PT100708A

PT100708A - Composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandina e para o tratamento de doencas gastricas e doudenais e processo para o tratamento dessas doencas

Info

Publication number: PT100708A
Application number: PT100708A
Authority: PT
Inventors: Bahram Resul; Johan Stjernschantz
Original assignee: Kabi Pharmacia Ab
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1992-07-20
Publication date: 1993-10-29
Also published as: EP0608241A1; US5223537A; IE922140A1; CA2114023A1; WO1993001816A1; US5510382A; AU2397292A; JPH06509110A; AU664042B2

Description

i r t** A presente invenção refere-se ao campo do tratamento das perturbações gástricas e duodenais e, mais especificamente, ao uso de certos derivados de 13,14-di-hidro-prostaglandina E, especialmente de PGE2, que são modificados de forma a conter uma estrutura de anel na cadeia ómega. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas que contêm uma quantidade activa destes derivados. Técnica anterior. A gastrite, a úlcera gástrica, a úlcera duodenal e a gastrite de refluxo, compreendem perturbações comuns do tubo digestivo. A etiologia por detrás destas perturbações não está completamente esclarecida mas crê-se que o stress mental pode ser um factor que contribui para tal. Outros factores que podem ser importantes são os factores relacionados com a dieta alimentar, um consumo demasiado elevado de café, tabaco e álcool, alguns tipos de medicação e anomalias anatómicas ou funcionais. Recentemente demonstrou-se que há uma bactéria (Heliobacter pilori) que está associada com a formação de úlceras no ventrículo porém, até ao momento, não foi ainda estabelecida uma relação causal entre esta bactéria e a formação de úlceras no ventrículo ou no duodeno.

J

Em geral, crê-se que o sistema nervoso parassimpático é importante para o normal funcionamento do ventrículo, tendo sido usada a parassimpatectomia, cortando selectivamente as fibras nervosas colinérgicas do nervo vagai (vagotomia selec-tiva), como modalidade de tratamento da úlcera gástrica ou duodenal, A acidez do suco gástrico é devida principalmente ao ácido clorídrico (HC1} segregado pelas células parietais na mucosa gástrica. A principal função do HC1 é acidificar o suco gástrico de forma suficiente para permitir a hidrólise ácida das proteínas e activar o pepsinogénio segregado pela mucosa gástrica em pepsina, que catalisa a hidrólise das proteínas no estômago. Crê-se que a secreção em demasia de HC1 conduz à úlcera gástrica e, em particular, à úlcera duodenal. A secreção de HC1 das células parietais é fisiolo-gicamente controlada numa forma de complexo. As células parietais são receptivas a, pelo, menos quatro autacóides diferentes, nomeadamente a acetilcolina, a gastrina, a hista-mina e as prostaglandinas. Em particular, as prostaglandinas do tipo E revelaram não afectar a secreção de HC1. A acetilcolina, a gastrina e a histamina aumentara a secreção de HC1, enquanto que as prostaglandinas inibem ou diminuem a secreção de HC1. Numa doença particular, o Síndroma de Zollinger- i ΙΛ ι·; -Ellison, um tumor produzido por uma gastrina, provoca um aumento marcado na secreção de ácido gástrico.

Em adição à secreção de HC1, a secreção de bicarbonato (HC03~) pela mucosa gástrica e, em particular, pela mucosa duodenal, é considerada importante para a protecção do tecido local das danificações causadas pelo suco gástrico. As pros-taglandinas estimulam esta secreção de HCO^ , e.g. na mucosa duodenal. As prostaglandinas, em particular do tipo E, estimulam também de forma eficaz a formação de muco. 0 aumento da secreção de muco pode ter um efeito protector importante na membrana mucosa no ventrículo, bem como no duodeno.

As úlceras gástricas, as úlceras duodenais e a gastrite são usualmente tratadas com antiãcidos (agente neutralizante) e/ou anti-histaminas. Em particular, os bloqueadores H2, tais como a cimetidina e a ranitidina, são medicações antiúlceras eficazes. São também empregues em certa medida, inibidores dos receptores da gastrina, tais como a proglumida. Recentemente, tem sido empregue a utilização de inibidores H+/K+--ATPase para bloquear a secreção gástrica. Um fármaco com essa actividade é o omeprazol. Em geral, não são usados agentes colinolíticos, sendo empregue nalguns casos, a vago-tomia selectiva. Recentemente, as prostaglandinas, em parti- 6

cular do tipo E, e.g. o éster de 16-hidróxi-16-metil-PGE*|_--metilo (Misoprostol) demonstraram ser eficazes. Descobriu-se que as prostaglandinas eram particularmente vantajosas quando usadas profilacticamente para impedir a formação da úlcera gástrica ou duodenal durante a terapia com fãrmacos anti--inflamatórios, tais como a aspirina, a indometacina e agentes semelhantes. Ê comum a estes agentes o facto de eles inibirem a enzima da ciclooxigenase na biossintese das prostaglandinas.

Os mecanismos de acção mais semelhantes das prostaglandinas para proteger a membrana mucosa do ventrículo e do duodeno são o aumento da formação de muco, o aumento da secreção de HCOg , bem como um efeito antisecretório das prostaglandinas em HC1. Contudo, os últimos dois mecanismos requerem a presença de quantidades relativamente elevadas de prostaglandinas e, uma vez que clinicamente tais concentrações não são atingidas crê-se, em geral, que o principal mecanismo das prostaglandinas exógenas para proteger o ventrículo e o duodeno da formação de úlceras, é o aumento da formação de muco. É também possível um efeito citoprotector directo. 0 aumento da formação de muco é também benéfico relativamente à cicatrização de úlceras já estabelecidas. As 1 UÁ prostaglandinas endógenas, fisiologicamente libertadas, podem também ter um efeito anti-secretório importante, bem como um efeito no transporte de biocarbonato.

Descobriu-se que as prostaglandinas do tipo E aumentam a formação de muco no estômago. As prostaglandinas do tipo E aumentam também, de forma notória, a corrente sanguínea no ventrículo.

Contudo, uma desvantagem do tratamento com prostaglandinas reside na ocorrência, relativamente frequente, de efeitos secundários gastrointestinais. Tipicamente, as prostaglandinas do tipo E provocam a diarreia. Podem também ocorrer durante o tratamento com prostaglandinas, dores abdominais, dispepsia, flatulência e náusea. Destes efeitos secundários, a diarreia e as dores abdominais parecem ser os efeitos secundários mais perturbadores resultando, não raras vezes, na interrupção do tratamento com as prostaglandinas, o que parece ser quase tão eficaz quanto os bloqueadores H2 no tratamento de úlceras gástricas e duodenais mas, uma vez que as prostaglandinas tendem a aumentar a sensação de dor, a dor tipicamente experimentada pelos pacientes que sofrem destes estados durante o tratamento com prostaglandinas é maior do que durante as modalidades de tratamento com bloqueamento H2.

Consequentemente, até agora as prostaglandinas do tipo E são mais usadas profilacticamente para impedir a formação da úlcera gástrica e/ou duodenal durante a terapia com agentes anti-inflamatórios do que para tratar úlceras já existentes. A presente invenção.

Descobrimos agora, surpreendentemente, que através de certas modificações da molécula da prostaglandina E é possível eliminar o seu efeito irritante nos nervos senso-riais. Além disso, descobriu-se que esses derivados de PGE não têm um efeito diarreagénico.

Os derivados de prostaglandinas a serem usados, de acordo com a invenção, são os derivados de 13,14-di-h.idro de PGE e, em especial, de PGE2, em que a cadeia ómega contem uma estrutura de anel, de preferência, um anel de fenilo.

No pedido de patente copendente S.N. 469442 é revelado o conceito geral de modificação da cadeia ómega das prostaglandinas A, B, E e F. Descobriu-se que os derivados exibem propriedades excelentes para uso no tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular.

Os derivados a serem usados num método para o tratamento de uma pessoa com úlcera duodenal ou gástrica, com gastrite

ou com doenças alimentares relacionadas, têm a estrutura geral seguinte:

Ri

em que R significa um radical alquilo com 1-10 átomos de carbono, em especial com 1-6 átomos de carbono RI significa 0 ou CH^ RII significa H, OH, alquilo inferior, de preferência com 1-3 átomos de carbono, halogéneo, de preferência Cl, Br e F X significa um radical hidrocarbonado com 1-9, de preferência 1-6 e, mais especificamente, 2-6, tal como 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente interronpida por um heteroátomo de oxigénio, azoto ou enxofre; RIII significa uma estrutura em anel escolhida do conjunto que consiste em ί ί

I'ΐΑΛΛ<Μ/* um grupo fenilo que é não-substítuido ou possui um ou mais substituintes escolhidos de grupos alquilo em C1-C5, grupos alcóxi em C1-C4, grupos tri-fluormetilo, grupos acilamino alifáticos em C1-C3, grupos nitro, átomos de halogéneo e um grupo fenilo; ou um grupo heterocíclico aromático com 5-6 átomos no anel, tal como um grupo tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno e oxazol; ou um cicloalcano ou um cicloalceno com 3-7 átomos de carbono no anel, opcionalmente substituído por grupos alquilo inferior com 1-5 átomos de carbono.

Numa forma de realização presentemente preferida da invenção, um derivado de prostaglandina a ser usado de acordo com a presente invenção é um éster de 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2-alquilo, em que a cadeia alquilo tem 1-10 átomos de carbono e, em especial, 1-6 átomos, por exemplo, ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, neopentilo ou de benzilo. r A presente invenção será ilustrada em seguida com um método preferido para a síntese de um derivado apropriado e através de experiências biológicas comparativas. 0 Esquema reaccional 1 anexo é referido na descrição da síntese.

PREPARAÇÃO DE ÉSTER 13 DE 13.14-DI-HIDRO-17-FENIL-18,19.20--trinor-pge2-ISOPROPILO

Fase a 1. Preparação de l-(S)-2-oxa-3-oxo-6R--formil-7R-(4-fenilben-zoiloxi)-cis-biciclo-f 3.3.01-octano 2

Agitou-se mecanicamente sob azoto, à temperatura ambiente, durante 5 minutos (Pfitzner et al (1965)), uma mistura de álcool 1 (20 g, 56,8 mmoles), DCC (35,1 g, 170,0 mmoles), DMSO (35,5 g, 454 mmoles) e DME (80 ml) e depois adicionou-se uma porção de ácido ortofosfórico a 85% (3,3 g, 28,4 mmoles). Depois de se agitar durante um período de 2 horas, ao fim do qual a reacção estava completa (controlada por TLC [cromatografia em camada fina]), filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com DME para dar o aldeído impuro não-estável 2.· R^ = 0,32 (gel de sílica, EtoAc:tolueno 2:1).

llAsti-MS-

Fase b 2. Preparação de l-(S)-2-oxa-3-o:H:o"6R-[3-oxo-5-fenil-l-trans--pentenil1-7R-(4-fenilbenzoiloxi)-cis-biciclo-[3,3,01-octano o A uma suspensão de NaH (2,2 g, 74 mmoles) (lavado a 80% com n-pentano para remover o óleo mineral) em DME (150 ml), sob azoto, adicionou-se, gota a gota, fosfonato de dimetil-2--οχο-4-fenil-butilo (20,9 g, 81,6 mmoles), preparado de acordo com o método descrito por Corey et al (1966), em DME (50 ml) e agitou-se mecanicamente durante 1 hora, à temperatura ambiente. Arre£eceu-se então a mistura para -10° C e adicionou-se, gota a gota, uma solução do aldeído impuro 2. Depois de 15 minutos a 0°C e 1 hora à temperatura ambiente (controlada por TLC [cromatografia em camada fina]), neutralizou-se a mistura reaccional com ácido acético glacial, removeu-se o dissolvente e adicinou-se ao resíduo acetato de etilo (150 ml), e lavou-se com água (50 ml) e salmoura (50 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se então este dissolvente em vácuo e filtrou-se o precipitado branco resultante e lavou-se com éter frio. O composto 3 do título era uma substância cristalina com um p.f. de 134-135,5; rendimento = 28 g (63%); = 0,55 (gel de

y {/Μ'****·· '1 sílica, EtoAc:tolueno 2:1) [a]20D = -116 (C=1,26, CH3CN) 1H-RMN(CDC13/TMS) :delta=2,9(8H m), 5,1 (1H t), 5,3 (1H m), 6,2 (1H d), 6,7 (1H dd), 7,1-7,6 (10H m), 8,1 (4H d).

Fase c 3. Preparação de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-(3S-hidroxi-5-fenil-1--trans-pentenil) -7R- (4-fenilbenzoilóxi) -cis-biciclo- [3,3,0]--octano-4 A uma solução agitada de tri-sec-butilborohidreto de lítio (0,5g, 13,55 mmoles) (Brown et al (1972)) em éter seco (30 ml), a -120“C, sob azoto, adicionou-se uma solução de enona 3 (5 g, 10,325 mmoles) (em THF:éter 1:1) (20 ml), arrefeceu-se para -78°C, durante o periodo de um minuto, depois de se ter controlado por TLC (Cromatografia em Camada Fina) (1 hora). Vazou-se a mistura reaccional para dentro de uma mistura de água, bissulfato de sódio e salmoura. Aumentou-se a temperatura para 0"C, adicionou-se mais água e transferiu-se a mistura para um funil de separação. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml). Secou-se a fase orgânica (i^SO^), concentrou-se e submeteu-se a cromatograf ia em coluna rápida (gel de sílica, acetato de etilo) fornecendo o ±4

composto 4 sob a forma de um produto cristalino branco; rendimento = 3 g (60%); Rf = 0,5 (gel de sílica, EtoAc). [<x]25d = -101,59 (C = 0,69 CH3CN) . 1H-RMN (CDCI3/TMS) :delta = 4,1 (1H m), 5,5 (2H m), 5,3 (1H m), 7,1-7,6 (10H m), 8,1 (4H d).

Fase d 4. Preparação de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-(3S-hidróxi-5-fenil-1--trans-pentenil)-7R-hidróxi)-cis-biciclo-[3.3,0]-octano 6 A uma solução de lactona 4. (9,8 g, 20,0 mmoles) em metanol (100 ml) adicionou-se carbonato de potássio (1,7 g, 12 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas (controlada por TLC). Neutralizou-se a mistura com HC1 1 N (40 ml) e extraiu-se o produto com acetato de etilo (2 x 50 ml). Secou-se a fase orgânica (Na2SO^) e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica, acetato de etilo:acetona 1:1). Obteve-se o composto do título 6. sob a forma de um óleo incolor; rendimento = 4,9 g (85%). Rj = 0,31 (gel de sílica, EtoAc).

[a]20D = -20,48 (C = 2,5 CH3CN). 1H-RMN (CDCI3/TMS) :delta = 1,9 (2H m), 2,7 (4H m), 3,9 (1H m), 4,1 (1H m), 4,9 (1H m) , 5,5 (2H m) , 5,6 (1H m), 7,2 (5H m).

(jJsía.MS*

Fase e 5. Preparação de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-[3S-(2-tetra-hidropira-niloxi)-5-£enil-l-trans-pentenil-7R-(2-tetra-hidropiranilo-xi)-cis-biciclo-[3,3,Ql-octano 7 A uma solução agitada de DIOL 6. (3,3 g, 11,6 mmoles) e di-hidropirano (4,4 g, 52 mmoles) em diclorometano (50 ml) sob azoto, adicionou-se 4-tolueno-sulfonato de piridínio (0,3 g, 1,15 mmoles). Deixou-se ficar a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas (controlada por TLC), depois do que se removeu a solução em vácuo. Dilui-se o resíduo com éter (100 ml), transferiu-se para um funil de separação e lavou-se com salmoura (30 ml), depois do que se secou a camada orgânica (Na2SO^). Quando concentrado em vácuo, obteve-se o composto Z sob a forma de um óleo incolor, que foi usado directamente para a fase seguinte. = 0,57 (gel de sílica, éter).

Fase £ 6. Preparação de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-[3R-(2-tetra-hidropira-niloxi)-5-fenil1-l-pentil-7R-(2-tetra-hidropiraniloxi)-cis--biciclo-f3,3,01-octano 8

Dissolveu-se a lactona 7 acima (5,5 g, 11,7 mmoles) em

IJ THF ou etanol (100 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 horas (controlada por TLC), na presença de um catalisador Pd-c (2,1 g) . A filtração através de uma almofada de celite seguida por concentração deu um produto 8 puro, sob a forma de um óleo incolor que foi usado directa-mente para a fase seguinte; rendimento = 5,3 g (97%); R£ = 0,39 (gel de sílica, éter: acetato de etilo:âcido acético 50:1:0,2). 1H-RMM (CDC13/TMS)delta = 4,6 (1H m), 4,9 (1H m), 7,2 (5H m) .

Fase 3 7. Preparação de l-(S)-2-oxa-3-hidróxi-6R-[3R-2-tetra-hidro-piranilóxi)-5-fenil-l-pentil1-7R-(2-tetra-hidropiranilóxi)--cis-biciclo-n.3.01-octano 9 A uma solução agitada da lactona 8 acima (5,5 g, 11,7 mmoles) em tolueno seco (60 ml), a -78”C, adicionou-se uma solução de diisobutialbumio híbrido (tolueno i 1,5 M. 2,0 g, 14,0 mmoles), gota a gota. Depois de se agitar durante 2 horas (controlada por TLC), temperou-se a mistura reaccional através da adição de metanol (60 ml). Aumentou-se a temperatura para a temperatura ambiente e continuou-se a agitar durante 3,4 horas. Depois da filtração, concentrou-se o filtrado em vácuo. Obteve-se o lactol 9. correspondente, sob a forma de um óleo incolor; rendimento = 3,8 g (76%); = 0,42 (gel de sílica, EtoAc).

Fase h 8. Preparação de 11,15-bis-tetra-hidropiraniloxi-13,14-di-hi-dro-17-fenil-18.19.20-trinor-PGE2 10

Adicionou-se, gota a gota, metilsulfonilmetido de sódio (4,1 g, 40,9 mmoles) acabado de preparar de sal híbrido de sódio e DMSO, a uma solução de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio (5,5 g, 20,5 mmoles) em DMSO (40 ml). À solução de ileto vermelha resultante adicionou-se, gota a gota, uma solução do lactol 9 (2,3 g, 5,9 mmoles) em DMSO (15 ml) e agitou-se a mistura, durante 1 hora, (controlada por TLC). Diluiu-se a mistura reaccional com gelo e água (50 ml), acidificou-se com HC1 1 N e extraiu-se com acetato de etilo, depois do que se secou a camada orgânica sobre (Na2SO^) e concentrou-se em vácuo fornecendo o composto 10. sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo, que é usado directamente para a fase seguinte. R£ = 0,38 (gel de sílica, EtoAc).

4 t A

Fase i 9. Preparação de éster 11 de 11.15-bis-tetra-hidropiraniloxi--13,14-di-hidro-17-fenil-18,19.20-trinor-PGE2~isopropilo A uma solução agitada do produto impuro 10. (3,27 g, 5,9 mmoles) em acetona (25 ml) a 0°C, adicionou-se DBU (6,25 g, 41,0 mmoles), gota a gota, e deixou-se aquecer a mistura para a temperatura ambiente, seguido pela adição, gota a gota, de iodeto de isopropilo (7,3 g, 35,2 mmoles), com agitação contínua, durante 4 horas (controlada por TLC). Transferiu-se a mistura para um funil de separação, diluiu-se com éter (100 ml), lavou-se com salmoura (30 ml), ácido cítrico a 3% (2 x 25 ml) e hidrogeno carbonato de sódio a 5% (2 x 25 ml), secou-se sobre (Na2S0^,) e evaporou-se. Depois da cromatogra-£ia em coluna rápida (gel de sílica, éter), obteve-se o correspondente éster li sob a forma de um óleo incolor; rendimento = 2,0 g (57%); = 0,58 (gel de sílica, éter). IV (puro) = V = 3521, 2939, 2870, 2327, 1730, 1685, 1454, 1352, 1246, 1201, 1111, 1024. 1H-RMN (CDCI3/TMS) :delta = 4,6 (1H m), 5,0 (1H m), 5,4 (2H m), 7,2 (5H m).

Fase j 10. Preparação do éster 12 de 11,15-bis-tetra-hidropirani-loxi-13.14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2-isopropilo A uma solução agitada do éter ϋ de bis-tetra-hidropira-nilo acima (1,0 g, 1,66 mmoles) em diclorometano (10 ml), adicionou-se clorocromato de piridínio (1,4 g, 6,66 mmoles) adsorvido em alumina. Depois de se completar a reacção, adicionou-se éter (50 ml), filtrou-se o produto e lavou-se com éter (50 ml). Lavou-se a camada de éter com bicarbonato de sódio a 5% (2 x 30 ml), secou-se sobre (Na2S0^) e evaporou-se em vácuo. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia rápida (gel de sílica, éter) fornecendo o produto 12 sob a forma de um óleo incolor; rendimento 43%.

Fase k 1.Preparação do éster 13 de 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20--trinor-PGE2-isopropilo A uma solução agitada do éster 12 acima (0,4 g, 0,67 mmoles) em etanol, adicionou-se 4-tolueno-sulfonato de piridínio (16,8 mg, 0,07 mmoles) e aqueceu-se a mistura para 50--55°C, durante um período de 3 horas, altura em que a reacção ficou completa (controlada por TLC). Concentrou-se a mistura em vácuo, diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (50 ml), lavou-se com água (20 ml) e, em seguida, com salmoura (20 ml). Secou-se a camada orgânica e depois de cromatografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo: éter 2:1), obteve-se o produto 13 puro, sob a forma de um óleo incolor; rendimento = 78%.

Rf = 0,31 (gel de sílica, acetato de etilo) ^H-RMN (CDCI3/TMS) : delta = 1,2 (6H d), 3,6 (1H m), 4,1 (1H m), 5,0 (1H m), 5,3 (2H m), 7,2 (5H m).

Nas experiências biológicas de comparação foram usados os métodos seguintes:

Foi estudada a irritação dos nervos sensoriais usando o olho do gato como modelo de comportamento. A prostaglandina a ser estudada foi aplicada por via tópica no olho de gatos não anestesiados, sob a forma de uma gota para os olhos e o grau do fechamento da pálpebra dos olhos foi seguido durante um certo período de tempo. 0 não fechamento da pálpebra foi classificado como irritação 0 e o fechamento total da pálpebra como 3. Uma vez que os nervos sensoriais nocicepti-vos estão em ligação intima nos diferentes tecidos e orgãos, o olho pode servir como um modelo razoavelmente bom para o

tracto gástrico, relativamente à sensação de dor. 0 efeito sensorial irritante dos novos derivados de prostaglandina, representados pelo éster de 13,14-di-hidro-l7-fenil-18,19, 20-trinor-PGE2-isopropilo, quando comparado com um éster correspondente da prostaglandina que ocorre naturalmente, deu os seguintes resultados:

Derivado Dose Número de Grau de (ug) exp. irritaçã* Éster de PGE2-isopropilo 1 6 3,0+0,0 Éster de 13,14-di-hidro-17--fenil-18,19,20-trinor-PGE2--isopropilo 1 6 0,3+0,2 existindo, deste modo, um melhoramento notório dos resultados obtidos, usando o novo derivado. 0 efeito de originar a diarreia foi estudado em ratos não anestesiados. A prostaglandina a ser testado foi dissolvida em óleo de amendoim e foi aplicada directamente no estômago, através da administração orogástrica. Os ratos foram mantidos em jejum durante 24 horas, antes do teste. Depois da administração da substância do teste, os animais foram estudados durante 8 horas.

Em duas séries de experiências, administraram-se, res-pectivamente, 6 e 15 mg/kg de éster de 13,14-di-hidro-17--fenil-18,19,20-trinor-PGE2-isopropilo a um grupo de 3 ratos e, em ambos os casos o grau de diarreia foi 0,0, Isso significa que um dos problemas mais sérios com a substância da técnica anterior fica completamente eliminado, usando os novos derivados.

Os animais foram depois sacrificados e todo o intestino, desde o duodeno até recto, foi inspeccionado. A espessura do muco no ventrículo foi determinada fazendo biópsias, com uma faca especial que permitia secções perpendiculares contra a parede do ventrículo. As secções foram colocadas numa câmara húmida e foram fotografadas através de um microscópio de forma a que a espessura da camada mucosa pudesse ser visualizada. A espessura da camada mucosa foi depois medida a partir das fotografias.

Descobriu-se que um grupo de 7 animais tratados com éster de 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2-isopro-pilo tinha uma camada mucosa com uma espessura de 151144 um (valor P-0,058), enquanto que o grupo de controlo de 9 animais que tinham apenas recebido o agente veicular (óleo de amendoim) tinha uma camada mucosa correspondente com uma t Μ espessura de 114+44 um.

Esta experiência demonstra claramente o efeito positivo das substâncias de acordo com a presente invenção.

Os novos derivados de prostaglandina exibem, deste modo, propriedades únicas no sentido de que não causam praticamente qualquer efeito irritante, como é o caso das prostaglandinas que ocorrem naturalmente, e não causam quaisquer efeitos de diarreia, mesmo em níveis de dosagem muito elevados, enquanto que retêm o seu efeito terapêuticamente benéfico. Tipicamente, os novos derivados de prostaglandina podem ser administrados sob a forma de cápsulas ou pastilhas, por via oral, mas também sob a forma de líquidos, e.g. sob a forma de um óleo. Podem também ser usadas formulações de libertação controlada. São empregues, de preferência, derivados de PGE2, mas também se crê que é possível empregar análogos de PGE^ correspondentes.

Qualquer material veicular apropriado pode ser combinado com os novos derivados acima, desde que não exerça qualquer interferência com a acção dos derivados.

Uma dose típica destes novos derivados de prostaglandina ê de 0,001-1 mg/kg do peso do corpo (p.c.), de preferência, de 0,005-0,5 mg/kg p.c., a ser administrado por via oral, uma

a três vezes ao dia.

Uma vez que se sabe que as prostaglandinas impedem a formação de úlceras no tracto gastro-intestinal, durante o tratamento com agentes anti-inflamatórios não-esteroidais, tais como, e.g. a aspirina, indometacina, diclofenac, piroxicam, napro-xen e ibuprofen, ê também possível usar os novos análogos durante esse tratamento, em combinação com o agente anti--inflamatório não-esteroidal. Tipicamente, a dose neste tratamento é aproximadamente a mesma que a mencionada acima. Ί

Referências:

Pfitzner (1965); J. Am. Chem. Soc. 87, pp 5670-5678. Corey (1966); J. Am. Chem. Soc. 88, p 5654.

Brown (1972); J. Am. Chem. Soc. 94., pp 7159-7161.

Claims

26 ui OlM' REIVINDICAÇÕES: la. Composição farmacêutica contendo um derivado de prostaglandina E como ingrediente activo, para tratamento de doenças gástricas e duodenais, nomeadamente, de úlceras gástricas ou duodenais, gastrite ou outras doenças do aparelho digestivo relacionadas, caracterizada pelo facto de compreender um derivado de prostaglandina E (PGE) de fórmula geral na qual R significa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, em especial, com 1 a 6 átomos de carbono; RI significa 0 ou CE^; RH significa H, OH, alquilo inferior preferivelmente com 1 a 3 átomos de carbono, halogéneo, · de preferência, cloro, bromo, ou flúor; X significa um radical hidrocarbonado com 1 a 9, de preferência, 1 a 6 e, mais especificamente, 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente interrompida por um heteroátomo de oxigénio, azoto ou enxofre; RIII significa uma estrutura em anel, escolhida do conjunto formado por fenilo que é não substituído ou possui um ou mais substituintes escolhidos de grupos alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alcóxi com 1 a 4 átomos de 27 Μ (jiM carbono, trifluormetilo, grupos acilamino alifáticos com 1 a 3 átomos de carbono, nitro, átomos de halogéneo e grupo fenilo; ou um grupo heterocíclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel, tal como um grupo tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno e oxazol; ou um grupo derivado de um cicloalcano ou cicloalceno com 3 a 7 átomos de carbono no anel, opcionalmente substituído por grupos alquilo inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono, numa substância veicular fisiologicamente aceitável. 2a. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo ser o éster de 13, 14 - di - hidro - 17 - fenil - 18, 19, 20 - trinor - PGE2 - alquilo, em que o radical alquilo tem 1 a 10 átomos de carbono. 3a. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo ser o éster de 13, 14 - di - hidro - 17 - fenil - 18, 19, 20 - trinor PGE2 - ísopropilo. 4a. Processo para o tratamento de úlceras gástricas ou duodenais, gastrite ou doenças semelhantes relacionadas do aparelho digestivo, caracterizado pelo facto de se administrar ao paciente que precisa desse tratamento 28 /, f derivados de prostaglandina de fórmula geral na qual R significa um radical alquilo com 1 a 10 atómos de carbono, em especial, com 1 a 6 átomos de carbono; RI significa O ou CH2; RII significa H, OH, alquilo inferior preferivelmente com 1 a 3 átomos de carbono, halogéneo, de preferência, cloro, bromo, ou flúor; X significa um radical hidrocarbonado com 1 a 9, de preferência, 1 a 6 e, mais especificamente, 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente interrompida por um heteroátomo de oxigénio, azoto ou enxofre; RIII significa uma estrutura em anel, escolhida do conjunto formado por, fenilo que é não substituído ou possui um ou mais substituintes escolhidos de grupos alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, grupos acilamino alifáticos com 1 a 3 átomos de carbono, nitro, átomos de halogéneo e grupo fenilo; ou um grupo heterocíclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel, tal como um grupo tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno e oxazol; ou .um grupo derivado de um cicloalcano ou cicloalceno com 3 a 7 átomos de carbono no anel, opcionalmente substituído por grupos alquilo inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono. 5a. Processo de acordo com a , reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o citado derivado ser Um éster 29

de 13, 14 - di - hidro -17 - fenil - PGE2 - alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na cadeia alquilo. 6a. Processo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido derivado ser um éster de 13, 14 - di - hidro - 17 - fênil - PGE2 - isopropilo. Lisboa, 0 Agente Oficial da propriedade Industrial

Américo daSilva Carvalho

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