PT100775B

PT100775B - Uretanos ciclicos uteis como agentes anti-arritmicos e anti-fibrilatorios

Info

Publication number: PT100775B
Application number: PT100775A
Authority: PT
Inventors: Stanford Salvatore Pelosi Jr; Chia-Nien Yu
Original assignee: Norwich Eaton Pharma
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-14
Publication date: 1999-09-30
Also published as: MX9204736A; DE69230563T2; WO1993004064A1; HUT70144A; IL102791A; RU2125568C1; NO940496D0; EP0599968A1; CA2115029A1; EP0599968B1; IL102791A0; GR3032432T3; ATE188696T1; DE69230563D1; ES2141725T3; CA2115029C; DK0599968T3; PT100775A; CZ27894A3; US5994354A

Description

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

Modalidade e n.° (íj)

Data do pedido (22)

Classificação Internacional (51)

Resumo (continuação) (b) R é seleccionado de entre o grupo que consiste em ligação covalente, nil, heteroátono, carbonilo, anel heterocíclico, anel carbocíclico, alquilo, alqtenilo, alcoxi, alqui lamino, arilálquilo, ariloxi, acilo, aciloxi e acilanmno;

(c) Y é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 lados substituído

NÃO preencher as zonas sombreadas

saturado ou não saturado ou ã nil;

uma ligação carbodclica para L através de R;

\ (d) Rj, R^ são independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em nil, d,F,Br,NE^, ÇF₃, OH/SO₃H, C^SC^NH, 000H, alcoxi, alquilo, alooxicarbanilo, Mdroxialquilo, cartoxialquilo, aminoalquilo, acilamino e aciloxi;

(e) L é seleccionado de entre o grupo que nons-i a-t-e em alquilamíno, alquenilaniro, alquilímino, alquenilimino e acilamino;

em que o átomo de azoto ê ligado ao ãtano de azoto da metade do anel de uretano cíclico na posição 3;

(f) R^ ê seleccionado de entre o gripo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alqtri.1 acilo e heteroalquilo;

' /7 (g> A ê ™ hetemaJqBllo 0,-¾ linear ou ramificado substituído ou não sabstltnido, saturado ou insaturado; ou um heterocido saturado ou insaturado substituido ou não subsituido possuindo 6 ou 7 lados que podem não ter um ãtano de oxigénio; a A tem um ãtano de. azoto que é aijacente a R^; e (h) R^ é um alquilo ou substituído ou não substituido;

e os seus sais e ésteres correspondentes aceitáveis sob o ponto de vista tico.

DSM-5

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t

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 “URETANOS CÍCLICOS ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-ARRÍTMICOS E ANTI-FIBRILATÓRIOS

ANTECEDENTES DO INVENTO presente invento refere-se a compostos de uretano cíclicos e suas composições farmacêuticas, úteis no tratamento de humanos e outros mamíferos com arritmia cardíõ. ca e/ou fibrilação cardíaca.

Os compostos de uretano cíclicos aqui revelados são activos como agentes anti-f ibrilatórios e anti-arrítmicos. Os presentes compostos exibem larga eficácia contra arritmia e fibrilação cardíacas e podem ser satisfatoriamente aplicados para aleviar e/ou prevenir substancialmente a arritmia e fibrilação. Adicionalmente, os ditos compostos exibem uma menor incidência de alguns dos efeitos secundários indesejáveis do que muitas das terapias anti-arrítmicas convencionais. Um benefício adicional dos compostos aqui descritos é que eles exibem tanta actividade anti-fibrilatória como anti-arrítmica; as terapias convencionais geralmente não exibem eficácia como agentes anti-fibrilatórios. Ver p.ex. Coplen, S.E. et al., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion - A meta-analysis, Circulation, Vol. 82, pp. 1106-1116, (1990); e Echt D.S. et al., Mortality and Morbidity in Patents receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Supression Trial, N.Enql. J. Med., Vol. 324, pp. 781-788 (1991), ambos pela presente incorporados aqui por referência.

Num coração estuturalmente saudável, sadio, a activação eléctrica sequencial, precisa, seguida de desaç tivação, de todo o músculo cardíaco que ocorre infalivelmente com cada batida é caracterizada como ritmo cardíaco normal. As arritmias são caracterizadas como ocorrências de actividade eléctrica anormal que podem interferir com o ritmo

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 cardíaco normal. Ά actividade eléctrica anormal pode interferir com a iniciação e/ou a expansão uniforme da onda eléctrica (i.e., despolarização seguida de repolarização do músculo cardíaco) que dispara a contracção do coração. A disrupção do processo cíclico, uniforme, da função cardíaca associada ao ritmo cardíaco normal pela existência de arritmias, nalguns casos, ameaça a vida.

As arritmias estão numa gama de gravidade que vai de relativamente benignas (consistindo de complexos ventriculares prematuros [CVP] assintomáticos e esporádicos) a ameaçadoras da vida (consistindo de fibrilação ventricular e taqui-arrítmia ventricular mantida). Para uma excelente recapitulação e uma visão completa de terapia anti-arrítmica, ver. p.ex. Bigger, Thomas J., Antiarrhytmic Treatment: An Overview, American Journal of Cardioloqy, Vol. 53. pp. 8B-16B, 27 de Fevereiro de 1984; Goldstein, S.Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, Vol. 82 (1), pp. 248-88 (1990); e Woosley, R.L. Antiarrhytmic Drugs Annu. Rev. Pharmacal, Toxicai. Vol. 31: pp. 427-455, (1991), todos pela presente aqui incorporada por referência. As arritmias que ameaçam a vida são referidas como uma causa dominar, te de morte mundial. Por exemplo, estima-se que a morte cardíaca súbita resultante de fibrilação ventricular mata aproximadamente 400.00-600.00 pessoas nos Estados Unidos cada ano. U.S. Department of Health and Human Sérvices (1985) NCHS Monthly Vital Statistics Report 33:8-9.

As arritmias são geralmente classificadas em dois tipos: 1) Arritmias Supraventriculares (por exemplo, palpitação e fibrilação auricular) e 2) Arritmias Ventriculares (por exemplo, taqui-arrítmia ventricular e fibrilação ventricular e palpitação).

As arritmias supraventriculares geralmente não ameaçam a vida. Indivíduos com estas arritmias podem experimentar uma larga gama de sintomas, de intensidade ligei30

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Mod. 71 -20.000 ex. · 90/08 ra a grave. Estes indivíduos podem ter a sensação física de falta de batidas, batidas extra e/ou palpitação, podem ter ocasionalmente tonturas ou atordoamentos ligeiros e podem ter encurtamento de respiração e/ou dor no peito. Uma vez que esta situação, de facto, geralmente não ameaça a vida não são muitas vezes prescritas terapias mais agressivas tais como fármacos anti-arrítmicos convencionais, porque os efeitos laterais que lhes estão usualmente associados podem não ser aceitáveis para uma condição em que não há ameaça de vida. No entanto, os compostos de uretano cíclicos aqui descritos são geralmente muito melhor tolerados do que muitos dos anti-arrítmicos correntemente disponíveis, convencionais consequentemente, eles serão uma terapia aceitável para muitos pacientes que sofrem de arritmias supraventriculares e aliviarão substancialmente o desconforto que estes indivíduos experimentam.

As arritmias ventriculares, por outro lado, são potencialmente muito mais graves e foram classificadas em três grupos: 1) benignas; 2) prognosticamente significativas (potencialmente letais); e 3) ameaçadores da vida (letais). Ver, p.ex. Morganroth, J. e Bigger, J.T., Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, Amer.J.Cardiol. Vol. 65, pp. 1497-1503, 1990, (aqui a seguir Morqànroth & Bigger) pela presente incorporada aqui por referência.

Indivíduos com arritmias benignas exibem muito baixo risco de morte súbita, squela cardíaca e doença de coração. As arritmias ventriculares benignas são relativamen te comuns e contam com aproximadamente 30% de todas as arrít mias ventriculares. Id. As arritmias benignas, tais como com plexos ventriculares prematuros (CVP), colocam riscos mínimos aos indivíduos e raramente requerem terapia anti-arrítmica. No entanto, os CVp podem ser de uma frequência ou complexidade, ou estar associados com sintomas suficientemente alarmantes, de modo a que os indivíduos que os experimentam

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 não são sensíveis à reafirmação de que as arritmias e os sin tomas não são perigosos. Eles podem também não reagir a tratamento mais convencional (p.ex. beta-bloqueantes). Nestes casos, o tratamento com os compostos aqui descritos será prç vavelmente benéfico para estes indivíduos.

As arritmias prognosticamente significativas estão associadas a algumas indicações clínicas adicionais de doença cardíaca, tais como falha de coração suave, sintomas isquémicos e/ou squela cardíaca. Estabeleceu-se que aprç ximadaraente 65% de todas as arritmias ventriculares são proç nosticamente significativas. Ver, p.ex. Morqanroth & Biqqer, na 1497.

Pacientes com arritmias que ameaçam a vida pç dem apresentar síncope (perca súbita de consciência-usualmer te desmaio - associada a perfusão insuficiente do cérebro) paragem cardíaca, falha de coração e/ou isquémia miocardíaca, na presença de doença do coração estrutural. As arritmias que ameaçam a vida são relativamente pouco comuns; provavelmente menos de 10% dos indivíduos que sofrem de arritmias sofrem-nas numa forma letal. Ver Morqanroth & Biqqer na 149Ί No entanto, devido à natureza ameaçadora da vida das arrítmi. as ventriculares letais e à severidade dos sintomas eles devem ser agressivamente tratados.

Os compostos de uretano cíclicos aqui descritos são eficazes contra a fibrilação cardíaca e arritmias supraventriculares e ventriculares. Adicionalmente, os ditos compostos exibem menos dos efeitos laterais que se tornaram tolerados na terapia anti-arrítmica tradicional, por falta de terapias alternativas aceitáveis. Por exemplo, muitas terapias actuais causam toxicidade pulmonar, depressão cardíaca e efeitos neurológicos não expecíficos do tecido cardíaco. Para uma excelente discussão dos efeitos laterais associados com terapias anti-arrítmicas convencionais ver Biggei J.T. e Hoffman, B.F., Antiarrhythmic Drugs em Goodman and Gilman's The Basis of Pharmacoloqical Therapeutics, .

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edição, ed. A.G. Gilman, pp. 840-873, Nova Iorque: Pergmon; e Woolsey, R.L. Antiarrhythmic Agents, em The Heart, ed.

J.W. Hurst, pp. 1682-1711 . Nova Iorque McGra-w-Hill (1990), ambos aqui incorporados por referência.

Adicionalmente, os compostos aqui descritos são facilmente bio-acessíveis o que facilita o tratamento por administração oral e consequentemente facilita grandemen te a concordância do paciente. Adicionalmente, os compostos aqui descritos são de fabrico relativamente pouco dispendioso e exibem um elevado grau de estabilidade em formas de dosagem oral.

SUMÁRIO DO INVENTO

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

0s novos Uretanos cíclicos aqui descritos e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como agentes anti-arrítmicos e anti-fibrilatórios, têm a seguinte na qual (a) X é um estrutura geral:

heterociclo ou carbociclo com 5-, 6- ou 7-raembros saturado ou insaturado;

b) R é seleccionado do grupo consistindo em ligação covalente, nada, heteroátomo, carbonilo, anel heterocíclico, anel carbocíclico, alquilo, alcelino, alcoxi, alquilamino, arialquilo, ariloxi, aciloxi e acilamino;

(c) Y é um anel heterocíclico ou anel carbocíclico com 5-,

6- ou 7-membros, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ou não é nada;

e na qual R não é nada, X e Y são sistemas de anel fundidos; e quando R é uma ligação covalente; X e Y são sistemas de

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 anéis ligados através de uma ligaçao covalenteje quando Y não é nada, R é uma ligação covalente e X é uma ligação carbociclo a L através de R;

(d) Ri, R2 e R3 são, independentemente, seleccionados do grt po consistindo em nada, Cl, F, Br, NH2z CF3, 0H, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, acilamino e aciloxi;

(e) L é seleccionado do grupo consistindo em alquilamino, alcenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino; no qual o seu átomo de azoto está ligado ao átomo de azoto na posição 3 da porção de anel uretano cíclico;

(f) R4 é seleccionado do grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo ,·' alquilácilo ' e heteroalquilo;

(g) A é um hetero-alquilo C^-Cg, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada; ou um heterociclo tendo 6- ou 7- membros que pode não ter um átomo de oxigénio, substituído ou não substituído, ss turado ou insaturado; e A tem um átomo de azoto que é adjacente a R4; e (h) Rg é um alquilo C^ ou C2 substituído ou não substituído.

SISTEMA PE ANÉIS (X-R-Y)

Os compostos de uretano cíclicos são compreendidos de uma porção uretano cíclico ligada a um sistema de anéis (X-R-Y) através de uma porção de ligação (L). Os uretanos cíclicos têm um átomo de azoto na posição 3 e são substituídos na posição 5 (quando a porção uretano cíclico é um anel de 5 membros) ou na posição 6 (quando a porção uretano cíclico é um anel de 6 membros) com uma porção conter, do amino (A). A está separada do átomo de carbono ao qual está ligada por um grupo de intervalo (R4). A porção representada por (X-R-Y) é uma porção de sistema de anéis e consiste num anel carbocíclico ou dois ou mais anéis carbocíclicos ou anéis heterocíclicos saturados ou insaturados,

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 substituídos ou não substituídos, fundidos ou não fundidos como definido aqui. Quando há apenas um anel na porção X-RY, o anel é um carbociclo. Quando há dois ou mais aneis, os anéis podem ser carbociclos e/ou heterociclos e conter 5, 6 ou 7, preferivelmente 5 ou 5, membros.

É preferível que o sistema de anéis (X-R-Y) seja policíclico e compreendido de dois anéis não fundidos e mesmo mais preferível que o anel representado por Y, que é adjacente à porção de ligação, L, seja um heterociclo, mais preferivelmente um anel de cinco membros que contenha um heteroátomo de oxigénio na posição 1. Adicionalmente, quando há dois anéis no sistema de anéis, é também preferível que o heterociclo (Y) esteja ligado covalentemente ao outro anel (X) na posição 5 do heterociclo Y e na posição 1 do anel X e que o heterociclo (Y) esteja ligado à porção L na posição 2 do heterociclo Y.

Apesar de não ser preferido, também é possível o sistema de anéis policíclico (X-R-Y) consistir de dois anéis (X e Y) que estão separados por um alquilo, carbonilo ou heteroátomo, mais preferivelmente oxigénio (R). Adicionalmente, o sistema de anéis pode ser monocíclico e consistir num anel carbocíclico; neste caso, Y não é nada e R é uma ligação covalente ligada a L. No entanto, quando há apenas um anel carbocíclico no sistema, o anel é preferivelmen te substituído com pelo menos dois, e mais preferivelmente pelo menos três, substituintes escolhidos do grupo consistindo em, mas não limitado a, hidroxi, metilo, Cl, metoxi e benzeilo.

Quando substituído, algum ou todos os membros do sistema de anel (se for monocíclico ou policíclico), pode ter um ou mais substituintes e pode ser substituído com Cl,F,Br,NH₂r CF₃, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, acilamino e aciloxi.

A PORÇÃO DE LIGAÇÃO (l·)

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L é a porção de ligação dos novos compostos de uretano cíclicos do presente invento. A extremidade contendo carbono de L está ligada ao sistema de anéis, em Y, mas se Y não for nada, em X; mais preferivelmente na posição 2 do anel Y ou na posição 1 do anel X, se Y não for nada. 0 átomo de azoto da porção L está ligado ao átomo de azoto na posição 3 da porção uretano cíclico. A porção L é selecciona da do grupo consistindo em, mas não limitando a, alquilaraino alcenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino; L é pre ferivelmente um alquilimino, mais preferivelmente um alquili mino Οχ, CH=N.

URETANO CÍCLICA

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A porção uretano cíclica dos novos compostos do presente invento dá aos novos compostos do presente inven to o seu nome característico. A porção uretano cíclica pode ser um anel de 5 ou 6 membros, preferivelmente um anel de 5 membros. A porção uretano cíclica está ligada ao átomo de azoto da porção de ligação (L) no átomo de azoto da posição 3 da porção uretano cíclica. A porção uretano cíclica dos novos compostos do presente invento tem a seguinte estrutu25

na qual R5 é um alquilo C| ou C2, preferivelmente um alquile Cj_. A tem de ter um átomo de azoto adjacente a R4 e A é tanto um heteroalquilo como um anel heterocíclico de 6 ou 7 meir bros no qual os heteroátomos são azoto ou enxofre, e pode não conter um átomo de oxigénio. Quando A é um heteroalquile A pode ser de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Quando A é um heterç ciclo, A á um anel heterocíclico de 6 ou 7 membros, que pode

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 não ter um átomo de oxigénio e pode conter um ou dois heteroátomos, azoto ou enxofre, um dos quais tem de ser um átomo de azoto ligado a R4. 0 dito anel pode ser substituído ou não substituído, preferivelmente substituído, e saturado ou insaturado, preferivelmente saturado. R4 é um substituinte na posição 5 (quando a porção uretano cíclica é um anel de 5 membros) ou na posição 6 (quando a porção uretano cíclica é um anel de 6 membros) da porção uretano cíclica e está ligado a um átomo de azoto de A. R4 é seleccionado do grupo consistindo em, mas não limitado, a alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilacilo e heteroalquilo.

Quando A é um heteroalquilo substituído, os substituintes são seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, heterociclo, arialquilo mercaptoetilo e metanossulfonilo^

Quando o heterociclo A tem dois heteroátomos e ambos são azoto, é preferível que o átomo de azoto não adjacente ao R4 seja substituído com substituintes seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, heterociclo, arialquilo, mercaptoetilo e metanossulfonilo. Quando o heterociclo A tem apenas 1 átomo de azoto, é preferível que o heterociclo seja substituído (na posição para relativamente ao azoto ligado a R4 se o heterociclo tem 6 membros) com substituintes seleç cionados do grupo consistindo em, mas não limitadd a, hidroxietilo, hidroxi, oxo e metilo.

Em adição aos novos compostos de uretano cíclicos aqui descritos, o invento aqui descrito refere-se tam bém a novas composições farmacêuticas contendo os novos compostos de uretano cíclicos do presente invento e a um método de tratamento para arritmia e fibrilação cardíacas utilizando os vários compostos de uretano cíclicos amino-substituídos, como aqui descrito.

Definição eUtilização dos Termos

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 seguinte é uma lista de definições para tei_rmos aqui usados.

Heteroátomo é um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Grupos contendo um ou mais heteroátomos podem conter heteroátomos diferentes.

Alquilo é uma cadeia hidrocarboneto saturada, não substituída ou substituída, linear ou ramificada, tendo 1 a 8 átomos de carbono e, preferivelmente, a menos que seja estabelecido de outro modo, de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo preferidos incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.

Heteroalquilo como aqui usado é uma cadeia saturada, não substituída ou substituída, tendo 3 a 8 membros e compreendendo átomos de carbono e um ou dois heteroátomos .

Alcelino é uma cadeia hidrocarboneto nao substituída ou substituída, linear ou ramificada, tendo de 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla olefínica.

Alcinilo é uma cadeia hidrocarboneto não substituída ou substituída, linear ou ramificada tendo de 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla.

Sistema de Anéis como aqui usado refere-se à porção contendo anel à qual a porção uretano cíclica está ligada através da porção de ligação, L. É aqui referida por X-R-Y e pode ser uma porção de anéis monocíclica ou uma porção anéis policíclicas fundidos, em ponte ou em espiral e pode conter carbocíclos, heterociclos ou ambos. Os anéis monocíclicos contêm geralmente de 3 a 8 átomos, preferivelmente 5 a 7 átomos. Os sistemas de anéis policíclicos consistindo em dois anéis contêm geralmente de 6 a 16 átomos, preferivelmente 10 a 12 átomos. Os sistemas de anéis policíclicos consistindo em três anéis contêm geralmente de 13 a 17 átomos, preferivelmente 14 a 15 átomos.

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Anel carbocíclico ou Carbociclo como aqui usado é um anel hidrocarboneto não substituído ou substituído, saturado, insaturado ou aromático, contendo geralmente de 3 a 8 átomos, preferivelmente 5 a 7 átomos.

Anel heterocíclico ou Heterociclo como aqui usado é um anel não substituído ou substituído, saturado ou insaturado ou aromático, compreendido, de átomos de carbono e de um ou mais heteroátomos no anel. Os anéis heterocíclicos contêm geralmente de 3 a 8, preferivelmente 5 a 7 átomos. A menos que seja especificado de outro modo, o heteroátomo pode ser independentemente escolhido de azoto, enxofre e oxigénio.

Arilo é um anel carboxíclico aromático. Gru pos arilo preferidos incluem, mas não estão limitados a, fenilo, torilo, xililo, cumenilo e naftilo.

Heteroarilo é um anel heterocíclico aromático. Grupos heteroarilo preferidos incluem, mas não estão limitados a, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo e tetrazolilo.

Alcoxi é um átomo de oxigénio tendo um subs tituinte cadeia hidrocarboneto, onde a cadeia hidrocarboneto é um alquilo ou alcenilo (p.ex. -0-alquilo ou -0-alcenilo). Grupos alcoxi preferidos incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi e alquiloxi.

Hidroxialquilo é uma cadeia hidrocarboneto substituída que tem um substituinte hidroxi (p..ex. -0H) e po de ter outros substituintes. Grupos hidroxialquilo preferidos incluêm, mas não estão limitados a, hidroxietilo, hidroxi propilo , fenil-hidroxialquilo.

Carboxialquilo é uma cadeia hidrocarboneto substituída que tem um substituinte carboxi (p.ex. -C00H) e pode ter outros substituintes. Grupos carboxialquilo preferidos incluêm carboximetilo, carboxietilo e seus ácidos e ésteres.

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Aminoalquilo é uma cadeia hidrocarboneto (p.ex. alquilo) substituída com uma porção amino (p.ex. NH-alquil-), tal como dimetilaminoalquilo.

Alquilamino é uma porção amino tendo um ou mais substituintes alquilo (p.ex. -N-alquilo).

Alcenilamino é uma porção amino tendo um ou mais substituintes alcenilo (p.ex. -N-alcenilo).

Alcinilamino é uma porção amino tendo um ou mais substituintes alcinilo (p.ex. -N-alcinilo).

Alquilimino é uma porção imino tendo um ou mais substituintes alquilo (p.ex. -N=alquilo).

Arilalquilo é uma porção alquilo substituída com um grupo arilo. Grupos arialquilo preferidos incluêm benzilo e feniletilo.

Arilamino é uma porção amino substituída com um grupo arilo (p.ex. -NH-arilo).

Ariloxi é um átomo de oxigénio tendo um substituinte arilo (p.ex. -0-arilo).

Acilo ou carbonilo é uma porção formada pela remoção do hidroxi do ácido carboxílico (p.ex R-C(=O)-) Grupos alquilacilo incluêm, mas não estão limitados a, acetilo, propionilo e butanoilo.

Aciloxi é um átomo de oxigénio tendo um substituinte acilo (p.ex. -0-acilo); por exemplo, -0(=0)-alquilo.

Acilamino é uma porção amino tendo um substituinte acilo (p.ex. -N-acilo); por exemplo, -NH-(C=0)-alquilo.

Halo, halogeneto ou haleto é um radical cloro, bromo, fluoro ou iodo. Cloro, bromo e fluoro são haletos preferidos.

Também, como aqui referido, uma porção hidrocarboneto inferior (p.ex. alquilo inferior) é uma cadeia hidrocarboneto compreendida de, a menos que seja estabelacido de outro modo, 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, átomos de

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 carbono.

Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal catiónico formado de qualquer grupo acídico (p.ex.carboxilo) ou um sal aniónico formado de qualquer grupo básico (p.ex. amino). Muitos destes sais são conhecidos na arte, como aqui descrito na Publicação de Patente Mundial 87/05297, Johnston et al., publicada em 11 de Setembro de 1987, pela presente aqui incorporada por referência. Sais catiónicos preferidos incluêm os sais de metal alcalino (tais como sódio e potássio), e sais de metal alcalino-terroso (tal como magnésio e cálcio). Sais aniónicos preferidos incluêm os sais haleto (tal como cloreto).

Uméster bio-hidrolizável é um éster dos com postos uretanos cíclicos que não interfere com a actividade anti-arrítmica dos compostos ou que é facilmente metabolizado por um humano ou outro mamífero para dar um uretano cícli co activo anti-arritmicamente. Muitos destes ésteres são conhecidos na arte, como descrito na Publicação de Patente Mundial 87/05297, Johnston et al., publicada em 11 de Setembro de 1987, pela presente aqui incorporada por referência. Tais ésteres incluêm ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tais como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo e pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (tais como ésteres de ftalidilo e tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tais como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarbonilcu-xietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina e ésteres de acilaminoal quilo (tal como ésteres de acetamidometilo).

Como definido acima e como aqui usado, grupos substituintes podem eles proprios ser substituídos. Tais substituições podem ser com um ou mais substitulnt^Qc;. Tais substituintes incluêm, mas não lhes estão limitados, os listados em C. Hansch e A. Leo, Substituent Constant.s for Correlation Analysis in Chemistry and Bioloqy (1979), pela pre15

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 sente aqui incorporado por referência. Substituintes preferidos incluem, mas não lhes estão limitados, alquilo, alcenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, amino, aminoalquilo (p.ex. amino metilo, etc), ciano, halo, carboxi, alcoxiacetilo (p.ex. car boetoxi, etc), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (p.ex. piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etc) imino, tioxo, hidroxialquilo e arilo xi, arilalquilo e suas combinações.

DESCRIÇÃO DO PRESENTE INVENTO presente invento inclui certos novos uretanos cíclicos, métodos para o seu fabrico e composições far maceuticas contendo os ditos novos compostos. Adicionalmente, o presente invento refere-se a um método de tratamento para arritmias cardíacas e/ou fibrilação cardíaca em humanos ou outros mamíferos utilizando uretano cícliccs amino-substituídos tais como os novos compostos de uretano cíclicos do presente invento e uretanos cíclicos como aqui defini do. Compostos e composições específicas a serem usadas no presente invento tem de, consequentemente, ser farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, um tal componente farmaceuticamente aceitável é um que é adequado para usar em humanos e/ou outros mamíferos sem efeitos laterais adversos in devidos (tais como toxicidade, irritação e reacção alérgica) coincidente com uma relação benefício7risco razoável.

NOVOS COMPOSTOS DE URETANO CÍCLICOS

0s novos compostos de uretano cíclicos aminosubstituídos descritos aqui anteriormente são úteis no tratamento de arritmias cardíacas e/ou fibrilação cardíaca em humanos ou outros mamíferos e têm a seguinte estrutura geral :

65.159

Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 na qual (a) X é um heterociclo ou carbociclo com 5,6 ou 7 membros, saturado ou insaturado;

(b) R é seleccionado do grupo consistindo em ligação covalen te, nada, heteroátomo, carboxilo, anel heterocíclico, carbociclo, alquilo, alcenilo, alcoxi, alquilamino, arialquilo, acilo, ariloxi, aciloxi e acilamino;

(c) Y é um heterociclo ou carbociclo com 5,6 ou 7 membros, substituído ou não susbtituído, saturado ou insaturado, ou não é nada;

e na qual R nao é nada, X e Y são sistemas de anéis fundidos e quando R é uma ligação covalente, X e Y são sistemas de anéis ligados através de uma ligação covalente; e quando Y não é nada, R é uma ligação covalente e X é uma ligação de anel carbociclo de L até R;

(d) Rp R2 e R3 são independentemente, seleccionados do grupo consistindo em nada, Cl, F, Br, NH2, CF3, OH, SO3H, CH3 SO2NH, COOH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, acilamino e aciloxi;

(e) L é seleccionado do grupo consistindo em alquilamino, al cenilamino, alquilimino, alcenilímino e acilamino; no qual o átomo de azoto de L está ligado ao átomo de azoto na posição 3 da porção de anel uretano cíclico;

(f) R4 é seleccionado do grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilacilo e heteroalquilo;

(g) A é um heteroalquilo Ci-Cg, substituído ou não substituí do, saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada; ou um heterociclo tendo 6 ou 7 membros que pode não ter um átomo de oxigénio, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; e A tem pelo menos um átomo de azoto que é

65.159

Case: N-548

adjacente a R4; e (h) R5 é um alquilo Cj ou C£ substituído ou não substituído; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

SISTEMA DE ANÉIS (X-R-Y

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Os novos compostos de uretano cíclicos do presente invento são úteis no tratamento de arritmias cardíê. cas e/ou fibrilação cardíaca e são compreendidos de uma porção uretano cíclico ligada a um sistema de anéis (X-R-Y) através de uma porção de ligação (L). Os uretanos cíclicos têm um átomo de azoto na posição 3 e um átomo de oxigénio na posição 1; os uretanos cíclicos são substituídos na posição 5 (quando a porção uretano cíclico é um anel de 5 membros [R5=alquilo C|]) e na posição 6 (quando o uretano cíclico é um anel de 6 membros [R5=alquilo C2]) com uma porção contendo amino (A) separada do átomo de carbono por um grupo de intervalo (R4).

sistema de anéis (X-R-Y) é uma porção contendo anel e consiste num carbociclo ou dois ou mais anéis fundidos ou não fundidos, saturados ou insaturados, substituídos ou não substituídos, como definido aqui. Consequentemente, o sistema de anéis pode ser monocíclico (Y não é nada) ou policíclico (tanto X como Y são anéis ou todos de X, R e Y são anéis). Quando há apenas um anel, o anel é um carbociclo. Quando há dois ou mais anéis, os anéis podem ser carbociclos ou heterociclos e cada anel pode ser tanto um carbociclo como um heterociclo e pode conter 5,6 ou 7, preferivelmente 5 ou 6 membros.

É preferível que o sistema de anéis seja polj. cíclico e seja compreendido de dois anéis não fundidos. É mais preferível que o anel (Y) adjacente à porção de ligação (L) seja um heterociclo, mais preferivelmente um anel de cinco membros que contêm um átomo de oxigénio na posição 1. Adicionalmente, quando há dois anéis no sistema de anéis

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Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/03 é preferível que o heterociclo (Y) esteja ligado covalentemente (através de R) ao outro anel (X) na posição 5 do heterociclo Y e na posição 1 do anel X e que o heterociclo Y esteja ligado à extremidade contendo carbono da porção L na posição 2 do heterociclo Y.

Apesar de não ser preferido, é aceitável que o sistema de anéis policíclico seja um sistema de anéis policíclico compreendido de dois anéis (X e Y) que estão separados por um alquilo, um carbonilo ou um heteroátomo, preferivelmente oxigénio (R).Adicionalmente, um sistema de anéis adequado pode incluir um sistema de anéis policíclico compre endido de dois anéis (X e Y) que estão fundidos (R não é nada) ou de três anéis (X, R e Y) que estão fundidos. Quando R é um anel, é preferivelmente um carbociclo ou heterociclo de 5 ou 5 membros.

Um sistema de anéis particularmente adequadc é monocíclico e consiste em apenas um carbociclo (X) que está ligado covalentemente à porção contendo carbono de L (R é covalente e Y não é nada). No entanto, quando há apenas um anel no sistema de anéis, é preferível que o anel seja um carbociclo de 5 membros que está mais preferivelmente substituído com pelo menos dois, e mais preferivelmente pele menos três, substituintes escolhidos do grupo consistindo em, mas não limitado a, hidroxi, metilo, cloro, metoxi e ber_ zoilo.

Quando substituído, quaisquer ou todos os men. bros do sistema de anéis, se for monocíclico ou policíclico, pode ter um ou mais substituintes. Os ditos substituintes podem ser, independentemente, seleccionados do grupo consistindo de, mas não limitado a, Cl, F, Br, NH2z CF3, 0H, SO3H CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alquilo, aminoalquilo, acilamino, aciloxi e carboxialquilo, especialmente Cl, F, Br, 0H e CH3.

Sistemas de anéis (X-R-Y) preferidos dos novos uretanos cíclicos definidos aqui incluem, mas não lhes

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Case: N- 548

Mod. 71 -20.000 ex. - J0/08

Cl

OH

Sistemas de anéis (X-R-Y) preferidos dos novos uretanos cíclicos que são úteis no tratamento de arritmias cardíacas

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 e/ou fibrilação cardíaca incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, anéis monocíclicos incluindo, mas nao limitados a: 2-acetoxi-5-clorofenilo; 3-hidroxi-5-hidroximetil-2-metil -4-piridinilo; 2-tienilo; 4-pirimidinilo; ciclo-hexilo; 5-cloro-2-hidroximetilo; 5-cloro-2-metoxífenilo; 2-metanossul fonilaminofenilo; 3-aminofenilo; 2-metoxifenilo; 3-metoxifenilo: 2-aminofenilo; e 3,5-dimetil-4-hidroxifenilo. Sistemas de anéis policíclicos adequados que consistem em dois anéis não fundidos, ligados covalentemente um ao outro,incluem, por exemplo, mas 'não estão limitados a, 5-(4-carboxifenil)-2-furanilo; 5-(4-metanossulfonilfenil)-2-furanilo; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-furanilo; 5-(4metanossulfonilaminofenil)~ -2-furanilo; 5-(4-bromofenil)-2-oxazolilo; 5-(4-metoxifenil_} -2-furanilo; 5-(1-ciclo-hexen-l il)-2-furanilo; 5-ciclo-hexil-2-furanilo; 5(3-trifluorometilfenil)-2-furanilo; 5-(4-metilfenil)-2-furanilo; 2-(4-clorofenil)-3-furanilo; 5(4-clorofenil)-2-furanilo; 5(4-fluorofenil)-2-furanilo.

Sistemas de anéis policíclicos adequados que consistem em dois anéis nao fundidos, ligados um ao outro através de um heteroátomo, alquilo ou outro grupo contendo carbono não cíclico, incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, 2-benziloxi-5-clorofenilo; 4-benziloxifenilo; 3-(4-t-butilfeniloxi)fenilo; 3-benzil-2,4-diclorofenilo; 2-cloro-3-benziloxifenilo; 3(4-clorofenoxi)fenilo.Sistemas de anéis policíclicos adequados que consistem em dois ou mais anéis fundidos incluem, por exemplo, mas nao estão limitados a, lH-indol-3-ilo; 2-fluorofenilo; 2-naftilo; 2-hidroxi-l-naftilo; 2-quinolinilo; 5-cloro-2-benzofuranilo.

A PORÇÃO DE LIGAÇÃO (L)

L é a porção de ligação dos novos compostos de uretano cíclicos do presente invento. A extremidade contendo carbono de L está ligada ao sistema de anéis X-R-Y em Y, mas se Y não for nada, em X; mais preferivelmente na po30

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08 siçao 2 do anel Y ou na posição 1 de X, se Y não for nada. 0 átomo de azoto da porção L está ligado ao átomo de azoto na posição 3 da porção uretano cíclico. A porção L é seleccionada do grupo consistindo em alguilamino, alcenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino, preferivelmente alquilimino, mais preferivelmente um alquilimino CiCH=N.

A PORÇÃO URETANO CÍCLICA

A porção uretano cíclica dos novos compostos uretano cíclicos do presente invento dá aos compostos aqui descritos o seu nome característico. A porção uretano cíclica pode ser um anel de 5 ou 5 membros, preferivelmente um anel de 5 membros. A porção uretano cíclica dos novos compos tos do presente invento tem a seguinte estrutura:

na qual R5 é um alquilo C^ ou C2, preferivelmente um alquile Ci- Quando R5 é um alquilo C^, o uretano cíclico é um anel de 5 membros e quando R5 é um alquilo C2z o uretano cíclico é um anel de 6 membros.

A é um heteroalquilo C|-Cg de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ou um anel heterocíclico de 5 ou 7, preferivelmente 6, membros, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado. A tem de ter um átomo de azoto adjacente a R4. Quando A é um heterocíclo, A pode conter heteroátomos de azoto ou enxofre, mas não pode conter um heteroátomo de oxigénio.

Quando A é um heteroalquilo substituído, é preferível que os substituintes sejam seleccionados do gru

- 22 65.159

Case: N-548 po consistindo em, mas nao limitado a, metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, heterocilco, arilalquilo, mercaptoetilo e me tanossulfonilo.

Quando A tem dois átomos de azoto, é preferí- vel que o átomo de azoto não adjacente a R4 (que no caso de um heterociclo de 6 membros é para em relação ao átomo de azoto adjacente a R4) seja substituído com substituintes seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, mercaptoetilo, metanos10 sulfonilo, heterociclo e arialquilo. Quando o heterociclo A tem apenas 1 átomo de azoto e A é um anel de 6 membros, a posição para em relação ao átomo de azoto que está junto a R₄ está preferivelmente substituída com substituintes seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, hidro15 xietilo, hidroxi, oxo e metilo.

Mod. 71 -20.000 ex. - 20/08

Porções A preferidas dos novos compostos de uretano cíclicos do presente invento incluem, mas não estão limitados a:

N-CH3

N

N-CH2CH2OH

-n(ch₃)₂

N-CH(^ch3)2

N-CH2CH3

65.159

Case: N-548

CH₂CH₂OH

Mod. 71 · 20.000 ex. · 90/08

Consequentemente porçoes A adequadas dos novos compostos de uretano cíclicos do presente invento podem incluir, mas não estão limitados a, o seguinte: porções onde A é um heteroalquilo que incluem, mas não estão limitadas a, dimetilamino; dietilamino; bis-2-hidroxietilamino; bis-[(l-metil)etil]amino; N-benzil-N-metilamino; N-(2-.hidroxietilo)-N-metilamino. Porções A adequadas onde A é um heterociclo incluem, mas não estão limitadas a, N-(1-metiletil)-N-[2-hidroxi-2-[(4-metanossulfonilamino)-fenil]etil)amino; 4-fenil-l-piperazinilo; 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo; 4-[(1-metil)etil]-1-piperazinilo; 4-(2-metil)-propil-l-piperazinilo; 4-hexil-l-piperazinilo; 4-benzil-l-piperazinilo 1-piperazinilo; 4-hidroxi-l-piperazinilo; 4-metil-l-piperazinilo; 4-n-butil-l-piperazinilo; 4-etil-l-piperazinilo; 3(4-meti1-piperazinilo)-3-oxopropilo; 4-fenil-l-piperazinilo; N-(2-piridinilo)-1-piperazinilo; N-(2-pirimidinilo)1-piperazinilo; 4-(4-metoxifenilo)1-piperazinilo; 4-acetil-l-piperazinilo; N-metil-N-fenilamino; 4-(2-metilfenil)-1-piperazinilo; 4-(4-metanossulfonilamino)-l-piperazinilo; N-tiomorfolinilo; 4-oxo-l-piperidinilo; 2-(t-butoxicarbonil)-4-(4-acetifenil)-1-piperazinilo; hexa-hidro-lH-azepin-l-ilo.

R4 está ligado à porção uretano cíclico na posição 5 (quando a porção uretano cíclico é um anel de 5 membros) e na posição 6 (quando a porção uretano cíclico é t um anel de 6 membros) da porção uretano cíclico e a um átomo de azoto da porção A. R4 é seleccionado do grupo consistindo em, mas não limitado a, alquilo, alcelino alcinilo, alquilacilo e heteroalquilo, especialmente alquilos C3-C5, i.e. proprilo, butilo, pentilo e hexiloComo estabelecido aqui anteriormente, os compostos uretano cíclicos do presente invento são compreendi30

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 dos de uma porção uretano cíclico ligada a um sistema de anéis através de uma porção de ligação. Consequentemente, os compostos uretano cíclicos do presente invento incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos e os seus sais hidrocloreto:

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno lamino]-5-(1-piperidinilmetil)-2-oxazolidinona;

3-(((5-(4-clorofeni1)-2-furanil]metileno lamino]-5-[3-(1-piperidinil)propil)]-2-oxazolidinona;

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno lamino]-5-(4-(4-metil-l-piperazinil)butil]-2-oxazolidinona;

3-(((5-(4-clorofeni1)-2-furanil]metileno lamino 1-5-(3(4-metil-l-piperazinilIpropil]-2-oxazolidinona;

3[ ([5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilenolamino]-5-([4-(2-hidroxietil)-l-piperidinil]metil]-2-oxazolidinona;

3[[[5-4-clorofenil)-2-furanil]metileno lamino 1-5-((4-metil-l-piperazinil)metil]-2-oxazolidinona.

Composições Farmacêuticas Contendo Novos Compostos de Uretano Cíclicos

Os novos compostos de uretano cíclicos do pre sente invento podem ser administrados a humanos ou outros mamíferos por uma variedade de vias, incluindo, mas não limitadas a, formas de dosagem oral e injecções (intravenosas, intramusculares, subcutâneas e intraperitoneais). Outras nu.merosas formas de dosagem contendo os novos compostos de uretano cíclicos do presente invento podem ser facilmente for muladas por um perito na arte, utilizando os excipientes far maceuticos adequados como definido abaixo. Por considerações de concordância do paciente, as formas de dosagem oral são geralmente mais preferidas.

termo composição farmacêutica significa uma combinação compreendida de uma quantidade segura e eficaz de um ingrediente activo de ureia cíclica ou suas mistu30

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ras, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

A frase quantidade segura e eficaz, como a aqui usada significa uma quantidade de um composto ou composição suficientemente grande para modificar significativa e positivamente os sintomas e/ou a condição a ser tratada, mas suficientemente pequena para evitar efeitos laterais sérios (numa relação benefício/risco razoável), dentro do âmbito do julgamento médico correcto. A quantidade segura e eficaz de ingrediente activo para usar numa composição farmacêutica ou no método do presente invento variará com o estado particular a ser tratada, a idade e o estado físico do paciente a ser tratado, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, o ingrediente activo particular a ser utilizado, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados e factores semelhantes dentro do conhe cimento e perícia do médico assistente.

termo excipientes farmaceuticamente aceitáveis como aqui usado inclui qualquer material farmacologicamente inactivo, fisiologicamente inerte, conhecido de um perito na arte, que é compatível com as características físicas e químicas do ingrediente activo uretano cíclico parti cular seleccionado para uso. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não lhes estão limitados, polímeros, resinas, plastificantes, enchimentos, ligantes, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas tampão, agentes tensio activos, conservantes, agentes adoçantes, agentes saborizantes, corantes ou pigmentos de grau farmacêutico e agentes de viscosidade.

termo forma de dosagem oral como aqui usado significa qualquer composição destinada a ser sistemicamente administrada a um indivíduo por fornecimento da dita composição ao tracto intestinal de um indivíduo, através da boca do dito indivíduo. Para fins do presente invento, a forma de fornecimento pode ser na forma de uma pastilha, revestida ou não revestida; solução; suspensão; ou uma cápsula

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 revestida ou não revestida.

o termo injecção como aqui usado significa qualquer composição farmacêutica a ser sistemicamente administrada a um humano ou outro mamífero, através de fornecimento de uma solução ou emulsão contendo o ingrediente activo, por perfuração da pele do dito indivíduo com vista a for necer a dita solução ou emulsão ao sistema circulatório do indivíduo quer por injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal·

A velocidade de fornecimento sistémico pode ser satisfatoriamente controlada por um perito na arte, por manipulação de qualquer ura ou vários dos seguintes;

(a) o ingrediente activo apropriado;

(b) os excipientes farmaceuticamente aceitáveis; desde que as variantes não interfiram com a actividade do ingrediente activo particular seleccionado;

(c) o tipo do excipiente e a espessura e per-‘ meabilidade desejáveis concomitantes (propriedades de dilatação) do dito revestimento;

(d) as condiçoes da dependência do tempo do próprio excipiente e/ou dentro dos excipientes;

(e) a granulometria do ingrediente activo grê. nulado; e (f) as condições da dependência do pH dos excipientes .

Em particular, podem usar-se para linhas o— rientadoras da escolha apropriada a solubilidade, acidez e susceptibilidade à hidrólise dos diferentes ingredientes activos de uretano cíclico, tais como sais de adição de ácido, sais formados com o grupo carboxílico, p.ex., sais de metal alcalino, sais de metal alcalino-terroso, etc., e ésteres, p.ex. alquílicos, alcenílicos, arílicos, arilalquílicos. A— dicionalmente, as condiçoes de pH adequadas devem ser estabelecidas dentro das formas de dosagem oral por adição de un tampão adequado ao ingrediente activo de acordo com o padrãc

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 de libertação desejado.

Como estabelecido aqui anterioemente, excipientes farmacêuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, resinas, enchimentos, ligantes, lubrificantes, solventes, deslizantes, desintegrantes, co-solventes, agentes tensio activos, conservantes, agentes adoçantes, agentes saborizantes, sistemas tampão, corantes ou pigmentos de grau farmacêutico e agentes de viscosidade.

solvente preferido é água.

Agentes saborizantes entre os úteis aqui incluem os descritos em Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 18§. Edição, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300, aqui incorporado por referência. As composições farmacêuticas adequadas para usar aqui contêm geralmente de 0-2% de agentes saborizantes.

Corantes e pigmentos entre os úteis aqui incluêm os descritos em Handbook of pharmaceutical Excipients, pp. 81-90, 1986 pelas American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Society of Great Britain, aqui incorporado por referência. As composições farmacêuticas aqui incluídas contêm de 0-2% de corantes ou pigmentos.

Co-solventes preferidos incluem, mas não estão limitados a, etanol, glicerina, propilenoglicol, polieti lenoglicóis. As composições farmacêuticas do presente invento incluem cerca de 0-50% de co-solventes.

Sistemas tampão preferidos incluêm, mas não estão limitados a, ácidos acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, láctico, glucónico, glicérico, glutárico e glutâmico e seus sais de sódio, potássio e amónio. Particularmente preferidos são ácidos fosfórico, tartárico, cítrico e acético e seus sais. As composições farmacêuticas do presente invento contêm geralmente de 0-5% de sistema tampão.

Agentes tensio activos preferidos incluêm, mas não estão limitados a, ésteres de ácido gordo de polio- 28 65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20,000 βχ. - 90/08 xietileno-sorbitano, éteres de polioxíetileno-inonoalquílicos monoésteres de sucrose e ésteres e éteres de lanolina, sais de sulfato de alquilo, sais de sódio, potássio e amónio de ácidos gordos. As composições farmacêuticas do presente invento incluem 0-2% de agentes tensio activos.

Conserventes preferidos incluem, mas não estão limitados a, fenol, ésteres alquílicos de ácido para-hidroxibenzóico, ácido o-fenilfenolbenzóico e os seus sais, ácido bórico e os seus sais, ácido sórbico e os seus sais, clorobutanol, álcool benzilico, timerosal, acetato e nitrato fenilmercúrico,nitromersol, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno e propílparabeno. Particularmente preferidos são os sais de ácido benzóico, cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno e propílparabeno. As composiçoes farmacêuticas do presente invento incluem geralmente de 0-2% de conservantes.

Adoçantes preferidos incluem, mas não estão limitados a, sucrose, glucose, sacarina, sorbitol, manitol e aspar__tamo. Particularmente preferidos são sucrose e sacarina. As composições farmacêuticas do presente invento incluêm 0-5% de adoçantes.

Agentes de viscosidade preferidos incluêm, mas não estão limitados a, metilcelulose, carboximetilcelulo se de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, carbómero, povidona, acácia, goma de guar, goma de xantana e tragacanto. Particularmente preferidos são metilcelulose, carbómero, goma de xantana, goma de guar, povidona, carboximetilcelulose de sódio e silicato de magnésio-alumínio. As composiçoes farmacêuticas do presen te invento incluêm 0-5% de agentes de viscosidade.

Enchimentos preferidos incluêm, mas não estão limitados a, lactose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressível, amido, sulfato de cálcio, celulose dextro e microcristalina. As composiçoes farmacêuticas do presente invento contêm 030

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08

-75% de enchimentos.

Lubrificantes preferidos incluêm, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. As conposições farmacêuticas do presente invento incluêm 0,5-2% de lubrificantes.

Deslizantes preferidos incluêm, mas não estão limitados a, talco e dióxido de silício coloidal. As composições farmacêuticas do presente invento incluêm de 1-5% de deslizantes.

Desintegrantes preferidos incluêm, mas não estão limitados a, amido, amidoglicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio e celulose microcristalina, As composições farmacêuticas do presente invento incluêm de 4-15% de desintegrantes.

Ligantes preferidos incluêm, mas não estão limitados a, acácia, tragacanto, hidroxipropilcelulose, amido pré-gelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, soluções de açúcar, tais como sucrç se e sorbitol, e etilcelulose. As composições farmacêuticas do presente invento incluêm 1-10% de ligantes.

Consequentemente, as composições farmacêuticas do presente invento incluêm de 15-95% de um ingrediente activo de composto de uretano cíclico ou sua mistura; 0-2% de agentes saborizantes; 0-50% de co-solventes; 0-5% de sistema tampão; 0.2% de agentes tensio activos; 0,2% de conservantes; 0,5% de adoçantes; 0,5% de agentes de viscosidade; 0-75% de enchimento; 0,5.-2% lubrificantes; 1-5% de deslizantes; 4-15% de desintegrantes; e 1-10% de ligantes.

Compostos farmacêuticos adequados são aqui descritos nos Exemplos G-K. Está bem dentro das capacidades de um perito na arte variar os exemplos não limitativos aqui descritos para alcançar uma larga categoria de composições farmacêuticas.

Método de Tratamento de Arritmias com Compostos de Ure30

65.159

Case: N-548

Mod. 71 · 20.000 ex. 90/08 tano Cíclicos

Os compostos de uretano cíclicos aqui descritos são eficazes no tratamento de humanos ou outros mamíferos que sofrem de arritmias supraventriculares e arritmias ventriculares e/ou fibrilação cardíaca. Os novos compostos aqui descritos são úteis no tratamento de arritmia e fibrilação cardíaca; adicionalemente, os compostos de uretano cíclicos amino-substituídos descritos nas seguintes Patentes dos EUA, todas aqui incorporadas por referência, também são úteis no tratamento de arritmia e fibrilação cardíacas: 2.798.068 de Gever(transferida a The Norwich Pharmacal'' · Company) concedida em 2 de Julho, 1957; 2.802.002 de Gever (transferida a The Norwich Pharmacal Company) concedida em 6 de Agosto, 1957; 3.318.878 de Dunn (transferida a Smith Kline & French Laboratories), concedida em 9 de Maio, 1967;

e 4.393.204 de Pelosi (transferida a Norwich Eaton Pharmaceu tical, Inc.) concedida em 12 de Julho, 1983.

Conforme anteriormente indicado, excepto em caso raros, as arritmias supraventriculares não são consideradas ameaçadoras da vida e, geralmente, não são tratadas agrassivamente com fármacos anti-arrítmicos convencionais de vido aos seus efeitos laterais indesejáveis. Consequentemente, este tipo de arritmia não é usualmente tratada agressiva mente para meramente atenuar os sintomas que são caracterizados de suaves a graves. No entanto, os compostos aqui descritos exibem geralmente menos dos muitos efeitos laterais graves indesejáveis associados a muitos dos fármacos anti-arrítmicos convencionais e, consequentemente, podem muito bem ser uma terapia aceitável para indivíduos que experimentam desconforto mesmo que não se considerem numa situação de ameaça de vida.

Conforme estabelecido anteriormente, os compostos de uretano cíclicos amino-substituídos aqui descritos também são eficazes no tratamento de arritmias ventriculares que são, em regra muito mais graves do que arritmias auricu30

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - »0/08 / lares e, consequentemente, requerem terapia agressiva. Devido à gravidade das arritmias ventriculares, surgiram muitas classificações de tipo de paciente. (Ver, p.ex., citado em Thomas-Moore, indivíduo que é caracterizado prognosticamente significativo).

Indivíduos sofrendo de arritmias ventriculares benignas são, se forem tratados de um ponto de vista fisiológico, semelhantes aos indivíduos que experimentam arrít mias supraventriculares. Estes indivíduos não têm doença de coração e podem experimentar síncope, desmaios e palpitações e sofrem frequentemente de uma certa quantidade de angústia emocional proveniente da incerteza causada pelos seus sintomas físicos. Estes indivíduos geralmente sofrem de CVPs que são, na maioria, fisicamente inofensivos, mas compreensívelmente dão origem a um certo grau de ansiedade. Os compostos de uretano cíclicos aqui descritos geralmente exibem menos dos efeitos laterais indesejáveis que produziram tratamento indesejável destes indivíduos com muitos dos fármacos anti-arrítmicos convencionais até aqui reservados para estados de doença que ameaçam mais seriamente a vida. No entanto, estes indivíduos provavelmente benefeciarão de terapia que é geralmente melhor tolerada.

Uma outra classe de indivíduos que podem beneficiar de terapia utilizando os compostos de uretano cícli cos aqui descritos são os indivíduos que são caracterizados como sofrendo de arritmias prognosticamente significativas!¹Estes indivíduos sofreram geralmente enfarte miocardíaco e podem ter CVPs e/ou episódios de taqui-arrítmia ventricular não mantida, quer sintomática quer assintomática. Eles não exibem o mesmo grau de sintomas que ameaçam a vida urgentes, imediatos, que os indivíduos que se descrevem aqui a seguir e não estão, por caracterização convencional, em perigo de morte próxima ou imediata. Eles estão, no entanto, num riscc significativamente maior de morte súbita do que o geral da população e, consequentemente estariam em risco reduzido de

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 falha coronária com terapia utilizando os compostos de uretano cíclicos aqui descritos.

Existem outros indivíduos que exibem continue, mente arritmias que ameaçam a vida e estão em perigo de morte próxima ou imediata. Nestes indivíduos, existe geralmente taqui-arrítmia ventricular mantida ou fibrilação ventricular. As arritmias ventriculares nestes indivíduos produzem geralmente sinais ou sintomas hemodinamicamente significativos tais como síncope, falha de coração, isquémia miocardíaca ou hipotensão. Estes pacientes têm o risco mais elevado de morte cardíaca súbita e usualmente a forma mais grave de doença cardíaca latente. Ver Morqanroth & Biqqer na p. 1498. 0s uretanos cíclicos aqui descritos e as suas composições farmacêuticas são uma terapia anti-arrítmica agressiva, eficaz, adequada para usar nas classes de indivíduos com menos de alguns dos efeitos laterais indesejáveis até agora geralmente tolerados com anti-arrítmicos convencionais, sem neces. sidade, e a indesponibilidade de uma alternativa adequada para tratar as arritmias que ameaçam a vida.

Como estabelecido acima, os compostos de uretano cíclicos aqui descritos exibem menos dos muitos efeitos laterais indesejáveis associados a muitas terapias anti-arrítmicas convencionais. Estes efeitos laterais incluem, mas não estão limitados a, toxicidade pulmonar, depressão cardíê ca e efeitos neurológicos não específicos no tecido cardíaco .

Adicionalmente, os compostos de uretano cícli cos aqui descritos são anti-fibrilatórios assim como anti-arrítmicos; eles previnem a morte cardíaca súbita por prolongamento uniforme do período não excitável do coração durante cada batida do coração. Terapias convencionais exibem propriedades anestésicas e/ou depressivas cardíacas que apenas tornam o coração menos sensível não menos fibrilatório.

0s compostos de uretano cíclicos amino-substituídos aqui descritos são úteis no tratamento de arritmias cardíacas e/ou fibrilaçao cardíaca em humanos ou outros ma30

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Case: N-548

míferos. Consequentemente, o presente invento refere-se a um método para tratamento de um humano ou outro mamífero sofrendo de arritmia cardíaca e/ou fibrilação cardíaca que com preende administrar ao dito humano ou outro mamífero uma quantidade segura e eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo de 15-90% de um composto uretano cíclico tendo a fórmula geral:

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 na qual (a) X é um heterociclo ou carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado;

(b) R é seleccionado do grupo consistindo em ligação covalen te, nada, heteroátomo, carbonilo, anel heterocíclico, carbociclo, alquilo, alcelino, alcoxi, alquilamino, arilalquilo, acilo, ariloxi, aciloxi e acilamino;

(c) Y é um heterociclo ou carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ou não é nada;

e na qual quando R não é nada, X e Y são sistemas de anéis fundidos; e quando R é uma ligação covalente, X e Y são sistemas de anéis ligados através de uma ligação covalente; e quando Y não é nada, R é uma ligação covalente e X está liga do a L através de R;

(d) Ri, R2 e R3 são independentemente, seleccionados do grupo consistindo em nada, Cl, F, Br, NH2, CF3, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilc carboxialquilo, aminoalquilo, acilamino e aciloxi;

(e) L é seleccionado do grupo consistindo em alquilamino, al cenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino; no qual

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 o átomo de azoto de L está ligado ao átomo de azoto na posição 3 da porção de anel uretano cíclico;

(g) A é um heteroalquilo C^-Cg, substituído ou não substituí, do, saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; e tem pelo menos um átomo de azoto adjacente a R4; e (h) R5 é um alquilo C]_ ou C2 substituído ou não substituído ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

e 10-85% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

O SISTEMA DE ANÉIS (X-R-Y)

Os novos compostos de uretano cíclicos aqui descritos que sao úteis como um método de tratamento de arritmias cardíacas e/ou fibrilação cardíaca são compreendidos de uma porção uretano cíclica ligada a um sistema de anéis (X-R-Y) através de uma porção de ligação (L). Os uretanos cíclicos têm um átomo de azoto na posição 3 e um átomo de oxigénio na posição 1 e são substituídos com um grupo conten do amino (A) separado do átomo de carbono da porção uretano cíclico por um grupo de intervalo (R4).

sistema de anéis (X-R-Y) é uma porção contendo anel e consiste num ou mais, preferivelmente um ou dois, anéis fundidos ou não fundidos, saturados ou insaturados, susbtituídos ou não substituídos, como definido aqui. Consequentemente, o sistema de anéis pode ser monocíclico (Y não é nada) ou policíclico (tanto X como Y são anéis ou todos de X, R e Y são anéis). Cada anel pode ser tanto um carbociclo como um heterociclo e pode conter 5, 6 ou 7, preferivelmente 5 ou 6, membros.

É preferível que o sistema de anéis seja poli cíclico e seja compreendido de dois anéis não fundios. É

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Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 mais preferível que o anel (Y) adjacente à porção de ligação (L) seja um heterociclo, mais preferivelmente um anel de cin co membros que contém um átomo de oxigénio na posição 1. Adi cionalmente, quando há dois anéis no sistema de anéis, é pre ferível que o heterociclo (Y) esteja ligado covalentemente (através de R) ao outro anel (X) na posição 5 do heterociclo Y e na posição 1 do anel X e que o heterociclo γ esteja ligadoà extremidade contendo carbono da porção L na posição 2 do heterociclo Y.

Apesar de não ser preferido, é aceitável que o sistema de anéis policíclico seja um sistema de anéis policíclico compreendido de dois anéis (Xe Y) que estão separados por um alquilo, um carbonilo ou um heteroátomo, preferivelmente oxigénio (R). Adicionalmente, um sistema de anéis adequado pode incluir um sistema de aneis polici^clico compreendido de dois anéis (X e Y) que estão fundidos (R não é nada) ou de três anéis (X, R e Y) que estão fundidos. Quando R é um anel, é preferivelmente um carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros.

Um sistema de anéis particularmente adequado é monocíclico e consiste em apenas um carbociclo (X) que está ligado covalentemente à porção contendo carbono de L (R é covalente e Y não é nada). No entanto, quando há apenas um anel no sistema de anéis, é preferível que o anel seja um carbociclo de 6 membros que está mais preferivelmente substituído com pelo menos dois, e mais preferivelmente pele menos três, substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo em, mas não limitado a, hidroxi, metilo, cloro, metoxi e benzoilo.

Quando substituídos, quaisquer ou todos dos membros do sistema de anéis, quer seja monocíclico ou policí clico, podem ter um ou mais substituintes. Os ditos substituintes podem ser independentemente, seleccionado do grupo consistindo em, mas não limitado a, Cl, F, Br, NH2, CFg, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialqui36

65.159

Case: N-548 lo, alquilo, aminoalquilo, acilamino, aciloxi e carboxialqui lo, especialmente Cl, F, Br, 0H e CH3.

Sistemas de anéis (X-R-Y) preferidos dos uretanos cíclicos úteis como um método mia mas e/ou fibrilação cardíacas, como não estão de tratamento para arrít definidos aqui incluem, limitados a:

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Sistemas de anéis preferidos dos novos uretanos cíclicos úteis como um método de tratamento de arritmias e/ou fibrilação cardíacas incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, anéis monocíclicos incluindo, mas não limitados a; 2-acetoxi-5-clorofenilo; 3-hidroxi-5-hidroximetil-2-metil-4-piridinilo; 2-tienilo; 4-pirimidinilo; 5-metoxicarbonil-2-furanilo; ciclo-hexilo; 5-cloro-2-hidroxifenilo; 5-cloro-2-metoxifenilo; 2-metanossulfonilaminofenilo; 3-aminofenilo; 2-metoxifenilo; 5-etil-2-furanilo; 3-metoxifenilo; 2-aminofenilo; e 3,5-dimetil-4-hidroxifenilo e 5-acetiloximetil-2-furanilo. Sistemas de anéis policíclicos adequados que consistem em dois anéis não fundidos ligados covalentemente um ao outro, incluem, por exemplo, mas não estão limitados a; 5-(4-carboxifenil)-2-furanilo; 5-(4-metanossulfonilfenil)-2-furanilo; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-furanilo; 5-(4-metanossulfonilaminofenil)-2-furanilo; 5-(4-bromofenil)- -2-oxazolilo; 5-(4-metoxifenil)-2-furanilo; 5-(1-ciclo-hexen-l-il)-2-furanilo; 5-ciclo-hexil-2-furanilo; 5-(3-trifluç> rometilfenil)-2-furanilo; 5-(4-metilfenil)-2-furanilo; 2-(4 -clorofenil)-3-furanilo); 5-(4-clorofenil)-2-furanilo); 5-(4-fluorofenil)-2-furanilo. Sistemas de anéis policíclicos adequados que consistem em dois anéis não fundidos, ligados um ao outro através de um heteroátomo, alquilo ou outro gru po contendo carbono não cíclico, incluêm, por exemplo, mas não estão limitados a, 2-benziloxi-5-clorofenilo; 4-benziloxifenilo; 3-(4-t-butilfeniloxi)fenilo; 3-benzil-2,4-diclorofenilo; 2-cloro-3-benziloxifenilo; 3-(4-clorofenoxi)fenilo. Sistemas de anéis policíclicos adequados contendo dois ou mais anéis fundidos incluêm, por exemplo, mas não estão limitados a, lH-indol-3-ilo; 2-fluorofenilo; 2-naftilo;; 2-hidroxi-l-naftilo; 2-quinolinilo; 5-cloro-2-benzofuranilo.

A PORÇÃO DE LIGAÇÃO (L)

L é a porção de ligação dos compostos de ure

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Case: N-548

tano cíclicos anti-arrítmicos e anti-fibrilatórios do presente invento. A extremidade contendo carbono de L está ligada ao sistema de anéis X-R-Y em Y, mas se Y não for nada, em X; mais preferivelmente na posição 2 do anel Y ou na po5 sição 1 de X, se Y não for nada. 0 azoto na porção L está ligado ao átomo de azoto na posição 1 da porção uretano cíclico. A porção L é seleccionada do grupo consistindo em alquilamino, alcenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino, preferivelmente alquilimino, mais preferivelmente um alquilimino C^, CH=N.

A PORÇÃO URETANO CÍCLICA

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08

A porção uretano cíclica dos compostos úteis como agentes anti-arrítmicos e anti-fibrilatórios como aqui descrita dá aos compostos descritos o seu nome caracteristico . A porção uretano cíclica pode ser um anel de 5 ou 6 rtiem bros, preferivelmente um anel de 5 membros. A porção uretano cíclica tem a seguinte estrutura:

na qual R5 é um alquilo C^ ou C2 preferivelmente um alquilo Cl· Quando R5 é um alquilo Cp o uretano cíclico é um anel de 5 membros e quando R5 é um alquilo C2» o uretano cíclico é um anel de 6 membros.

A é um heteroalquilo Cj^-Cg de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ou um anel beterocíclico de 5, 6 ou 7, preferivelmente 6, membros, substituído ou não substituído, satura do ou insaturado. A porção A, quer seja um heteroalquilo ou um heterocíclo, tem de ter um átomo de azoto adjacente a R4

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08

Quando A é um heteroalquilo substituído, é preferível que os substituintes sejam seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, metilo, hidroxietilo, alquilo, heterociclo, arialquilo, mercaptoetilo e metanossulfonilo. Quando o heterociclo A tem dois átomos de azoto, é preferível que o átomo de azoto não adjacente a R4 (que no caso de um heterociclo de 6 membros é para em relação ao átomo de azoto adjacente a R4) seja substituído com substituintes seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, mercaptoetilo, metanossulfonilo, heterociclo e arialquilo. Quando o heterociclo A tem apenas um átomo de azoto e A é um anel de 6 membros, a posição para em relação ao átomo de azoto que está a seguir a R4 é preferivelmente substituída com substituintes seleccionados do grupo consistindo em, mas não limitado a, hidroxietilo, hidroxi, oxo e metilo.

Porções (A) contendo amina preferidas dos uretanos cíclicos úteis como agentes anti-arrítmicos e anti-fibrilatórios aqui definidos incluêm, mas não estão limitados a:

-N \ f ⁰ ! \

-N N-CH2CH2OH

/

-N \

r

-N

N-CH(CH3)2 \—/ \

N-CH₂CH₃

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Case: N-548

-N ;-CH₂CH₂OH

/	Ά
-N	N-CH9CH7SH
	J

Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08

Porções A adequadas, consequentemente, podem incluir, mas não estão limitadas ao seguinte: porções onde A é um heteroalquilo incluem, mas não estão limitados a, dimetilamino; dietilamino; h'i^l(S-2-hidroxietilamino; bis-[ (1-metil)etil]amino; N-benzil-N-metilamino; N-(2-hidroxietil)-Nmetilamino. Porções A adequadas onde A é um heterociclo incluêm, mas não estão limitadas a, N-(1-metiletil)-N-[2-hidro xi-2-[(4-metanossulfonilamino)-fenil]etil]amino; 4-fenil-l-piperazinilo; 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo; 4-(l-metiletil]-1-piperazinilo; 4-(2-metil)-propil-1-piperazinilo; 4-hexil-l-piperazinilo; 4-benzil-l-piperazinilo; 1-piperazinilo; 4-hidroxi-l-piperidinilo; 4-metil-l-piperazinilo; 4-n-butil-l-piperazinilo; 4-etil-l-piperazinilo; 3-(4-metil-lpiperazinilo)-3-axopropilo; 4-fenil-l-piperazinilo; N-(2-piridinil)-l-piperazinilo; N-(2-pirimidinil)-1-piperazinilo; 4-(4-metoxifenilo)-l-piperazinilo; 4-acetil-l-piperazini lo; N-metil-N-fenilamino; 1-imidazolilo; 4-(2-raetilfenil)-l-piperazinilo; 4-(4-metanossulfonilamino)-1-piperazinilo; N-morfolinilo; N-tiomorfolinilo; 4-oxo-l-piperidinilo; 2-(t-buroxicarbonil)-l-pirrolidinilo; pirrolidinilo; 4-(4-ace tilfenilo)-1-piperazinilo; hexa-hidro-lH-azepin-l-ilo.

ϊ?4 está ligadc à porção uretano cíclico na posição 5 (quando R5 é um alquilo C|) e na posição 6 (quando R5 é um alquilo C₂) da porção uretano cíclico e a um átomo de azoto de A. R4 é seleccionado do grupo consistin do em, mas não limitado a, alquilo, alcenilo, alcinilo, al41

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Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 quilacilo e heteroalquilo, especialmente alquilos C3-C5, i. e. propilo, butilo, pentilo e hexilo.

Como estabelecido aqui anteriormente, os compostos uretano cíclicos aqui descritos são compreendidos de uma porção uretano cíclico ligada a um sistema de anéis através de uma porção de ligação. Consequentemente, compostos adequados do presente invento incluem, mas não estão limitados aos seguintes compostos, e aos seus sais hidrocloreto: 3[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilenolamino]-5-(1-piperidinilmetil)-2-oxazolidinona;

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-fnranil]metilenolamino]-5-[3-(1-pipe ridinilJpropil)1-2-oxazolidinona;

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanilJmetilenolamino J —5—[4-(4-meti1-1-piperazini1)buti11-2-oxazolidinona;

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilenoJamino]-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona;

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]aminol-5-[[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinilJmetil7-2-oxazolidinona;

3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanillmetilenolamino]-5-[(4-metil-1-piperazinil)metil1-2-oxazolidinona.

3-[[[5-(4-metilfenil)-2-furanilJmetilenolamino1-5-(1-pirroli dinilmetil1-2-oxazolidinona.

Os Exemplos M-S aqui incluídos exibem certas situações de pacientes e ilustram os métodos nos quais os compostos de uretano cíclicos podem ser usados no tratamento de arritmias e fibrilação cardíaca. Está bem dentro das capacidades de um perito na arte variar os exemplos não limitativos aqui descritos para tratar uma larga classe de indivíduos sofrendo de arritmia e fibrilação cardíacas.

Os seguintes exemplos servirão ainda para ilustrar o presente invento.

EXEMPLO A

Síntese de Hidrocloreto de 3-[[[5—(4-clorofenil)-2-furanil1 metilenolamino1-5-(l-piperidinilmetill-2-oxazolidinona

- 42 65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-(1-piperidinilmetil]-2-oxazolidinona é preparado como descrito abaixo.

5-(4-clorofenil)-2-furancarboxaldeído [prepara/do como descrito na Patente dos EUA 4.882.354, de Huang et al. (transferida a N.orwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. ) concedida em 21 de Novembro de 1984; ver cols 7 & 8, pela presente aqui incorporada por referência] (3,92 g, 19,0 •mole) e a 3-amino-5-(1-piperidinil)metil-2-oxazolidinona (378g 19,0 mmole) [preparada como descrito na Patente dos EUA 2.802.002, de Gever (transferida a Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), concedida em 6 de Agosto de 1957; ver Exemple 1, Parte A, pela presente aqui incorporada por referência] em 150 ml de álcool são tratados com 3 ml de ácido clorídrico concentrado 8pH ca3). Agita-se e aquece-se a mistura reac cional ao refluxo durante 2,5 horas. Arrefece-se e filtra-se a mistura para dar hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-(1-piperidinilmetil]-2-oxazolidinona em bruto que é purificado por uma recristalização a partir de nitrometano (carvão ac<jtivado), produzindo 3,2 g.

EXEMPLO B

Síntese de ΰί-hidrocloreto de 3-[Γr5-(4-clorofenil)-2-fura— nilImetilenolamino]-5[l-(4-metil-l-piperazinil)metil-2-oxazolidinona

di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno lamino]-5-[l-(4-metil-l-piperazinil)metil]-2-oxazolidinona é preparado como descrito abaixo.

I.Síntese de Hidrocloreto de 3-Γ(fenilmetilenolamino1-5-[l-(metil-l-piperazinil)metil]-2-oxazolidinona

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Aquece-se ao refluxo uma solução de 5-(clorometil)-3-((fenilmetileno)amino]-2-oxazolidinona(preparada como descrito em Stereospecific Synthesis of Some Opticaly Active 5-Substituted-3-Aralkilidenearaino-2-oxazolidinones, por N.D. Harris, J.Orq. Chem. Vol 28, pp. 745-748 (1963) (pe la presente aqui incorporada por referência) (5,0 g, 0,021 mole), dimetilformamida (50ml), e N-metilpiperazina (25ml). Mantém-se o refluxo durante 4 horas. Concentra-se a solução sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Dissolve-se o resíduo em etanol absoluto (20ml) e arrefece-se num banho de gelo. Separa-se um sólido, recolhe-se e seca-se depois ao ar para dar 2 g de produto bruto. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida, depois sob alto vácuo a 55-60°C. Remove-se um líquido claro, deixando um resíduo sólido húmido. Tritura-se este resíduo com acetonitrilo dando um sólido. Recolhe-se e seca-se parcialmente ao ar o sólido. Combina-se este sólido com o produto bruto acima, tritura-se com acetonitrilo (25 ml), recolhe-se e seca-se ao ar para dar 4,05 g (0,012 mole) de intermediário.

II. síntese de 3-Γ Γí5-(4-ciorofenil)-2-fnranÍl]metileno] aminoΊ-5-Γl-(metil-l-piperazinil)—2-oxazolidinona

Sujeita-se uma mistura do intermediário sin- 44 65.159

Case: N-548

Mod. 71 20.000 ex. - 90/08 * tetizado r.a Parte I acima (4,05 g, 0,012 mole), HCI2N (125 ml) e 5% de Pd/C em 50% de Ε^ΟΒΙ,Ο g) a hidrogénio num aparelho de ^Darra 2,76X10·^ (40 psi), à temperatura ambiente. Após 1 hora, pára-se a agitação. Remove-se o catalisador por 5 filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso.

Suspende-se este resíduo em dimetilformamida, adiciona-se depois a uma solução de 5-(4-clorofenil)-2-furan carboxaldeído [preparado como descrito na Patente dos EUA 4.882.354, de Huang et al. (atribuída a Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc) concedida em 21 de NOvembro de 1984; ver cols 7 & 8, pela presente aqui incorporada por referência] (2,5 g, 0,012 mole) em dimetilformamida (40 ml). Agita-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite.

Recolhe-se e seca-se parcialmente ao ar o sólido. Recristaliza-se este sólido levando-o à ebulição em etanol absoluto, depois adiciona-se H2O para dissolver. Após arrefecimento num banho de gelo, recolhe-se o sólido, seca-se ao ar e seca-se em vácuo a 100°C para dar 2,08 g (0,0044 mole)· de di-

-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[1-4-metil-l-piperazinil)metil]-2-oxazolidinona.

EXEMPLO C

Síntese de Hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil] metileno]amino]-5-[[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinilImetil]-2-oxazolidinona θ

hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2furanil]metileno lamino]-5-[[4-(2-hidroxietil)-l-piperidinilJ metil]-2-oxazolidinona é preparado como descrito abaixo.

- 45 65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

I. Síntese de Hidrocloreto de 3-fenilmetileno-5-[4-(2-hidroxietil)-l-piperidinil)metil-2-oxazolidinona ₅ Trata-se uma solução de 5-(clorometil)-3-[(fe nilmetileno)amino]-2-oxazolidinona, preparada como descrito na Parte I do Exemplo B, (10,0 g, 0,04 mole) em 270 ml de dimetilformamida seca com iodeto de sódio anidro (12,6 g, 0,08 mole) aquece-se durante 0,5 horas. Trata-se então a solução reaccional com carbonato de potássio anidro (5,8 g, 0,04 mole), seguido da adição de 4-piperidinoetanol (5,43 g, 0,04 mole). Aquece-se a mistura reaccional até perto de refluxo durante 2 horas e mantém-se à temperatura ambiente durante 6,0 horas. Filtra-se a mistura reaccional e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para deixar um residuo ⁵ oleoso. Trata-se o resíduo com 300 ml de H2O e extrai-se com 3 porções de 300 ml de acetato de etilo. Combinam-se os extractos de acetato de etilo e secam-se sobre sulfato de magmésio anidro. Remove-se o dessecativo e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para dar um óleo âmbar.

θ Toma-se o óleo em etanol absoluto (100 ml) e trata-se com uma mistura saturada de HCI etanólico. Agita-se a solução reaccional durante 10 minutos para cristalizar um sólido cor de bronze claro. Recclhe-se e lava-se o sólido com éter anidro. Recristaliza-se então a amostra a partir ⁵ de etanol absoluto (carvão activado) para dar o hidrocloreto de 3-fenilmetilenoamino-5-[4-(2-hidroxietil)-l-piperidinil)metil]-2-oxazolidinona.

II. Síntese de hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furani11metilenolamino1-5-ΓΓ 4-(2-hidorxietil)-l—piperidiniljmetil]-2-oxazolidinona

Trata-se uma solução do intermediário sintetizado na Parte I, acima (2,0 g, 0,006 mole) em 200 ml de

CHI 2N com 5% de paládio sobre carbono [50% de H2O (2,0g)J.

55.159

Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex.-90/08

Reduz-se a mistura reaccional num aparelho de parr sob hidro génio. Para-se a saída de hidrogénio após 0,5 horas, após se alcançar 140% do teórico. Remove-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para deixar um resíduo quase branco. Trata-se o resíduo com uma solução de 5-(4-clorofenil)-2-furancarboxaldeído [preparado como descrito na Patente dos EUA 4.882.354, de Huang et al. (transferida a Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) concedida em 21 de Novembro de 1984; ver cols 7 & 8, pela presente aqui incorpo rada por referência] (1,21 g, 0,006 mole) em 50 ml de dimetilformamida seca. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Filtra-se a mistura reaccional e lava-se com éter anidro para dar 2,44 g de produto. 0 produto resultante é ainda purificado por uma recristalização a partir de álcool absoluto (adiciona-se uma pequena quantidade de H₂0) (carvão activado/Celite) para dar 1,4 g de hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno] amino]-5-[[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinil]metil]-2-oxazolidinona.

EXEMPLO O

Síntese de Hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanillmetilenolamino]-5-[3-(1-piperidinil)propill-2-oxazolidinona ri X-CH=N-N

HC1 CH₂CH₂CH₂ ⁿ^__í hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(1-piperidinil)propil]-2-oxazolidinona é preparado como descrito abaixo.

I) Síntese de solução contendo Ácido meta-cloroperoxiben- 47 -

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 zóico

Coloca-se num frasco de três tubuladuras de 5 litros com um agitador mecânico Η₇0 (1000 ml), sulfato de ma gnésio x 7H20 (5,77 g, 0,0234 mole), depois hidróxido de sódio (138,5 g, 3,46 mole). Arrefece-se a solução turva resultante num banho de gelo a 10-15°C. Adiciona-se peróxido de hidrogénio a 30% (340 ml), seguido de dioxano (1250 ml). Durante agitação vigorosa a 10-15°C, adiciona-se cloreto de 3-clorobenzoilo (200 g, 1,143 mole) vertendo uma corrente len ta, mantendo a temperatura C 28°C. Arrefece-se a mistura resultante para 15-20°C e agita-se 30 minutos. Enquanto está a 15°C, adiciona-se H2SO4 a 20% (arrefecido, tanto de 3100 ml quanto possível) durante a agitação. Após 10 minutos transfere-se a mistura para um funil de separação de 6 litros, adicionando o restante H2SO4 a 20%. Separa-se a camada orgânica e extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 (2x500 ml, 4x250 ml). Secam-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04- A solução filtrada contém 1,14 mole de ácido meta-cloroperoxibenzóico e usa-se.

II. Sal Benzilidenoe-tilcarbaza-to de Potássio

Agita-se uma solução de carbazato de etilo (50,0 g, 0,480 mole), ácido acético (350 ml) e benzaldeído (49 ml, 50,9 mg, 0,480 mole) durante 2 horas. Verte-se a mistura em H2O (^-3500 ml) que se agita 1 hora. Recolhe-se o sólido, lava-se com H2O e seca-se ao ar. Continua-se a secagem a 50°C para dar 85 g (0,4422 mole) de carbazato de ben zilidenoetilo.

Dissolve-se o carbazato de benzilidenoetilo (40,0 g, 0,2081 mole) em etanol absoluto (500 ml). Adiciona-se a esta solução uma solução de t-butóxido de potássio (23,4 g, 0,2081 mole) em etanol absoluto (200 ml, preparado por adição porção a porção, depois arrefecimento em gelo) numa porção. Agita-se a mistura resultante 1,5 horas à tem48

65τ159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 peratura ambiente. Recolhe-se o sólido, lava-se ccm éter anidro e seca-se ao ar. Continua-se a secagem a 60°C para dai’ 45,0 g (0,1954 mole) de sal benzilidenoetilocarbazato de potássio .

III. Síntese de 4-penten-l-ol, Éster Benzilico

Trata-se uma solução agitada de 4-penten-l-ol (77 ml, 64,6 g, 0,75 mole) em dimetilformamida (800 ml) ccm NaH, 60% em óelo mineral (30,0 g, 0,75 mole) porção a porção ao longo de ^2 horas. Mantém-se a temperatura a 10-20°C com arrefecimento suave em banho de gelo. Após adição, agita-se a mistura 2 horas à temperatura ambiente, depois aquece-se a 80-90°C durante 2 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, arrefece-se a mistura para 5-10° C. Durante a agitação a 5-10°C, adiciona-se cloreto de benzilo (86,3 ml, 0,75 mole) gota a gota ao longo de aproximadamente 45 minutos. Continua-se a agitação a frio durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante a noite. Aquece-se a mistura a 80-90°C durante 3 horas, depois arrefece-se para a temperatura ambiente. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida para um. resíduo sólida oleosa.Suspende-se este resíduo em H2O (400 ml), depois extrai-se com éter etílico (4x200 ml). Lava-se o extracto éter com H2O (4x150 ml), depois seca-se sobre MgSOzj. Concentra-se a solução filtrada sob pressão reduzida num evaporador rotativo para dar 4-pen ter.-l-ol, éster benzílico (102 g, 0,579 mole) como um resíduo líquido.

IV. Síntese de (4,5-Epoxi)pentan—l-ol, Éster Benzílico

Agita-se uma solução de ácido meta-cloroperoxibenzóico (preparado de acordo com a Parte I aqui incluí, da) contendo>— 1,14 mole de perácido em CH2CI2 e dioxano e arrefece-se a 0-5°C. Adiciona-se c 4-penten-l-ol. éster ben49

Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 zílico (preparado de acordo com a Parte III aqui incluída) (102 g, 9,579 mole) gota a gota a 0-5°C durante uma hora. Agita-se a solução fria e deixa-se aquecer lentamente para a temperatura ambiente. Continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 5 dias. Lava-se a solução com NaGH (2x 3500 ml, realizada por lavagem em porções de 1/3). Seca-se a camada orgânica sobre MgSO^,. Concentra-se a solução filtr^ da sc-b pressão reduzida até um resíduo líquido que é destilado eir. vácuo recolhendo o produto de 95-120°C a 133,32-66, 66 Pa (1-0,5 mm Hg), dando 77,2 g (0,402 mole) de (4,5-epoxi)pentan-l-ol, éster benzilico.

V. Síntese de 5-[3-(fenilmetoxi)propill—3—fenilmetileno—

-amino—2-oxazolidinona

Aquece-se ao refluxo uma solução agitada de sal benzilidenoetilcarbazato de potássio comc sintetizado na Parte II (34,0 g, 0,1476 mole), dimetilformamida (550 mV e (4,5-epoxi)pentan-l-ol, éster benzílico, como preparado de acordo com a Parte IV aqui incluída (42,6 g, 0,2214 mole 1,5 eq.). Mantém-se o refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, concentra-se a mistura sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Dissolve-se este resíduo em CH2CI2 (500 ml), depois lava-se com H2O (4x200 ml), solução de NaCl saturada (1x200 ml), depois seca-se sobre MgSOzj. Concentra-se a solução filtrada sob pressão reduzida para um resíduo ole oso. Tintura-se o resíduo em éter anidro (500 ml) agitando durante 15 minutos. Recolhe-se o sólido, lava-se com éter e seca-se ao ar para dar 27,1 g (0,081 mole) de 5-[3-fenilmetoxi)propil]-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona.

VI. Síntese de 3-fenilmetilenoamino-5-(3-hidroxi)propil—

-2-oxazolidinona

Sujeita-se uma mistura de 5-[3-(fenilmetoxi)

- 50 65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 propil]-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (20,0 g, 0,0591 mole), HC1 2N (45o ml) e 5% Pd/C: 50% de H₂0 (-5 g) a hidro génio num aparelho de Parr a 2,76xl0⁵ Pa (40 psi) â temperatura ambiente. Após 2 horas, pára-se a saída de H₂ a 100% do teórico. Remove-se o catalizador por filtração e ccncentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso.

Repete-se a reacção acima de um modo idêntico usando 22,0 g (0,0650 mole) de 5-[3-(fenilmetoxi)propil]-3fenilmetenoamino-2-oxazolidinona. 0 procedimento dá um resíduo oleoso.

Combinam-se os resíduos acima (0,1241 mole) e adiciona-se a dimetilformamida (500 ml), benzaldeído (13,17 g, 0,1241 mole) e peneiros moleculares (3 Angstrom) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Removem-se os peneiros por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Cromatografa-se este resíduo num Waters Prep 500 numa fase de sílica gel normal, eluindo com MeOH a 2,5%/CH₂Cl₂. Combinam-se fracções contendo produto e concentram-se sob pressão reduzida para um resíduo semi-sólido. Tritura-se este resíduo em éter anidro (400 ml) por agitação durante 30 minutos. Recolhe-se o sólido e seca-se ao ar para dar 23,68 g (0,0954 mole) de 3-fenilmetilenoamino-5-(3-hidroxi)propil-2-oxazolidinona.

VII. Síntese de 5-(3-Cloropropil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona

Agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 3-fenilmetilenoamino-5-(3-hidroxi)propil-2-oxazolidinona (10,88 g, 0,0438 mole), CHC13, (200 ml) e piridina (4,25 ml·, 4,16 g, 0,0526 mole, 1,2 eq.). adiciona-se gota a gota cloreto de tionilo (11,2 ml, 18,2 g, 0,1533 mole, 3,5 eq.) durante 35-45 minutos à temperatura ambiente (observa-se que é ligeiramente exotérmico). Após adição completa, aquece-se

65.159

Case: N-548

Mod. 7i - 20.000 ex. - 90/08 a solução ao refluxo. Mantém-se o refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, concentra-se a solução sob pressão reduzida para um resíduo sólido que é destilado azeotropicamente com tolueno (2x50ml). Dissolve-se o sólido em CH2CI2 (2x 50 ml), depois lava-se com Η₂0 (3x100 ml). Seca-se o CH2CI2 sobre MgSO4, filtra-se, depois concentra-se sob pressão reduzida para dar 5-(3-Cloropropil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (11,2 g, 0,0420 mole) como um resíduo sólido·

VIII. Síntese de 3-fenilmetilenoamino-5-[3-(1-piperidi- nil )propil-2-oxazolidinona

Aquece-se ao refluxo uma solução agitada de

5-(3-cloropropil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (2,7 g, 0,0101 mole), dimetilformamida (75 ml) e piperidina (2,15 g, 0,0253 mole, 2,5 eq.). Mantém-se o refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, concentra-se a solução sob pressão reduzida para um resíduo sólido oleoso. Suspende-se o resíduo em H2O (2oo ml), depois extrai-se com acetato de etilo (3x100 ml). Seca-se o acetato de etilo sobre MgS04, filtra-se, depois concentra-se sob pressão reduzida para um resíduo sólido oleoso. Tritura-se este resíduo em hexano agitando 1 hora. Recolhe-se o sólido e seca-se ao ar dando 1,67 g (0,0053 mole) de 3-fenilmetilenoamino-5-[3-(1-piperidinil) propil]-2-oxazolidinona.

IX. Síntese de Hidrocloreto de 3~[[r5—(4-clorofenil)-2-

-furanilJmetilenolaminol-5-[3-(1-piperidinil)propill-2-oxazolidinona

Sujeita-se uma mistura de 3-fenilmetilenoamino-5-[3-(1-piperidinil)propil]-2-oxazolidinona (1,67 g, 0,0053 mole), HC12N (125 ml) e 5% Pd/C:50% de H₂0 (~ 2 g) a hidrogénio num aparelho de Parr a 2,76x10^ Pa (40 psi) à ten

- 52 65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 peratura ambiente. Após ^1 hora, pára-se a saída de H₂ a 100% do teórico. Remove-se o catalizador por filtração. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso que é destilado azeotropicamente com etanol absoluto (2x25 ml) dando um resíduo sólido.

Agita-se à temperatura ambiente durante a noi te uma solução do resíduo obtido acima, dimetilformamida (50 ml) e 5-(4-clorofenil)-2-furancarboxaldeído [preparado como descrito na patente dos EUA 4.882.354, de Huang et al. (tranferida a Norwich Eaton Pharmaceutical, Inc.) concedida em 21 de Nõvembro de 1984; ver cols 7 & 8, pela presente aqui incorporada por referência] (1,10 g, 0,0053 mole). Filtra-se a mistura recolhendo o sólido que é recristalizado a partir de etanol absoluto/H₂0, levando-se à ebulição em etanol absoluto, depois adicionando H₂0 até se obter uma solução. Filtra-se isto, depois arrefece-se em gelo. Recolhe-se o sólido, seca-se ao ar, depois seca-se sob vácuo a 77°C durante 15 a 16 horas para dar 1,14 g (0,0025 mole) de hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(1-piperidinil)propil]-2-oxazolidinona.

EXEMPLO E

Síntese de Dí—hidrocloreto de 3—[[[5-(4-clorofenil)-2-fnra— nil]metileno]amino]-5-[3-(4metil-l-piperazinil)propil]-2—

-oxazolidinona

di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)~ -2-furanil]metileno Jamino]-5-[3-(4-meti1-1-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona é preparado como descrito abaixo.

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

I. Síntese de 5-(3-cloropropil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona

5-(3-cloropropil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolídinona é preparada de acordo com o Exemplo D, Partes IVII.

II. Síntese de 3-fenilmetilenoamino-5-r3-(4-metil-l-pi- perazinil)propil-2-oxazolidinona

Aquece-se ao refluxo uma solução agitada de

5-(3-cloropropil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (5,0 g, 0,0187 mole), dimetilformamida (100 ml) e 1-metilpiperazina (5,62 g, 0,0561 mole). Mantém-se o refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento, concentra-se a solução escura sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Suspende-se este resíduo em NaHCOg saturado (200 ml), e extrai-se com CH2CI2 (3x100 ml). Lava-se 0 extracto CH2CI2 cem NaHC03 saturado (1X200 ml) depois seca-se sobre MgSOcj. Concentra-se a solução filtrada sob pressão reduzida para um resíduo sólido. Tritura-se isto em hexano, recolhe-se o sólido e seca-se ao ar para dar 4,97 g (0,0150 mole) de 3-fenilmetilenoamino-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona.

III. Di-hidrocloreto de 3-rr[5-(4-clorofenil)-2-furanil] metilenolaminol-5-Γ 3-(4-metil-l-piperazinil)propíl-2-oxazolidinona

Sujeita-se uma mistura de 3-f enilmetilenoamino-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona (2,5 g, 0,0076 mole), HC1 2N (125 ml) e 5% Pd/C: Pd/C: 50% de H2O (2g) a H2 num aparelho de Parr a 2,76x10^ Pa (40 psi) à temperatura ambiente. Após 2 horas, cessa a saída de a 100% do teórico. Remove-se o catalisador por filtração e con centra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo

- 54 λ

Case: N-548

viscoso.

Agita-se ã temperatura., ambiente durante a noite este resíduo, dimetilformamida (50 ml) e 5-(4-clorofenil)-2-furan carboxaldeído [preparado como descrito na Patente dos ΕΌΑ 4.882.354, de Huang et al. (transferida a Norwich Eaton Phar maceuticals, Inc.) concedida em 21 de Novembro de 1984; ver cols 7 & 8, pela presente aqui incorporada por referência] (1,57 g, 0,0076 mole). Recolhe-se o sólido resultante e seca-se ao ar. Recristaliza-se este sólido a partir de etanol absoluto e H2O, depois recolhe-se, a seguir seca-se ao ar e seca-se em vácuo à temperatura ambiente para dar 1,96 g (0,0039 mole) de di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]>mino J-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propilj -2-oxazolidinona.

Mod. 71 - 20.000 βκ. - 90/08

EXEMPLO F

Síntese de Di-hidrocloreto de 3-[rr5-(4-clorofenil)-2-fnra— nil Imetileno lamino l-5-[4-(4-mét;il-a?-piperazinil)bntil]-2-oxa-

N NCHo \_y

I. Síntese 5-hexen—l-ol, Éster Benzílico

Trata-se uma solução agitada de 5-hexen-l-ol (75 g, 0,749 mole) em dimetilformamida (800 ml) com NaH, 60% em óleo mineral, (30,0 g, 0,75 mole) porção a porção ao longo de 1,5 horas, mantendo a temperatura a 0-5°C. Após adição completa, agita-se a mistura fria 1 hora, depois aquece-se à temperatura do banho de vapor (90°C) durante 2,5 horas. Arrefece-se a mistura castanha ccm um banho de gelo para 0- 55 65.159

Case: N-548

Mod. 71 20.000 ex. - 90/08

-5°C. Adiciona-se cloreto de benzilo (87 ml, 0,75 mole) gota a gota ao longo de 45 minutos mantendo a temperatura a 0-5°C. Após adição completa, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 ou 18 horas. Aquece-se a mistura a 80-90°C durante 3,5 horas, depois arrefece-se para a temperatura ambiente. Concrentra-se a mistura sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Suspende-se este resíduo em H2O (500 ml), depois extrai-se com éter (2x300 ml, 2x100 ml). Lava-se o extracto éter com H2O (4x200 ml), seca-se sobre MgS0₄ filtra-se e depois concentra-se sob pressão reduzida para um resíduo líquido oleoso contendo o produto éster (126 g, 12 g é óleo mineral dando114 g, 0,60 mole).

II. Síntese de 5,6-Epoxi-hexan-l-ol, Éster Benzílico

Dissolve-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (500 g,^4eq, 50-60%) em CH2CI2 (3500 ml). Seca-se a solução sobre MgS0₄ e depois filtra-se.

Arrefece-se o filtrado claro em banho de gelo para 5-10°C. A isto adiciona-se 5-hexen-l-ol, éster benzi lico (126 g, 0,060 mole) gota a gota ao longo de 1,5 horas. Agita-se a mistura resultante a frio várias horas, depois deixa-se aquecer para a temperatura ambiente e agita-se a seguir outras 16 horas. Lava-se a mistura com NaOH IN (2x 2000 ml, 6x1000 ml), H2O (3x600 ml), NaHCOg saturado (1x600 ml) de^pois seca-se sobre MgS0₄. Concentra-se a solução filtrada sob pressão reduzida até um resíduo líquido. Destila-se o resíduo em vácuo, dando uma fracção maioritária recolhida a 100-120°C a 66,66 Pa (0,5 mm Hg), dando (70 g, 0,34 mole, rendimento 56%). Uma segunda destilação dá duas fracções de 5,6-epoxi-hexan-l-ol, éster benzílico, 16,1 g recolhidas a 102-110°C a 39,99 Pa (0,3 mm Hg) e 31,9 g recolhidas a 110-114°C a 39,99 Pa (0,3 mm Hg) (rendimento combinado, 48 g, 0,233 mole).Cada fracção é o produto desejado.

III. Síntese de 5-[4-(fenilmetoxi)butil]-3-fenilinetileno56

65.159

Case: N-548

amino-2-oxazolidinona

Mod. 71 -20.000 ex.-90/08

Aquece-se ao refluxo uma solução agitada de carbazato de benxilidenoetilo preparado como descrito no Exemplo D, Parte II (32,0 g, 0,1663 mole), sal benzilidenoetilcarbazato de potássio preparado como descrito no Exemplo D, Parte II (2,03 g, 0,0088 mole), 5, 6-epoxi-hexan-l-ol, éster benzílico, (38 g, 0,1842 mole) e dimetilformamida (8000 ml). Mantém-se o refluxo durante cerca de 2,5 horas depois arrefece-se para a temperatura ambiente. Concentra-se a solução sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Dissolve-se este resíduo em CH2CI2 (500 ml), depois lava-se con H2O (4x200 ml), NaCl saturado (2x200 ml), seca-se sobre Mg SO4 (carvão activado), filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Dilui-se este resíduo com éter anidro (600 ml) e agita-se 2 horas. Recolhe-se o precipitado sólido, lava-se com éter anidro e depois seca-se ao ar para dar 38,18 g (0,1083 mole) de 5-[4-(fenilmetoxi)butil, -3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona.

IV. Síntese de 3—fenilinetilenoainino-5-(4-hidroxibntil)-2-oxazolidinona

Sujeita-se uma mistura de 5-[4-(fenilmetoxi) butil]'-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (23,0 g, 0,0653 mole), HC12N (625 ml) e 5% Pd/C: 50% de H₂0 (?*5 g) a H₂ nun. aparelho de Parr a 2,76xl0⁵ Pa (40 psi) à temperatura ambier te. Após 2 horas, cessa a saída de H2 a 100% do teórico. Remove-se o catalizador por filtração e recarrega-se o filtrado com catalisador fresco e recomeça-se a hidrogenação como acima. Após 2 horas não se observa saída de H2 adicional. Remove-se o catalizador por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso.

Repete-se esta reação acima de um modo idêntj. co numa escala idêntica e combina-se com o resíduo acima.

65.159

Case: N-548

Destila-se azeotropicamente este resíduo combinado com etanol absoluto (4x50 ml) dando um resíduo semi-sólido.

Agita-se a mistura, à temperatura ambiente du rante a noite, deste resíduo, dimetilformamida (600 ml), ben zaldeído (13,9 g, 0,1305 mole) e 3,0 g de peneiros moleculares (3 Agnstrom). Removem-se os peneiro por filtração e a seguir concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso que é particularmente cristalizado após repouso para dar 50,4 g de 3-fenilmetilenoamino-5-(4-hidroxibutil)-2-oxazolidinona.

V. Síntese de 5-(4-clorobutil)-3-fenilmetilenoa]nino-2-

-oxazolidinona

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Adiciona-se gota a gota cloreto de tionilo (23,8 ml, 38,8 g, 0,3165 mole) ao longo de 1 hora a uma solução de 3-fenilmetilenoamino-5-(4-hidroxibutil)-2-oxazolidi nona (50,4 g, 0,1306 mole), CHCI3 (600 ml) e piridina (22,7 g, 0,2873 mole). Após adição completa, aquece-se a solução ao refluxo. Mantém-se o refluxo durante 3,5 horas. Após arre fecimento, concentra-se a solução sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Destila-se azeotropicamente este resíduo com tolueno (3x500 ml) dando um resíduo sólido. Dissolve-se este resíduo em CH2CI2 (500 ml), lava-se com H₂0 (4x200 ml), NaCl saturado (2x100 ml) depois seca-se sobre MgS04, filtra-se e depois concentra-se sob pressão reduzida para um resíduo sólido. Tritura-se este resíduo em éter anidro (500 ml) por agitação várias horas. Recolhe-se o sólido, lava-se com éter e seca-se ao ar para dar 29,7 g (0,1058 mole) de 5-(4-clorobutil)-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona.

VI. Síntese de 5-Ç4-(4-metil-l-piperazinil)butill-3-fe- nilmefcilenoamino—2-oxazolidinona

Aquece-sé .ao refluxo uma mistura· agitada de 5-(4-clo35

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 βχ. · 90/08 rcbutil-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (29,7 g, 0,1058 mole), dimetilformamida (600 ml) e 1-metilpiperazina (26,5 g 0,2645 mole). Mantém-se o refluxo durante 3,5 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, concentra-se a so lução sob pressão-reduzida para um resídua; semL-sólido. Dissolve-se este resíduo em CH2CI2 (600 ml), lava-se com NaHC03 saturado (2x300 ml, 2x200 ml), H2O (2x100 ml), Nacl saturado (1x200 ml) e seca-se sobre MgSO/j. Concentra-se a solução filtrada sob pressão reduzida para um resíduo sólido. Tritura-se isto em hexano (2x300 ml), secantando o sobrenadante e evaporando até à secura dando 31,0 g (0,090 mole) de 5-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona.

VII. Síntese de Di-hidrocloreto de 3-[[r5-(4-clorofenil)-

-2-fnranil Jmetileno lamino ]-5-[ 4-(4-metil-l-piperazinil)butil-2-oxazolidinona

Sujeita-se uma mistura de 5-[44-4~metil-l-piperazinil)butil]-3-fenilmetilenoamino-2-oxazolidinona (2,88 g, 0,0087 mole), HC1 2N (125 ml) e 5% Pd/C: 50% de H₂° (²a H2 num aparelho de Parr a 2,76xl0⁵ Pa (40 psi) à temperati: ra ambiente. Após 2 horas, pára-se ο H2 a 100% de teórico. Remove-se o catalizador por filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Destila-se o resíduo azeotropicamente com etanol absoluto (4x20 ml) dando um resíduo semi-sólido.

Agita-se à temperatura ambiente durante a noi te este resíduo, dimetilformamida (75 ml) e 5-(4-clorofenilJ -2-furancarboxaldeído [preparado como descrito na Patente dos EUA 4.882.354, de HUang et al. (transferida a Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) concedida em 21 de Novembro de 1984; ver cols 7 & 8] (1,8 g, 0,0087 mole). Após arrefecimento em banho de gelo, recolhe-se o sólido e seca-se ao absoluto (20 ml), seca-se ao ar, seca-se a 90°C e seca-se em

65.159

Case: N-548 vácuc a 77°C para dar 2,8 g (0,0070 mole) de di-hidroc-loreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[4-(4-meti1-1-piperazinil)butil]-2-oxazolidinona.

Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08

EXEMPLO G

Preparação de uma Pastilha Oral de Di-hidrocloreto de 3—[[[5 -(4-clorofenil)-2-furanilΊmetilenolamino1-5-Γ 3-(4-metil-l-piperazinil)propill-2-oxazolidinona

Uma pastilha combinando o composto, di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(4-meti1-1-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona, [preparado coroo descrito no Exemplo E aqui incluído] tem a seguinte composição:

INGREDIENTE ACTIVO

Di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil] metileno]amino]-5-[3-(4-meti1-1-piperazinil)propil]-2-cxazolidinona 350 mg

EXCIPIENTES

Lactose	197	mg
Amidoglicolato de Sódio	50	mg
Amido Pré-gelatinizado	30	mg
Talco	12	mg
Estearato de Magnésio	6	mg
Preparam-se dez mil pastilhas tendo	a compo-

sição acima como·descrito abaixo:

Misturam-se num misturador de Patterson-Kell} 3,50 Kg de di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(4-meti1-1-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona, 1,92 Kg de lactose, 0,50 Kg de amidoglicola35

- 60 65.159

Case: N-548

to de sódio e 0,30 Kg de amido pré-gelatircLzadoe depois granu lam-se com água usando a barra intensificadora.

A'seguir seca-se a granulação em tabuleiros numa estu fa ou num secador de leito fluidizado.

Moi-se a granulação através de um peneiro de mesh usando um moinho oscilante ou outro adequado.

Mistura-se a granulação com 120 g de talco e 60 g de estearato de magnésio.

Comprime-se a mistura da granulação, talco e estearato de magnésio em pastilhas de 440 mg numa máquina de produzir pastilhas adequada.

Dá-se a pastilha acima a um paciente com arritmia cardíaca e/ou fibrilação cardíaca num regime de desagem adequado.

Mod. 71 20.000 ex. - 90/08

EXEMPLO H

Preparação de uma Pastilha Oral de Hidrocloreto de 3-ΓΓΓ5—

-(4-clorofenil)-2-furanillmetilenolamino]-5—[3—(1-piperidi— nilIpropil—2^oxazolidinona.

Uma pastilha contendo hidrocloreto de 3-(((5-(4-clorofenil)-2-furani1Jmetileno]amino]-5-[3-(1-piperidinil)propil]-2-oxazolidinona, (preparada como descrito no Exemplo D aqui incluído] tem a seguinte composição:

INGREDIENTE ACTIVO

Hidrocloreto de 3-( [ [ 5-<_(4-clorofenil-2-furanil ]-metilenolamino]-5-[3-(1-piperidinil)propil]-

-2-oxazolidinona	300 mg
EXCIPIENTES
Fosfato de Cálcio Di-básico	219 mg
Crospovidona	60 mg
Povidona	12 mg

65.159

Case: N-548

mg mg

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08

Talco

Estearato de Magnésio

Preparam-se dez mil pastilhas tendo a composição acima como descrito abaixo:

Misturam-se num misturador de Patterson-Kelly 3,00 Kg de hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil] metileno lamino]-5-[3-(1-piperidinil)P^r°PÍl1-2-oxazolidinona, 2,19 Kg de fosfato de cálcio di-básico, 0,60 Kg de crospovidona e 0,12 Kg de povidona e depois granulam-se com água usando a barra intensificadora.

Seca-se a granulação em tabuleiros numa estufa ou num secador de leito fluidizado. & seguir moi-se a gra nulação através de um peneiro de 12 mesh usando um moinho oscilante ou outro adequado.

Mistura-se a granulação com 60 g de talco e 30 g de estearato de magnésio. Tinalmente, comprime-se a mis tura da granulação, talco e estearato de magnésio em pastilas de 600 mg numa máquina de produzir pastilhas adequada.

Dá-se a pastilha oral a um paciente sofrendo arritmia cardíaca e/ou fibrilação cardíaca utilizando um regime de dosagem adequado.

EXEMPLO I

Preparação de uma Cápsula Oral de Pi-hidrocloreto de 3-ΓΓΓ5(4-clorofenil)-2-furanilImetileno]amino1-5-Γ4-(4-metil-l-piperazinil)butil1-2-oxazolidinona

Uma cápsula contendo di-hidrocloreto de 3-[[[ 5-(4-clorofenil)-2-furanilJmetileno]amino]-5-[4-(4-meti1-1-piperazinil)hutil]-2-oxazolidinona, [preparada como descrito no Exemplo F aqui incluído] tem a seguinte composição:

65.159

Case: N-548

INGREDIENTE ACTTVO

Di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil9-2-furaníl]-metileno]amino]—5—[4-(4-metil-l-piperazinil)butil]-2-oxazolidinona . 300 mg

EXCIPIENTES

Lactose	92 mg
Amidoglicolato de Sódio	40 mg
Amido Pré-gelatinizado	25 mg
Talco	12 mg
Estearato de Magnésio	3 mg
Concha de Cápsula de Gelatina Dura	1 por
	cápsulc

Mod. 71 - 20.000 ex. · »0/08

Preparam-se dez mil cápsulas tendo a composição acima como descrito abaixo:

Misturam-se num misturador de Patterson-Kelly 3,00 Kg de di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil ]metileno jamino ]—5—C 4— (4-met il-l-piperaziriiLJbutilT-Z-oxazolidinona, 0,92 Kg de lactose, 0,40 Kg de amidoglicolato de só dio e 0,25 Kg de amido pré-gelatinizado e granulam-se com água usando a barra intensificadora.

Seca-se a granulação em tabuleiros numa estufa ou num secador de leito fluidizado.

Moi-se a granulação através de um peneiro de 12 mesh usando um moinho oscilante ou outro adequado. Mistura-se a granulação com 120 g de talco e 30 g de estearato de magnésio.

Finalmente enche-se cada concha da cápsula com 472 mg da mistura de granulação, talco e estearato de magnésio numa máquina de enchimento de cápsulas adequada.

Dão-se as cápsulas orais, preparadas como descrito acima, a um paciente sofrendo de arritmia cardíaca e/ou fibrilação cardíaca num regime de dosagem adequado.

65.159

Case: N-548

EXEMPLO J

Preparação de uma Cápsula Oral de Di-hidrocloreto de 3-[[[5 — (4—clorofenil) —2—furanil ]met ileno lanrpno-5-(4-jmetil-l-^:piperaZÍ^ nil )butill-2-oxazolidinona

Uma cápsula oral contendo di-hidrocloreto de

3-[ [[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-(4-(4-metií-l-piperazinil)butil]-2-oxazolidinona, (preparada como descrito no Exemplo F aqui incluído] tem a seguinte composição:

INGREDIENTE ACTIVO

Di-hidrocloreto de 3-([[5-(4-clorofenil)-2-furanil]

-metileno]amino]-5-(4-(4-meti!4-piperazinil)butil ]-2-oxazolidinona 175 mg

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

EXCIPIENTES

Celulose Microcristalina	110	mg
Crospovidona	25	mg
Povidona	5	mg
Talco	5	mg
Estearato de Magnésio	2	mg
Concha de Cápsula de Gelatina Dura	1	por
	cápsula

Preparam-se dez mil cápsulas tendo a composição acima como descrito abaixo:

Misturam-se num misturador de Patterson-Kelly ou outro misturador adequado 1,75 Kg de di-hidrocloreto de 3-[((5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[4-(4-metil-l-piperazinil)butil]-2-oxazolidinona, 1,10 Kg de celi. lose microcristalina, 0,25 Kg de crospovidona e 0,05 Kg de povidona e depois granulam-se com água usando a barra intensificadora.

A seguir seca-se a granulação em tabuleiros numa estufa ou num secador de leito fluidizado. Moi-se a

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 granulação através de um peneiro de 12 mesh usando um moinho oscilante ou outro adequado. Mistura-se a granulação com 50 g de talco e 20 g de estearato de magnésio.

Enche-se cada concha da cápsula 322 g da mistura da granulação, talco e estearato de magnésio numa máquina de enchimento de cápsulas adequada.

Dá-se a cápsula oral preparada como descrito acima a um paciente sofrendo de arritmia cardíaca e/ou fibri lação cardíaca num regime de dosagem adequado.

EXEMPLO K

Preparaçao de uma Iniecçao Liofilizada de Pi-hidrocloreto de 3-Γ r[5-(4-clorofenil-2-furanillmetileno]amino]-5-(3-(4— -metil—l-piperazinil)propil—2-oxazolidiiiona

Uma solução adequada para usar como injecção intravenosa contendo di-hidrocloreto de 3-[ [[5-(4-clorofenil )-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona, [preparada como descrito no Exemplo D aqui incluído] tem a seguinte composição:

INGREDIENTE ACTIVO

Di-hidrocloreto de 3[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]-metileno]amino]-5-[3-(4-raetil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona

400 mg

EXCTPIENTES

Manitol

Ácido Cítrico/citrato de Sódio

500 mg quantidade suficiente para ajustar o pH a 5,5-6,5 procedimento para produzir 1.000 frascos

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 23.CC0 ex. 90/C8 da solução acima para injecção I.V. é como descrito abaixo: Dissolvem-se em 10,0 litros de água estéril para injecção 400 g de di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno lamino]-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona, 500 g de manitol e citrato de sódic e/ou ácido cítrico suficientes para produzir uma solução de pH 5,5-6,5.

Filtra-se assepticamente a solução resultante através de um filtro de 0,2 micron e enche-se frascos na quantidade de 10 ml por frasco.

Os frascos são carregados num liofilizador, arrefecidos, secos e rolhados. Dilui-se o produto liofilizado com 10 ml de água estéril imediatamente antes da injecção. Dá-se uma injecção I.V. da solução preparada como descrito acima a um paciente com arritmia cardíaca e/ou fibrilação cardíaca utilizando um regime de dosagem adequado.

EXEMPLO L

Quaisquer dos compostos de uretano cíclicos preparados como descrito nos Exemplos A-F aqui incluídos podem utilizar-se como ingrediente activo em quaisquer das foi. mas de dosagem preparadas como descrito nos Exemplos G-K aqui incluídos.

EXEMPLO M

Um macho Caucasiano de 57 anos de idade foi encontrado inconsciente e sem pulso palpável, em casa. Um membro da família iniciou reanimação cardiopulmonar. 0 primeiro ritmo documentado pela equipa de salvamento foi fibri. lação ventricular. 0 paciente foi reanimado com sucesso.

paciente tinha tido um enfarte miocardíaco há três anos, e desde aí tinha tido uma angina estável.

Durante a hospitalização que se seguiu, verificou-se que o paciente não teve enfarte miocardíaco. Indu30

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ziu-se taqui-arrítmia ventricular mantida, monomórfica, por estimulação eléctrica programada.

cardiologista do paciente prescreveu di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona numa dose oral de 350 mg, duas vezes ao dia, após as refeições Após quatro dias de terapia, a arritmia nao era induzível num estudo de estimulação eléctrica programada repetido. 0 paciente não teve outros episódios de paragem cardíaca ao longo dos dois anos seguintes e o tratamento continuou.

EXEMPLO N

Um macho negro de 65 anos de idade teve um acesso de síncope precedido de sensações de palpitações. Ao longo dos vários meses precedentes, o paciente experimentou palpitações frequentes, uma vez com um acesso próximo de sír_ cope. Ele tinha uma história de doença cardiovascular hipertensa, diabetes, enfarte miocardíaco remoto e obesidade.

Induziu-se taquicardia ventricular monomórfica, mantida por estimulação eléctrica programada. 0 cardiolç. gista do paciente prescreveu hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanilJmetileno lamino 1-5-[3-(piperidinil)propil_/ -2-oxazolidinona numa dose oral de 300 mg, uma vez ao dia, após a refeição. Após vários dias de terapia, a arritmia nãc era induzível em estimulação eléctrica programada repetida. Não houve outros episódios de síncope ou pré-síncope ao longo dos três anos seguintes de observação.

EXEMPLO N

Uma paciente fêmea oriental de 58 anos de idade com uma cardiomiopatia apresenta-se com síncope recorrente. A sua fracção de ejecção é 35%. Estimulação Eléctrica Programada (EEP) induz taqui-arrítmia ventricular mantida fracamente tolerada, insensível a três fármacos anti-ar30

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/00 rítmicos diferentes. Um quarto fármaco, moricizina, reduz a taxa de taqui-arrítmia e o tratamento continua mas a taqui-arrítmia continua a induzir hipotensão. Ela sofre implantação de um cardioverterdesfibrilador implantável automático (CDIA).

desfibrilador descarrega duas vezes no ano seguinte à implantação do CDIA. 0 monitor do dispositivo regista taqui-arrítmia ventricular mantida na altura da desfribilação. Após a segunda descarga, a paciente é hospitalizada. Induziu-se taqui-cardia ventricular monomórfica mantida por EEP. Continua-se a moricizina e o cardiologista da paciente iniciou di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenilj. -2-furanil]metilenolamino]-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona numa dose oral de 350 mg, duas vezes ao dia, após as refeições.

Em EEP repetida, vários dias depois, a arritmia não era induzível e o limiar de desfribilação era inalterável. Ao longo do ano de observação subsquente não foram experimentadas outras descargas do CDIA.

EXEMPLO P

Uma fêmea de 35 anos de idade apresenta-se com uma história de 15 anos de acessos frequentes (2/mês) de batidas rápidas do coração durando várias horas associadas a vertigem e cansaço. Estes acessos não lhe permitiam ir trabalhar.

Um monitor transtelefónico demonstra taquicardia supraventricular paroxismática. 0 médico da paciente prescreveu hidrocloreto de 3-[[[5-(.'4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]—5—[3-(piperidinil)propil]-2-oxazolidinona numa dose oral de 175 mg, uma vez ao dia, após a refeição.

Ao longo do ano de observação subsquente, a frequência destes acessos diminuiu para um de dois em dois meses, com melhoramento acentuado na sua ficha de presença no trabalho.

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 tx. - 90/08

Um macho Caucasiano de 75 anos de idade que tinha uma história de fumar cinquenta maços por ano verificou episódios de fibrilação auricular documentada por monitorização transtelefónica, à taxa de três por mês durante a terapia com digoxina e quinidina. Estes acessos algumas vezes duravam oito horas e impediam o paciente de prosseguir as suas actividades diárias normais, tal como jardinagem, de vido a fraqueza.

medido do paciente trocou a quinidina para hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(piperidinil)propil]-2-oxazolidinona oralmente numa dose de 175 mg uma vez ao dia, após a refeição. A frequência de acessos diminuiu para um por mês ao longo dos qua tro meses de observação subsquentes.

EXEMPLO R

Um macho Caucasiano de 40 anos de idade tinha um história de palpitações frequentes. 0 paciente experimentava ansiedade e encurtamento da respiração na altura das palpitações e tornou-se preocupado por um medo da morte. Extensa avaliação demonstrou uma ausência de doença de coraçãc estrutural. Monitorização Holter mostrou 2500 CPV por dia unifocais, com 50 pares por dia. Nem tranquilização nem subs. quente terapia com propanolol foram eficazes.

medido prescreveu di-hidrocloreto de 3-[[[í -(4-clorofenil)-2-furanilJmetileno]amino]-5-[3-(4-metil-lpiperazinil)propil]-2-oxazolidinona numa dose oral de 350 mg, uma vez ao dia, após a refeição.

A frequência das palpitações diminuiu e a ansiedade e encurtamento da respiração associadas foram atenuõ. das. A monitorização Holter mostra agora 250 CPV por dia e não mostra formas repetidas. A preocupação com a morte resolveu-se ao longo de vários meses. 0 paciente é rigorosamente monitorizado e continua a estar bem ao longo dos cincc anos subsquente.

65.159

Case: N-548

EXEMPLO S

Um macho negro de cinquenta e oito anos de idade com um história de dez anos de diabetes mellitus nãc dependentes de insulina e nível de colesterol excedente as 300 mg/dl teve um enfarte miocardíaco. Duas semanas depois do enfarte, ele está assintomático com excepção de dispeneie quando faz esforço. A sua fracção de ejecção é 29% e monitorização Holter de 24 horas revela 50 CPV unifocais por hora, pares ocasionais e uma séria de cinco batidas de taqui-arríj. mia ventricular.

seu cardiologista prescreveu di-hidrocloreto de 3-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona numa dose

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 oral de 350 mg, uma vez ao ção Holter repetida mostra petitivas e uma média de 9 bem ao longo dos três anos tente .

dia, após a refeição. Monitorizaabolição de todas as formas reCPV por hora. 0 paciente esteve seguintes de observação persisLisboa,

TASCO MARQUES IffTW

Agenie Oficial do Propriedade Industriei

Cârtórlo - Arc· Ai CeeeeiçS», 3, ΙΛ-ΙΙΟΦ

65.159

Case: N-548

Claims

-REIVINDICAÇÕES^ l^â. - Compostos de uretano cíclicos úteis como agentes anti-arrítmicos e anti-fibrilatórios e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados por possuírem a seguinte fórmula geral:

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/03 em que (a) X é um heterociclo ou carbociclo de 5, 6 ou 7 lados saturado ou insaturado;

(b) R é seleccionado de entre o grupo que consiste em ligação covalente, nil, heteroátmo, carbonilo, anel heterocíclico, anel carbocíclico, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, arialquilo, ariloxi, acilo, aciloxi e acilamino;

(c) Y é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5,6 ou 7 lados substituído ou não substituído saturado ou não saturado ou é nil;

e em que quando R é nil, X e Y são sistemas de anel fundido; e quando R é uma ligação covalente, X e Y são sistemas de anel ligados através de uma ligaçãc covalente; e quando Y é nil, R é uma ligação covalente e X é uma ligação carbocíclica para L através de R;

(d) Rj, R2 e R3 são independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em nil, Cl, F, Br, NH2, CF3, 0H, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, acilamino, aciloxi;

65.159

Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/03 (e) L é seleccionado de entre o grupo que consiste em alquilamino, alquenilamino, alquilimino, alquenilimino e acilamino;

em que o átomo de azoto é ligado ao átomo de azoto da metade do anel de uretano cíclico na posição 3;

(f) R4 é selleccionado de entre o grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilacilo e heterç alquilo;

(g) A é um heteroalquilo C^-Cg linear ou ramificado substituído, saturado ou insaturado; ou um heterociclo saturado ou insaturado substituído ou não substituído possuindo 6 ou 7 lados que podem não ter um átomo de oxigénio; e

A tem um átomo de azoto que é adjacente a R4; e (h) R5 é um alquilo Ci ou C₂ substituídos ou não substituído ;

e os sais e ésteres correspondentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2§. - Método de tratamento de seres humanos ou outros mamíferos afectados por arritmias cardíacas e/ou fibrilação cardíaca, caracterizado por compreender a adminis. tração ao ser humano ou a outro mamífero de uma composição farmacêutica possuindo entre 15% a 90% de um composto de ure_ tano cíclico ou misturas correspondentes possuindo a seguinte fórmula geral:

R4A ^r3 em que (a) X é heterociclo ou carbociclo, de preferência carbociclo, de 5, 6 ou 7 lados, de preferência 6, saturado ou insaturado;

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (b) R é seleccionado de entre o grupo que consiste em ligação covalente, nil, heteroátomo, carboxilo, anel heterocíclico, anel carbocíclico, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, arialquilo, ariloxi, acilo, aciloxi e acilamino, de preferência uma ligação covalente;

(c) Y é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 lados, de preferência 5, substituído ou não substituído saturado ou não saturado ou é nil; e em que quando R é nil, X e Y são sistemas de anel fundido; e quando R é uma ligação covalente, X e Y são sistemas de anel ligados através de uma ligação covalente; e quando Y é niL, R é uma ligação covalente e X é uma ligação carbocíclica para L através de Ry (d) Rj, R₇ e R3 são independentemente seleccionado de entre o grupo que consiste em nil, Cl, F, Br, NH2, CF3, 0H, S03H, CH3SO2NH, COOH, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo e acilamino, de preferência nil, Cl, F, Br, CH3 e 0H;

(e) L é seleccionado de entre o grupo que consiste em alquilamino, alquenilamino, alquilimino, alquenilimino e acilamino;

em que o átomo de azoto é ligado ao átomo de azoto da metade do anel de uretano cíclico na posição 3;

(f) R4 é seleccionado de entre o grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilacilo e heteroalquilo;

(g) A é um heteroalquilo Cj-Cg linear ou ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou não saturado; ou um heterociclo saturado ou insaturado, substituído ou não substituído possuindo 5, 6 ou 7 lados, de preferência 6, preferencialmente um heterociclo com dois átomos de azoto, e A tem um átomo

65.159

Case: N-548

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 de azoto que é adjacente a R4; e (h) R5 é um alquilo C| ou C2 substituído ou não substituído ;

e entre 10% a 85% de excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3^. - Composição farmacêutica útil para o tra tamento de arritmia e fibrilação, caracterizada por compreender entre 15% a 90% de um composto de uretano cíclico de acordo com qualquer das reivindicações anteriores ou quaisquer misturas correspondentes, e entre 1.0% a 85% de excipier. tes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico seleccionados de entre o grupo que consiste em 0-2% de agentes aromatizantes; 0-50% de co-solventes; 0-5% de sistema tampão; 0-2% de agentes tensioactivos;0-2% de conservantes; 0-5% de adoçantes; 0-5% de agentes de viscosidade; 0-75% de enchedores; 0-5%-2% de lubrificantes; 1-5% de agentes deslizantes; 4-15% de agentes desintegrantes; e l%-10% de agentes ligantes.
4³. - Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizada por os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico serem seleccionados do grupo que consiste em polímeros, resinas, plastificantes, enchedores, ligantes, lubrificantes, agentes deslizantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas tampão, agentes tensioactivos, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes ou pigmentos farmacêuticos e agentes de viscosidade.

_ composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por R ser uma ligação covalente e ser adjacente a X na posição 1 de X e para Y na posição
5 de Y.
6^â- - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por Y estar ligado à extremidade de L contendo carbono na posição 2 de Y.
7a. - Composto de acordo com quaisquer das

65.159

Case: N-548

Mod. 71 -20.000 ex. -90/08 reivindicações anteriores caracterizado por um heteroátomo de Y ser oxigénio na posição 1 do referido heterociclo.
8^. - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por um de Rp R₂' ou R3 ser Cl, F, ou Br, e dois dos R|, R₂ ou R3 serem nil.
9§. - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores seleccionado de entre o grupo que consiste em 3-[ [ [ 5-(4-clorofenil)-2-furanil]-metileno]amino]-5-(1-piperidinilmetil)-2-oxazolidinona;

3-[ [ [ 5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(l-pi peridinil)propil]-2-oxazolidinona; 3-[ [ [5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[4-(4-metil-l-piperazinil))butil]-2-oxazolidinona; 3-[ [ [ 5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[3-(4-meti1-1-piperazinil)propil]-2-oxazolidinona; 3[ [ [5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[ [4-(2-hidroxietil)-1-piperidinilJmetil]-2-oxazolidinona;

3-[ [ [5-(4-clorofenil)-2-furanil]metileno]amino]-5-[(4-metil-l-piperazinil )metil]-2-oxazolidinona, e sais de cloridrato correspondentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
10^. - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por o átomo de azoto de A não ligado a R4 ser substituído e os substituintes serem seleccionados do grupo que consiste em metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, heterociclo, arialquilo, mercaptoetilo e metano-sulfonilo.