PT100720A - Dispositivo para a administracao de farmacos por via transdermica e processo de tratamento - Google Patents

Description

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a um dispositivo para a administração de um fãrmaco por via transdérmica. Mais particularmente, esta invenção refere-se a um dispositivo de administração o qual administra um agente tanto passiva (isto é, por difusão) como activamente utilizando energia eléctrica.

TÉCNICA ANTERIOR A administração de fármacos por via transdérmica proporciona muitas vantagens sobre outras vias de administração. Os sistemas transdérmicos passivos que administram uma grande variedade de fármacos pelo processo fisico de difusão são mencionados nas Patentes Norte-Americanas Nss 3598122; 3598123; 4286592; 4314557; 4379454 e 4568343, por exemplo, os quais são todos aqui incorporados por uma questão de referência. Um sistema passivo na sua forma mais simples consiste num reservatório polimérico, que tem o fármaco a ser administrado, disperso entre ele. 0 fármaco difunde-se através do reservatório, por meio da interface da superfície biológica do reservatório, e posteriormente através da superfície biológica. Quando a superfície biológica é a pele humana, a camada do estrato córneo da pele torna-se numa barreira conplexa, devido

a um conplexo químico de queratina fosfolipido, o qual actua ao longo da camada córnea como uma barreira até à penetração dos fármacos no corpo. 0 estrato córneo é conhecido tanto como uma fase lipofílica assim como uma fase hidrofílica. Geralmente, a administração do fãrmaco passivo implica a difusão de fármacos através da fase lipofílica do estrato córneo e das camadas subjacentes da pele.

Como se utiliza neste contexto, o termo passivo define-se como significando a administração do fãrmaco por meio de difusão e sem o auxílio da corrente eléctrica. A expressão superfície biológica, como se utiliza neste contexto, define-se como incluindo, sem limitação a pele, membranas das mucosas, unhas e paredes dos vasos sanguíneos. Geralmente, é preferível administrar fármacos e agentes não ionizáveis passivamente, utilizando, um sistema passivo de administração transdérmica. Visto que, os fármacos e os agentes ionizáveis, geralmente não conseguem penetrar passivamente através da pele humana, em quantidades terapêuticamente eficazes.

Um processo mais recente de administração do fármaco por via transdérmica utiliza corrente eléctrica, para transportar os agentes activamente através de uma superfície biológica.

Este conceito fundamenta-se em princípios básicos de electro-

química e é referido neste contexto, como administração ionto-forética ou auxiliado eléctricamente. Abrambon e Colorin no J.Phvs. Chem. 44, pág. 1094 à 1102 (1940) indicaram que os iões carregados se podem introduzir na pele sob a influência de um campo electrico e que os percursos para o transporte dos iões por via transdérmica são os percursos hidrofílicos existentes na pele. Estes percursos hidrofílicos incluem as glândulas sudoríperas e os folículos capilares. Assim, embora, não só os dispositivos para administração passiva como também os dispositivos para administração auxiliados eléctricamente impliquem a administração do fármaco através da pele, os percursos transdérmicos para os fármacos administrados a partir de dispositivos passivos e de dispositivos auxiliados eléctricamente são muito diferentes. A iontoforése, de acordo com o Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, define-se como sendo "a introdução, por meio de corrente electrica, de iões de sais solúveis nos tecidos do corpo para fins terapêuticos.1'

Os dispositivos iontoforéticos são conhecidos desde os primeiros anos de 1900. A memória descritiva da patente Britânica ns410009 descreveu um dispositivo iontoforético que ultrapassa uma das desvantagens destes primeiros dispositivos conhecidos

na técnica daquela altura, nomeadamente o requisito de uma fonte de corrente especial de baixa tensão, o que significa que o paciente necessitava de ficar imobilizado próximo desta fonte. 0 dispositivo mencionado naquela memória descritiva Britânica fabricou-se mediante a formação de uma célula galvâ-nica a partir de eléctrodos e do material que contém o medicamento ou fãrmaco a ser administrado por via transdérmica. A célula galvânica produziu a corrente necessária para se administrar o medicamento iontoforéticamente. Este dispositivo ambulatório permitiu, assim, que a administração iontoforética do fãrmaco interferisse, na verdade, menos com as actividades quotidianas do paciente.

Mais recentemente, um número de patentes Norte-Americanas foram concedidas no campo da iontoforése, o que indica um interesse renovado por este modo de administração do fãrmaco. Por exemplo, a Patente Norte-Americana Ns 3991755 de Vernon e outros; a Patente Norte-Americana N2 4141359 de Jacobsen e outros; a Patente Norte-Americana N2 4.398.545 de Wilson; e a Patente Norte-Americana de Jacobsen Ns 4250878 referem exemplos de dispositivos iontoforéticos e algumas das suas aplicações. 0 processo de iontoforése considerou-se como útil, na administração transdérmica de medicamentos ou fãrmacos que

incluem lidocaina, cloridrato, hidrocortisona, fluórido, penicilina, dexametasona de fosfato de sódio, insulina e muitos outros fármacos. Talvez o uso mais comum da iontoforése seja na fibrose cistica de diagnóstico, por meio da administração de sais de pilocarpina por via iontoforética. A pilocarpina estimula a produção de suor; o suor é recolhido e analisado relativamente ao seu teor de cloreto, de modo a detectar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforéticos conhecidos presentemente, pelo menos, utilizam-se dois eléctrodos.

Estes dois eléctrodos colocam-se de maneira, a ficar em contacto eléctrico intimo com alguma parte da pele do corpo. Um eléctrodo, chamado o eléctrodo activo ou doador, é o eléctrodo a partir do qual a substância iónica, o medicamento, o precursor do fármaco ou o fármaco se administram no corpo por meio de electromigração (isto é, o movimento dos iôes carregados dentro de um campo eléctrico colocado através da superfície do corpo). 0 outro eléctrodo chamado o contra, neutro, inactivo ou eléctrodo de retorno, serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Em conjunção com a pele do paciente coneta-tada por meio dos eléctrodos, o circuito completa-se pela

ligação dos eléctrodos a uma fonte de energia eléctrica, por exemplo, uma bateria. Por exemplo, se a substância iónica a ser administrada no corpo for carregada positivamente (isto é, um catião) então o ânodo será o eléctrodo activo e o cátodo servirá para completar o circuito. Se a substância iónica a ser administrada for carregada negativamente (isto é, um anião), então o cátodo será o eléctrodo activo e o ânodo será o contra eléctrodo. Como alternativa, podem-se utilizar tanto o cátodo como o ânodo para administrar fármacos de carga oposta no corpo.

Neste caso, ambos os eléctrodos se consideram como eléctrodos activos ou doadores. Por exemplo, o ânodo pode administrar uma substância iónica carregada positivamente no corpo, enquanto o cátodo pode administrar uma substância iónica carregada negativamente no corpo.

Sabe-se também que os dispositivos para a administração ionto-forética se podem utilizar para administrar o fármaco ou o agente no corpo. Isto realiza-se por meio de um processo chamado eléctrosmose. A eléctrosmose consiste no fluxo transdérmico de um dissolvente líquido (por exemplo, o dissolvente líquido que contém o fármaco ou o agente descarregado) o qual é induzido pela presença de um campo eléctrico colocado

através da pele, por meio do eléctrodo doador. Como se utiliza neste contexto, os termos "iontoforése" e "iontoforético" referem-se â (1) administração de fármacos ou agentes carregados por meio de electromigração, (2) administração de fármacos ou agentes descarregados por meio do processo de electrósmose, (3) administração de fármacos ou agentes carregados por meio dos processos combinados de electromigração e electrósmose, e/ou (4) à administração de uma mistura de fármacos ou agentes carregados e descarregados por meio dos processos combinados de electromigração e electrósmose.

Tal como com os sistemas de administração transdérmica passiva, os dispositivos para a administração iontoforética também necessitam de um reservatório ou fonte do agente benéfico a ser administrado no corpo. Geralmente, é preferível administrar fármacos ou agentes ionizáveis utilizando um dispositivo para a administração iontoforética. Exemplos destes reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis incluem uma bolsa, como se descrevem na Patente Norte-Americana ns4250878 de Jacobsen anteriormente mencionada, ou um corpo de gel previamente formado, como se descreveu na Patente Norte Americana n94383529 de Webster e na Patente Norte Americana ns4474570 de Ariura e outros. ír

Estes reservatórios do fármaco ligam-se electricamente ao ânodo ou ao cátodo de um dispositivo para iontoforése, de modo a fornecer uma fonte fixa ou renovável de um ou mais agentes pretendidos.

Mais recentemente, os dispositivos para administração iontoforética desenvolveram-se, nos quais os conjuntos de eléctrodo doador e do contra eléctrodo tem uma fabricação "multilaminada". Nestes dispositivos, os conjuntos do eléctrodo doador e do contra eléctrodo são formados por camadas múltiplas (geralmente) de matrizes poliméricas. Por exemplo Parsi na Patente Norte-Americana Ns 4731049 refere-se a um conjunto do eléctrodo doador com polímero hidrofílico, que se baseia no reservatório do electrólito e nas camadas do reservatório do fármaco, numa camada de hidrogel que entra em contacto com a pele, e opcionalmente numa ou mais camadas de membranas semipermiáveis. Sibalis na Patente Norte Americana Ns 4640689 refere-se na Figura 6 a um dispositivo para administração iontoforética que tem um conjunto de eléctrodo doador formado por um eléctrodo doador (204), um primeiro reservatório do fármaco (202), uma camada de membrana semipermiável (200), um segundo reservatório do fármaco (206), e uma membrana microporosa que entra em contacto com

a pele (22'). A camada do eléctrodo pode ser formada por um plástico carbo-nizado, folha de metal ou outras películas condutoras, tal como a película de milar metalizada. Além disso, Ariura e outros na Patente Norte Americana Ns 4474570 refere-se a um dispositivo em que os conjuntos dos eléctrodos incluem uma camada do eléctrodo com película de resina condutora, uma camada do reservatório com gel hidrofílico, uma distribuição de corrente e uma camada condutora e uma camada posterior isoladora. Ariura e outros referem-se a vários tipos de camadas de eléctrodo que incluem um eléctrodo em folha de alumínio, um eléctrodo de tecido não ardido de fibra de carbono e um eléctrodo de película de borracha que contém carbono. Conhecem-se dispositivos para administração iontoforética transdérmica com eléctrodos formados por materiais electroquí-micamente inertes, assim como dispositivos com eléctrodos formados por materiais electroquímicamente reactivos.

Exemplos de materiais dos eléctrodos electroquímicamente inertes incluem a platina, carbono, ouro e aço inoxidável. A técnica anterior reconheceu também que os materiais dos eléctrodos electroquímicamente reactivos são, em muitos casos, preferidos do ponto de vista da eficiência da administração do

fármaco e da estabilidade do PH.

Por exemplo, as Patentes Norte-Americanas Nss 4744787; 4747819 e 4752285, todas se referem a eléctrodos iontoforéticos formados por materiais que são ou oxidados ou reduzidos durante o funcionamento do dispositivo. Particularmente os materiais preferidos dos eléctrodos incluem a prata como o eléctrodo anódico, e o cloreto de prata como eléctrodo catódico.

Numa primeira vantagem dos sistemas de administração transdér-mica passiva sobre os dispositivos para a administração ionto-forética auxiliados eléctricamente, é o custo.

Devido aos sistemas passivos não necessitarem de qualquer fonte de energia eléctrica e do circuito eléctrico presente, o custo de um sistema passivo é, significativamente, menor do que um dispositivo para administração iontoforética accionada eléctricamente, e adaptado para administrar o mesmo fármaco. Os sistemas passivos são também, tipicamente, muito mais fáceis de fabricar, em parte devido à sua construção ser mais simples e à ausência de quaisquer componentes eléctricos. Por outro lado, os sistemas passivos podem-se utilizar apenas para administrar aqueles fármacos que são susceptíveis de penetrar através da pele, com taxas farmacológicamente eficazes.

Porque a pele humana apresenta uma barreira significativa à / Á formação do fármaco passivo, consideram-se relativamente poucos, os fármacos que são adequados para os sistemas de administração passiva. Por outro lado; os dispositivos para administração iontoforética auxiliados eléctricamente têm a capacidade de administrar muitos fármacos a velocidades terapêuticamente eficazes, que incluem os fármacos com elevadas massas moleculares tais como os polipeptidos e as proteínas, os quais não se podem administrar a velocidades terapêuticamente eficazes, por meio dos sistemas de administração trans-dêrmica. Além disso, os dispositivos para administração ionto-forética auxiliados eléctricamente proporcionam outras vantagens aos sistemas para administração transdérmica passiva. Uma vantagem, consiste em necessitar de um período de tempo mais curto, para atingir as taxas de administração transdérmica do fármaco farmacologicamente eficazes.

Os dispositivos auxiliados eléctricamente podem realizar taxas de administração transdérmica farmacologicamente eficazes dentro de vários minutos de arranque, enquanto que os sistemas para administração transdérmica passiva necessitam de períodos de arranque muito mais longos. Uma segunda vantagem dos dispositivos para administração iontoforética auxiliados eléctricamente ê o grau de controlo sobre a quantidade e a taxa de

fármaco administrado a partir do dispositivo, a qual se pode realizar, simplesmente, mediante o controlo do nível de corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo. Uma terceira vantagem dos dispositivos para administração iontoforética auxiliados eléctricamente é a sua capacidade de se programarem, para administrar o fármaco com um regime previamente determinado e a sua capacidade para administrar ou uma fase "bolus" ou para administrar medicação "a pedido", em aplicações tal como a administração de analgésicos narcóticos para o tratamento da dor. Os sistemas para administração transdérmica passiva não possuem estas características de controlo activo e admi-nistram, simplesmente, o fármaco a uma velocidade previamente determinada, mediante a concepção do e os materiais utilizados no sistema passivo. É, por conseguinte, um objecto desta invenção providenciar um dispositivo para administração transdérmica, que possua as vantagens de um sistema para administração transdérmica passiva e as vantagens de um dispositivo para administração iontoforética auxiliado eléctricamente.

Em particular, é um objecto da presente invenção providenciar um dispositivo para administração transdérmica, sendo pelo menos uma parte do qual accionada eléctricamente e capaz de

administrar um agente por via transdérmica, por meio de ionto-forése, e por conseguinte, capaz de administrar fármacos por via transdérmica com taxas terapêuticamente eficazes com um mínimo de tempo de arranque e um regime de administração previamente programada ou em regime de administração "a pedido" , É ainda um objecto da presente invenção providenciar um dispositivo para a administração transdérmica do agente em que pelo menos uma parte do qual administre fármacos por via transdérmica, por meio de administração passiva auxiliada não eléctricamente, e que seja capaz de administrar o agente sem consumir energia eléctrica.

DESCRICÃO DA INVENÇÃO

Estes e outros importantes objectivos da presente invenção obtêm-se por meio de um dispositivo para administração transdérmica do agente, que inclui um reservatório do agente acti-vo, o qual está adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente activo, com a superfície do corpo. 0 reservatório do agente activo coloca-se dentro de um campo electrico produzido por uma fonte de energia eléctrica, o qual se liga eléctricamente ao reservatório do agente activo. 0

dispositivo para administração inclui também um reservatório do agente passivo, adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente passivo com a superfície do corpo. 0 fármaco passivo contido no reservatório do agente passivo é capaz de se difundir passivamente através do reservatório do agente passivo e através da superfície do corpo. Numa forma de realização da invenção, o reservatório do agente passivo é eléctricamente isolado em relação ao campo eléctrico gerado pela fonte de alimentação de energia. Quando se coloca numa superfície do corpo, o dispositivo administra o agente activo por meio de iontoforése e o agente passivo por meio de difusão. Numa outra forma de realização da invenção, o agente activo e o agente passivo estão presentes no mesmo reservatório, o qual combinado com o reservatório do fármaco activo e do fármaco passivo se coloca dentro de um campo eléctrico gerado por uma fonte de energia eléctrica, o qual se liga eléctricamente ao reservatório do agente. Nesta forma de realização, o agente activo encontra-se na forma de iões carregados, os quais se administram por meio do campo eléctrico, pelo processo de electromigração. 0 agente passivo é não ionizado e é administrado, primeiramente, por meio de difusão passiva.

BREVE DESCRICÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa uma vista esquemática de um dispositivo para admninistração transdérmica do fármaco, de acordo com a presente invenção; e a Figura 2 representa uma vista esquemática de uma outra forma de realização de um dispositivo para administração transdérmica do fármaco, de acordo com a invenção . FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A Figura 1 representa uma vista esquemática de um dispositivo de admninistração (10) para administrar um agente benéfico através da superfície do organismo do paciente tal como a pele intacta ou uma membrana da mucosa. O dispositivo para administração (10) inclui um conjunto iontoforético do eléctrodo doador (18) e um conjunto iontoforético do contra eléctrodo (19). Os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19) ligam--se em série, por meio de uma camada superior (21), a qual contém uma fonte de alimentação de energia eléctrica, tipicamente uma ou mais baterias de baixa tensão, e um circuito de controlo opcional (por exemplo, uma resistência, um circuito de controlo de corrente baseado num transistor, um interruptor de corrente e/ou um microprocessador) adaptado para controlar

a saída de corrente da fonte de energia, ao longo do tempo. Quando o dispositivo (10) está em armazenagem, não passa nenhuma corrente, porque o dispositivo não forma um circuito fechado. Quando o dispositivo (10) é colocado na pele ou na membrana da mucosa de um paciente, e os conjuntos dos eléctro-dos (18) e (19) estão hidratados, o circuito entre os eléctro-dos fecha-se e a fonte de energia começa a administrar a corrente através do dispositivo e através do corpo do paciente. Os conjuntos dos eléctrodos doador e do contra eléc-trodo (18) e (19) aderem à pele por meio de camadas adesivas condutoras de iões (27) e (28). 0 dispositivo compreende também uma película de protecção removível (29), a qual é removida precisamente antes da aplicação no corpo. Como alternativa às camadas adesivas condutoras de iões (27) e (28) representadas na Figura 1, o dispositivo para administração iontoforética (10) pode ficar aderente à pele, utilizando-se um revestimento adesivo. Pode-se utilizar qualquer um dos revestimentos adesivos convencionais para fixar os dispositivos para administração transdérmica passiva. 0 conjunto do eléctrodo doador (18) compreende um eléctrodo doador (22) e um reservatório do agente activo (24). 0 reservatório do agente activo (24) contém o agente benéfico a ser

administrado iontoforeticamente pelo dispositivo (10). 0 conjunto do contra-eléctrodo (19) compreende um contra--eléctrodo (23) e um reservatório do electrólito (25). 0 reservatório do electrólito (25) contém um sal adequado farma-cologicamente aceitável. Os sais adequados incluem cloreto de sódio, sais de metal alcalino, sais de metais alcalino terrosos tais como os cloretos, sulfatos, nitratos, carbonatos, fosfatos e sais orgânicos tais como os ascorbatos, citratos, acetatos e suas misturas. 0 reservatório (25) pode conter também um agente tampão. 0 cloreto de sódio é um electrólito adequado quando o contra eléctrodo (23) é o cátodo e é formado por prata/cloreto de prata, opcionalmente com um tampão de fosfato de sódio. Os conjuntos do eléctrodo doador e do contra eléctrodo (18) e (19) são fisicamente ligados e separados por um reservatório (26) e formam uma única unidade auto contida com eles. 0 reservatório (26) realiza duas funções. Em ligação com os conjuntos dos eléctrodos iontoforéticos (18) e (19) do dispositivo (10), o reservatório (26) funciona como um isolador entre os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19). Porque o reservatório (26) está em intimo contacto tanto com o reservatório do agente activo (24) como com o reservatório do electrólito

(25), o reservatório (25) deve ser substancialmente impermeável à passagem livre das espécies iónicas. Desta maneira, o reservatório (26) evita os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19) de curto circuito, ao evitar o transporte eléctrico directo e/ou o transporte dos iões entre os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19). Consequentemente, o reservatório (26) é formado por um material, que é substancialmente impermeável à passagem dos iões. 0 reservatório (26) é preferivelmente formado por um material polimérico hidrofóbico não condutor, o qual ê impermeável não só à passagem dos iões como da água. Mais preferivelmente, a matriz do reservatório (26) é formada, por um copolímero de etileno/acetato de vinilo.

Além disso, o reservatório (26) funciona também como o reservatório para o agente passivo. Esta função descrever-se-á mais em pormenor, posteriormente.

Os eléctrodos (22) e (23) são electricamente condutores e podem ser formados por um metal, por exemplo, uma folha de metal ou metal depositado ou pintado numa parte posterior adequada. Exemplos de metais adequados incluem a prata, zinco, cloreto de prata, alumínio, platina, aço inoxidável, ouro e titânio.

Alternativamente, os eléctrodos (22) e (23) podem ser formados

por uma matriz de polimero hidrofóbico que contém um enchimento condutor tais como um pó de metal, grafite em pó, fibras de carbono ou outro material de enchimento conhecido electrica-mente condutor. 0 polimero hidrofóbico que se baseia em elêc-trodos pode-se formar mediante a mistura do enchimento condutor na matriz do polímero hidrofóbico. Por exemplo pó de zinco, pó de prata, prata/pó de cloreto de prata, carbono em pó, fibras de carbono e suas misturas podem-se misturar numa matriz do polímero hidrofóbico (por exemplo numa borracha de polissobutileno), estando a quantidade preferida de enchimento condutor compreendido no intervalo entre cerca de 30 e 90% em volume e sendo o restante a matriz do polímero hidrofóbico.

Os eléctrodos (22) e (23) ligam-se eléctricamente à fonte de energia existente na camada (21), utilizando meios bem conhecidos, por exemplo circuitos impressos flexíveis, folhas de metal, fios, edesivos eléctricamente condutores ou por meio de contacto directo. Como alternativa à bateria como fonte de energia, o dispositivo (20) pode-se accionar por meio de um par galvânico formado pelo eléctrodo doador (22) e pelo contra eléctrodo (23), sendo formados por pares electroquímicos diferentes e colocando-se em contacto eléctrico um com o outro. Os materiais típicos dos pares galvânicos para admi- 22

nistrar um agente catiónico incluem um eléctrodo doador de zinco (22) e um contra eléctrodo de prata/cloreto de prata. Um par galvânico Zn-Ag/Ag Cl proporciona um potencial eléctrico de cerca de 1 volt.

Sem fazer referência à fonte de alimentação de energia eléc-trica utilizada, à fonte de energia em combinação com os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19) e o corpo do paciente completa o circuito e gera um campo eléctrico através da superfície do corpo (por exemplo a pele), ao qual se aplica o dispositivo (10). Este campo eléctrico passa a partir da fonte de energia existente na camada (21), através do eléctrodo (22), através do reservatório do agente activo (24), através da camada adesiva (27), através do corpo do paciente, através da camada adesiva (28), através do reservatório do electrólito (25), através do eléctrodo (23) e regressa à fonte de energia existente na camada (21). 0 campo eléctrico gerado pela fonte de energia leva os iões do agente activo existentes no reservatório (24) a ser administrados através da camada adesiva (27) e no corpo por meio do processo de electromigração. Na forma de realização representada na Figura 1, o reservatório passivo (26) é electricamente isolado a partir do campo eléctrico gerado pela fonte de energia existente na camada (21). C

reservatório passivo (26) pode-se isolar a partir do campo magnético, por qualquer número de meios convencionais. A maneira mais preferida de isolar o agente passivo a partir do campo eléctrico consiste em escolher um material eléctricamente isolador, como a matriz, para o reservatório passivo (26). Mais preferivelmente, a matriz do reservatório (26) ê formada por um polímero hidrofóbico tal como o polisso-butileno ou etileno/acetato de vinilo. Estes polímeros hidrofóbicos não retêm água, sendo a água o dissolvente preferido para solubilizar os sais do fármaco administrado iontoforéticamente, e por conseguinte, os polímeros hidrofóbicos não permitem o transporte dos iões através deles e deste modo, actuam como isoladores eléctricos. Alternativamente, o reservatório passivo (26) pode ser formado por um? matriz condutora, tal como um polímero hidrofílico, o qual tem uma camada isoladora que separa o reservatório do agente passivo (26) do reservatório do electrólito (25), dos eléctrodos (22) e (23) e das camadas adesivas condutoras de iões (27) e (28) (se estiverem presentes). A camada isolador*: pode ser uma camada de um polímero hidrofóbico (por exemplo polietileno) ou, simplesmente, um espaço que separa o reservatório passivo (26) das partes do dispositivo conduto- e

ras de corrente e assim, evita que a corrente passe directa-mente dos eléctrodos (22) e do reservatório (24), através do reservatório passivo (26) ate ao eléctrodo (23) e ao reservatório (25). Em qualquer caso, nenhuma corrente eléctrica passa através do reservatório passivo (26) e o agente passivo dentro do reservatório (26) não está sujeito a quaisquer efeitos do campo eléctrico, quando o dispositivo (10) aplica corrente através do corpo. O reservatório (26) contém um agente passivo adaptado para ser administrado na superfície do corpo, sem auxilio eléctrico. O reservatório do agente passivo (26), além de ser isolado do campo eléctrico gerado pela fonte de energia, deve também ser permeável à difusão passiva (isto é, auxiliada não eléctrica-mente) do agente passivo através dele. Assim, a matriz do reservatório do agente passivo é fabricada a partir de um material, no qual o agente passivo é solúvel e/ou a matriz do reservatório do agente passivo é microporosa e tem uma estrutura que permite o agente passivo passar através dos poros ou capilares previamente existentes, ou por meio de permeabilidade difusa ou passagem microporosa hidrodinâmica.

Visto que a administração do agente passivo não é afectada pelo campo eléctrico gerado pela fonte de energia, a taxa de h 0 h a J, /·*>··

ÍA^?j ,L o- ii · administração do agente passivo será substancialmente independente da quantidade de corrente aplicada pelo dispositivo, e não será afectada pela activação ou desactivação das partes do dispositivo auxiliadas eléctricamente. Desta maneira, o reservatório do agente passivo pode-se utilizar para providenciar uma administração de linha de base do fármaco ou de outro agente benéfico ao doente. A taxa de administração da linha de base pode, em seguida, ser suplementada mediante a activação das partes do dispositivo eléctricamente auxiliadas. A fim de controlar a taxa de administração do agente passivo, é possível ajustar a concentração do agente passivo na matriz do reservatório. Alternativamente, a composição ou forma do material da matriz pode-se escolher de acordo com os princípios bem conhecidos. Por exemplo, se for necessário uma taxa constante para administração do fármaco passivo, é geralmente preferível providenciar uma quantidade de agente passivo numa concentração que excede a saturação na matriz do reservatório passivo. Em muitos casos, a própria pele proporciona um limite adequado na taxa máxima, a que o fármaco é passivamente administrado a partir do reservatório (26) para o corpo. Naqueles casos, em que se deseja uma taxa de administração passiva inferior, pode-se colocar ao lado da pele do reservatório do

ΛμΜμΙ agente passivo (26), uma membrana opcional de controlo do fluxo (por exemplo, uma membrana microporosa), a qual apresenta um fluxo do agente passivo, que ê menor do que o fluxo através da superfície do corpo, à qual se aplica o dispositivo (10).

Como é conhecido na técnica, a selecção dos materiais apropriados para controlar o fluxo do agente passivo através ou da membrana (30) ou do material da matriz do reservatório do agente passivo dependerá do agente passivo particular, a ser administrado a partir do reservatório (26).

Tanto os materiais poliméricos orgânicos como os inorgânicos podem ser enformados numa vasta variedade de formas com morfologia adequada e uma vasta gama de propriedades químicas e físicas para vantajosamente controlar a libertação de uma grande variedade de agentes, que incluem aqueles com grandes estruturas moleculares tal como os péptidos e as proteínas, e sobre uma gama de taxas de grande dosagem. No caso dos materiais da matriz microporosa ou das membranas mediante a impregnação dos poros interligados da estrutura micropurosa com o meio difuso para o agente passivo ser administrado, um dado material da matriz ou da membrana porosa pode ser adaptado, para controlar a libertação dos agentes com uma grande gama de

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propriedades químicas, por meio de permeabilidade difusa. Assim, mediante a variação da concentração do agente passivo no reservatório (26), assim como a composição, o tamanho do poro, e a espessura efectiva do material da membrana ou da matriz que controla a taxa, a viscosidade do fármaco a ser administrado por meio de formulação apropriada ou por impre-gnação do material com dissolvente adequado, a taxa de dosagem por área do reservatório do agente passivo (26) pode-se controlar, desde que o material funcione para medir a passagem do fármaco a partir do dispositivo. Por conseguinte, os reservatórios do agente passivo com a mesma área de superfície a fornecer dosagens diferentes de um agente passivo, mediante a variação dos parâmetros mencionados anteriormente, de acordo com os princípios bem conhecidos.

As matrizes adequadas para o reservatório do agente passivo (26) e/ou a membrana (30) incluem, sem limitação, borrachas naturais ou sintéticas tais como polibutileno, polissobutile-no, polibutadieno, polietileno, estirenobutadieno, copolí-meros, polissopreno, poliuretana, copolímeros etileno/propile-no, polímeros polialquilacrilato, copoliésteres, copolímeros etileno/acrílico, silicones e copolímeros butadieno/acriloni-trilo e outros polímeros tal como os polímeros etileno/acetato

de vinilo (EUA), mencionados na Patente Norte-Americana Ns 4144317, que é aqui incorporada por uma questão de referência. Tipicamente o fármaco é disperso através da matriz ou agente veicular numa concentração que excede a saturação, sendo a quantidade em excesso uma função da existência útil pretendida do sistema. 0 fármaco, contudo, pode estar presente a niveis iniciais abaixo da saturação, sem se afastar do âmbito desta invenção. Além do fármaco, o reservatório do agente passivo (26) pode conter também outros materiais tais como reforça-dores de permeação, corantes, pigmentos, enchimentos inertes, excipientes, e componentes convencionais dos produtos farmacêuticos ou dos sistemas terapêuticos, como são conhecidos na técnica. 0 reservatório passivo (26) ou membrana (30), se se utilizar um destes, deverão estar em contacto seguro com a pele ou mucosa do paciente, quando o dispositivo (10) se coloca no corpo. A passagem do fármaco a partir do reservatório do agente passivo (26) é medida através do material da matriz do reservatório, de acordo com as leis da hidrodinâmica ou difusão, já aqui referidas, a uma taxa previamente determinada. Em funcionamento, as moléculas são continuamente removidas a partir do reservatório e difundem-se na pele ou mucosa do

paciente. No caso dos fármacos sistémicos, os fármacos são transportados através da pele ou mucosa e entram na circulação através das redes capilares.

Retomando agora as partes activas do dispositivo (isto é, auxiliado eléctricamente), o reservatório do agente activo (24) e o reservatório do eléctrolito (25), são cada um deles formados por um polimero hidrofílico, mais preferivelmente uma mistura de um polímero hidrofílico e um polímero hidrofõbico e mais preferivelmente uma mistura compreendida entre cerca de 10 e 60% em peso de um polímero hidrofílico e entre cerca de 10 e 60% em peso de um polímero hidrofóbico numa base de peso seco. Tipicamente a matriz do reservatório do agente contém entre cerca de 1 e 60% em peso do agente. A matriz do reservatório do eléctrolito tipicamente contém entre cerca de 0,5 e 60% em peso do eléctrolito.

Como se utiliza neste contexto, um polímero hidrofílico é um polímero com um teor de equilíbrio de água de, pelo menos, 20% em peso, preferivelmente pelo menos cerca de 30% em peso e mais preferivelmente, pelo menos, cerca de 40% em peso, após prolongada exposição a uma atmosfera com uma relativa humidade acima de cerca de 90%. Também como se utiliza neste contexto. um polímero hidrofóbico é qualquer polímero com um teor de 30

equilíbrio de água menor de que 20% em peso, preferivelmente menor do que cerca de 15% em peso e mais preferivelmente, menor do que cerca de 10% em peso, após exposição prolongada a uma atmosfera com uma humidade relativa acima de cerca 90%. Preferivelmente, o polímero hidrofóbico é fusível a quente e pode-se fundir a quente com uma outra superfície polimérica tal como um polímero baseado num eléctrodo ou numa membrana. Alternativamente, se o eléctrodo for formado por um metal, tal como uma chapa de metal, uma folha de metal, ou uma superfície metalizada num material adequado, o polímero hidrofóbico pode necessitar de um agente resinoso que o torna pegajoso.

Os polímeros hidrofóbicos adequados para utilizar na matriz dos reservatórios (24) e (25) incluem, sem limitação, polie-tileno, polipropileno, polissoprenos e polialquenos, borrachas, copolímeros tal como Kraton, polivinilacetato, copolímeros etileno/acetato de vinilo, poliamidas tais como os nylons, poliuretanas, cloreto de polivinilo, resinas acrílicas ou metacrílicas, tais como polímeros de esteres de ácido acrílico ou metacrílico, com álcoois tais como n-butanol, n--pentanol, isopentanol, 2-metil-butanol, 1-metil-butanol, 1- -metil-pentanol, 2-metil-pentanol, 3-metil-pentanol, 2-etil--butanol, isoctanol, n-decanol, ou n-dodecanol, só ou copoli- 0

merizados com os monómeros etilenicamente insaturados tais como ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrílamida, N-alcoximetil-acrílamidas, N-alcoximetil--metacrílamidas, N-butilacrílamida, e ácido itacónico, N--ácidos maleamicos derivados de alquilo, em que o grupo alquilo tem entre 10-20 átomos de carbono, diacrilatos de glicol e suas misturas. A maior parte dos polímeros hidrofóbicos referidos anteriormente são fusíveis a quente. Destes, os preferidos são as borrachas de polissobutileno e os copolímeros de etileno/acetato de vinilo.

Nos casos em que o eléctrodo é uma folha de metal ou uma película polimérica metalizada pode ser necessário adicionar uma resina que o torna pegajoso, ao componente do polímero hidrofóbico, a fim de aumentar a sua aderência. Os polímeros hidrofóbicos adequados que se podem tornar mais adesivos pela adição de resinas que os fazem mais pegajosos incluem, sem limitação, o acetato de celulose, butinato acetato de celulose, etilcelulose, poliuretanas, e os copolímeros em bloco poli (estireno-butadieno) e poli (estireno-isopreno-estireno), copolímeros etileno/acetato de vinilo tal como os que se descreveram na Patente Norte-Americana N2 4144317, cloreto de polivinilo plasticizado ou não plasticizado, borrachas natu-

rais ou sintéticas, poliolefinas C2 - C4 tais como poli-etileno, polissopreno, polissobutileno e polibutadieno. Exemplos de resinas adequadas que o tornam pegajoso incluem sem limitação, resinas aromáticas de hidrocarbono e completamente hidrogenadas, estéres hidrogenados e níveis de polissobutileno de baixa massa molecular.

Particularmente adequados são os revestimentos que o tornam pegajoso, vendidos pela Hercules, INC of Wilmington, DE sob as marcas registadas Staybelite Ester ns5 e ns10, Regal-Rez e Piccotac.

Os polímeros hidrofílicos adequados para utilizar na matriz dos reservatórios (24) e (25) incluem polivinilpirrolidonas, alcóol de polivinilo, oxidos de polietileno tal como Polyox fabricado pela Union Carbide Corp., Carbopol fabricado pela BF Goodrich of Akron, OH; misturas de polioxietileno ou polietileno glicóis com ácido poliacrílico tal como Polyox misturado com carbopol, poliacrilamida, Klucel, dextrano recticulado tal como Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Sweden), Woter Lock, (grain Processing corp., Mosca-tine, Iowa), a qual é um polímero enxertado em amido poli--(sódio acrilato-co-acrilamida) derivados de celulose tais como hidroxietil- -celulose, hidroxipropilmetil-celulose,

A

(] l! /'

If*. hidroxipropil-celulose com baixa taxa de substituintes e Na--carboximetil celulose reticulado tal como Ac-Di-Sol (FHC Corp., Philadelphia, Pa), hidrógeles tais como metacrilato de poli-hidroxiètilo (National Patent Development Corp.) gomas naturais, quitosan, pectina, amido, goma de alfarrosa e semelhantes, com as suas misturas. Destas as preferidas são as polivinilpirrolidonas. A mistura do fãrmaco ou electrólito com a matriz do polímero realiza-se mecanicamente, ou em solução ou por mistura, por extrusão ou mistura fundida a quente, por exemplo. As camadas resultantes do reservatório podem-se em seguida, preparar mediante a fundição do dissolvente, extrusão ou por processamento fundido, por exemplo.

Além do fãrmaco e do eléctrolito, os reservatórios (24) e (25) podem também conter outros materiais convencionais tais como corantes, pigmentos, cargas inertes e outros excipientes. A camada (21) contém preferivelmente circuitos eléctricos para controlar o nível de corrente gerado pelo dispisitivo (10). 0 circuito de controlo pode tomar a forma de um interruptor de corrente para a administração do fãrmaco "a pedido" (por exemplo a administração controlada de um analgésico ao doente para alívio da dor) um temporizador, uma resistência fixa ou

variável, um controlador que liga e desliga automaticamente o dispositivo, com alguma periodicidade desejada, de modo a condizer com os modelos circadianos ou naturais do corpo, ou outros dispositivos de controlo eléctrico mais sofisticados conhecidos na técnica. Por exemplo, pode-se desejar administrar um nível de corrente constante previamente determinado a partir do dispositivo (10), visto que um nível de corrente constante garante que o agente activo é administrado através da pele a uma velocidade constante. 0 nível de corrente pode--se controlar por uma variedade de meios conhecidos, por exemplo, uma resistência, ou um simples circuito que empregue uma resistência e um transístor com efeito de campo. 0 circuito de controlo pode também incluir um circuito integrado, o qual pode ser concebido para controlar a dosagem do agente activo, ou mesmo responder aos sinais do sensor, a fim de regular a dosagem e manter um regime de dosagem previamente determinado. Um circuito relativamente simples pode controlar a corrente como uma função de tempo, e se se desejar, gerar formas de ondas de corrente complexas tais como impulsos ou ondas sinu-soidais, Além disso, o circuito de controlo (19) pode empregar um sistema de "bio-feedback" que controla um bio-sinal, proporciona uma valorização de terapia e consequentemente regula

a administração do agente activo. Um exemplo tipico é o controlo do nível de açúcar no sangue, para a administração controlada de insulina num paciente diabético.

Como uma alternativa ao alinhamento lado a lado do conjunto do eléctrodo doador (18), do reservatório do agente passivo (26) e do conjunto do contra eléctrodo (19) representados nas Figuras 1 e 2, os conjuntos dos eléctrodos podem-se alinhar concentricamente com o conjunto do contra eléctrodo (19) colocado ao centro e rodeado por um reservatório do agente passivo com a forma de ângulo (26), o qual é, por sua vez, rodeado por um conjunto do eléctrodo doador com a forma de ângulo (18). Os conjuntos dos eléctrodos podem, se se desejar, ficar opostos, ao conjunto do contra eléctrodo que rodeia o conjunto de eléctrodo doador colocado ao centro. 0 alinhamento concêntrico dos conjuntos dos eléctrodos pode ser circular, elíptico, rectangular ou qualquer uma das variedades das configurações geométricas. Às áreas combinadas dos conjuntos dos eléctrodos (18) e (19) que entram em contacto com a pele podem variar a partir de menos de 1 cm2 até mais do que 200 cm2. 0 dispositivo médio terá, contudo, conjuntos de eléctrodos com uma área combinada que entra em contacto com a pele, compreendida no intervalo

entre cerca de 5 e 50 cm2. A área que entra em contacto com a pele do reservatório do agente passivo (26) ou membrana (30) pode variar a partir de cerca de 1 até 100 cm2, e mais tipicamente a partir de cerca de 5 até 25 cm2.

Numa segunda forma de realização da invenção está representada na Figura 2.

Como o dispositivo representado na Figura 1, o dispositivo (20) também compreende um conjunto do eléctrodo doador (18) e um conjunto do contra eléctrodo (19). 0 conjunto do eléctrodo doador (18) e o conjunto do contra eléctrodo (19) podem aderir à superfície do corpo, utilizando respectivamente camadas adesivas condutoras de iões (27) e (28). 0 dispositivo (20) compreende também um eléctrodo doador (22) e um contra eléctrodo (23), os quais se ligam eléctricamente à camada (21), que contém conjuntos de circuitos eléctricos e uma fonte de energia. Ao contrário do dispositivo (10) representado na Figura 1, o dispositivo (20) utiliza um separador eléctricamente isolante (36), o qual não contem nenhum agente passivo. No dispositivo (20) tanto o agente activo como o agente passivo estão contidos dentro do reservatório do agente (34). Nesta forma de realização da invenção, o agente activo está na forma

de iões carregados, os quais se administram activamente, por meio de campo eléctrico produzido pela fonte de energia na camada (21). 0 agente passivo contido no reservatório (34) é não ionizável (isto é, o agente passivo encontra-se na forma de moléculas não carregadas) e é administrado passivamente através da superfície do corpo, devido ao gradiente de concentração existente entre a elevada concentração do agente passivo na reservatório (24) e a baixa concentração do agente passivo dentro do corpo. 0 gradiente de concentração do agente passivo leva o agente passivo a ser passivamente administrado a partir do reservatório (34), tanto quando a fonte de energia na camada (21) é activada (e assim, quando se produz o campo magnético) como quando a fonte de energia na camada (21) se desliga. Certamente, quando se liga a fonte de energia e se gera o campo aléctrico através do reservatório (34), administra-se activamente alguma quantidade relativamente pequena do agente passivo por meio do fenómeno de electrosmose. Contudo, o componente do fluxo por electrosmose será tipicamente muito maia pequeno (por exemplo, menos do que 20%) do que o componente do fluxo passivo do agente passivo. Certamente, nos casos em que o agente activo e o agente passivo são formas simplesmente 38

diferentes da mesma entidade química (por exemplo, o agente passivo é um analgésico narcótico na forma de uma base e o agente activo é um sal ionizável da base), então o tamanho relativo do componente electrosmótico torna-se inconsequente, visto que o componente do fluxo electrosmotico do agente passivo se pode considerar simplesmente, uma parte do fluxo total auxiliado electricamente. Contudo, nos casos, em que o agente activo e o agente passivo não se relacionam quimicamente (por exemplo, o agente passivo é um anti--inflamatório na forma de ácido tal como ibuprofen, e o agente activo é um antibiótico na forma de sal, tal como HC1 tetraci-clina), é desejável reduzir o fluxo electrosmotico do agente passivo, para que a administração do agente passivo permaneça substancialmente independente se a fonte de energia for ou não activada. Mediante a redução do fluxo electrosmotico do agente passivo para menos de 20%, e preferivelmente para menos de 10%, do fluxo passivo do agente passivo, a administração do agente passivo a partir do dispositivo (20) não ê afectada substancialmente pela quantidade de corrente que passa através do reservatório (34), Assim, a administração do agente passivo não é, substancialmente, afectada pela activação ou desactiva-ção das partes eléctricas do dispositivo. Também como no

dispositivo representado na Figura 1, a administração passiva do agente passivo pode proporcionar uma administração da linha de base do fãrmaco ou agente benéfico, a qual pode ser suplementada pela activação das partes do dispositivo auxiliadas eléctricamente e administrar activamente o agente activo. Na segunda forma de realização da invenção, a matriz do reservatório (34) compreende preferivelmente uma mistura de um polímero hidrofílico e de um polímero hidrofóbico. Mais preferivelmente, o agente activo no reservatório (34) é um sal do fãrmaco solúvel em água e por conseguinte, liberta-se ao longo das passagens do polímero hidrofílico hidratado, através do reservatório (34). Do mesmo modo o agente passivo no reservatório (34), mais preferivelmente difunde-se ao longo das passagens do polímero hidrofóbico não hidratado, através do reservatório (34). A invenção tem utilidade, em ligação com a administração de fármacos dentro da classe, que se podem administrar através das superfícies do organismo do paciente.

Compreender-se-á, certamente, a partir da descrição anterior de que o termo "agente passivo" se limita àquelas substâncias terapêuticamente activas, que se encontram preferivelmente na forma de moléculas neutras, não carregadas e que são susceptí- 40 β

veis de se difundir passivamente através de uma matriz e/ou membrana e através de uma superfície do corpo e com uma velocidade terapêuticamente eficaz.

Do mesmo modo, o termo "agente activo” limita-se a substâncias terapêuticamente eficazes, as quais são preferivelmente na forma de iões carregados e que são susceptíveis de se administrar através de uma superfície do organismo do doente por iontoforése com taxas terapêuticamente eficazes. Como utilizadas neste contexto, as expressões "agente" e "fãrmaco" usaram-se alternadamente e consideraram-se no seu sentido mais geral, como qualquer substância terapêuticamente activa, a qual se administra num organismo vivo, a fim de produzir um efeito desejado, geralmente benéfico. Geralmente, este compreende os agentes terapêuticos de todas as principais áreas terapêuticas, que compreendem, mas não se limita aos anti--infecciosos tais como antibióticos, e agentes antivírus, analgésicos que incluem fentanilo, sufentanilo, buprenorfina e combinações analgésicas, anestésicos, anoréxicos, anti--artríticos, agentes anti-asmáticos tal como a tuberculina, agentes anticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, agentes antidiarreicos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, preparações contra a enxaqueca, preparações para a deficiência

motora tais como escopolamina e ondansetrona, antinausivos, antineoplãsticos, fãrmacos contra a doença de Parkinson, cardioestimulantes tal como dobutamina, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluindo o aparelho gastrointestinal e urinário, anticolinérgicos, simpatomimétricos, derivados de Xantina, preparações cardiovasculares que incluem os bloqueadores do canal do cálcio tal como a nifedipina, bloqueadores-beta, agonistas-beta tais como o salbutanol e a ritodrina, antiarritmicos, antihipertensivos tal como o atenolol, inibidores ACE tal como enelopril, diuréticos, vasodilatadores, incluindo geralmente, estimulantes do sistema nervoso central, cerebral, periférico e coronário, preparações para a tosse e gripe, descongestivos, diagnósticos, hormonas tal como a hormona paratiróide, hipnóticos, imunossupressivos, relaxantes musculares, parassimpatólicos, parassimpatomimétricos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes. A invenção é também utilizável na administração activa dos péptidos, polipéptidos, proteínas e outras macromoléculas. Tipicamente estas subtâncias macromoleculares têm uma massa molecular de, pelo menos, 300 daltons, e mais tipicamente uma 42

massa molecular compreendida no intervalo entre cerca de 300 e 40.000 daltons. Exemplos específicos de péptidos e proteínas nesta gama de tamanho, incluem-se sem limitação, LHRH, análogos LHRH tais como a buserelina, gonadorelina, nafarelina e leuprolina, GHRH, GHRF, insulina,insolotropina, heparina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRH, NT-36(nome químico: N=[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-[-histidil-L-prolinamida) liprecina, hormonas da pituitária, (por exemplo, HGH, HMG, HCG, acetato desmopressina, etc.), luteoides do folículo aANF, factores do crescimento tal como o factor que liberta o factor do crescimento (GFRF), BMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crescimento derivado das plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomicina, cimopapaina, colecisto-quinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eri-trospoietina, epoprostenol (inibidor de agregação da plaqueta), glucagon, hirulog, hialuronidase, interfenon, interleuquina-1, interleuquina-2, menotropinas (uro-folitropi-na (FSH) e LH), oxitocina, estreptocinase, activador plasmino-genico do tecido, urocinase, vasopressina, desmopressina, análogos ACTH, ANP, inibidores de libertação ANP, antagonistas II da angiotensina, agonistas da hormona antidiurética, antagonistas da hormona antidiurética, antagonistas da bradiquí- 43 43

ίβ=^ήι " é nina, CD4, ceredase, CSF'S, encefalinas, fragmentos FAB, supressores do péptido IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores que estimulam a colónia, hormona e agonistas da paratirôide, antagonistas da hormona paratiróide, antagonistas da prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inibi-dores da renina, alfa-1 fimosina, trombolíticos, TNF, vacinas, análogos antagonistas da vasopressina, anti-tripsina alfa-1 (recombinante), e "TGF-beta".

Tendo-se descrito, assim, duma forma geral a invenção, os seguintes exemplos ilustrarão as suas formas de realização preferidas.

EXEMPLO I

Um sistema terapêutico concebido para administrar fentanilo por via transdérmica, um analgésico narcótico, tem uma configuração semalhante àquela representada na Figura 1 e fabrica--se a partir dos seguintes materiais: 0 eléctrodo doador anódico (22) é formado por uma matriz do polímero que contém partículas de prata. 0 eléctrodo forma-se mediante a mistura de prata em pó e polivinilpirrolidona reticulada numa matriz de polissobutileno. 0 eléctrodo doador anódico é formado por 27,5 g de polissobutileno (PIB) com uma massa molecular de 44 9

1200000 (vendido pela Exxon Corp. of Irving, TX), 27,5 g de PIB com uma massa molecular de 35000 (vendido pela Exxon Corp.) 20 g de polivinilpirrolidona (PVP-XL 10 vendido pela GAF Corp. of Wayne, NJ) e com um grau de reticulação de 10% e 25 g de pó de prata com um tamanho médio de partícula de cerca de 8 microns. 0 reservatório do agente activo (24) é formado por 32,5% em peso de PIB (massa molecular de 1200000), 32,5% em peso de PIB (massa mulecular de 35000), 25% em peso de PVP--XL 10 e 10% em peso de Hcl fentanilo. O Hcl fentanilo é solúvel em água. Assim, quando se hidrata o reservatório do agente activo (24), o sal de fentanilo dissolve-se, de modo a formar os iões (catiões) de fentanilo e os contra (aniões) iões de cloreto.

As camadas adesivas condutoras de iões (27) e (28) são formadas por 16% em peso de PIB (massa molecular de 1200000), 64% em peso de PIB (massa mulécular de 35000) e 20% em peso de PVP-XL 10 . 0 conjunto do contra eléctrodo (19) tem substancialmente a mesma composição do que o conjunto do sléctrodo doador, excepto que o contra eléctrodo catódico (23) contém 25% em peso de AgCl, em vez de prata, e o reservatório do electrólito (25) contém 10% em peso de NaCl, em lugar de HC1 fentanilo. β

A área que entra em contacto com a pele de cada um dos conjuntos dos eléctrodos (18) e (19) é de 10 cm2. A camada electrónica (21) contém três baterias com célula de botão de lítio de 3 volts, montadas em série e ligadas elec-tricamente entre o eléctrodo doador (22) e o contra eléctrodo (23). Instala-se um interruptor de corrente, como um meio para activar as partes do dispositivo electricamente auxiliadas (isto é, administração activa). Quando activado, a fonte de energia, em combinação com um controlador de corrente fornece uma corrente de 0,6 mA (isto é, uma densidade de corrente de 60 uA/cm2), a qual é suficiente para administrar cerca de 25 ug de fentanilo durante o período de 5 minutos. A parte do dispositivo para administração passiva (isto é auxiliado não electricamente) é formada pelo reservatório do fármaco passivo (26) e por uma membrana que controla a taxa (30). 0 reservatório do fármaco passivo (26) tem um núcleo de gel aquoso com uma camada posterior formada por um multilaminado de polietileno, alumínio, poliéster e pelo copolímero etileno/acetato de vinilo. A superfície exterior da camada posterior está em contacto com um conjunto do eléctrodo (18), com o conjunto do eléctrodo (19) e com a superfície inferior da camada (21), A camada posterior do multilaminado proporcio- 46

na uma camada isoladora entre os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19). 0 núcleo de gel aquoso do reservatório do fármaco passivo (26) é formado por 1% em peso de base de fentanilo, 2% em peso de hidroxietilcelulose e 97% em peso de uma solução com 25% de etanol em água. A base de fentanilo está na forma de moléculas neutras, não carregadas. A membrana de controlo do fluxo (30) é formada por um copolímero de etileno/acetato de vinilo, com um teor de acetato de vinilo de 9%. Aplica-se uma camada de adesivo de silicone, com uma espessura de 2 mils, no lado da pele da membrana do controlo do fluxo (30). 0 reservatório do fármaco passivo (26) tem uma área que entra em contacto com a pele de 10 cm, e liberta a base de fentanilo à taxa de 25 yg/hora. 0 sistema de administração do fentanilo proporciona uma taxa de administração de base de fentanilo, de linha de base de 25 yg/hr a partir do reservatório do fármaco passivo (26). As partes do dispositivo electricamente auxiliadas permitem que o sistema administre um "bolus" de 25 g de fentanilo iónico cada 5 minutos, enquanto a parte electricamente auxiliada está em funcionamento. Assim, quando se activam as partes electricamente auxiliadas, a taxa total de administração do fentanilo é

de cerca de 325 ud/hr.

EXEMPLO II

Um sistema terapêutico concebido para administrar transdermi-camente não só fentanilo por meio de administração passiva, como também metodopramida, por meio de administação activa, tem uma configuração semalhante àquela representada na Figura 2 e é constituído pelos mesmos materiais utilizados no dispositivo do Exemplo I, com as seguintes excepções.

Primeiramente, o reservatório do fãrmaco activo (24) é composto por 20% em peso de PIB (peso molecular de 1200000), 20% em peso de PIB (peso mulecular de 35000), 35% em peso de clori-drato de metodopramida e 25% em peso de PVP-XL 10. O clori-drato de metodopramida é solúvel em água. Assim, quando se hidrata o reservatório do fármaco activo (24), o sal da meto-clopramida dissolve-se e forma (catiões) iões do fãrmaco da metodopramida (aniões) contra iões de cloreto. 0 conjunto do eléctrodo doador (18) e o conjunto do contra eléctrodo (19), tem em cada um deles uma área que entra em contacto com a pele de 15 cm2. A corrente aplicada, por meio das partes do dispositivo, electricamente auxiliadas é de 1,5 mA. 0 dispositivo liberta passivamente a base de fentanilo a 48

partir do reservatório do fármaco passivo (26) de forma semelhante à do dispositivo descrito no Exemplo I. A taxa de administração do fentanilo passivo é de 25 ng/hr. As partes do dispositivo electricamente auxiliadas, administram metoclo-pramida iónica, com uma velocidade de cerca de 25 mg de meto-clopramida por dia.

EXEMPLO III

Um sistema terapêutico concebido para administrar transdermi-camente a base de sufentanilo por meio de administração passiva e cloridrato de sufentanilo por meio de administação acti-va, tem uma configuração semalhante àquela representada na Figura 2. Sufentanilo (tanto na base como as formas de) é um analgésico narcótico. 0 eléctrodo doador anódico (22) e o contra eléctrodo catódico (23) têm a mesma composição como se descreveu no Exemplo I. Do mesmo modo, as camadas adesivas condutoras de iões (27) e (28), assim como o reservatório do electrólito (25) têm a mesma composição, como se descreveu no Exemplo I. 0 separador (36) é formado por um copolímero de etileno/aceta-to de vinilo, com um teor de acetato de vinilo de 40% (EVA 40). EVA 40 é substancialmente impermeável à passagem de

espécies iónicas e por conseguinte actua como um isolador entre os conjuntos dos eléctrodos (18) e (19). 0 reservatório (34) contém não só base de sufentanilo, a qual esta na forma de moléculas não carregadas, neutras e por conseguinte, administra-se passivamente, como também cloridra-to de sufentanilo, o qual após a hidratação do reservatório (34) se dissolve, de modo a formar catiões de sufentanilo, os quais se administram activamente, 0 reservatório (34) prepara--se mediante o adicionamento de 25 g de poli-isobutileno com baixa massa molecular (massa mulecular média de 35000) e 25 g de poli-isobutileno com elevada massa molecular (massa molecular média de 1200000) num vaso com agitador. Adiciona-se óleo mineral leve (MO) ao mesmo vaso com agitador numa proporção de aproximadamente 1,125 por 1 parte de poli-isobutileno. Adiciona-se heptano e a mistura agita-se até que os polímeros se dissolvam. Adiciona-se 25% em peso de base de sufentanilo à solução de modo a se obter uma mistura de base de sufentanilo no PIB/MO.

Separadamente, adicionam-se 15 g de PVP-XL 10 e 10 g de clori-drato de sufentanilo num vaso com agitador. A mistura agita-se até que o sal de sufentanilo se misture bem no PVP-XL 10. A mistura de sal de PVP-sufentanilo adiciona-se, em seguida, à

mistura da base PIB/MO sufentanilo e misturam-se intimamente. 0 dispositivo administra passivamente a base de sufentanilo a partir do reservatório (34). Além disso, quando se activa a fonte de energia, o dispositivo administra activamente sufentanilo iónico a partir do reservatório (34). A taxa de administração do sufentanilo iónico é de 30 wg/hr quando se liga a fonte de energia. Este dispositivo é adequado para administrar um nivel de linha de base (por exemplo, 5 lug/hr) de sufentanilo para o tratamento da dor crónica, com a opção de fornecer ao paciente uma administração activa mais elevada durante as crises de dor violenta.

Tendo-se descrito assim, duma forma geral a invenção e descrito em pormenor as suas formas de realização preferidas, com-preender-se-ã facilmente, que os peritos na técnica podem efectuar modificações na invenção, desde que não se afastem do âmbito desta invenção e a qual é limitada apenas pelas seguintes reivindicações.

Claims (1)

1. 51

   REIVINDICAÇÕES: la. Dispositivo para a administração de fármacos por via transdérmica, caracterizado pelo facto de 'compreender um reservatório de um fármaco activo adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente activo com a superfície do organismo do paciente e colocado dentro do campo eléctrico produzido ligando electricamente o reservatório do agente farmaceuticamente activo com uma fonte de alimentação de energia eléctrica; e um reservatório de um fármaco passivo, adaptado para ser colocado numa relação de transmissão de agente passivo com a superfície do organismo do paciente, sendo o agente passivo susceptivel de se difundir passivamente através do reservatório do agente passivo, sendo o mencionado reservatório do agente passivo electricamente isolado em relação do campo eléctrico gerado pela fonte de alimentação de energia. 2a. Dispositivo de acordo com a reivindicaão 1, caracterizado pelo facto de compreender meios para ligar e desligar electricamente a fonte de alimentação de energia e o reservatório do fármaco activo. 3a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o reservatório do agente passivo ser permeável a iões e compreender um meio de 52 f \

   isolamento que isola electricamente o reservatório do agente passivo, permeável a iões, do campo eléctrico. 4a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o meio de isolamento compreender um polímero hidrofóbico. 5a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o reservatório do agente passivo ser substancialmente permeável a iões. 6a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o reservatório do agente passivo ser instalado entre i) o reservatório da substância activa e ii) um reservatório de electrólito ligado electricamente a um contra eléctrodo. 7a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o reservatório com o agente passivo compreender uma matriz de polímero hidrofóbico e o agente passivo. 8a. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 4 ou 7, caracterizado pelo facto de se escolher o citado polímero hidrofóbico do grupo formado por copolímeros de etileno-acetato de vinilo, polialquilenos, poliisoprenos, borrachas, acetatos de polivinilo, poliamidas, poliuretanos, cloretos de polivinilo e polímeros celulósicos modificados. 53

   9a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o agente passivo ser solúvel na matriz de polímero hidrofóbico. 10a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente passivo estar presente no reservatório de agente passivo numa concentração que excede a saturação. 11a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente activo ser ionizável. 12a. Dispositivo para administração dum fármaco por via transdérmica, caracterizado pelo facto de compreender um reservatório dum agente, adaptado para ser instalado numa relação de transmissão do agente com a superfície do organismo do paciente e posicionado dentro de um campo eléctrico gerado ligando electricamente o reservatório do agente com uma fonte de alimentação de energia eléctrica e em que o reservatório do agente compreende um agente não ionizável, transportado passivamente, que se difunde passivamente através do reservatório do agente e através da superfície do organismo do paciente; e um agente ionizável, transportado activamente, o qual é administrado activamente a partir do reservatório do agente e através da superfície do organismo do paciente. 13a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de compreender meios para ligar e /:. 54

   desligar electricamente a fonte de alimentação de energia e o'reservatório do agente. 14a. Dispositivo de acordo com as reivindicações 2 ou 13, caracterizado pelo facto de o referido meio para ligar e desligar electricamente compreender um interruptor de corrente. 15a. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 ou 12, caracterizado pelo facto de o mencionado agente activo compreender um sal solúvel em água. 16a. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 12, caracterizado pelo facto de o agente activo compreender um sal ionizável do agente passivo. 17a. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 12, caracterizado pelo facto de o citado agente passivo ser um ácido ou uma base e o agente activo ser um sal ionizável desse ácido ou dessa base. 18a. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 12, caracterizado pelo facto de o agente activo e o agente passivo· serem analgésicos narcóticos. 19a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido reservatório do 55

   agente activo ser constituído, pelo menos em parte, por uma matriz de polímero hidrofílico contendo o agente activo. 20a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se escolher o polímero hidrofílico do grupo formado por polivinilpirrolidonas, álcoois polivinílicos, polióxidos de etileno, polímeros acrílicos e polímeros celulósicos. 21a. Processo para a administração de um fármaco por via transdérmica, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em a) Colocar um reservatório contendo um agente transportado activamente numa relação de transmissão do agente com a superfície do organismo do paciente; b) Colocar um reservatório contendo um agente não ionizável, transportado passivamente, numa relação de transmissão do agente com a superfície do organismo, do paciente a fim de transportar passivamente o mencionado agente através da referida superfície; e c) Gerar um campo eléctrico através do reservatório que contém o agente activamente transportado a fim de transportar o referido agente através da superfície do organismo do paciente. 22a. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de se desactivar periodicamente o campo eléctrico para interromper o transporte activo do agente activo. 56

   23a. Processo de acordo caracterizado pelo facto de o 24a. Processo de acordo caracterizado pelo facto de o sal solúvel em água. com a reivindicação 21, agente activo ser ionizável. com a reivindicação 21, agente activo compreender um 25a. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o agente activo compreender um sal ionizável do agente passivo. 26a. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o citado agente passivo ser um ácido ou uma base e o agente activo ser um sal ionizável desse ácido ou dessa base. 27a. Processo para o tratamento da dor, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em: a) Colocar um reservatório contendo um composto analgésico narcótico ionizável numa relação de transmissão do agente analgésico narcótico com a superfície do organismo do paciente; b) Colocar um reservatório contendo um composto analgésico narcótico, não ionizável, numa relação de transmissão de analgésico narcótico com a superfície do organismo do paciente a fim de transportar passivamente o citado composto analgésico narcótico através da superfície corporal; c) Dissolver o analgésico ionizável num dissolvente para formar iões analgésicos hipnóticos e; 57

   d) Gerar um campo eléctrico através do reservatório que contém os iões analgésicos narcóticos, a fim de transportar activamente os citados iões analgésicos narcóticos através da superfície corporal. 28a. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o composto analgésico narcótico ionizável e o composto analgésico narcótico não ionizável estarem contidos no mesmo reservatório. 29a. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o composto analgésico narcótico ionizável e o composto analgésico narcótico não ionizável estarem contidos em reservatórios separados, sendo o reservatório que contém o composto analgésico narcótico não ionizável electricamente isolado do campo eléctrico. 30a. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o composto analgésico narcótico ionizável compreender um sal de fentanilo ou sufentanilo. 31a. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o composto analgésico narcótico não ionizável compreender uma base de fentanilo ou uma base de sufentanilo. Lisboa, O Agente Oficial da propriedade Industrial

   Américo da Silva Carvalho Agente Ofioiel 'de Propriedade Industriei Rua Marquês da Fronteira, N,° 127 - 2,° 1000 LISBOA Tele.3877373-3877453