BRPI0720663A2

BRPI0720663A2 - Derivados de mononitrato de isossorbida para o tratamento de transtornos intestinais

Info

Publication number: BRPI0720663A2
Application number: BRPI0720663-1A
Authority: BR
Inventors: Jose Repolles Moliner; Francisco Pubill Coy; Marisabel Mourelle Mancini
Original assignee: Lacer Sa
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-27
Publication date: 2014-01-14
Also published as: PL2124930T3; EP2124930A1; CA2674144A1; CN101600426A; RU2009128970A; AU2007341218B2; ES2354317T3; KR20090112673A; AR064543A1; IL198912A0; US20080161389A1; ATE484279T1; CA2674550A1; JP2010514733A; NO20092764L; JP2010514734A; ATE472324T1; MX2009007040A; WO2008080955A1; AU2007341289B2

Description

DERIVADOS DE ΜΟΝΟΝ I TRATO DE ISOSSORBIDA PARA O TRATAMENTO

DE TRANSTORNOS INTESTINAIS CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere ao uso de derivados de 5 dissulfeto, sulfeto, sulfóxido e sulfona de mononitrato de dianidroexita de fórmula (I), solvatos, pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis e tautômeros dos mesmos na prevenção e/ou no tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular.

ANTECEDENTES

Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo genérico para uma doença de uma causa desconhecida que produz inflamação ou ulceração crônica da mucosa do intestino grosso e delgado. Esta doença inflamatória 15 intestinal inclui tais doenças como colite ulcerativa e doença de Crohn.

Os tratamentos médicos atualmente disponíveis para DII geralmente envolvem terapia de fármaco dirigida para a supressão de inflamação gastrointestinal. Os medicamentos 20 mais comumente usados para tratar DII são fármacos anti- inflamatórios tais como salicilatos. As preparações de salicilato podem ser efetivas no tratamento de doença leve a moderada. Exemplos de salicilatos incluem sulfasalazina, olsalazina e mesalamina. Todos estes medicamentos são 25 administrados oralmente em altas doses para o máximo benefício terapêutico. Estes medicamentos não são isentos de efeitos secundários incluindo azia, náusea, vômitos, diarréia e dor de cabeça. Pessoas com DII mais grave podem ser tratadas com corticosteróides, tais como prednisona e hidrocortisona, que são mais potentes e de ação mais rápida que os salicilatos no tratamento de DII, mas têm efeitos secundários potenciais. Em pacientes de DII que não respondem aos salicilatos ou corticosteróides, são usados 5 medicamentos que suprimem o sistema imune. Entretanto, os imnosupressores causam um aumento no risco de infecção, insuficiência renal, e pode aumentar a necessidade de hospitalização. Fármacos como antidiarréicos, laxantes e analgésicos também podem ser administrados para aliviar os 10 sintomas. Uma vez que todos os tratamentos médicos disponíveis para DII são bem insatisfatórios e frequentemente ineficazes, existe atualmente uma grande necessidade de novos fármacos capazes de tratar DII e prevenir a reincidência.

Derivados de dissulfeto, sulfeto, sulfóxido e sulfona

de mononitrato de dianidroexita têm sido usados ou avaliados em diversos estudos relacionados a diferentes condições patológicas mediadas por defeitos na via de NO, tais como transtornos cardiovasculares [documentos 20 WO00/20420 e W02005/037842]. Entretanto, com todos estes estudos, não há um reconhecimento de que estes compostos sejam capazes de ser efetivos no tratamento de transtornos intestinais, tais como inflamação intestinal.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Os inventores encontraram surpreendentemente que os compostos de fórmula (I), e especialmente 5-mononitrato de

2-acetiltioisossorbida, têm efeito terapêutico potencial contra transtornos intestinais, mais especificamente inflamação intestinal.

A nova aplicação destes compostos está baseada nos resultados obtidos em experimentos in vivo em animais 5 submetidos a diferentes estímulos tais como inflamação intestinal, em que foi observado que a administração de compostos de fórmula (I) reduz significativamente o efeito adverso. Portanto, estes compostos têm uma grande eficácia na redução de transtornos intestinais causados por 10 diferentes estímulos.

Consequentemente, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo:

R

em que:

n é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2;

X é -S(O)m-, -(C=O)- ou uma ligação simples, em que m é um número inteiro selecionado de 0, Ie 2, com a condição de que quando X é -(C=O)- então n é 0;

R é hidrogênio ou um resíduo Ra, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci_6; alquenila C2_6; cicloalquila C3-8;

cicloalquila C3_s, em que um grupo CH2 é substituído por O, S, NH ou NCH3;

cicloalquenila C4_8; fenila; piridila; tiofenila;

S-cisteinila;

S-glutationila; e

'R* H

15

i /

cr

H \

em que R* é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2-6/ cicloalquila C3-8, cicloalquenila C4_8,

acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio;

e em que Ra é opcionalmente substituído por de um a três

grupos selecionados independentemente de alquila Ci-e, alquenila C2-6, cicloalquila C3_s, cicloalquenila C4-8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio, como ingrediente(s) ativo(s) na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de transtornos intestinais.

Em uma modalidade particular, o transtorno intestinal é inflamação intestinal. Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto de fórmula (I) como definido acima para o tratamento ou a profilaxia de um transtorno intestinal.

Finalmente, outro aspecto da presente invenção se refere a um método de prevenção e/ou tratamento de um transtorno intestinal, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima ou um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na definição acima de compostos de fórmula (I) usados na presente invenção, os seguintes termos têm o significado indicado:

"Alquila Ci-6" como usado no presente documento se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, que não contém insaturação, tendo de um a seis átomos de carbono, que está ligado ao resto da molécula por meio de uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, n-pentila, etc.

"Alquenila C2-6" como usado no presente documento se refere a uma fração de alquenila de cadeia ramificada ou linear que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de um a seis átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação de estereoquímica ou E ou Z quando aplicável, por exemplo, vinila, alila, 1- e 2-butenila, e 2-metil-2- propenila. "Cicloalquila C3-8" como usado no presente documento se refere a um grupo aliciclico que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de três a oito átomos de carbono, por exemplo, cíclopropila, ciclobutila,

ciclopentila e ciclohexila.

Consequentemente, o termo "cicloalquila C3_8 em que um grupo CH2 é substituído por 0, S, NH ou NCH3" como usado no presente documento se refere a um grupo aliciclico tendo desde três até oito átomos de carbono em que um grupo CH2 é 10 substituído por 0, S, NH ou NCH3, por exemplo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina e tetrahidrotiofeno.

"Cicloalquenila C4-8" como usado no presente documento se refere a um grupo aliciclico que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de quatro a oito átomos de carbono, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila.

"Halogênio" como usado no presente documento se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, em que bromo é preferido.

É preferido que R represente hidrogênio, alquila Ci_6,

alquenila C2-6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C4_8, (alquil C1-6) cicloalquila C3-8, (alquil Ci_6) cicloalquenila C4-S, fenila ou (alquil Ci-6) fenila, ao passo que alquila C1-6 é especialmente preferida.

É adicionalmente preferido que na fórmula (I) ou um ou

ambos de m e n seja 0.

Também é preferido que X represente uma ligação simples ou -S-. É especialmente preferido que nos compostos de fórmula (I), RXS(O)n- e ONO2 sejam trans entre si com respeito ao plano do anel. 0 composto de fórmula (I) também inclui diastereoisómeros (R) e (S) de acordo com a fórmula (Ia) e (Ib):

Compostos de fórmula (I) especialmente preferidos são: 5-mononitrato de 2-tioisossorbida;

5,5'-dinitrato-2,2' -ditiodiisossorbida;

5-mononitrato de 2-metiltioisossorbida;

5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isossorbida; 5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isossorbida; 5-mononitrato de 2-metilsulfinilisossorbida;

5-mononitrato de 2-metilsulfonilisossorbida;

5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisossorbida; 5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-

tio)isossorbida;

5-mononitrato de 2-(isossorbidil-2'-

ditio)isossorbida; e

5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisossorbidil-2' - ditio)isossorbida.

Além disso, é especialmente preferido o uso de 5- mononitrato de 2-acetiltio-isossorbida: um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo como ingrediente ativo para a fabricação de uma composição farmacêutica para a

prevenção e/ou o tratamento de um transtorno intestinal.

Em uma modalidade particular, o transtorno intestinal é inflamação intestinal.

A menos que de outro modo indicado, os compostos usados na invenção significam que também incluem compostos 10 que diferem somente pela presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14C-enriquecido ou

nitrogênio 15N-enriquecido estão dentro do escopo desta invenção.

0 termo "pró-fármacos, solvatos, sais

farmaceuticamente aceitáveis" se refere a qualquer solvato, éster, sal farmaceuticamente aceitável ou qualquer outro 20 composto que, após a administração ao receptor é capaz de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto como descrito no presente documento. Entretanto, será apreciado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção, uma que vez que aqueles podem 25 ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de derivados, pró-fármacos e sais pode ser levada a cabo por meio de métodos conhecidos na técnica.

Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos usados na invenção são sintetizados a partir de um composto original que contém uma fração básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio, alumínio e lítio, e sais de álcali orgânicos tais como, por exemplo, sais de etilenodiamina, etanolamina, N,N-diaIquilenoetanoIamina, trietanolamina, glucamina e aminoácidos básicos..

Pró-fármacos e derivados particularmente favoritos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que melhora a administração de um composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies originais

O termo "pró-fármaco" é usado em seu sentido mais amplo e engloba aqueles derivados que são convertidos in vivo aos compostos da invenção. Tais derivados ocorrem facilmente a aqueles técnicos no assunto, e incluem, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, os seguintes derivados dos presentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sais de metal, carbamatos e amidas. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um dado composto ativo são conhecidos por aqueles técnicos no assunto e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002) .

Os compostos usados na presente invenção podem estar em forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos).

Os compostos de fórmula (I) ou seus solvatos ou sais usados na invenção estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável se quer dizer, entre outros, ter um nivel farmaceuticamente aceitável de pureza excluindo aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e carreadores, e não incluindo material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Níveis de pureza para a substância de fármaco são preferivelmente superiores a 50%, mais preferivelmente superiores a 70%, o mais preferivelmente superiores a 90%. Em uma modalidade preferida é superior a 95% do composto de fórmula (I), ou de seus pró-fármacos, solvatos ou sais.

Os compostos usados na presente invenção representados pela fórmula (I) podem incluir enantiômeros dependendo da presença de centros quirais, e/ou dependendo da presença de múltiplas ligações (por exemplo, Ζ, E). Os isômeros, enantiômeros ou diaestereoisômeros puros e suas misturas estão dentro do escopo da presente invenção.

Os compostos de fórmula (I) usados na invenção podem ser obtidos por meio de procedimentos sintéticos disponíveis. Alguns exemplos destes procedimentos são descritos no documento W02005/037842 e referências no mesmo. 0 conteúdo destes documentos é incorporado no presente documento por referência em sua totalidade.

Em uma modalidade particular da presente invenção, os compostos de fórmula (I) usados no tratamento de t ranstornos intestinais, são formulados em uma composição farmacêutica adequada, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, juntos com um ou mais carreadores, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

A composição farmacêutica pode ser administrada na forma de diferentes preparações. Exemplos não limitantes são preparações para administração oral, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes ou suspensões; administração oftalmológica, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas ou cremes; e administração parenteral, por exemplo, soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas, suspensões estéreis aquosas e não aquosas. Também, a composição farmacêutica pode incluir composições tópicas, por exemplo, cremes, pomadas ou pastas, ou preparações transdérmicas, tais como adesivos ou emplastros. A composição farmacêutica também pode ser preparada para administração vaginal ou para administração retal, por exemplo, gel retal ou supositório.

Geralmente, uma quantidade administrada efetiva de um composto usado na invenção dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, a gravidade do transtorno a ser tratado e o peso do doente. Entretanto, compostos ativos serão tipicamente administrados uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias típicas totais no intervalo de desde 0,01 até 100 mg/kg/dia.

Os compostos usados na presente invenção também podem ser administrados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em um momento diferente.

Em uma modalidade particular, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo, para a elaboração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de um transtorno intestinal. Em uma modalidade preferida, o transtorno intestinal é inflamação intestinal. Experimentos in vivo em animais submetidos a diferentes estímulos tais como inflamação intestinal alta têm mostrado que a administração de compostos de fórmula (I), reduzem significantemente estes efeitos adversos.

Portanto, estes compostos têm uma grande eficácia na redução de transtornos intestinais causados por diferentes estímulos.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Resultados derivados da administração de 5- mononitrato de 2-acetiltioisossorbida em camundongos que foram submetidos a inflamação intestinal induzida por indometacina.

A inflamação intestinal foi induzida pela

administração de duas injeções subcutâneas de 7,5 mg/kg de indometacina, como previamente descrito em Porras Μ., Martin MT., Soler M. e Vergara P., "Intestinal motor disorders associated with cyclical bacterial overgrowth in a rat model of enteritis". Am. J. Physiol. Gastrointest.

Liver Physiol. (2004), 287:G58-G64, e em Porras M., Martin MT., Torres R. e Vergara P., "Cyclical upregulated iNOS and long-term downregulated nNOS are the bases for relapse and quiescent phases in a rat model of IBD". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006), 290:G423-G430.

Uma vez que a inflamação intestinal foi induzida, um

grupo de camundongos foi tratado com 30 mg do composto 5- mononitrato de 2-acetiltioisossorbida por kg de peso corporal, este composto sendo dissolvido em água e administrado oralmente. Para dados comparativos, o composto 5-mononitrato de isossorbida (IS-5-MN), estruturalmente similar a 5-mononitrato de 2-acetiltioisossorbida, também foi administrado a outro grupo de camundongos.

A atividade de mieloperoxidase (MPO) foi medida como um índice de inflamação em amostras de tecido homogeneizado após centrifugação usando um kit de ELISA específico (HyCult biotechnology, üden, Holanda). Além disso, uma vez que a função de barreira do muco intestinal é deteriorada quando o epitélio está inflamado e, como conseqüência, as bactérias expostas atravessam a membrana e entram na corrente sangüínea, a translocação bacteriana foi medida pela detecção de bactérias entéricas viáveis em linfonodos mesentéricos como descrito por [M Mainous MR., Tso P., Berg R. D. and Deitch E.A., Areh Surg (1991) 126:33-37] como medida adicional do grau de inflamação.

Estudos da via, magnitude e curso de tempo da translocação bacteriana em um modelo de inflamação sistêmica foram conseguidas como descrito em Arch Surg 126:33-37, 1991. A translocação bacteriana foi expressa como o número de culturas positivas com respeito ao número total de amostras em cada grupo e a atividade motora foi medida como a atividade de contração expressa como o número total de contrações espontâneas registrado no duodeno por minuto. Os resultados são dados na tabela 1. Tabela 1

Grupo Translocação Atividade Contraçõe bacteriana de MPO s/min E. coli Enterococcu s sp ng/ml Controle 1/6 0/6 5 + 1 0,25 ± 0,1 Inflamação intestinal 4/6 4/6 25 ± 2 0,6 ± 0,1 IS-5-MN 3/6 3/6 19 ± 4 0,5 ± 0,1 5-mononitrato de 2- acetiltio- isossorbida 2/6 1/6 10 ± 2* 0,2 ± 0,1

Estes resultados apontam que o composto 5-mononitrato de 2-acetiltioisossorbida leva a uma significante redução de atividade de MTO em comparação com um composto estruturalmente similar. Além disso, a translocação bacteriana também é reduzida evitando a entrada de bactérias na corrente sangüínea, confirmando assim a utilidade dos compostos da invenção para o tratamento de inflamação intestinal.

Claims

1. Uso de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo: <formula>formula see original document page 17</formula> caracterizado pelo fato de que: n é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2; X é -S(0)m-, - (C=0) - ou uma ligação simples, em que m é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2, com a condição de que quando X é -(C=0)- então n é 0; R é hidrogênio ou um resíduo Ra, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci-6; alquenila C2-6r cicloalquila C3-8; cicloalquila C3-8, em que um grupo CH2 é substituído por 0, S, NH ou NCH3; cicloalquenila C4-8; fenila; piridila; tiofenila; S-cisteinila; S-glutationila; e <formula>formula see original document page 18</formula> em que R* é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2_6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C4_8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio; e em que Ra é opcionalmente substituído por de um a três grupos selecionados independentemente de alquila Ci-6, alquenila C2_6, cicloalquila C3-Sf cicloalquenila C4-8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio, como ingrediente(s) ativo(s) na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de inflamação intestinal.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ou um ou ambos de m e η é 0.

3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X representa uma ligação simples ou -S-.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2-S, cicloalquila C3- 8, cicloalquenila C4-8, (alquil Ci_6) cicloalquila C3_8, (alquil Ci_6) cicloalquenila C4-B, fenila ou (alquil Ci- 6) fenila.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é alquila Ci-6.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib): <formula>formula see original document page 19</formula> (Ia) <formula>formula see original document page 19</formula> (Ib)

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado de: .5-mononitrato de 2-tioisossorbida; .5,5'-dinitrato-2,2'-ditiodiisossorbida; .5-mononitrato de 2-metiltioisossorbida; .5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isossorbida; .5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isossorbida; .5-mononitrato de 2-metilsulfinilisossorbida; .5-mononitrato de 2-metilsulfonilisossorbida; .5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisossorbida; .5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il- tio)isossorbida; .5-mononitrato de 2-(isossorbidil-2'-ditio)isossorbida; e .5-mononitrato de 2-(5' -acetiloxiisossorbidil-2'- ditio)isossorbida.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5- mononitrato de 2-acetiltioisossorbida que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 20</formula>

9. Composto de fórmula (I) como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou a profilaxia de inflamação intestinal.

10. Método de prevenção e/ou tratamento de inflamação intestinal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo: <formula>formula see original document page 20</formula> em que: η é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2; X é -S(O)ITi-, -(C=O)- ou uma ligação simples, em que m é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2, com a condição de que quando X é -(C=O)- então η é 0; R é hidrogênio ou um resíduo Ra, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em: alquila Cx_6; alquenila C2-6; cicloalquila C3-8; cicloalquila C3-8, em que um grupo CH2 é substituído por O, S, NH ou NCH3; cicloalquenila C4-8; fenila; piridila; tiofenila; S-cisteinila; S-glutationila; e <formula>formula see original document page 21</formula> em que R* é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2_6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C4-e, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio; e em que Ra é opcionalmente substituído por de um a três grupos selecionados independentemente de alquila Ci-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C4-8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio.