PT100759A - Composicoes farmaceuticas para o tratamento do sindroma premenstrual contendo um inibidor do enzima conversor da angiotensina - Google Patents
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Description
Descrição da patente de invenção de WAEIER-LAMBERI OOMPAU, norte-americana, industrial e comercial, estabe-leoida em 201 labor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América (inventores: Antho-ny Salvator DePadova, residente nos Estados Unidos da América), para "COMPOSIÇÕES EARMACEUIIOAS PARA 0 Q3RAIA-MEUTO DO SIUDROMA PREMSTRUAD COIPEUDO UM INIBIDOR DO EN-ZIMA CONVERSOR DA ANGIOTEN-SINA"
Descrição
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a um método para o tratamento do síndroma pré-menstrual (SPM) ou sintomas daí resultantes através da administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA).
GrSP * O síndroma pré-menstrual é uma combinação de sintomas físioos e psicológicos que vulgarmentê - 1 -
ocorrem na fase luteal do c iclo e que desaparecem com o advento da menstruação e que são de uma gravidade suficiente de modo a interferir com as relações inter-pessoais ou com as actividades sociais. Esses sintomas psicológicos englobam a depressão, a irritabilidade, a tensão, a hostilidade e fadiga. Os sintomas fisicos englobam o aumento de volume das mamas e o seu amolecimento indisposição abdominal e diversos graus de edema das extremidades.
Também é vulgar o apetite acrescido c om propensão para os alimentos doces ou salgados. Na sua forma mais grave a SPM pode estar associada a variações de personalidade, irracionalidade, hostilidade, agressão física e psicose franca. Os sintomas da SPM ocorrem em aproximadamente 70$ das mulheres do grupo etário reprodutivo e cerca de 5 a 10$ das mulheres apresentam algum grau de incapacidade mental ou física temporária devido a esse problema.
Foram já sugeridas diversas etiologias e terapias para a SPM mas até ao presente não existem provas convincentes que suportem qualquer teoria particular. Foram efectuadas avaliações dos níveis de estrogéneo ou progesterona, da sua eliminação ou das proporções dessas hormonas durante as diferentes fases do ciclo sem quaisquer resultados conclusivos. 0 hipotalamo é um centro de controlo essencial de funções oaracterísticas do sistema nervoso central (SNO) e do periférico. Oontém reeeptores e neuro-transmissores da angiotensina II e opiéides. A cognição e o comportamento possuem interligações hipotalâmicas. A hipótese de que a angiotensina é um mediador fundamental na SPM é sugerida pela sua intensa presença no hipotálamo e pela sua interacção com mediadores bioquímicos e hormonais periféricos que podem evocar a sintomatologia da SPM. 2
Por exemplo, a angiotensina II circu lante pode aotuar sobre os drgSos subfornioal que é uma área ligada ao hipotálamo e situada no exterior da barreira sangue-cérebro, aumentando a actividade neuronal neases núcleos. Demonstrou-se que esta actividade acrescida aumenta os níveis circulantes de oxitocina e de vasopressina. Os receptores da angiotensina II estSo também implicados na literatura de HLGn e HL» Por outro lado. a angiotensina II aumenta a funçSo norodrenérgica periférica e a angiotensina administrada intravenifcriculãrmente aumenta a actividade simpática eferente, com libertação de epinefrina, norepi-nefrina, HAOT (hormona adrenooorticotrépica) prolactina e vasopressina na circulação*
Os diversos componentes do sistema renina/angiotensina foram localizados no SUO conforme se descreve a seguir:
Enzima Conversora
Esta enzima foi localizada em diversos vasos sanguíneos cerebrais (plexo cordide. ependimo, drgão subfornioal (OSE), drgão vasculoso da lâmina terminal (DVLT) núcleos neurosseeretores do hipotálam®, eminência mediana e pituitária posterior. Verifieou-se que existia tanto nas sinapses como nos corpos celulares neuronais.
Receptores da angiotensina II
As partes do cérebro nas quais foram identificados receptores )espécies de mamífero) são a zona média cerebral, o talam®, o bipotalamo* o tronco cerebral (nucleas tractus solitarius) (EIS), o núcleo motor dorsal do vagus, a glândula pineal, SEO, OVLT e a pituitária anterior.
Os receptores da angiotensina II nesa sas áreas do cérebro e os efeitos produzidos pela estimulação M ^ —
de angiotensina II podem originar a sintomatologia da SPM. Os efeitos atribuídos a essa área são comportamen-tais, endóorinos e cardiovasculares. Esses efeitos englobam a libertação hormonal a partir da pituitária anterior, as respostas pressoras e o comportamento associado à ingestão de água. Á angiotensina II central inibe também a libertação da renina a partir das células justaglomeru-lares do rim.
Existem muitos estudos que pormenorizam os efeitos comportamentais da angiotensina II nos animais. A meméria e a aprendizagem são perturbadas num paradigma de rejeição passiva. Além disso existem modificações na vaidade e no comportamento exploratério, havendo também um aumento do limiar de convulsão. Contudo existe alguma dificuldade em imputar comportamentos complexos tais como a vaidade ou a ingestão de líquidos a um mediador tal como a angiotensina II uma vez que é bastante numerosa a quantidade de circuitos programados existentes no cérebro e suas interacções.
Diversos estudos efectuados com pacientes utilizando inibidores da enzima conversora demonstraram a existência de efeitos sobre o humor, sobre a atenção e sobre o sstado da vigília. Isto deve-se a uma in-teraeção postulada com reeeptores opiéides no SUC e ainda parcialmente ao facto de a conversão dos inibidores da enzima inibir também a encefalinase a qual aumenta a activi-dade do receptor opiéide.
Os factos descritos antes sugerem que a angiotensina II ou os seus reeeptores podem eventualmente produzir alguns dos sintomas cognitivos e eoporta-mentos da SPM.
lai como referido, a estimulação da angiotensina está implicada na libertação da HL e da HEE - 4 -
provavelmente através da activação dos nervos noradrenér-gicos, a qual liberta a HRGn. Admite-se que a libertação pulsátil da Hl preoipita a instabilidade vasomotora e um fenómeno conhecido pela designação de "rubores". Demonstrou-se também que os níveis de angiotensina II circulante variam com o ciclo menstrual aumentando durante a fase luteal.
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (EGA) interveem na sequência renina -> angiotensina I-^ angiotensina II reduzindo consequentemente ou eliminando a formação da substância pressora angiotensina II. 0 antagon ista da angiotensina II também pode eliminar os efeitos da angiotensina II circulante. Deste modo, refere-se que foi revelado que esses compostos são dteis para reduzir e para aliviar a hipertensão mas não existe qualquer referência à sua utilidade para o método de acordo com a presentè invenção. A invenção
Desta forma a presente invenção consiste num método para o tratamento da sindroma pré-menstrual numa hospedeira afeotada do sexo feminino, através da administração à referida hospedeira de uma quantidade eficaz de um inibidor da enzima conversora d a angiotensina (ECA) sob uma forma de dosagem unitária.
Descrição pormenorizada
Os inibidores da EGA utilizáveis na presente invenção são seleccionados entre um grupo de compostos bem conhecidos descritos previamente como estando implicados na redução ou na eliminação da formação da substância angiotensina II pressora nos mamíferos. Um grupo preferencial desses compostos é constituído por aqueles que estão abrangidos pela fdrmula geral I - 5 -
oo2r
ι
Ha qual A nSo existe ou representa um anel cicloalifá- tico fundid© pentagonal, hexagonal ou octagonal ©u represente um anel benzeno fundido o qual é insubstituido ou dois grupos alcoxi que possuem entre 1 e 4 átomos de oar-bono; o simbolo n representa 0 ou 1 e o simbolo R represen ta o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possui entre 1 e 5 átomos de carbono. De preferêneia A n3o existe ou representa um anel eioloalifátioo fundido pentagonal ou hexagonal ou representa um anel benzeno fundido o qual é insubstituido ou substituido por dois grupos metoxi; o símbolo n representa 0 ou 1 e o simbolo R representa o átomo de hidrogénio ou representa o grupo etilG»
Outros inibidores valiosos da ECA sSo os compostos alaeepril, benzapril. captopril. cilaza-pril. delapril, enalapril, fosinipril, indolapril, libenza-pril, linÊnopril, pentopril, perindopril, quinoxipril, quinapril, ramipril, aspirapril ou zofenepril, seus ácidos livres correspondentes ou seus sais por adiçáo de áeidos ou de bases farmacêuticamente aGeitáveis· Considera-se especialmente valioso como inibidor da EGA o quinapril ou quinaprilato (sob a forma de ácido livre) ou um seu sal por adiçSo de ácido ou de base farmaeeuticamente aceitável,
Os compostos do tipo anterior e os métodos para a sua preparaçS© encontram-se descritos nas - 6 -
seguintes patentes Norte Americanas: 4 248, 883, 4 410 520, 4 105 776, 4 512 924, 4 385 051, 4 374 829, 4 337 201, 4 425 355, 4 473 575, 4 374 847, 4 508 729, 4 344 949, cujos conteúdos se consideram agui incorporados por referência, 0 teor total em fármaco na composição final sob a forma de uma dosagem unitária variará apro-ximadamente entre 1$ e 70$ e de preferência entre 1$ e 25$.
Sodas as percentagens agora especificadas são calculadas em relação ao peso tomando como base o peso da composição total salvo guando especificado de outro modo#
As doses diárias das preparaçdes farmacêuticas da presente invenção dependem da natureza da forma de dosagem, da natureza dos fármacos e do tipo e da intensidade de gualguer interacçSes nas oombinaçSes de fármacos. Desta forma, as necessidades terapauticas de cada paciente e a opinião do médico assistente ditam os níveis de dosagem gue devem ser utilizados.
Refere-se contudo gue de um modo geral as espeoifieaçSes do fabricante para gualguer fárma-co ou para gualguer eombinação de fármacos constituem linhas de orientação para efeitos de administração. Pode efec· tuar-se a consulta da publicação "lhe Phvsioians Dcsk Refe-renoe” ou de gualguer outra publicação adeguada para definir níveis de dosagem adeguados.
Refere-se porém gue os níveis de dosagem típico» para o guinapril e para o guinapril e para ena-lapril, por exemplo, variam aproximadamente entre 1 mg e 80 mg por dose. As doses diárias preferenciais de guinapril estão compreendidas entre 20 e 40 mg - 7 -
As composições farmacêuticas preparadas sob a forma de dosagens unitárias contém preferen-cialmentè aditivos e agentes estabilizadores tal como descrito na patente lorte Americana n^ 4743450 cujo conteúdo se considera aqui incorporado por referência, A forma final das preparações farmacêuticas pode variar bastante. Deste modo oonsideram--se abrangidos os comprimidos, as cápsulas, os saquinhos, ou pulverizadores, as pomadas, as composições transder-mais, as formulações nasais, as composições oculares e de tipo semelhante. Considera-se preferenciais as formas administradas por via oral, isto é, os comprimidos, as drageias e as cápsulas. U possível preparar formulações no estado sélido, semi-sdlido e líquido, íodavia considera--se altamente preferenciais as formulações no estado sélido.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para proporcionar um perfil de libertação imediata, lenta ou prolongada ou qualquer combinação destes tipos. Desta forma considera-se uma formulação adaptada para proporcionar uma dosagem inicial decorridos 30 minutos seguindo-se depois uma libertação sustentada do fármaco restante durante um período compreendido entre 4 e 12 horas. São preferenciais as formulações para libertação prolongada e imediata.
Os especialistas na matéria pode introduzir diversas variações sem que haja afastamento do âmbito da presente invenção.
Exemplo A 8 -
Procedeu-se à combinação dos componentes a seguir indicados segundo o método de granulação à humidade para a preparação de comprimidos de 5 tng«
Cloridrato de quinapril 21,7 mg Carbonato de magnésio 125,0 mg Lactose 58,0 mg Gelatina 10,0 mg Poliplasdona 8,0 mg Estearato de magnésio 20,0 mg EXEMPLO B Efectuou-se o processamento dos componentes a seguir indicados por um método de granulação a húmido para a preparação de comprimidos de 40 mg . Oloridrato de quinapril 45,4 mg Carbonato de magnésio 250,0 mg Lactose 66,6 mg Gelatina 20,0 mg Poliplasdona 16,0 mg Estearato de magnésio 40 mg 0 método de tratamento da SPM é executado administrando a um hospedeiro do sexo feminino suse ceptível de manifestar um ciclo menstrual, de preferência a hospedeira do sexo feminino que não estejam grávidas e con idades compreendidas aproximadamente entre 18 e 45 anos, usa forma de dosagem unitária de um inibidor da BOA pelo menos uma vez por dia e oontinuamente ou de preferência a partir - 9 -
do 16o dia do ciclo menstrual ate ao aparecimento da menstruação* A dose pode variar entre 20 e 80 mg por dia sendo de preferência de 40 mg por dia administrada preferencialmente por via oral uma vez por dia durante a pate da manhã e de preferência em 2 comprimidos de 20 mg.
Ao inibir-se a produção da angioten-sina II, o iniciador da BOA reduz ou ilimiàa os sintomas da SPM. A responsabilidade da angiotensina II como causa da SPM pode ser postulada de modo seguinte: 0 estrogéneo e a pseogesterona circulantes modulam a actividade de receptor da angiotensina II no SUO, no órgão subfornical, DV1T e perifericamente. A angiotensina II modula a libertação da hormona gonadotrl rófica inibindo os percursores opióides. Existe alguma diferença de sensibilidade das áreas do cérebro relativamen· te à angiotensina II circulante em pacientes com a sintro-ma pré-menstrual, possivelmente oom facilitação ou supress-são mais variável dos percursos neurais. Uma actividade c acrescida da angiotensin II pode eventualmente ser também o resultado de uma actividade acrescida da enxima conversora, produzindo consequentemente mais angiotensina II. Este facto pode ainda suprimir a actividade dos recep-tores devido ao facto de a enzima conversora disromper também os peptideos opióides e alterar a libertação da hormona de luteinização (Hl) e a libertação de outros meda-dores hormonais implicados.
Além disso, a activação dos percur** sos centrais da angiotensina II pode eventualmente produzir outros efeitos devido à abundância de neurónios de interligação. Outros efeitos dos percursores de angiotensina consistem em activar a libertação da ΗΑ0Ϊ ou em aumentar a actividade do sistema nervoso autonômico, A actividade acrescida do sistema simpático pode produzir oss sintomas de nervosismo ou agitação ao passo que os níveiss - 10 -
acrescidos de aldosterona e a aetivação do sistema RAA na fase luteal podem eventualmente ser responsáveis pela retenção de fluídos e por outros sintomas, A avaliação efectuada pelo próprio paciente após a administração de um inibidor de EGA, por exemplo o quinapril durante vários ciclos demonstram a sua eficácia pela redução dos sintomas atribuidos ã SPM, Além disso, a medição da frequência pulsátil da HL pode determinar os mecanismos possíveis da acção do fármaco, Por exemplo, a frequência pulsátil da HL na fase folicular do ciclo menstrual é de aproximadamente de uma pulsação em cada 60 minutos, Ha fase luteal do gícIq a frequência pulsátil de HL cai para uma pulsação em cada 3 ou 12 horas. Esta diminuição da frequência pulsátil da HL é mediada por uma tonicidade peptídica opoióde endógena central acrescida (POE) conforme indicado pela capacidade do bloqueador do receptor opiato, a naloxona, para aumentar a frequência pulsátil para uma pulsação por hora. Um aumento na actividade da ECA ou na concentração hipotalâmica da angiotensina II pode reduzir também a actividade do PDE. Esta hipótese e os efeitos da inibição da EGA são avaliados medindo as respostas de um paciente com e sem inibição da ECA em pacientes com SPM, As frequências pulsáveis da HL são medidas colocando uma tubagem intravenosa na veia antecubital), Procede-se ã obtenção de amostras de sangue (5 ml) em cada 15 minutos durante um período de 24 horas.
Separou-se por centrifugação a camada obtida e armazena-se à temperatura de -20°C até se proceder ao ensaio para determinação da HL em conformidade com a conhecida técnica de imunoluminesoêneia. Determina-se a frequência pulsátil da HL recorrendo a um sistema de análise computadorizado da frequência pulsátil. A administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da EGA, por exemplo, o quinapril, aumenta a frequência pulsá-• til da HL. - 11 -
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES - li « Composição farmacêutica para o tratamento da sindroma premenstrual em hospedeiro do sexo feminino, oaraoterizado por conter uma quantidade eficaz de um inibidor da enzima conversora da angiotensina (EGA) ou um seu sal de adição de ácidos ou bases farmaceuticamen-te aceitável sob a forma de uma unidade de dosagem. Composição de acordo com a reivindicação 1, oaraoterizado pelo facto de o inibidor de EGA ser um Gomposto de fármula geralem que A não existe ou é um anel oioloalifático fundido pentagonal, hexagonal ou heptagonal ou é um anel benzeno fundido que é insubstituido ou substituido por um ou dois grupos alcoxi que possuem entre um e quatro átomos de carbono; o simbolo n representar zero ou um e o simbolo R representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possui entre um e c inoo átomos de carbono. - 12 - _ 3ã - ι Composição de acordo com a reivindicação 4, caraeterizado pelo facto de A não existir ou representar um anel pentagonal ou hexagonal ou um anel benzeno que é insubstituido ou substituido por dois grupos metéxi; o símbolo n representar zero ou um e o símbolo E representar o átomo de hidrogénio ou o grupo etilo. Composição de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de o inibidor da EGA ser seleccionado entre o grupo constituído por alacepril, ben-zapril, catopril, cilazapril, dèlapril, enalapril, fosino-pril, indolapril, libenzapril, lisinopril, pentopril, perin-dopril, quinoxipril, quinapril, ramipril, espirapril e zofenopril, e seus ácidos livres correspondentes ou seus sais por adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis# _ 5§ — Composição de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de o inibidor de EGA ser o seu ácido livre ou um seu sal por adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável* A requerente reivindica a prioridade do pedido norte americano apresentado em 5 de Agosto de 1991, sob 0 número de série 740,557. Lisboa, 4 de Agosto de 1992
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