódio num solvente inerte como éter, tolueno, THF ou dimetoxietano. É preferencialmente conseguida usando hidreto de lítio e de alumínio em THF. Quando boro - hidreto de sódio é usado, a reacção é preferencialmente realizada em metanol, etanol ou numa mistura de metanol e de THF. A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca de -20°C a cerca dos 15°C, sendo cerca dos 0°C preferido.

Se R for 0-alquilo (C^C^> 0-fenilo ou O-benzilo no compostos de fórmula (XI), a redução anterior originará um composto de fórmula (II) em que R é hidrogénio e os passos subsequentes no esquema 1 originarão os compostos de fórmula (XII), (XIII) e (IA) em que R é hidrogénio. Se R for hidrogénio, alquilo, fenilo ou benzilo no composto de fórmula (XI), a redução 37

anterior originará um composto de fórmula (II) em que R é como definido para o composto de fórmula (XI) e os passos subsequentes no esquema 1 originarão compostos de fórmula (XII), (XIII) e (IA) em que R será como definido para o composto de fórmula (XI). O composto de fórmula (II) formado no passo anterior é

O

It depois reagido com um composto de fórmula R CC1 na presença de a base para a formação de um composto que tem a fórmula (XII). Esta reacção é normalmente conduzida num solvente inerte como cloreto de metileno ou piridina, preferencialmente cloreto de metileno, a uma temperatura desde cerca dos -20°C a cerca dos 20°Cf preferencialmente a cerca dos 0°C. Exemplos de bases que podem ser usadas são aminas segundárias e terciárias como piridina e trietilamina. A piridina é preferida. A activação do álcool de fórmula (XII) seguido por aquecimento para atingir o fecho do segundo anel de piridina (e assim a formação de um anel biclíclico) produz o composto correspondente de fórmula (XIII). 0 passo de acilação é geralmente realizado através de reacção com um agente de acilação como cloreto de mesilo, cloreto de tosilo ou anidrido de trifluorome-tanosulfonilo na presença de uma base. Solventes inertes adequados para este passo incluem cloreto de metileno, benzeno e tolueno. Temperaturas adequadas estão na gama desde cerca dos -20°c a cerca dos 25°C. Temperatura a cerca dos 0°c é preferido. Exemplos de bases que podem ser usadas são aminas segundárias e terciárias como piridina, trietilamina (TEA), N-metilmorfolina e diisopropiletilamina. Preferencialmente, a acilação é realizada usando cloreto de mesilo na presença de piridina, a cerca dos 0°C. 38

JN. 0 aquecimento do produto da reacção anterior num álcool como metanol, etanol ou isopropanol resulta na ciclização do segundo anel de pirrolidina com a formação do anel biclíclico. A ciclização pode ocorrer a temperaturas desde cerca dos 50°C a cerca dos 110°C. É preferivelmente conduzida a cerca dos 65°C. 0 composto de fórmula (XIII) assim formado pode ser convertido ao composto correspondente de fórmula (IA) pelo procedimento seguinte. Em primeiro lugar, o composto de fórmula (XIII) é reagido com gás de hidrogénio e paládio em carvão mineral (e.g., 10 % de paládio em carvão mineral). Tipicamente, um solvente polar como um álcool inferior ou acetato de etilo é usado, e a reacção é realizada a uma temperatura desde cerca dos 15°C a cerca dos 45°C, durante cerca de 0,5 hora a cerca das 24 horas. A reacção é preferencialmente conduzida em metanol a uma temperatura de cerca das 10 horas. O produto desta reacção é depois reagida com borano - THF, borano - dimetilsulfureto ou hidreto de di-isobutil - alumínio, preferencialmente com borano -THF, para a formação do produto desejado que tem a fórmula (IA). Solventes adequados para esta reacção incluem éter, dimetoxieta-no e THF. O THF é preferido. Esta reacção é usualmente realizada a uma temperatura desde cerca dos 40°C a cerca dos 100°C, sendo cerca dos 65°C preferido.

Um procedimento alternativo para a preparação dos 9 compostos de fórmula (I) em que R , em conjunto com o carbono ao qual está ligado, o azoto do anel de pirrolidina indicado na

O estrutura (I), o carbono ao qual R está ligado e com o carbono ao qual R5 e R6 estão ligados, forma um segundo anel de pirrolidina (e assim um anel bicíclico), está descrito no exemplo 2.

Um outro procedimento alternativo para a preparação de compostos de fórmula (I) que contêm dois aneis de pirrolidina e 39

são por conseguinte bicíclicos de natureza, está ilustrado no esquema 2. Em referência ao esquema 2, um composto de fórmula (II), em que R é hidrogénio, alquilo (C -C4)/ fenilo ou benzilo, é reagido com um grupo protector de azoto como di-t-butildicarbo-nato ((t-BOC)^0) ou cloreto de carbobenziloxicarbonilo (CBz-Cl) na presença de uma base como carbonato de sódio ou de potássio, bicarbonato de sódio ou de potássio, trietilamina (TEA), DBU ou N-metilmorfolina, ou sem uma base na presença de bistrimetilsilil-acetamida, num solvente inerte como éter, cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio, benzeno ou THF ou numa mistura de duas fases de clorofórmio - água, cloreto de metileno - água ou diclorometano - água. As temperaturas podem estar na gama desde cerca da temperaturta ambiente a cerca dos 100°C. Este reacção é preferencialmente realizada usando dicarbonato de t-BOC em cloreto de metileno na presença de uma base aquosa à temperatura de refluxo da mistura. A reacção anterior produz um composto de fórmula (XIV), que pode ser convertido ao composto correspondente de fórmula (XV) através do seguinte modo. O composto de fórmula (XIV) é reagido com cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo na presença de uma base, seguido por aquecimento num solvente apropriado, usando o procedimento descrito acima para a preparação de compostos de fórmula (XIII) a partir dos compostos de fórmula (XII). Esta reacção produz, como um intermediário, um sal de mesilato de amónio quaternário idêntico ao composto (XIII) (descrito no

O

II . . 3 esquema 1), à excepção de o substituinte -C-R ser substituído por -t-BOC. o intermediário é depois reduzido (e.g., usando hidrogénio e paládio em carvão mineral) através do descrito acima para o primeiro passo na converção dos compostos de fórmula (XIII) em compostos de fórmula (IA). A reacção do composto de fórmula (XV) formado no passo precedente com um ácido forte origina um sal que contém o composto correspondente de fórmula (III) e o ácido escolhido numa razão de 1:2. Ácidos apropriados para esta reacção incluem cloreto de hidrogénio (gás), ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido brómico, brometo de hidrogénio (gás) e ácido trifluoroacético. Cloreto de hidrogénio (gás) é preferido. Solventes adequados incluem THF, benzeno, tolueno, éter, cloreto de metileno e acetato de etilo, sendo o acetato de etilo preferido. A reacção pode ser realizada a temperaturas desde cerca dos 0°C a cerca dos 100°C, e é preferivelmente realizada a cerca dos 77°C. A neutralização do sal de ácido com uma base seguido

O

II 3 por reacçao com um composto de formula R CH produz o composto correspondente de fórmula (IV). A neutralização é normalmente conseguida numa base aquosa (e.g., um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um metal), TEA ou DBU, preferencialmente hidróxido de potássio ou de sódio, a uma temperatura desde cerca dos 0°C a cerca dos 40°C, preferencialmente desde cerca da temperatura 0

•I • _ 3 ambiente. A reacçao com o composto de fórmula R CH é geralmente realizada num solvente inerte como benzeno, tolueno ou um outro solvente que se separa da água, um solvente inerte como um THF ou cloreto de metileno na presença de um agente de secagem (e.g., usando uma armadilha de Dean Stark ou peneiras moleculares).

Temperaturas adequadas para esta reacção estão na gama desde cerca dos 80°C a cerca dos 111 °c. A temperatura de refluxo do solvente é preferido. O composto resultante de fórmula (IV) 'pode ser convertido ao composto correspondente de fórmula (IA) por reacção com um agente de redução. Agentes de redução adequados incluem boro-hidreto de sódio, hidrogénio e um catalizador metálico, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, zinco e ácido clorídrico e ácido fórmico. Triacetoxiboro-hidreto de sódio é preferido. Esta redução é normalmente conduzida num solvente inerte como dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), THF, cloreto de metileno, um álcool inferior, clorofórmio ou ácido acético, preferencialmente DCE, a uma temperatura desde cerca dos -20°C a cerca dos 60°C, preferencialmente a cerca da temperatura ambiente.

Nos compostos de fórmulas (XIV), (XV), (III) , (IV) e (IA) preparados pelo método descrito acima e ilustrado no esquema 3, R será o mesmo para o composto de fórmula (II) a partir do qual eles foram preparados. 0 esquema 3 ilusta um método para a preparação dos compostos de fórmula (I) que são bicíclicos (i.e., que contêm dois anéis de pirrolidina) e em que R1 e o grupo benzilamino estão trans um em relação ao outro, como descrito na estrutura (IB) .

Em referência ao esquema 3, um composto de fórmula (XVI) é reduzido por reacção com complexo de borano - THF, com ou sem boro-hidreto de sódio, num solvente inerte como THF, DME ou éter de dietilo para originar o composto hidroxi correspondente de fórmula (XVII). No composto de fórmula (XVII) assim formado, R será hidrogénio se R for alquilo (C^-C )r O-fenilo ou O-benzilo no composto de fórmula (XVI) a partir do qual ele foi preparado. (Se R for hidrogénio, alquilo (C^-C^) > fenilo ou benzilo no composto de fórmula (XVI), R terá o mesmo valor em ambos o composto de fórmula (XVII) e nos compostos subsequentes descritos no esquema 3). A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca dos 0°C a cerca dos 100°C. É preferencialmente a cerca dos 0°C inicialmente e cerca da temperatura de refluxo do solvente subsequentemente. A redução do grupo nitro do composto de fórmula (XVII) origina o composto correspondente de fórmula (XVIII). Agentes de redução adequados incluem niquel de Raney/hidrogénio, 10 % de paládio em carvão mineral/hidrogénio, e amálgama de alumínio. Preferencialmente, a redução é realizada usando niquel de Raney em etanol usando uma pressão de gás de hidrogénio de cerca de 3 atm e a uma temperatura de cerca dos 25°C. As temperaturas desde cerca dos 10 °C a cerca dos 60°C e as pressões desde 1 atm a cerca de 10 atmosferas são também adequadas. O composto de fórmula (XVIII) formado no passo anterior pode ser convertido no composto desejado de fórmula (IB) pelo procedimento ilustrado no esquema 2 e descrito acima para a converção dos compostos de fórmula (II) em compostos de fórmula (IA) . Em alternativa, os compostos de fórmula (VII), como indicado no esquema 3, podem ser convertidos em compostos de fórmula (IB) através de um procedimento de um passo, em vez do procedimento de dois passos ((III) -> (IV) -> (IA)) indicado no esquema 2 que envolve a separação da imina de fórmula (IV). Este procedimento, que está exemplificado no exemplo 9F, envolve a combinação dos procedimentos (III) -> (IV) e (IV) -> (IA) ilustrados no esquema 2 e descritos acima. O esquema 4 ilustra dois métodos de preparação dos compostos de fórmula (IC) que contêm unicamente um anel de . . . 9 pirrolidma (í.e., aqueles compostos em que R não formam parte de um anel de 5 membros). Estes métodos são representados pelas 43 43

sequências reaccionais (II) -> (XX) - > (IC) e (II)-> (IIA) -> (IC) no esquema 4 e exemplificado, respectivamente, nos Exemplos 10 e ll.

De acordo com o primeiro método ((II) -> (XX) -> (IC)), um composto de fórmula (II) é sujeito a aminação redutiva, ou como descrito nos passos (III) -> (IV) -> (IA) do esquema 2 ou como descrito nos passos (VII) -> (IB) do esquema 3, para a produção de um composto de fórmula (XX). O composto é depois reduzido como descrito acima para em primeiro .lugar, a converção dos compostos de fórmula (XIII) em compostos de fórmula (IA) no esquema 1.

De acordo com o segundo método ((II) -> (IIA) -> (IC)), um composto de fórmula (II) é reduzido como descrito acima através do passo (XIII) -> (IA) do esquema 1, para a formação do composto correspondente de fórmula (IIA), que é depois sujeito a aminação redutiva como descrito acima através do passo (II) -> (XX) do esquema 4. A preparação de outros compostos de fórmula (I) não especificamente descritos na secção experimental que se segue, pode ser conseguida usando combinações das reacções descritas acima que serão aparentes para aqueles que são peritos no ramo.

Em cada uma das reacções discutidas ou ilustradas nos esquemas 1 a 4 anteriores, a pressão não é crítica a menos que seja indicado o contrário. As pressões desde cerca de 0,5 atmosferas a cerca das 5 atmosferas são geralmente aceitáveis, e a pressão ambiente, i.e. cerca de 1 atmosfera, é preferida como matéria de conveniência. 44 44

Os novos compostos de farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da substância P, i.e., eles possuem a capacidade para antagonizar os efeitos da substância P nos seus sítios receptores em mamíferos, e por conseguinte eles são capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento das lesões acima mencionadas num mamífero aflito.

Os compostos de fórmula (I) que são básicos por natureza são capazes de formarem uma larga variedade de sais diferentes com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração a animais, é normalmente desejável na prática inicialmente isolar um composto de fórmula (I) a partir da mistura reaccional na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e depois simplesmente converção deste último à forma anterior como composto de base livre através de tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converção deste última base livre a um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos dos compostos de base deste invento são rapidamente preparados através do tratamento deste composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente de ácido mineral ou orgânico escolhido, num meio de solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é rapidamente obtido.

Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem actividade de ligação ao receptor da substância P e por conseguinte são de valor no tratamento e na prevenção de uma larga variedade de condições clínicas, cujo tratamento ou pevenção é efectuado ou facilitado pela diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P. Essas condições incluem doenças inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e 45 45

doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, psicoses, dores, doença de refluxo gastro-esofágico, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas, lesões de hipersensibilidade como veneno de hera, doenças vasospãsticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões do colagénio e da fibrose como esclero-derma e fascioliases eosonofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o stress, neuropa-tia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com o aumento ou a supressão da imunidade como eritematose do lupus sistémico, e doenças reumáticas como fibrosites. Ainda, estes compostos são rapidamente adaptados para a utilização terapêutica como antagonistas da sustância P para o controle e/ou tratamento de qualquer uma das condições clinicas em mamíferos, incluindo humanos.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser administrados por via oral, parente-ral ou tópica. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em dosagens na gama desde cerca de 1,0 mg até cerca de 1500 mg por dia, preferencialmente desde cerca de 1 a cerca de 100 mg por dia, embora variações necessariamente ocorrerão dependendo do peso e da condição do sujeito a ser tratado e da via particular de administração escolhida. Condudo, um nível de dosagem que está na gama desde cerca de 0,07 mg a cerca de 21 mg por kg de peso corporal por dia é mais desejavelmente empregue. Variações podem, contudo, ocorrer dependendo de outras espécies de animais a ser tratados e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo de tempo durante a qual administração é realizada. Em alguns casos, os níveis de 46

dosagem abaixo do limite da gama acima mencionada'podem ser mais adequados, enquanto que casos de doses mais elevadas podem ser empregues sem causarem qualquer efeito segundãrio prejudicial, com a condição de que essas doses elevadas são em primeiro lugar divididas em várias doses pequenas para administração durante todo o dia.

Os compostos do invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis pelas três vias previamente indicadas, e essas administrações podem ser realizadas numa dose simples ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos deste invento podem ser administrados numa larga variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., eles podem ser combinados com vários suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, bolinhos duros, põs, pulverizadores, cremes, emplastros, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectá-veis, elixires, xaropes, e semelhante. Esses suportes incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estere-lizados e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou paladadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento estão presentes nessas formas de dosagem a níveis de concentração na gama desde cerca de 5,0 % a cerca de 70 % em peso.

Para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregues com vários agentes de desintegração como amido (e preferencialmente amido de milho, batata ou de tapioca), ácido algínico e alguns silicatos complexos, em conjunto com agentes de

aglutinação de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Em adição, agentes de lubrificação como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são muitas vezes muito úteis para fins de compressão. Composições sólidas de um tipo idêntico também podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; materiais preferidos em sua relação também incluem lactose ou açúcar de leite assim como polietileno-glicois de elevado peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou de gosto, matéria colorida ou colorantes, e, se assim desejado, com agentes de emulsão e/ou de suspensão assim como, em conjunto com esses diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e várias suas combinações semelhantes.

Para administração parenteral, soluções para um composto terapêutico do presente invento em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso podem ser empregues. A solução aquosa pode ser adequadamente tamponizada (preferencialmente a pH superior a 8) se necessário e o diluente líquido em primeiro lugar, é tornado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições esterelizadas é rapidamente conseguida através de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas para aqueles que são peritos no ramo.

Em adição, é também possível administrar os compostos do presente invento topicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode preferivelmente ser feito por via de cremes, geles, geleias, pastas, unguentos, e semelhante, de acordo com a prática farmacêutica padrão. 48

A actividade dos compostos do presente invento como antagonistas da substância P é determinada pela capacidade de inibição da ligação da substância P nos seus sítios receptores em tecidos da cauda de bovino, empregando ligandos radioactivos para a visualização dos receptores de taquiguinina, por meio de autoradiografia. A actividade de antagonização da substância P dos compostos aqui descritos pode ser avaliada usando o procedimento de ensaio padrão descrito por Μ. A. Cascieri et al., como indicado em Journal of Biological Chemistry, vol. 258, p. 5158 (1983). Este método essencialmente envolve a determinação da concentração do composto individual necessário para a redução em 50 % da quantidade de ligandos da substância P radiomarcados nos seus sítios receptores nos referidos tecidos de vaca isolados, por conseguinte conseguindo valores de característicos para cada composto testado.

Neste procedimento, os tecidos da cauda de bovino' são removidos de um congelador a -70ÚC e homogenizados em 50 volumes (p./v.) de tampão de hidrocloreto de Tris 50 mM gelado (i.e. trimetamina que é 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol) que tem um pH de 7,7. o homogenato é centrifugado a 30.000 x G durante um perído de 20 minutos. 0 pélete é ressuspenso em 50 volumes de tampão Tris, re-homogenizado e depois recentrifugado a 30.000 x G durante um outro período de doze minutos. O pélete é depois ressuspenso em 40 volumes de tampão Tris 50 mM gelado (pH 7,7) que contém cloreto de cálcio 2 mM, cloreto de magnésio 2mM, 40 g/ml de bacitracina, 4 Mg/ml de leupeptina, 2 μg de cimostatina e 200 g/ml de albumina de sorp de bovino. Este passo completa a produção da preparação do tecido. O procedimento de ligação do radioligando é depois realizado da seguinte forma, viz., para a iniciação da reacção via a adição de 100 μΐ do composto teste tornado até uma concentração de 1 μΜ, seguido pela adição de ±00 μΐ de ligando radioactivo tornado até uma concentração final de 0,5 mM e depois finalmente a adição de 800 μΐ dá preparação de tecido produzido como descrito acima. O volume final é assim de 1,0 ml, e a mistura reaccional sofre seguidamente vórtice e é incubada à temperatura ambiente (ça. 20° C) durante um período de 20 minutos. Os tubos são depois filtrados usando uma célula ceifadora, e os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) são lavados quatro vezes com tampão Tris 50 mM (pH 7,7), sendo os filtros previamen-te pré-embebidos durante um período de duas horas antes do procedimento de filtração. A radio-actividade é depois determinada num contador Beta a uma eficiência de contagem de 53 %, e os valores de CI50 são calculados pela utilização de métodos estatísticos padrão. A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolépticos para o controle de várias lesões psicóticas padrão é determinada, em primeiro lugar, por um estudo da sua capacidade para a supressão da substância P induzida ou do agonista da substância P que induz hipermortalidade, em porquinhos da índia. Este estudo é realizado em primeiro lugar dosando os porquinhos da índia com o composto controle ou com um composto teste apropriado do presente invento, depois a injecção dos porquinhos da índia com a substância P ou com um agonista da substância P por administração intracelebral por via de cânula e depois medição da sua resposta de locomoção individual aos referidos estímulos. O presente invento é ilustrtado pelos exemplos seguintes. Deve ser entendido, contudo, que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos.

flSR. 2SR. 3SR, 4RS)- -l-Aza-2-Difenilmetil-3-f2-meto-xifenil)metilaminobiciclor2.2.llheotano A. Meti 1-4-f enilmetilamino-2-buteno-l-carboxilato

Uma suspensão de 100 g de 50 % de fluoreto de potás-sio/Celite em 1400 ml de acetonitrilo foi tratada com 29,93 g (279,5 mmol) de benzilamina e com 11,30 g (558 mmol) de trietil-amina e a mistura foi arrefecida aos -5°C. A suspenão foi tratada com 50 g (279,5 mmol) de metil-4-bromocrotomato durante 25 minutos. O banho de gelo foi depois removido. Depois a mistura reaccional foi agitada durante aproximadamente um hora e foi julgada completa por análise em camada fina (eluição com CH2CL2 -CH30H - NH40H 94 - 5 - 1), a suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre 1 L de bicarbonato aquoso saturado e lavado com 500 ml de éter (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com bicarbonato aquoso e depois com salmoura saturada. A solução foi seca e evaporada ao vácuo para originar um óleo (32,64 g; 53,4 %) que foi usado directamen-te sem purificação. RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) S 7,38 - 7,24 (m, 5H); 7,09 - 6,98 (dt, 1H, J = 15,7 Hz, J = 5,4 Hz); 6,08 - 6,01 (dt, 1H, J = 15,7 Hz, J = 1,8 Hz); 3,82 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,45 - 3,42 (dd, J = 5,4 Hz, J = 1,8 Hz); 1,45 (s larg, 1H) ppm; RMN 13C (CDC1 , 75 MHz) δ 166,8; 147,0; 139,8; 128,5; 128,1; 127,1; 121,2; 53,3; 51,5; 49,5 ppm. IV (CHCl ) lambda 1720, 1660 cm”1.

Espectro de massa m/e 204 (p - 15)'.;: B. 3.3-Difenil-l-nitroprop-l-eno

Cinquenta gramas (254,78 mmol) de difenilacetalaldéido e 18,66 g (305,73 mmol) de nitrometano foram dissolvidos em 635 ml de diclorometano. A solução agitada foi tratada com 35 g de peneiras moleculares de 3A seguido por 11,64 g (76,43 mmol) de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e foi agitado durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e tratada com 700 ml de HCl aquoso 2N. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio e evaporada ao vácuo. O resíduo foi tratado com 600 ml de hexano e agitado durante a noite até que a cristalização ocorreu. .Depois do isolamento, foi obtido 38,22 g (58 %) de 3,3-difenil-2-hidroxi-l-nitropropano na forma de um sólido amarelo claro, que foi usado directamente no próximo passo.

Uma solução de 32,81 g (127,5 mmol) do aducto preparado acima em 650 ml de diclorometano foi arrefecida aos 0°C e foi tratada com 17,53 g (153 mmol) de cloreto de metanosulfonilo. A solução resultante foi tratada imediatamente e sem hesitação com uma segunda solução de 25,81 ml (255 mmol) de trietilamina em 250 ml de cloreto de metileno durante um período de 25 minutos. A reacção foi agitada durante 1 hora e depois foi extinta em éter e numa solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi seca e evaporada ao vácuo. Foi obtido 33 g de um óleo escuro que foi usado sem purificação. RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) S 7,78 - 7,70 (dd, 1H, J = 13,2 HZ, J = 7,2 Hz); 7,39 - 7,16 (m, 10H); 6,83 - 6,77 (dd, 1H, J = 13,2 HZ, J = 1,5 HZ); 5,0 - 4,95 (d, 1H, J = 7,2 Hz) ppm. ' -· ^ r· " ^ -CN -Γ X"/ 129,0; RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) 143,8; '141,2';' 139,8; 128,4; 127,6; 50,1 ppm. C. (2SR, 3RS. 4RS^- -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3-ni-tro-4-carbometoxiroetil-pirrolidina

Uma solução de nitro-olefina preparada anteriormente (5,11 g; 21,36 mmol) e de 5,11 g (24,9 mmol) de metil-4-fenilme-tilamino-2-buteno-l-carboxilato previamente preparado em 400 ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. Precipitação quase imediata foi evidente e no fim do tempo reaccional uma lama espessa foi formada. A mistura reaccional foi filtrada directamente para originar 4,94 g (52 %) do produto desejado. RMN 1H (CDC13, 250 MHz) 5 7,42 - 7,04 (m, 15H); 4,89 - 4,86 (d, 1H, J = 6,7 HZ); 4,31 - 4,28 (d, 1H,.J = 9,1 Hz); 4,04 - 4,01 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 3,61 (s, 3H); 3,47 (s larg., 2H); 3,05 - 2,99 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 6,3 Hz); 2,80 - 2,73 (m, 1H) ; 2,50 - 2,41 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 8,9 Hz); 2,25 - 2,22 (d, 2H, J = 7,3 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz) 5 171,3; 141,5; 141,1; 139,1; 129,0; 128,9; 128,7; 128,6; 128,3; 128,1; 127,1; 127,0; 92,7; 72,1; 60,7; 57,2; 56,7; 51,9; 38,2; 31,8 ppm.

Espectro de massa m/e (FAB) 445 (p+i); 277, 231. IV (CHC13) lambda 1735, 1545, 1359 cm"1. D. (2SR, 3SR, 4RS)- -lN-Fenilmetil-2^d,r^enilmetil-3-ni-tro-4-carbometoximetilpirrolidina

Uma solução de 264 mg (0,59 mmol) da pirrolidina previamente preparada em 150 ml de THF e em 50 ml de metanol foi tratada com 1,63 ml (1,63 mmol) de t-butóxido de potássio 1M em THF. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo, durante 30 minutos. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e extinta com um solução de 7 ml de metanol que contém 288 mg (2,82 mmol) de ácido trimetilacético. A solução foi agitada durante 5 minutos e foi depois diluída com 125 ml de solução de bicarbonato aquosa e 400 ml de água para a dissolução do precipitado que se formou. A mistura aquosa foi extractada com cloreto de metileno (5 x 70 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com 200 ml de solução de salmoura saturada. A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada ao vácuo. O resíduo foi cromatogra-fado em sílica gel, eluição com acetato de etilo a 10 % em hexano. As fracções contendo o material mais polar foram combinadas e evaporadas para originarem 195 mg (75 %) do 3SR-nitropirro-lidina desejado. RMN ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ 7,48 - 6,98 (m, 15H); 4,87 -4,83 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 4,37 - 4,34 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 4,23 - 4,16 (dd, 1H, J = 10,1 Hz, J = 7,2 Hz); 3,61 (s, 3H); 3,48 -3,44 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 3,25 - 3,07 (m, 3H); 2,53 - 2,37 (m, 2H); 2,21-2,14 (t, 1H, J = 9,8 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz) 5 171,2; 142,0; 141,3; 139,1; 128,8; 128,6; 128,5; 128,5; 128,2; 127,9; 127,1; 127,0; 126,9; 92,6; 68,9; 58,3; 57,1; 52,2; 51,8; 40,3; 35,7; 31,9 ppm.

Espectro de massa m/e (FAB) 445 (p+1).

Ε. (2SR, 3SR. 4RS)- -lN-Fenilmetií-2-difenilmetil-3--amino-4-carbometoxipirrolidina

Uma solução de 164 mg (0,37 mmol) do composto preparado anteriormente foi dissolvido em 4 ml de THF e em 50 ml de metanol e foi tratado com 650 mg de água lavada em RaNi (pH 7) armazenado sob etanol. A mistura foi colocada numa garrafa de pressão Parr e colocada sob 50 psi de hidrogénio, durante um período de aproxi-madamente 4,5 horas. A mistura reaccional foi purgada com azoto e depois filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo (150 mg) foi usado directamente no próximo passo. RMN -½ (CDC13, 250 MHz) δ 7,53 - 7,04 (m, 15H); 4,24 - 4,21 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 3,63 - 3,57 (m, obs, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,33 - 3,28 (d, 1H, J = 12,6 Hz) ; 3,14 - 3,07 (dt, 2H, J = 6,7

Hz); 2,85 - 2,80 (d, 1H, J = 12,7 Hz); 2,85 - 2,47 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,0 Hz); 2,30 - 2,12 (m, 2H); 1,91 - 1,84 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J - 8,8 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) S 173,0; 143,8; 143,5; 139,5; 128,9; 128,9; 128,6; 128,5; 128,1; 128,0; 127,9; 126,7; 126,5; 126,3; 70,1; 61,0; 59,8; 58,1; 53,4; 51,6; 41,6; 37,2 ppm.

Espectro de massa m/e (FAB) 415 (p+1), 247, 167. IV (CHC13) lambda 3678, 1732, 1185 cm”1. F. (2SR, 3SR, 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3--amino-4-(2-hicroxietil)pirrolidina

Uma solução de hidreto de alumínio e lítio foi preparada por diluição de 0,72 ml de reagente 1M em THF com 11 ml de THF anidro. A solução foi arrefecida aos 0°C e foi tratada com 150 mg de material do passo anterior em 5 ml de THF. A mistura 55

W reaccional foi agitada durante 20 minutos, aos Ó°C. A reacção foi extinta pela adição sequencial de 28 μΐ de água, 28 μΐ de hidróxido de sódio a 15 % e 86 μΐ de água. O precipitado resultante

foi granulado durante 15 minutos e a lama foi filtrada através de R

Celite . 0 resíduo depois de evaporação foi cromatografado em sílica gel, eluição com CH2C12, CH3OH, NH^OH (97:2:1) para originar o produto desejado (67 %). RMN 1H (CDC1 , 250 MHz) S 7,53 - 6,99 (m, 15H); 4,13 - 4,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 3,68 - 3,59 (m, 2H); 3,52 - 3,42 (dt, IH, J = 11,4 Hz); 3,28 - 3,21 (t, 1H, J = 9,0 Hz); 3,15 - 3,11 (d, 1H, J = 12,4 Hz); 2,89 - 2,84 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 5,9

Hz); 2,82 - 2,77 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 1,93 - 1,86 (dd, 1H, J = II, 0 Hz, J = 9,2 Hz); 1,82 - 1,39 (m, 3H) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) δ 143,6; 142,9; 139,4; 129,6; 129,0; 128,7; 128,4; 127,9; 126,6; 126,6; 126,5; 70,5; 62,1; 61,7; 60,2; 58,8; 54,3; 46,1; 35,9 ppm. IV (CHC13) lambda 3001, 1601, 1189 cm"1. G. (2SR. 3SR, 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3-f2--metoxibenzamido)-4-(2-hidroxietil^ pirrolidina

Uma solução de 65 mg (0,168 mmol) do produto formado anteriormente em 6 ml de cloreto de metileno foi arrefecida aos 0°C. A solução foi tratada com 13,3 mg (0,168 mmol) de piridina seguido por uma adição gota a gota de 28,7 mg (0,168 mmol) de cloreto de o-anisole. A análise em camada fina indicou a formação de dois produtos que são menos polares quando comparados com a amina de partida (eluição com CH2C12, CH3OH, NH4OH, 94:5:1). A mistura reaccional foi extinta pela adição de 10 ml de água. A camada orgânica foi separada e os orgânicos foram lavados 56 56

sequencialmente com água e solução de salmoura"saturada e depois seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel com CH2C12, CH^OH, NH^OH, 98:1:1 para originar 71 mg do mais polar dos dois compostos como o produto desejado (rendimento de 74 %) . RMN 1H (CDC13, 250 MHz) 5 8,40 - 8,36 (d, 1H, J = 8,4

Hz); 8,10 - 8,06 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz); 7,56 - 7,44 (m, 3H); 7,31 - 6,97 (m, 14H); 4,35-4,28 (m, 1H); 4,09 - 4,04 (d, obs, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,86 - 3,81 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 5,9 HZ); 3,74 - 3,57 (m, 2H); 3,57 - 3,52 (d, 1H, J = 12,9 Hz) ; 3,49 - 3,47 (m, 1H); 3,23 - 3,17 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, J = 7,7 Hz); 2,90-2,85 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 2,08-2,04 (m, 1H); 1,96 - 1,89 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, J = 8,0 Hz); 1,78 - 1,50 (m, 3H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 62,9 MHz) δ 164,9; 157,4; 143,3; 143,0; 139,9; 132,7; 132,2; 128,5; 128,3; 128,2; 128,1; 127,7; 126,7; 126,5; 126,2; 121,3; 121,0; 111,1; 67,6; 61,5; 60,2; 59,7; 57,0; 55,8; 41,5; 36,1 ppm.

Espectro de massa m/e 519 (p-1), 353, 262, 135, 91. H. (1SR. 2SR. 3SR. 4R^- -l-Aza-2-difenilmetil-3-(2-me-toxibenzamido)biciclor2.2.llheotano 0 produto acilado preparado acima (68,6 mg; 0,132 mmol). foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 126,4 mg (1,252 mmol) de trietilamina, enquanto a mistura reaccional foi arrefecida aos 0°C. Adição lenta gota a gota de cloreto de metanosulfonilo (90,6 mg; 0,791 mmol) e a reacção ao 0°C durante 20 minutos originou mesilato como identificado por análise em camada fina (CH2Cl2, CH3OH, NH^OH; 94:5:1). A mistura reaccional foi diluída com 20 ml de solução de bicarbonato saturada aquosa e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de 57

sódio, filtrada e evaporada ao vácuo. 0 mesiiàtofói retirado na forma de um óleo em 20 ml de etanol e aquecido ao refluxo, durante 16 horas. A mistura reaccional foi depois evaporada ao vácuo e o resíduo foi redissolvido em metanol e tratado com 68 mg de paládio a 10 % em carvão (Pd/C). A mistura reaccional foi hidrogenada ao 45 psi, durante 1,5 horas, depois foi filtrada e retratada com 70 mg de Pd/C e re-hidrogenada sob 45 psi de hidrogénio, durante 1 hora. A reacção foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido ao vácuo. O resíduo foi tratado com 30 ml de solução de bicarbonato saturado e extractado com 3 x 10 ml de cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com CH2C12; CH3OH; NH4OH (98:1:1) para originar 29 mg (53 %) da estrutura azabicíclica desejada. RMN -½ (CDC13, 250 MHz) S 8,02 - 7,99 (d, 1H, J = 9,4

Hz); 7,88 - 7,84 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,8 Hz); 7,44 - 6,86 (m, 12H); 4,45 - 4,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 4,03 (s, 3H); 3,85 - 3,70 (m, 2H) ; 2,87 - 2,75 (m, 1H) ; 2,69 - 2,51 (ra, 3H); 2,38 - 2,34 (d, 1H, J = 10,4 HZ); 1,76 - 1,64 (m, 1H); 1,46 - 1,36 (m, 1H) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) S 163,6; 156,9; 144,7; 142,7; 132,3; 132,2; 128,4; 128,3; 127,9; 127,1; 126,0; 125,8; 121,1; 110,9; 72,2; 56,0; 55,8; 55,7; 54,9; 52,7; 44,6; 27,1 PPM.

Espectro de massa m/e 412 (p+), 277, 222, 135, 91. I. (1SR, 2SR. 3SR, 4RSW -l-Aza-2-difenilmetil-3-f2-me- toxifenil)metilaminobiciclor2.2.llheotano A uma solução de 29 mg (0,070 mmol) do marterial λ\ anterior do passo prévio em 4 ml de THF seco, aos 0°C, foi adicionado 351 μΐ (0,351 mmol) de borano 1M em THF gota a gota, durante 1 minuto. A reacção foi depois aquecida ao refluxo durante um período de 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e um equivalente adicional (70 μΐ) do complexo borano - THF foi adicionado. A reacção foi re-aquecida ao refluxo durante um período de 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e foi extinta por adição cuidadosa de 117 μΐ de HC1 6N. A reacção extinta foi aquecida ao refluxo durante 10 minutos e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi tornada básica com NaOH 2N e extractada com acetato de etilo (2 x 15 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando .CH2C12, CH30H, NH^QH (97:2:1) para originar 17 mg (61 %) do marterial desejado. RMN λΕ (CDC13, 250 MHz) δ 7,31 - 7,05 (m, 12H) ,* 6,83 -6,70 (m, 2H); 4,21 - 4,17 (d, 1H, J = 12,1 Hz); 3,71 - 3,67 (d, 1H, J = 13,7 HZ); 3,55 (s, 3H) ; 3,54 - 3,45 (m, obs, 1H) ,* 3,45 -3,39 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 3,09 - 3,05 (d, 1H, J = 9,8 Hz); 2,74 - 2,64 (m, 3H); 2,47 - 2,43 (m, 1H); 2,18 - 2,15 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 1,68 - 1,50 (m, 1H); 1,09 - 1,04 (m, 1H) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) <S 157,3; 129,3; 128,9; 128,4; 127,8; 127,7; 127,3; 126,2; 125,8; 119,9; 109,8; 72,0; 63,6; 56,1; 55,1; 54,8; 50,8; 47,2; 41,4; 26,9 ppm.

Espectro de massa m/e 399 (p+1), 231, 121. O sal de hidrocloreto foi preparado através do tratamento da base livre com HC1 (g) saturado em éter. O sólido foi deixado granular durante a noite, para originar 10 mg de sólido branco. P.F. - 211°C (decomp.). * 59

EXEMPLO 2 Í1SR. 25R. 3SR. 4RS^--l-Aza-2“fenil-3-f2-metoxifenil>- metilaminobiciclor2.2.llheotano A. (2SR. 3RS. 4RSW -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-nitro-4- -carbometoximetil-pirrolidina

Uma solução de nitro-estireno (3,09 g; 20,73 mmol) e de 5,00 g (22,8 mmol) de metil-4-fenilmetilamino-2-butenoato previa-mente preparado em 250 ml de metanol, foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada ao vácuo e o resíduo foi cromatografado em sílica gel com hexano/ace· tato de etilo 9/1. Foi obtido 7,4 g (100 %) do material desejado num isómero simples. RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) δ 7,5 - 7,23 (m, 10H); 5,02 - 4,97 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 4,5 Hz); 4,32 - 4,31 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 3,93 - 3,88 (d, 1H, J = 13,1 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,43 - 3,37 (d, J = 13,1 Hz); 3,29 - 3,23 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 3,17 - 3,07 (m, 1H); 2,57 - 2,50 (t, 1H, J = 9,5 Hz); 2,43 - 2,41 (d, 2H, J = 7,4 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) <5 171,4; 139,8; 128,9; 128,6; 128,4; 128,3; 127,3; 127,2; 95,2; 73,0; 57,4; 56,5; 51,9; 37,6; 32,1 ppm. IV (CHC13) lambda 1737, 1546, 1376 cm-1.

Espectro de massa m/e 353 (p-1), 308, 234, 91. 60

B. Í2SR, 3SR. 4RS^- -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-nitro-4--carbometoximetil-pirrolidina

Uma solução de 780 mg (2,2 mmol) do produto prévio em 10 ml de éter foi tratada com 100 mg (0,66 mmol) de 1,8-diazabi-ciclo[5.4.0]undec-7-eno. A mistura reaccional foi semeada ou raspada para indução da cristalização e depois de 2 horas um sólido branco foi filtrado e seco para originar 482 mg do produto desejado. O licor mãe foi deixado a agitar durante 16 horas até que 46 mg adicionais foram obtidos (rendimento total de 68 %). RMN 1H (CDC13, 250 MHz) S 7,47 - 7,25 (m, 10H); 5,09 - 5,03 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 5,2 Hz); 4,02 - 3,98 (d, 1H; J = 8,5 Hz); 3,93 - 3,88 (d, 1H, J =13,3 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,52 - 3,41 (m, 2H); 3,09 - 3,03 (d, 1H, J = 13,3 Hz); 2,55 - 2,50 (m, 2H); 2,09-2,02 (m, 1H) ppm. IV (CHC13) lambda 1737, 1553, 1377 cm-1.

Espectro de massa m/e 354 (p+), 308 (p-46), 234, 91. C. f2SR. 3SR. 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-amino-4--(2-hidroxietil^ pirrolidina

Uma solução de 464 mg (1,31 mmol) do composto preparado acima foi dissolvido em 50 ml de metanol e foi tratado com 1,2 g de RaNi (lavado em água) (pH 7) armazenado em etanol. A mistura foi colocada numa garrafa de pressão Parr e colocada sob 50 psi de hidrogénio durante um período de aproximadamente 4 horas. A mistura reaccional foi purgada com azoto e depois filtrada. 0 filtrado foi evaporado ao vácuo e o resíduo (426 mg) foi usado directamente no próximo passo. \ RMN XH (CDCl , 300 MHz) S 7 ,40 - 7,21 (m, 10H) ; 3, 92 - 3,87 (d, 1H, J = 13,3 Hz) ; 3 ,63 (s, 3H) ; 3 ,61 - 3,59 (d, 1H, J = 7,1 Hz) ; 3,32 - 3,27 (dd , 1H, J = 9 ,3 HZ , J = 7,1 Hz) ; 3, 11 - 3,06 (m, obs, 1H); 3, 06 - 3, 02 (d, 1H , J = 13,3 Hz); 2,68 - 2 / 60 (dd, 1H, J = 15,6 Hz, J = 6, 0 Hz) ; 2, 43 - 2,35 (dd, 1H, J = 15 ,6 Hz, J = 8,6 Hz); 2,32 - 2 ,11 (m, 1H); 1,93 - 1, 87 (t , 1H, J = 9 /3 Hz) . RMN 13C (CDC13, 75 ,5 MHz) δ 173, 5; 139,4; 139,5 ; 128, 8; 128, 6; 128,5; 128,2; 127, 4; 126,9; 73 , 3; 60,7; 58,4; 57,8 f 51, 6í 43,1 ; 37 ,6 ppm. Espectro de massa m/e 324 (P+) , 307, 233, 118, 91. IV (CHC13) lambda 1733 cm*"1.

Uma solução de hidreto de alumíno e lítio foi preparada por diluição de 3,57 ml de reagente 1M em THF com 45 ml de THF anidro. A solução foi arrefecida aos 0°C e foi tratada com 579 mg (1,79 mmol) de material derivado das várias realizações do passo prévio em 8 ml de THF. A mistura reaccional foi agitada durante 60 minutos, aos 0°C. A reacção foi extinta por adição sequencial de 135 μΐ de água, 135 μΐ de hidróxido de sódio aquoso a 15 % e 405 μΐ de água. o precipitado resultante foi granulado durante 15 minutos e a lama foi filtrada através de Celite . 0 resíduo, depois de evaporação, foi cromatografado em sílica gel, eluição com CH2C12, CH^OH, NH4OH (97:2:1) para originar 380 mg do produto desejado (72 %). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 5 7,43 - 7,24 (m, 10H); 3,89 -3,84 (d, 1H, J = 13,1 Hz); 3,76 - 3,56 (m, 3H); 3,25 - 3,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 3,18 - 3,13 (d, 1H, J =13,2 Hz); 3,08 - 3,02 (dd, (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 6,0 Hz); 2,28 (s,lH); 2,06 - 1,98 1H, J = 10,7 Hz, J = 8,9 Hz); 1,83 - 1,56 (m, 3H) ppm.

Espectro de massa m/e 296 (p+), 279, 209, 188, 118, 91. D. f2SR, 3SR. 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-(2-metoxi-fenil)metilamino-4-(2-hidroxietiH-oirrolidina

Uma solução de 320 mg (1,08 mmol) do material do passo prévio em 30 ml de ácido acético foi tratado com peneiras moleculares 3A, 126 mg (0,928 mmol) de anisaldeído e com 328 mg (1,55 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas e foi depois evaporada ao vácuo. 0 resíduo foi dividido entre HCl IN e éter (50 ml). A camada aquosa foi tornada básica a pH 12 e depois foi extractada com acetato de etilo. Depois de secagem e de evaporação foi obtido 265 mg (59 %) da diamina desejada. RMN 1H (CDC13, 300 MHz) δ 7,53 - 7,10 (m, 11H); 6,75 - 6,68 (m, 2H); 6,54 - 6,52 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 3,95 - 3,92 (d, 1H, J = 8,8 HZ); 3,78 - 3,74 (d, 1H, J = 13,1 Hz); 3,63 (S, 3H); 3,54 - 3,47 (t, 1H, J = 9,9 Hz); 3,35 - 3,11 (m, 3H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2,11 (m, 2H); 1,79 - 1,70 (m, 1H); 1,60 - 1,49 (m, 1H) ppm. 130,1; 110,1; RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz) 5 157,5; 140; 138,5; 129,8; 128,7; 128,5; 128,4; 128,1; 127,6; 126,8; 120,3; 71,4; 67,3; 62,1; 58,2; 57,3; 55,0, 47,2; 46,3; 35,7 ppm.

Espectro de massa m/e 416 (p+), 325, 280, 209, 188, 118, 91. 63

ηο-4-(2-hidroxietil)pirrolidina

Uma solução de 200 mg (0,48 mmol) do composto previa-mente preparado em metanol (50 ml) foi tratado com 5 ml de HC1 (g) em metanol. A solução foi’tratada com 5 mg de paládio a 10 % em carvão e colocada sob uma atmosfera de 45 psi de hidrogénio. A reacção foi hidrogenada durante 4 horas e foi depois tratada com uma outra quantidade de catalizador (15 mg) e hidrogenada durante 16 horas. 0 catalizador foi removido por filtração e o metanol foi evaporado ao vácuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e NaOH IN (aq.). A fase orgânica foi depois seca e evaporada a um óleo. 0 produto foi cromatografado em sílica gel, eluição com CH2Cl2, CH^OH, NH^OH (94:5:1) para originar 95 mg (61 %) do produto desejado. RMN 1H (CDC13, 250 MHz) δ 7,39 - 7,14 (m, 6H); 6,89 - 6,73 (m, 3H); 4,60 - 4,57 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,74 - 3,65 (m, obs, 5H) ; 3,65 (s, 3H); 3,58 - 3,51 (m, 2H); 3,45 - 3,38 (dd, 1H, J «= 10,1 Hz, J = 7,9 Hz); 3,21 - 3,14 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 7,7 Hz); 2,81 - 2,73 (t, 1H, J = 10,0 Hz); 2,19 - 2,00 (m, 1H) ; 1,91 - 1,82 (m, 1H); 1,7 - 1,51 (m, 1H) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) S 157,4; 141,6; 130,1; 128,6; 128,5; 128,3; 127,4; 126,8; 120,4; 110,1; 67,7; 64,2; 62,2; 54,9; 51,5; 47,4; 45,0; 36,1 ppm.

Espectro de massa m/e 327 (p+1), 208, 118, 91. F. (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-Aza-2-fenil-3-(2-metOXÍfe-nil)metilaminobiciclo Γ 2.2.llheotano 0 produto do passo anterior (83 mg; 0,25 mmol) foi 64 64

«Λ. Λ vy convertido ao di-hidrocloreto depois de dissoluçãó em cloreto de metileno saturado com HC1 seguido por evaporação. Este material foi redissolvido em 7 ml de cloreto de metileno e tratado com 278 jtil (3,81 mmol) de cloreto de tionilo e a mistura reaccional foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido ao vácuo e os sólidos amarelos foram triturados com éter (91 mg peso em bruto). Este material foi dissolvido em 15 ml de acetonitrilo e tratado com 155 mg (1,02 mmol) de DBU e agitado durante 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada ao vácuo. O resíduo foi cromato-grafado em sílica gel, eluição com CI^C^, CH^CI^OH, NH^OH (97:2:1). Foi obtido 15 mg do produto desejado (20 %). RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) S 7,34 - 7,17 (m, 6H); 7,08 - 7.05 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,7 Hz); 6,91 - 6,81 (m, 2H); 3,86 - 3,80 (d, 1H, J = 14,0 Hz); 3,76 - 3,73 (d, obs, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,59 - 3,53 (d, 1H; J = 14,0 Hz); 3,10 - 3,06 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 2,94 - 2,80 (m, obs, 1H) ; 2,83 - 2,81 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 2,63 - 2,61 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 2,62 - 2,55 (m, obs, 1H); 2,44 - 2,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 1,78 - 1,67 (m, 1H); 1,2 - 1,11 (m, 1H) ppm. RMN 13C (CDCL3, 62,9 MHz) δ 157,5; 138,7; 129,7; 128,0; 127,0; 126,3; 120,1; 109,9; 71,9; 64,0; 57,0; 55,9; 54,9; 48,5; 41,6; 39,5; 26,9 ppm.

Espectro de massa m/e 308 (p+), 252, 187, 121, 91. EMAR calculada para C2oH24N20: 308,1883. Encontrada: 308,1889.

Este material foi dissolvido em éter e tratado com HCl/éter para originar um sólido branco, que foi recristalizado *

65

em metanol/éter para originar 10 mg P.F. = 218 °C. EXEMPLO 3 Í1SR, 2SR. 3SR. 4RS)- -l-Aza-2-difenilmetil-3-Γ(2-meto-xi-5-(1.l-dimetiletil)fenil)metilaminobiciclor22.llheptano A. C2SR. 3SR. 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3-- (1.1-dimetiletoxicarbonilamido) -4- f 2-hidroxietil^ pirrolidina

Uma solução de 10 gm (25,87 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)--ΙΝ-f enilmetil-2-dif enilmetil-3-amino-4-.(2-hidroxietil)pirrolidina (preparado acima) em 130 ml de clorofórmio e em 130 ml de água foi tratada com 2,17 g (25,87 mmol.) de bicarbonato de sódio e com 5,65 g (25,87 mmol) de di-terc-butil-dicarbonato. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 90 minutos e depois foi deixada arrefecer à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura. A solução foi seca com sulfato de sódio e evaporada ao vácuo. Foi obtido 12,3 g (100 %). Este material foi usado directamente no passo seguinte.

Espectro de massa m/e 487 (p+1), 431 (p-t-Bu). IV (CHC13) 3436, 1704, 2923, 1488, 1158 CItf1. B. (1SR. 2SR. 3SR. 4RS1- -l-Aza-2-dÍfenilmetil-3-fl.1--dimetiletoxicarbonilamido)biciclo Γ 2♦2.11heptano

Uma solução de 12,3 gm (25,87 mmol) do composto previa-mente preparado em 150 ml de cloreto de metileno foi tratada com 24,87 gm (285,78 mmol) de trietilamina e a reacção foi arrefecida aos 0°C. A solução foi tratada com 17,78 gm (155,23 mmol) de 66

cloreto de metanosulfonilo gota a gota, durante 10 minutos. Depois da adição estar completa, um precipitado foi formado. A análise em camada fina (CH2Cl2, MeOH, NH40H 94:5:1) indicou que a reacção estava terminada 10 minutos depois da adição ter sido completa. O mesilato em bruto foi trabalhado por diluição da mistura reaccional com 320 ml de bicarbanato aquoso saturado. A fase orgância foi lavada com salmoura aquosa e depois foi seca e evaporada. O resíduo foi retirado em 250 ml de etanol e a solução resultate foi aquecida sob refluxo, durante 16 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois transferida para uma garrafa de Parr de 500 ml. A solução foi tratada com 6 g de paládio a 10 % em carvão e colocada sob pressão de hidrogénio de 47 psi, durante um período de 1 hora. Neste ponto a mistura reaccional foi filtrada e catalizador fresco (7,4 gm) foi colocado em conjunto com a mistura reaccional num garrafa de Parr e mistura foi ainda hidrogenada durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi tratado com 7 gm de catalizador fresco e hidroge-nado durante a noite, sob gás de hidrogénio a 45 psi. A mistura

•D reaccional foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado ao vácuo. O resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato aquoso saturado e cloreto de metileno. A fase orgânica foi tratada com salmoura saturada, seca e evaporada ao vácuo. 0 resíduo foi tornado numa lama em hexano para originar um sólido branco que totalizou 2,9 gm, depois de filtração. 0 catalizador das hidrogenações foi tornado numa lama em metanol e água (5:3) durante um período de 1 hora. A mistura foi filtrada através através de Celite e o metanol foi removido ao vácuo. A fase aquosa resultante foi extractada com cloreto de metileno, e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi retirado em metanol (600 ml) e tratado com 7,5 gm de paládio a 10 % em carvão. A mistura foi hidrogenada sob 67

hidrogénio a 45 psi durande 2 horas e foi filtrada através de Celite e depois evaporada ao vácuo. 0 résíduo foi dividido entre 500 ml de solução de bicarbonato aquosa saturada (3 x 125 ml). A fase orgânica foi lavada com 300 ml de solução de salmoura aquosa saturada, seca e evaporada. 0 resíduo foi tornado numa lama em 200 ml de hexano para originar um sólido branco que totalizou 3,05 gm. O rendimento total do material desejado foi de 5,05 gm (52 %) . C. Di-hidrocloreto de flSR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2- -difenilmetil-3-aminobiciclor2.2.llheotano

Uma solução do composto prévio (2,79 gm; 7,37 mmol) em 125 ml de dioxano foi tratada com 250 ml de acetato de etilo saturado com gás de HC1. A mistura reaccional foi aquecida aos 50°c enquanto que o precipitado começou a formar-se. A mistura foi aquecida durante 2 horas e depois deixada arrefecer à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter. Foi obtido 2,6 gm (100 %) do produto desejado na forma de sal de di-hidrocloreto. Este material foi convertido na base livre para análise. RMN 13C (CDC13, 62,90 MHz) <5 128,9; 128,5; 127,7; 127,4; 126,3; 125,9; 73,0; 57,7; 55,8; 54,6; 51,1; 46,1; 27,3 ppm. D. (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-Aza-2-difenilmetil-3-Γ(2--metoxi-5-(l,1-dimetiletil)fenilmetilenolaminobiciclor2.2.llhep-tano O di-hidrocloreto (110 mg; 0,313 mmol) do passo prévio foi dividido entre hidróxido de sódio a 12 % e cloreto de metile-no. A fase orgânica foi lavada com colução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada ao vácuo, para originar 82 mg (0,295 mmol) da base livre correspondente. Este material foi dissolvido em tolueno (35 ml) e foi tratado com 57 mg (0,295 mmol) de 2-metoxi-5-(l,l-dimetiletil)benzaldéido. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo sobre uma armadilha de Dean--Stark, durante 2,5 horas. A análise do espectro de RMN de uma pequena aliquôta de reacção indicou que a formação do produto foi completa. A solução foi evaporada ao vácuo para originar a imina na forma de óleo em bruto, que foi usado directamente no próximo passo sem purificação. RMN 1H (CDC13, 250 MHz) δ 7,98 (s, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,4 - 6,7 (m, 13H); 4,25 (d, 1H; J = 12,8 Hz); 3,91 (s, 1H); 3,7 (J = 5,7 Hz); 2,93 - 2,79 (m, 1H); 2,7 - 2,55 (m, 1H); 2,34 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 9,2 Hz); 1,72 - 1,61 (m obs., 1H) ; 1,3 - 1,2 (m, 1H) ; 1,39 (s, 9H) ppm. E. (1SR, 2SR. 3SR, 4RS1- -1-Aza-difenilmetil-3-Γ(2-me-toxi-5-fl.1-dimetiletil)fenil)metilamino1biciclor2.2.llheotano

A imina em bruto do passo anterior foi retirada em 20 ml de dicloroetano e tratada com 87 mg (0,412 mmol) de triaceto-xiboro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada durante a noite (16 horas). A análise em camada fina (CH2C12: MeOH: NH^OH; 94:5:1) indicou que a reacção estava completa. A extinção da reacção com 20 ml de solução de bicarbonato aquosa saturada foi seguida por diluição com cloreto de metileno, extracção e secagem. A fase orgânica foi evaporada ao vácuo para originar 128 mg de um óleo. 0 sal de di-hidrocloreto foi formado depois de dissolução da base livre em éter e tratamento com gás de HCl saturado também em éter. 0 sal em bruto foi obtido por evaporação directa desta mistura reaccional. 0 resíduo foi retirado em metanol (3 ml), filtrado e tratado com éter até ao ponto de nubelamento. A mistura foi tratada dutrante a noite até' que cristalização ocorreu. 0 sólido resultante foi isolado com um rendimento geral de 79 % (123 mg).

Análise Calculada para 0_ΊΗ_οΝ_0. 2HCL. H„0 C: 68,25; j X J w Δ Δ H: 7,76; N: 5,13. Encontrada C: 68,48; H: 7,94; N: 5,08.

Os composto em epígrafe dos Exemplos 4-8 foram preparados pelo procedimento anterior de dois passos a partir de di-hidrocloreto de (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- l-aza-difenilmetil-3-ami-nobiciclo[2.2.1]heptano. EXEMPLO 4 flSR. 2SR. 3SR. 4RSR^- -l-Aza-2-difenilmetil-3-rr2-me-toxifenil^ metilamino1biciclo Γ2.2.11heptano RMN 1H (CDC1 , 250 MHz) S 7,31 - 7,05 (m, 12H); 6,83 -6,70 (m, 2H); 4,21 - 4,17 (d, 1H, J = 12,2 Hz); 3,71 - 3,67 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 3,55 (s, 3H) ; 3,54 - 3,45 (m, obs, 1H)'; 3,45 -3,39 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 3,09 - 3,05 (d, 1H, J = 9,8 Hz); 2,74 -2,64 (m, 3H); 2,47-2,43 (m, 1H); 2,18 - 2,15 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 1,68 - 1,50 (m, 1H); 1,09 - 1,04 (m, 1H) ppm. RMN 13C (CDC13; 62,9 MHz) S 157,3; 129,3; 128,9; 128,4; 127,8; 127,7; 127,3; 126,2; 125,8; 119,9; 109,8; 72,0; 63,6; 56,1; 55,1; 54,8; 50,8; 47,2; 41,4; 26,9 ppm.

Espectro de massa m/e 399 (p+1), 231, 121.

Λ C EXEMPLO 5 flSR, 2SR, 3SR. 4RS^ - -l-Aza-2-difenilmetil-3-r(2-meto-xi-5-f1-metiletano)fenil)metilamino1bicicloΓ2.2.llheptano

Espectro de massa m/e (p+), 273, (p-(C6H5)2CH2~). IV (CHC13) 3323, 2932, 1600, 1450, 904 cm”1. EXEMPLO 6 (1SR, 2SR, 3SR. 4RS1- -l-Aza-2-difenilmetil-3-Γ(2-meto-xi-5-(l-metilpropanol fenil)metilaminolbicicloΓ2.2.llheptano

Espectro de massa (FAB) 455 (p+). EXEMPLO 7 flSR, 2SR, 3SR, 4RS1- -l-Aza-2-difenil:metil-3-r(2-meto-xi-5-trifluorometoxifenil)metilaminolbiciclor2.2.llheptano IV (CHCl ) lambda 3328, 2934, 1600, 1450, 1257, 904, -1 cm

Análise calculada para C„oH_..N,,0„Clo: C. 60,55; H. Δ O -5 J_ Λ Δ Δ 5,62; N. 5,04; Encontrada: C. 60,23; H. 5,80; N. 4,94. EXEMPLO 8 (1SR, 2SR. 3SR. 4RS1 l-Aza-2-difenilmetil-3-Γ f2-meto- xi-4,5-dimetilfenil)metilaminolbiciclor2.2.llheptano RMN 1H (CDC13, 250 MHZ) δ 7,34 - 7,06 (m, 10H); 6,53 (s, 1H) ; 6,43 (S, 1H) ; 4,22 - 4,18 (d, ,1^-J =42,2 Hz); 3,65 - 3,36 (dd, 2H, J - 13,4 Hz) ; 3,54 (s, 3H) ; '3 ,'33 - 3,45 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 6,9 HZ); 3,09 - 3,06 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 2,79 -2,66 (m, 3H); 2,48 - 2,39 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 1H); 2,14 (s, 3H) ; 1,69 - 1,57 (IU, 1H) ; 1,13 - 1,03 (m, 1H) ppm. 135,7; 125,0; 26,9; RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz)S 155,5; 145,9; 143,9; 130,6; 128,9; 128,4; 127,7; 127,6; 127,4; 126,2; 125,8; 111,6; 72,1; 63,7; 56,1; 55,3; 54,8; 50,8; 46,8; 41,4; 19,9; 18,6 ppm. EXEMPLO 9 (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-Aza-2-fenil-3-(2-metoxi-5-tri-fluorometoxifenil^ metilaminobiciclo Γ 2♦2♦11heptano A. (2SR, 3SR. 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-nitro-4--(2-hidroxietil)pirrolidina A um frasco seco à chama que contém complexo de borano - THF (11,3 ml; 11,3 mmol) em 50 ml de THF seco aos 0°C, foi adicionado 1,0 gm (2,82 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)- -ΙΝ-fenilmetil--2-fenil-3-nitro-4-carbometoximetilpirrolidina em 30 ml de THF seco, gota a gota. Durante a adição, libertação de gás foi notado e a mistura reaccional tornou-se nubelosa. A esta solução foi adicionado 53 mg (1,4 mmol) de boro-hidreto de sódio; a mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi depois aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A análise em camada fina (30 % de acetato de etilo em hexano) indicou que a reacção continuou para uma mistura de complexos de borano. A reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi depois tratada com 10 ml de HCL 6 N e re-aquecida ao refluxo, durante 1 hora. A mistura reaccional foi dividida entre 100 ml de água e 50 ml de 72

cloreto de metileno e sob arrefecimento e a base aquosa agitada foi adicionada até que pH 13 tenha sido atingido. A fase orgância foi lavada com salmoura, seca e evaporada para originar um óleo em bruto. Cromatografia em sílica gel (34 % de acetato de etilo em hexano) originou 552 mg (60 %) do produto nitro-álcool desejado. B. (2SR, 3SR, 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-amino-4--(2-hidroxietil)oirrolidina

Uma solução do composto previamente preparado (0,9 gm; 2,75 mmol) em 40 ml de metanol foi tratada com 1,2 g de niquel de Raney que foi previamente lavado com água até que os líquidos de lavagem ficaram neutros. A mistura foi hidrogenada sob pressão de hidrogénio a 48 psi, durante 16 horas. Neste ponto, a mistura reaccional foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado ao vácuo. Cromatografia em sílica gel (eluição com CH2Cl2: MeOH: NH^OH; 97:3:1) originou 512 mg (62 %) do produto desejado. C. (2SR. 3SR, 4RS1- -lN-Fenilmetil-2-fenil-3-Γ(1.1-di-metiletoxi)carbonilaminol-4-(2-hidroxietil)-oirrolidina

Uma solução de 133 mg (0,45 mmol) do composto previamente preparado foi retirado em 1 ml de clorofórmio e na solução de 37,8 mg (45 mmol) de bicarbonato de sódio em água. A uma mistura agitada rapidamente foi adicionada a 98,2 mg (45 mmol) de di-t--butildicarbonato e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo, durante 1,5 horas. A reacção foi diluída com cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi separada, seca e evaporada para orignar um óleo em bruto que foi cromatografado em sílica gel (eluição com CH2C12: MeOH: NH^OH; 97:3:1) para originar 145 mg (81 %) do produto desejado. 73 73

D'. (1SR, 2SR. 3SR. 4RS^ - -l-Aza-2-fénil-3-r(l,l-dime-tiletoxi)carbonilaiaino1biciclor2.2. llheptano

Uma solução do composto previamente preparado (178 mg; 0,449 mmol) em cloreto de metileno foi tratada com 595 μΐ (4,27 mmol) de trietilamina e a solução foi arrefecida aos 0°C, antes da adição de cloreto de metanosulfonilo (210 μΐ; 2,70 mmol). Depois da adição estar fcompleta, a mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi depois dividida entre 20 ml de solução de bicarbonato aquosa saturada e 20 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução de salmoura e depois foi seca e evaporada. O resíduo foi retirado directamente em 60 ml de metanol e aquecido ao refluxo, durante 16 horas. Neste ponto, a mistura reaccional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi colocada numa garrafe de Parr de 250 ml, tratada com 150 mg de paládio a 10 % em carvão e hidrogenada sob gás de hidrogénio a 48 psi, durante 1 hora. 0 catalizador foi removido por via de filtração, 150 mg de catalizador foi carregado e a hidrogenação foi continuada durante um período de 4 horas. O catalizador foi evaporado ao vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e solução de bicarbonato aquosa saturada. A fase orgânica foi seca e evaporada ao vácuo para originar um óleo. Cromatografia em sílica gel (eluição com CH^CIjí MeOH: NH40H; 97:3:1) originou 35 mg (28 %) do material mais polar que era o produto desejado. E. Di-hidrocloreto de (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)- -l-aza-2- -fenil-3-aminobiciclor2.2.llheptano O composto (35 mg; 122 mmol) do passo prévio foi dissolvido em 1 ml de acetato de etilo e foi adicionado a uma solução fria (0°C) de HCl (g) em 5 ml de acetato de etilo. Depois de 2 horas, a mistura reaccional foi evaporada ao vácuo e o V - 74

resíduo em pó foi dissolvido em 10 ml de água e ajustado a pH 12 com solução de hidróxido de sódio. A mistura aquosa foi extracta-da com cloreto de metileno e a fase orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluição com CH2C12: MeOH: NH40H; 95:4:1) para originar 17 mg (75 %) do produto desejado. F. (1SR. 2SR. 3SR. 4RS^--l-Aza-2-fenil-3-Γf2-metoxi-5- -trifluorometoxifenil)metilamino lbiciclof 2.2.llheptano O composto (17 mg; 0,090 mmol) do passo anterior foi dissolvido em 3 ml de diclorometano com 20 mg (0,090 mmol) de 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldéido e 27 mg (0,130 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e foi depois dividia entre cloreto de metileno e HCl 2N. A fase aquosa foi ajustada a pH 13 e repetidamente extractada com cloreto de metileno. Os orgânicos combinados foram secos e evaporados. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluição com CH2C12: MeOH: NH^OH; 95:5:1) para originar 17 mg (48 %) do produto desejado. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) 5 155,9; 129,8; 128,4; 126,6; 125,6; 122,7; 120,7; 110,7; 73,8; 68,1; 57,7; 55,6; 55,2; 48,3; 41,0; 20,7 ppm.

Espectro de massa m/e 392 (p+), 260, 205, 187. EMAR m/e calculado para C2iH23F3N2°2: 392,1710; encontrado: 392,17242.

A redissolução do composto anterior em éter (20 ml) com 2 gotas de metanol seguido por tratamento com uma solução de HCl (g) em éter originou um sal de di-hidrocloreto semi-sólido. O 75 75

solvente foi depois removido ao vácuo e o resíduo gomoso foi retirado em i-propanol, filtrado e o filtrado cristalizou com a adição de éter. Foi obtido 12 mg do sal de di-hidrocloreto desejado. P.F. 203°C. EXEMPLO 10 (2SR, 3SR. 4RS)- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxifenil)me-tilaminol-4-(2-hidroxietiPoirrolidina A. f2SR. 3SR. 4RS)- -N-l-Fenilmetil-2-difenilmetil-3--r f 2-metoxifenil)metilaminol -4-(2-hidroxietil)oirrolidina

Uma solução de 500 mg (1,29 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)--N-l-fenilmetil-2-difenilmetil-3-amino-4-(2-hidroxietil)pirrolid-ina foi dissolvida em 60 ml de dicloroetano e tratada com 176 mg (1,29 mmol) de anisaldéido. Ã solução foi adicionado 384 mg (1,81 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura reaccional foi deixada a agitar durante a noite. A mistura reaccional foi extinta por adição de 20 ml de solução de bicarbonato aquosa saturada e de cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada ao vácuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel com CI^C^: MeOH: NH^OH; 97:2:1 para originar 500 mg do produto puro. 0 resíduo depois de evaporação foi redissolvido em metanol (que contém uma poucas gotas de cloreto de metileno para melhorar a solubilidade) e tratada com HC1 (g) em metanol. 0 sal de di-hidrocloreto foi isolado por evaporação da mistura reaccional e redissolução em metanol seguido por adição de éter suficiente para iniciar a formação de nubelamento. Depois de 2 - 3 horas de agitação o precipitado foi filtrado para originar 475 mg (63 %) do produto anterior na forma de di-hidrocloreto.

Espectro de massa m/e 339 (p-(C6H5)2CH-), 121, 91. IV (CHC13) 2895, 2835, 1600, 1448 cm"1. B. (2SR. 3SR. 4RS1--2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxifenil)- metilaminol-4-f 2-hidroxietil)pirrolidina

Uma solução de 340 mg (0,587 mmol) do produto descrito acima na forma de di-hidrocloreto em 50 ml de metanol foi adicionada a uma garrafa de Parr que contém 36 mg de paládio a 10 % em carvão com 10 ml de metanol saturado com gás de HC1. A mistura foi colocada sob pressão de. hidrogénio a 45 psi e hidrogenada durante a noite (16 horas). A mistura reaccional foi filtrada e evaporada ao vácuo. 0 resíduo foi tratado com solução de bicarbonato aquosa saturada e extractada com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel para originar 70 gm do produto limpo (eluição com CE^Cl^: MeOH: NH40H; 94:5:1). 0 sal de di-hidroclo-reto foi preparado em éter - metanol (5:1) e foi isolado por filtração directa da mistura reaccional. RMN 13c (CDC13, 75,5 MHz) S 157,5; 143,5; 143; 129,5; 128,7; 128,7; 128,3; 128,1; 128,0; 126,4; 120,4; 110,1; 64,6; 64,3; 61,6; 55,2; 51,8; 51,2; 46,2; 42,5; 37,4 ppm.

Espectro de massa m/e 417 (p+1), 37, 328, 249. Ν''ο EXEMPLO 11 Í2SR, 3SR, 4RS) - -2-Difenilmetil-3-Γί2-metoxi-5“f1,1--dimetiletano) fenil) metilamino1-4-(2-hidroxietil)pirrolidina A. f2SR. 3SR. 4RS^- -2-Fenilmetil-3-amino-4-(2-hidroxietil) pirrolidina

Uma solução de 1,0 gm (2,59 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)--N-l-fenilmetil-2-difenilmetil-3-amino-4-(2-hidroxietil)pirrolidina foi dissolvida em 50 ml de metanol e foi tratada com 75 ml de HCl - metanol e 100 mg de paládio a 10 % em carvão. A mistura foi colocada sob uma pressão de hidrogénio a 45 psi numa garrafa de Parr de 250 ml, durante um perído de 16 horas. A reacção foi filtrada através de celite e evaporada a uma pasta branca. O resíduo foi tratado com 100 ml de éter e os sólidos foram granulados, durante 1 hora. Foi obtido 960 g (100 %) de produto desejado na forma de sal de di-hidrocloreto. RMN 13c (D20; 62,9 MHz) 6 141,6; 140,0; 132,9; 132,7; 131,6; 130,1; 65,2; 62,3; 58,1; 51,1; 44,4; 35,8 ppm. B. f2S, 3S, 4R)- -2-Difenilmetil-3-rC2-metoxi-5-fl.l--dimetiletano)fenil)metilamino-4-(2-hidroxietil)pirrolidina A base livre (81 mg; 0,273 mmol) do composto previamen-te descrito foi dissolvido em 25 ml de dicloroetano e tratado com 53 mg (0,273 mmol) de 2-metoxi-5-(1,1-dimetiletano)benzaldéido. A mistura foi depois tratada com 87 mg (0,410 mmol) de triacetoxi-boro-hidreto de sódio e a reacção foi agitada durante 16 - 18 horas. Adicionou-se 20 ml de solução de bicarbonato aquosa saturada à mistura reaccional e a fase orgânica foi separada, foi lavada com solução de salmoura aquosa saturada, seca e evaporada. \y 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gél, eluição com CH2C12: MeOH: NH^OH; 94;5;1 para originar 57 mg do material desejado. 0 sal de di-hidrocloreto foi preparado em éter -metanol (5:1). 0 sal foi isolado por recristalização em metanol -éter (1:20), durante 16 horas. Isto originou 45 mg do sal de di-hidrocloreto desejado. 143,7; 126,3; 42,7 ;

Base livre RMN 13C (CDCl3, 62,9 MHz) S 155,2; 143,1; 142,9; 128,6; 128,5; 128,2; 127,3; 127,1; 126,4; 124,7; 109,6; 64,8; 64,7; 61,5; 55,2; 51,6; 51,2; 47,5; 37,3; 34,0; 31,5 ppm.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 12 - 16 foram preparados pelo procedimento descrito na Exemplo 11B. EXEMPLO 12 (2SR. 3SR. 4RS)- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxi-5-(tri-fluorometoxi)fenil)metilaminol-4-(2-hidroxietil)pirrolidina RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) S 155,7; 143,6; 142,6; 142,2; 129,7; 128,7; 128,7; 128,0; 127,8; 126,6; 126,5; 122,0; 120,4; 110,4; 64,6; 64,1; 61,2; 55,5; 51,9; 51,0; 45,8; 42,1; 37,5 ppm. IV (CHC1 ) lambda 3332 (larg), 1598, 1488, 1449, 1254 -1 J cm (larg). EXEMPLO 13 (2SR, 3SR. 4RS)- -2-Difenilmetil-3-\(2-metoxi-5-cloro-fenil)-etilaminol-4-(2-hidroxietil)pirrolidina RMN 13C (CDC13, 62,9 MHZ) δ 155,8; 143,6; 142,7; 129,9; 129,2; 128,7; 128,0; 127,8; 127,6; 64,5; 64,3; 61,2; 55,4; 51,9; 51,0; 126,6; 12:6,5;' 125,1; 111,2; 46,0; 42,2; 37,5 ppm. cm -1 IV (CHC13^ lambda 3338 (larg), 2923, 1598, 1480, 1450 EXEMPLO 14 (2SR, 3SR, 4RS)- -2-Difenilmetil-3-Γí2-roetoxi-5-(1-me-tiletano)fenil)roetilaminol-4-(2-hidroxietil)pirrolidina RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) δ 155,5; 143,7; 143,1; 143,1; 140,6; 128,6; 128,6; 128,2; 128,1; 127,9; 127,6; 126,5; 126,4; 125,5; 110,0; 64,6; 61,5; 55,2; 51,6; 51,1; 47,1; 42,5; 37,3; 33,2; 24,2; 24,1 ppm. EXEMPLO 15 (2SR. 3SR, 4RS)- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxi-5-(1-me-tilpropanol f enil^metilaminol -4- (2-hidroxiet.il^ pirrolidina RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) δ 155,5; 143,7; 143,1; 139,4; 128,6; 128,6; 128,5; 128,2; 127,9; 126,4; 126,3; 126,2; 126,2; 110,0; 64,7; 64,6; 64,5; 61,5; 55,2; 51,2; 51,6; 51,1; 47,1; 47,0; 42,0; 42,6; 40,7; 37,4; 31,3; 31,2; 22,0; 21,9; 12,2 ppm. EXEMPLO 16 (2SR. 3SR. 4RS) - -2-Difenilmetil-3-Γ (,2-trifluorometoxi--5-(1-dimetiletano^feniUmetilamino1-4-(2-hidroxietil^pirrolidina RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) 5 149,7; 145,0; 143,6; 142,7; 131,8; 128,8; 128,7; 128,1; 127,8; 127,4; Υέ-’&,β; 125,1; 120,0; 64,7; 64,6; 61,4; 52,1; 51,0; 45,9; 42,4; 37,4; 34,5; 31,4 ppm.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 17 - 19 foram preparados pelo procedimento descrito no Exemplo 11B. EXEMPLO 17 (2SR, 3SR, 4RS^- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxi-4.5-dime-tilfenil)metilaminol-4-(2-hidroxietil)piorrolidina RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) S 7,43 - 7,14 (m, 10H); 6,62 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 4,24 - 4,20 (d, 1H, J = 9,8 Hz); 3,95 - 3.89 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 5,4 Hz); 3,71 (s, 3H); 3,59 - 3,47 (m, 4H); 3,28 - 3,21 (dd, 1H, J = 10,1 Hz, J = 8,3 Hz); 2,94 -

2.90 (t, 1H, J = 4,9 Hz); 2,66 (s larg.); 2,53 - 2,46 (dd, 1H, J = 10,2 Hz); 2,23 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,11 - 2,06 (m obs., 1H) ; 1,66 - 1,58 (dd, 1H, J = 13,0 Hz, J = 6,5 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) 5 155,3; 143,6; 142,9; 136,2; 131,1; 128,7; 128,6; 128,2; 127,9; 126,5; 126,4; 124,8; 112,0; 64,6; 64,5; 61,4; 55,3; 51,4; 51,1; 46,3; 42,3; 37,4; 20,0; 18,6 ppm. EMAR calculado para C29H36N2°2 444,2777. Encontrada 444,27856. EXEMPLO 18 f2SR, 3SR, 4RS)- -2-Difenilmetil-3-ΓC2-trifluorometoxi--fenil)metilaminol-4-(2-hidroxietil)pirrolidina RMN (CDC13, 300 MHz) δ 7,47 - 7,03 (m, 13H); 6,90 - 81

6,87 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4,23 - 4,19 (d, 1H, J - 10,6 Hz); 3,91 - 3,85 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 5,1 Hz); 3,72 - 3,66 (d, 1H, J = 14,4 Hz); 3,61 - 3,52 (m, 3H); 3,34 - 3,27 (t, 1H, J = 9,7 Hz); 2,83 - 2,79 (t, 1H, J = 4,7 Hz); 2,55 - 2,47 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 6,7 Hz); 2,24 - 2,17 (m, 1H); 2,1 - 1,8 (s larg.); 1/67 - 1,59 (dd, 2H, J = 13,4 Hz, J = 6,7 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz) 5 147,1; 143,6; 142,7; 132,6; 129,8; 128,8; 128,3; 128,0; 127,9; 126,8; 126,6; 126,6; 120,3; 64,7; 63,6; 61,3; 52,1; 51,1; 44,5; 41,9; 37,5 ppm. IV (CHCl ) lambda 2918, 1598, 1482, 1449, 1244, 1163,

-1 J 904 cm EMAR FAB (p+1) calculada para C.„H.QN_O^F^ 471,2259. z / z y z z j

Encontrada 471,2299. EXEMPLO 19 (2SR, 3SR, 4RS^- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metil-5-íl.l-di-metiletil)fenil)metilaminol-4-(2-hidroxietil)pirrolidina RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) δ 7,40 - 7,01 (m, 13H); 4,19 - 4,16 (d, 1H, J = 10,6 Hz); 3,93 - 3,87 (dd, 1H, J = 10,6 Hz); 3,93 - 3,87 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 5,2 Hz); 3,66 - 3,60 (m, 3H); 3,34 - 3,26 (dd, 2H, J = 9,9 Hz, J = 7,2 Hz); 2,95 - 2,91 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 3,8 Hz); 2,56 - 2,50 (dd, 1H, J = 10,1 Hz, J = 6,8 Hz); 2,28 - 2,23 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,91 (s larg.); 1,75 - 1,65 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) δ 148,6; 143,7; 142,7; 137,5; 133,3; 129,9; 128,7; 128,7; 128,0; 127,9; 126,5; 125,8; 123,8; 82

18,2 65,0; 64,9; 61,4; 52,0; 51,2; 49,9; 42,2; 37,5;'34,3; 31,4; ppm. IV (CHC1 ) lambda 3686, 2946, 1599, 1449, 904 cm EMAR calculada para C3iH4oN2° 456'31405. Encontrada 456,3134. EXEMPLO 20 (1SR. 2SR, 3SR. 4RS)- -l-Aza-2-difenilmetil-3-f(2-meto-xi-4.5-dimetilfenil)metilamino1biciclor 2.2.llheptano O composto em epígrafe foi preparado por um procedimento idêntico ao dos Exemplos 3D e 3E.

Análise calculada C2gH34N20. 2 HC1. H20 C: 67,30; H: 7,40; N: 5,41. Encontrada C: 66,96; H: 7,16; N: 5,18. EXEMPLO 21

Resolução de (2 SR, 3SR. 4RS)- -2-difenilmetil-3-amino--3-Γ 2-hidroxietil)pirrolidina Í2S, 3S, 4R) - -2-Difenilmetil-3-amino-4-f2-hidroxietil)-pirrolidina

Uma solução de 0,750 gm (2,53 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)--2-difenilmetil-3-amino-4-(2-hidroxietil)pirrolidina e de 0,978 gm (2,53 mmol) de ácido di-p-totuoil-D-tartárico (não natural) foi preparada com aquecimento em 77 ml de metanol. A solução foi concentrada a um volume de 25 ml por destilação à pressão atmosférica e deixada ficar durante 18 horas, à temperatura ambiente. 83

Neste ponto cristalização foi induzida. A misttfr.^vfòi concentrada ainda (por aquecimento) a 20 ml e depois deixada arrefecer.

Depois de 1 hora, a mistura foi filtrada para originar 210 mg de . 20 um sal com a rotação seguinte [a]D = + 85,33° (c = 0,3 g/100 ml). Este material foi nomeado azida. 0 licor mãe foi deixado ficar durante 18 horas até que mais cristalização ocorreu. Este sólido foi lavado com 5 ml de metanol e 25 ml de éter para . . . 20 originar 520 mg de um sólido amarelo claro {[a]D = + 23,89° (c = 0,38 g/100 ml, MeOH)}. Este material foi recristalizado por dissolução do material em metanol quente (30 ml), com a concentração a um volume de 20 ml, e o deixar a solução ficar à temperatura ambiente. Foi obtido 480 mg de cristais amarelos claros 20 {p.f.= 163 - 164°C; [a]Q = + 20,56° (c = 0,32 g/100 ml, MeOH)}. Um estudo de difracção de raio X deste sal da tartarato na forma de um único cristal confirmou a estereoquímica (2S, 3S, 4R) indicada.

Uma solução de 438 mg (0,64 mmol) do sal anterior em 50 ml de cloreto de metileno foi tratado com 10 ml de NaOH a 25 % aquoso. A mistura foi agitada e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada ao vácuo (190 mg). Uma porção do resíduo foi dissolvido em metanol para uma 20 rotação [α]β = 81,15° (c = 0,33 g/100 ml).

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 22 - 24 foram preparados usando (2S, 3S, 4R)- -2-difenil-3-amino-4-(2-hidroxi-etil)pirrolidina enantiomericamente puro (preparado como indicado acima) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 11B. EXEMPLO 22

Sal de di-hidrocloreto de (2S. 3S, 4R) - -2-difenilme-til-3-Γ ('2-metoxi-5 (1-metiletill fenil)metilaminol-4-f2-hidroxie-til)pirrolidina RRMN 1H (D20, 250 MHz) δ 7,40 - 7,26 (m, 11H); 6,92 -6,90 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 6,82 - 6,78 (d, 1H; J = 8,6 Hz); 5,02 -4,95 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 5,7 Hz); 4,51 - 4,47 (d, 1H, J = 12,4 Hz); 4,17 - 4,01 (q, 2H, J = 13,4 Hz); 3,91 - 3,89 (d larg., 1H, J = 5,7 Hz); 3,87 - 3,78 (dd, 1H; J = 12,7 Hz, J = 8,1 Hz); 3,66 - 3,50 (m, obs., 2H); 3,59 (s, 3H); 3,24 - 3,16 (dd, 1H, J = 1,28 Hz); 2,97 - 2,76 (m, 2H); 1,88 - 1,83 (m, 2H); 1,18 - 1,15 (dd, 6H, J = 6,9 Hz) ppm. 140,6; 125,5; 37,4; RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) 5 155,5; 143,7; 143,0; 128,7; 128,6; 128,2; 128,1; 127,9; 127,6; 126,5; 126,4; 109,9; 64,7; 64,6; 61,4; 52,0; 51,6; 51,1; 47,1; 42,5; 33,2; 24,3; 24,2 ppm.

[a]D20 = - 17,53° (c = 0,3 g/100 ml; MeOH). EXEMPLO 23 Í2S, 3S, 4R)- -2-Difenilmetil-3-rf2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)metilaminol-4-(2-hidroxietil)pirrolidina

Análise calculada para C.nH,,N.On. 2 HCL. 0,75 H„0: C:

ZzjúoZZ Z 65,59; H: 7,50; N: 5,28. Encontrada: C: 65,52; H: 7,52; N: 5,20. [a]D20 = - 12,58° (c = 0,76 g/100 ml; metanol). 85 85

EXEMPLO 24 (2S, 3S, 4R) - -2-Difenilmetil-3-r(2-metoxi-5-(1,1-dime-tiletil) fenillmetilaminol-4- (2-h.idroxietil) pirrolidina EMAR calculado para C3iH4oN2°2: 472,3080. Encontrada: 472,30901. EXEMPLO 25 (2SR. 3SR, 4RS1 - -2-Difenilmetil-3-f (2-metoxi-5-ímetil-etil)fenil)metilaminol-4-metilcarboxilpirrolidina A. (2SR. 3SR. 4RS)- -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3-Γ(2--metoxi-5-fmetiletil)fenillmetilaminol-4-carbometoximetilpirroli-dina

Uma solução do intermediário preparado no Exemplo ΙΕ, o (2SR, 3SR, 4RS)- -lN-fenilmetil-2-difenilmetil-3-amino-4-carbome-toximetilpirrolidina (606 mg; 1,46 mmol) em 100 ml de diclorome-tano foi tratada com 261 mg (1,46 mmol) de 2-metoxi~5-isopropil-benzaldéido e com 465 mg (2,19 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 18 horas e depois extinta com boro-hidreto de sódio aquoso saturado. A mistura foi extractada com cloreto de metileno, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com acetato de etilo a 10 % em hexano para originar 615 mg (62 %) de um óleo. RMN 1H (CDC13, 300 MHz) δ 7,66 - 7,63 (d, 2H, J = 1,2 Hz); 7,42 - 7,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,31 - 7,08 (m, 12H); 6,97 - 6,96 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 6,81 - 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,30 - 4,28 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 3,82 (s, 3H) ; 3,75 - 3,68 (2H, m) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,44 - 3,35 (t, 2H, J = 12,9 HZ·');; 3-/17 - 3,12 (dd, 1H, J = 9,7 HZ, J = 6,4 HZ); 3,06 - 3,02 (d, 1H, J = 12,7 Hz); 2,94 - 2,85 (m, 2H); 2,56 - 2,50 (dd, 1H, J = 14,5 Hz, J = 4,1 HZ); 2,24 - 2,16 (m, 1H); 2,16 - 2,08 (dd, 1H, J = 14,5 Hz, J = 9,2 Hz); 1,98 - 1,92 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 8,2 Hz); 1,56 (s larg.)/ 1,30 - 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz) ppm. RMN 13C (CDC1 , 75,5 MHz) S 173,2; 155,5; 144,2; 143,4; 140,8; 140,0; 129,7; 128,8; 128,6; 128,5; 128,3; 128,0; 126,6; 126,4; 125,9; 125,5; 110,1; 70,0; 66,1; 61,9; 57,8; 55,3; 52,9; 51,4; 48,0; 40,0; 37,6; 33,4; 24,4 ppm. B. (2SR, 3SR, 4RS^--2-Difenilmetil-3-Γ (2-metoxi-5-fine- tiletil)feniDmetilaminol-4-carbometoximetilpirrolidina

Uma amostra do composto preparado no passo A (211 mg; 0,366 mmol) foi dissolvida em 30 ml de metanol (MeOH) e em 30 ml de HClg - MeOH e tratada com 36 mg de paládio a 10 % em carvão (Pd/C). A mistura foi colocada sob uma pressão de hidrogénio de 50 psi, durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada p através de Celite , lavada com MeOH e o filtrado foi colocado num vidro. Depois de trituração do resíduo com éter foi obtido 205 mg (199 %) do composto em epígrafe na forma de sal de hidrocloreto. RMN 1H (DO, 300 MHz) S 7,50 - 7,29 (m, 11H); 6,98 (s, 1H) ; 6,88 - 6,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 5,11 - 5,03 (dd, 1H, J = 14,3 Hz, J = 7,1 Hz); 4,8 - 4,7 (obs., 1H); 4,57-4,53 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 4,22 - 4,08 (q, 2H, J = 14,2 Hz); 4,01 - 3,87 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 3,61 - 3,51 (m, 1H); 3,36 - 3,19 (m, 2H); 2,91 - 2,73 (m, 2H); 1,21 - 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz) ppm. 87

C. (2SR, 3SR, 4RS)- -2-Difenilmefcll·-^-íf2-metoxi-5-(me- ' - . ..o'' tiletil) fenil)metilaminol-4-metilcarboxilpirrolidina 0 produto do passo anterior (Passo B) (219 mg; 0,381 mmol) foi retirado em 20 ml de água e de THF (1:1) e tratado com 99 mg (2,4 mmol) de hidróxido de lítio mono-hidratado. A mistura reaccional turva foi agitada durante 6 horas. A mistura foi ajustada a pH 6,9 com ácido clorídrico IN e extractada com cloreto de metileno.. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e foi evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (gradiente de 10 % - 20 % - 50 % de MeOH em cloreto de metileno) para originar 40 mg do material desejado.

Espectro de massa (FAB): 473 (p+l). EMAR calculada para c3oH37N2°3 (m+1) 473,28041. Encontrada: 473,2811. EXEMPLO 26 (2SR, 3SR, 4RS)- -2-Difenilmetil-3Γf2-metoxi-5-(metil-etil) fenil)metilaminol-4-(2-dimetilaminocarbomoiletil)pirrolidina A. Í2SR. 3SR. 4RSW -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3--(1.1-dimetiletoxicarbonilamido)-4-(2-dimetilaminocarbamoiletil)-pirrolidina O composto preparado no Exemplo 3A, o (2SR, 3SR, 4RS)--lN-fenilmetil-2-difenilmetil-3-(l,1-dimetiletoxicarbonilamido)— 4-(2-hidroxietil)pirrolidina, (417 mg; 0,857 mmol) foi adicionado a uma solução de 108 mg (0,942 mmol) de hidreto de potássio a 35 % (em óleo mineral) em 40 ml de THF mantido aos 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a esta temperatua e foi X . depois tratada com 221 mg (2,05 mmol) de cloreto de dimetilcarba-milo. A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi tratada com 40 ml de água e extractada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois seca e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com 30 % de acetato de etilo em hexano para originar 328 mg do produto em epígrafe anterior. RMN 13C (CDCl3,-62,9 MHz) δ 155,4; 155,3; 143,2; 142,6; 139,4; 130,0; 129,0; 128,7; 128,5; 128,3; 128,2; 128,0; 126,7; 126,6; 126,0; 79,2; 68,9; 64,1; 61,8; 58,4; 57,9; 53,5; 41,2; 36,3; 35,7; 32,6; 31,5; 28,4 ppm. B. Í2SR. 3SR. 4RS)- -2-Difenilmetil-3-amino-4-(2-dime-tilaminocarbamoiletil)pirrolidina

Uma garrafa de Parr de 250 ml foi carregada com 10 ml de metanol, 30 mg de paládio a 10 % em carvão e uma solução de 310 mg (0,55 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)- -lN-fenilmetil-2-difenil-metil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamido)-4-(2-dimetilaminocarba-moiletil) pirrolidina em 10 ml de metanol. A mistura foi tratada com 15 ml de metanol previamente saturada com gás de HC1. A hidrogenõlise foi iniciada a uma pressão de hidrogénio a 50 psi e mantida a esta pressão durante 18 horas. A mistura reaccional foi depois filtrada através de Celite e foi evaporada ao vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio aquoso a 20 %. A fase orgância foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada, o resíduo foi usado directamente no passo seguinte. RMN -½ (CDC13, 250 MHz) <5 7,3 - 7,13 (m, 10H) ; 4,11 - 4,01 (m, 3H); 3,68 - 3,62 (dd, 1H;, J = 11,0 Hz, J = 4,9 Hz); 3,32 - 3,25 (dd, 1H, J = 9,8 Hz; J = 7,2 Hz); 3,00 - 2,97 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 2,1 Hz); 2,87 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,45 -2,38 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 6,9 Hz); 1,90 - 1,68 (m, 2H) ppm. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) δ 156,6; 143,6; 142,3; 128,9; 128,7; 127,9; 127,8; 126,7; 126,5; 65,9; 64,1; 57,8; 52,4; 51,6; 46,2; 36,4; 35,8; 33,4 ppm. C. (2SR. 3SR. 4RSW -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxi-5-(me-tiletil)feni1)metilamino)-4-(2-dimetilaminocarbamoiletil)pirroli-dina

Uma solução de 100 mg (0,272 mmol) de [(2SR, 3SR, 4RS) -2-difenilmetil-3-amino-4-(2-dimetilaminocarbamoiletil)pirrolidi-na] em 25 ml de dicloroetano foi tratado com 48 mg (0,727 mmol) de 2-metoxi-5-isopropilbenzaldéido e com 81 mg (0,381 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 18 horas e depois foi extinta com 15 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura reaccional foi extractada com cloreto de metileno e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com 97/2/1 (cloreto de metileno/metanol/amónia) para originar 89 mg (62 %) do composto em epígrafe. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) δ 156,6; 155,6; 144,0; 142,7; 140,5; 128,7; 128,5; 127,9; 126,4; 125,4; 109,9; 65,6; 64,2; 63,9; 55,2; 51,8; 51,6; 46,9; 42,3; 36,4; 35,8; 34,0; 33,2; 24,4; 24,2 ppm.

Análise calculada para C33H43N3°3’ HC1. 1,5 H20: C: 62,95; H: 7,68; N: 6,67. Encontrada: C: 63,18; H: 7,44; N: 6,59. r 90

(2SR, 3SR, 4RS)- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxi-5-(1-me-tiletil)fenil)metilamino1-4-f2-metoxietil)pirrolidina A. (2SR. 35R. 4RS1- -lN-Fenilmetil-2-difenilmetil-3-- (1,1-dimetiletoxicarbonilamidol -4- (2-metoxietill pirrolidina O composto preparado no Exemplo 3A, o (2SR, 3SR, 4RS)--lN-fenilmetil-2-difenilmetil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamido)— 4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (405 mg; 0,83 mmol) foi adionado a uma solução de 105 mg (0,92 mmol) de hidreto de potássio a 35 % (em óleo mineral) que contém 284 mg (2,0 mmol) de iodeto de metilo em 8 ml de THF mantido aos 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 18 horas, enquanto aquecia até à temperatura ambiente. A mistura reaccional, agora contendo um precipitado, foi tratada com 10 ml de água e extractada com cloreto de metile-no. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluição em primeiro lugar com 98:1:1 (cloreto de metileno:metanol: amónia) seguido por 94:5:1 para originar 375 mg do composto em epígrafe anterior. RMN 13c (CDC13, 62,9 MHz) δ 155,1; 143,4; 142,9; 139,5; 129,7; 128,6; 128,5; 128,3; 128,1; 128,0; 126,6; 126,5; 125,9; 70,9; 68,7; 61,6; 58,4; 58,2; 58,0; 53,8; 40,7; 32,2; 28,3 ppm. B. f2SR, 3SR. 4RS)- -2-Difenilmetil-3-amino-4-(2-metoxietil) pirrolidina

Uma garrafa de Parr de 250 ml foi carregada com 10 ml de metanol, 38 mg de paládio a 10 % em carvão e com uma solução de 375 mg (0,55 mmol) de (2SR, 3SR, 4RS)- -lN-fenilmetil-2-dife-nilmetil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamido)-4-(2-metoxietil)pirro-lidina (preparado como descrito acima) em 10 ml de metanol. A mistura foi tratada com 25 ml de metanol previamente saturado com gás de HC1. A hidrogenólise foi iniciada à pressão de hidrogénio de 50 psi e mantida a esta pressão durante 18 horas. A mistura reaccional foi depois filtrada através de Celite e evaporada ao vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio aquoso a 20 %. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo (213 mg) foi usado directamente no próximo passo. RMN 13C (CDCl , 62,9 MHz) δ 143,7; 142,4; 128,8; 128,7; 128,6; 127,9; 127,8; 126,6; 126,4; 71,4; 65,8; 58,6; 57,9; 52,5; 51,5; 46,1; 33,9 ppm. c· (2SR, 3SR, 4RS)- -2-Difenilmetil-3-Γ(2-metoxi-5-(1--metiletil)fenil)metilaminol-4-(2-metoxietil)pirrolidina

Uma solução de 109 mg (0,35 mmol) de [(2SR, 3SR, 4RS)--2-difenilmetil-3-amino-4-(2-metoxietil)pirrolidina] em 35 ml . de dicloroetano foi tratada com 63 mg (0,35 mmol) de 2-metoxi-5-iso-propilbenzaldéido e com 104 mg (0,49 mmol) de triacetoxiboro-hi-dreto de sódio. A mistura reaccional foí agitada durante 18 horas e depois extinta com 30 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura reaccional foi extractada com cloreto de metileno e a fase orgância foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com 97/2/1 (cloreto de metileno/metanol/amónia) para originar 102 mg (62 %) do composto em epígrafe. 92 RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) S 155,5; 'l43>9; 142,7; 140,5; 128,6; 128,5; 128,0; 127,9; 127,9; 126,4; 125,3; 109,9; 71,3; 65,4; 63,7; 58,5; 55,2; 51,5; 51,3; 46,9; 42,0; 34,5; 33,2; 24,3; 24,2 ppm. EXEMPLO 28 f2SR. 3SR. 4RS^- -2-Difenilmetil-3-Γ f2-metoxi-5-f1,1--dimetiletil) fenil)metilaininol-4-f2-metoxietil^pirrolidina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 27. RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) S 155,3; 144,1; 142,8; 142,7; 128,6; 128,5; 128,0; 127,7; 127,2; 126,3; 124,4; 109,5; 71,3; 65,5; 64,0; 58,5; 55,1; 51,7; 51,5; 47,4; 42,2; 34,6; 34,0; 31,5 ppm.

Lisboa, 19 de Junho de 1992

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PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA

Claims (4)

1. XV REIVINDICAÇÕES is. - coroposto, caracterizado por apresentar a fórmula

   1 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C^Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3~C7) em que um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoli-lo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C -C,.) , benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo dos referidos benzilo, fenil--alquilo (C -C,,) e do benzidrilo podem opcionalmente estar á O substituídos por um ou mais 'substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C.-ΖΛ opcional-mente substituído com desde um a três átomos de flúor, alcoxi (C^-Cg), amino, tri-haloalcoxi, alquilamino (C1-Cg), o 0 II II alquil (C1-C6)-0-C-, 0 alquil (C1~Cg)-O-C-alquilo (C^Cg) , O II alquil (C^CgJ-C-, alquil (C^CgJ-O-, alquil (C -C )-C-, -- >Γ /- λ// 0 ν' II alquil (C —C6)—C—, alquil (C^-Cg)-, di-alquilamino (C^—C6), 0 0 0 II » " alquil (C1~Cg) -C-NH-alquil (c1-c6)-/ “NHCH, -NR24C-alquil (C^Cg) e -NHC-alquilo (c -Cg) > e ern 3ue uma das P°tções fenilo do referido benzidrilo pode estar opcionalmente substituída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; 3 R é seleccionado a partir de fenilo e naftilo; hete-roarilo seleccionado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetra-zolilo e quinolilo; e ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, e o referido ciclo--alquilo (C^-C^) pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, sendo cada um dos referidos substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C-C.) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor, alcoxi (C -C ), amino, fenilo, O II tri-haloalcoxi, alquilamino (c1_c6)/ -C-NH-alquilo (C^-Cg), 0 0 0 II II II alquil (C -cg)-c-, -c-O-alquilo (C^-Cg), -CH, -NH-alquil (C^-Cg)- 0 0 0 II II li -NHCH, -NR24C-alquilo (C^C ) e -NHC-alquilo (C^Cg) ; 5 6 um de R e R é hidrogénio e o outro é seleccionado a partir de hidroximetilo, hidrogénio, alquilo (C^-C^)' aciloxi (C,-Ce)-alquilo (C-C ), alcoximetilo (C -C0) e benziloximetilo; lo 1 3 lo idos a partir de 7 8 R e R são independentemente se hidrogénio, alquilo (C^C^) e fenilo; 9 . . .... R é seleccionado a partir de metilo, hidroximetilo, 0 II HC-, R14R15NCO CH R16OCO CH -, alquil (C -C )-C0 CH -, 17 18 17 T8 ^ i Q £ . 1 η Δ £. -CONR R , R Rx°NC02-, Rxy0C02-, C6H5CH2C02CH2-, C6H5C02CH2-, alquil (C -C.)-CH(OH)C H-CH(OH)-, CcH CH_CH(OH)-, CH_halo, 14 b ò b b 2 2 R^ S020CH2, -C02Rlto e IT^CO -; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo (C -C3) e fenilo; ,12 .. R é hidrogénio, benzilo ou um grupo de fórmula R23 R22-(CH ) - ' 2 m em que m é um inteiro desde zero a doze, e qualquer uma das ligações simples de carbono - carbono em (CH2^m Pode opcionalmente estar substituída por uma ligação carbono - carbono dupla ou tripla, e qualquer um dos átomos de carbono de (CH ) pode estar 2 3 ^ ^ opcionalmente substituído por I< (como indicado pela linha 23 vertical em R que mtersecta a linha horizontal de (CH„) na 2 m figura anterior); R 13 / ,14 ,15 R16, ,17 ,18 r!9 r20 r21 e R independentemente seleccionados a (C^C^ e fenilo; partir de hidrogénio, 24 sao alquilo 22 23 R e R são mdependentemente seleccionados a partir de hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (C^-Cg), alquilamino (C^—), di-alquilamino (c1"Cg), alcoxi 4 -X \'V Ο ' fc* I ' χ, Ο (C1-C6), alquil (C^Cg)-0-C-, alquil (C^Cg)-O-C-alquilo (C^-Cg) , O O alquil (C1~Cg)-C-, O II alquil (C^-Cg) -C-alquil (C^Cgl-O-, alquil (C^-Cg)-C-alquilo (c1-c6) / alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C7) em que um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de indartilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C2-Cg), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo (C„-C.) e Z O do benzidri-lo podem opcionalmente estar substituídos por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, alcoxi (C^Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, 0 tt amino, alquilamino (C^Cg) , o II alquil (C^—Cg)-O—C-alquilo (C^-Cg), 0 II alquil (C^—Cg) -C-alquil (C.^-CgJ-O-, O II alquil (C^Cg) -C-alquil (C^Cg)-, o tl alquil (C--C^)-0-C, _L o I alquil (C^-Cg)-C-O-, O II 0 tt alquil (C1-Cg)-C-, di-alquilamino (c1“Cg), O II -CNH-alquilo (C^Cg) , alquil (C^Cg) -C-NH-alquilo (c1“c6) / ο u -NHCH e referido naftilo,

   1! -NHC-alquilo (C -Cg) ϊ e eTn Que uma das porções fenilo do benzidrilo pode ser opcionalmente substituída por tienilo, furilo ou piridilo; 9 ou R , em conjunto com o carbono ao qual está ligado, o 7 azoto do anel de pirrolidina, o carbono ao qual R está ligado e 5 6 com o carbono ao qual R e R estão ligados, forma um segundo . . 9 anel de pirrolidina; com a condição de que quando R , em conjunto com o carbono ao qual está ligado, o azoto do anel de pirrolidi- 7 5 na, o carbono ao qual R está ligado e com o carbono ao qual R e R estão ligados, formar um segundo anel de pirrolidina, por conseguinte, formando uma estrutura bicíclica que contém um azoto 12 12 em ponte, ou R está ausente ou R está presente e o azoto do segundo anel de pirrolidina está carregado positivamente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. 2^. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R1 ser benzidrilo. 3 â. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado a partir do grupo que consiste em: (2S, 3S, 4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetilfe-nil) metilamino] -4- (2-hidroxietil) pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dime-tilfenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3 SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[C2-metoxi-5-(metil- etil)fenil)metilamino]-4-(carbometoximetil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metil-etil)fenil)metilamino]-4-(carboximetil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metil-etil)fenil)metilamino]-4-(2-dimetilaminocarbamoiletil)pirrolidina ; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxi-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2S, 3S, 4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dime- tiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-di-metiletil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)pirrolidina; (2S, 3S, 4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)- fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metil- etil)fenil)metilamino]-4-(2-metoxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmeti1-3-[(2-meti1-5-(1,1-dime-tiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi--4,5-dimetilfenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; 7

   Cv C (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difehã'l%£til-3-[ (2-metoxi--5-(1,1-dimetiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi--5-trifluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxÍ--5-(1-metiletil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi--5-propilfenil)metilamino]biciclo[2.2. l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi--5-(1-metilpropil)fenil)metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-fenil-3-[(2-metoxifenil) -metilamino]biciclo[2.2.l]heptano; (1SR, 2SR, 3SR, 4RS)-l-aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-tri-fluorometoxifenil)metilamino]biciclo[2.2 . l]heptano; (2SR, 3SR, 4RS)-N-l-fenilmetil-2-difenilmetil-3-[(2-me-toxifenil)metilamino]4-(- 2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)me tilamino] 4-(2-hidroxietil)p- irrolidina; (2SR, 3SR, 4RS) -2-difenilmetil-3-[ (2-metoxi-5-(l, 1-di-metil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[ (2-metoxi-5-trif luorometoxif enil) metilamino]-4- (2-hidroxietil) pirrolidina; 8

   etil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-raetoxi-5-propilfe-nil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-metil--1-propil)fenil)metilamino]4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxi-5--(1,1-dimetiletil)fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-clorofe-nil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metilamino]--4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR, 3SR, 4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetil)fenil) meti lamino] -4- (2-hidroxietil)pirrolidina; e (2SR, 3SR, 4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil) pirrolidina. 4â. - Composto de acordo com a fórmula (I), caracteri- 1 ... 3 zado por R ser difenilmetilo, R ser anlo seleccionado a partir de fenilo ou indanilo, em que cada um dos referidos grupos arilo pode estar opcionalmente substituído com um, dois ou três substi-tuintes, cada um de R , R , R , R , R , e R ser hidrogénio, R ser seleccionado a partir de hidroximetilo, metoximetilo, -CO-R16, -C0NR17R18, R14R15NC0_CH,-, R160C0_CH -, alquil (C-C.)- ^ Z Z 2(J ^ 12 4 -C02CH2-, C6H5CH2C02CH2-, -CH2halo e R 0C02CH2-, e Rxz ser hidrogénio ou benzilo. 9

   5§. - Composto de acordo com a fórmàla^fl), caracteri- 13 · zado por R ser fenilo, R ser arilo seleccionado a partir de fenilo ou indanilo, em que cada um dos grupos arilo pode estar 11 „ . 9 e R ser hidrogénio, R ser ,18 opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um de R5, R6, R7, R8, R10, seleccionado a partir de hidroximetilo, metoximetilo, -C02R' -CONR17R18, R14R15NCO CH CH R16OCO CH -, alquil (C -C )- o n ^ ^ 12^^ . x, ’ -C02CH2-, -CH2halo, R S020CH-, e R ser hidrogénio ou benzilo. 6-. - Composto de acordo com a fórmula (I), caracteri-1 3 zado por R ser difenilmetilo, R ser arilo seleccionado a partir de fenilo ou indanilo, em que cada um dos referidos grupos pode estar opcionalmente substituído com um, dois ou três substituin- tes, cada um de R3, R°, R', R°, R1 , R1 e R ser hidrogénio, e g em que R , em conjunto com o carbono ao qual está ligado, o azoto . 7 do anel de pirrolidina, o carbono ao qual R está ligado e com o 5 6 carbono ao qual R e R estão ligados, formar um segundo anel de pirrolidina, por conseguinte uma estrutura bicíclica que contém um azoto em ponte. 7ã. - Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias, ansiedade, colite, depressão ou perturbações distímicas, psicose, dores, doença de refluxo gastroesofágico, alergias, doença crónica das vias respiratórias obstruídas, perturbações de hipersensibilidade, perturbações vasospásticas, doenças do colagénio e da fibrilição, distrofia simpática do reflexo, perturbações causadas por habituação, perturbações somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, neuralgia, perturbações neuropatológicas, perturbações relacionadas com a supressão ou com o aumento de imunidade e perturbações reumáticas em mamíferos, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 suporte eficaz na prevenção ou no tratamento dessa condição e um farmaceuticamente aceitável.
2. 82. - Método para o tratamento ou prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias, ansiedade, colite, depressão ou perturbações distímicas, psicoses, dores, doença de refluxo gastroesofágico, alergias, doença crónica das vias respiratórias obstruídas, perturbações de hipersensibilidade, perturbações vasospásticas, doenças do colagénio e da fibrilação, distrofia simpática do reflexo, perturbações causadas por habituação, perturbações somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, neuralgia, perturbações neuropatológicas, perturbações relacionadas com a supressão ou com o aumento da imunidade e perturbações reumáticas em mamíferos, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade desse tratamento ou dessa prevenção, de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz na prevenção ou no tratamento dessa condição.
3. 92. - Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neuro-transmissão induzida pela substância P, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz na antagonização do efeito da substância P no seus sítios receptores e um suporte farmaceuticamente aceitável.
4. 102. - Método para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P, caracterizado por compreender a administreação a um mamífero com necessidade desse tratamento ou prevenção, de -V ' 11 ’ ’ ' ΪΛ'Λ-Λ · 1 1 uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagoniza-ção do efeito da substância P no seus sítios receptores. ll§. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula

   em que R1 é definido como para a fórmula (I) e t-BOC é t-butil-dicarbonato. Lisboa,· 19 de Junho de 1992

   Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 USBOA