PT101073A

PT101073A - Derivados de fenol, seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT101073A
Application number: PT101073A
Authority: PT
Inventors: Kenneth John Murray; Roderick Alan Porter; Hunter Douglas Prain; Brian Herbert Warrington
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-18
Publication date: 1994-02-28
Also published as: WO1993010107A1; JPH07503235A; TW221812B; AU2927492A; MX9206709A; EP0620815A1; CA2124003A1; NZ245168A; ZA928894B; GB9124579D0

Description

74 501 CT/mrp/P3 0198 f

MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a derivados de fenol, a processos para a sua preparação, a intermediários na sua preparação, ao seu uso como medicamentos e a composições farmacêuticas que os compreendem.

Os compostos deste invento são agonistas de uma proteína--quinase dependente de AMP cíclico (cA-PrK) (ver J. Biol. Chem.. 1989, 264, 8443-8446) e são úteis no combate de condições onde se pensa que o referido agonismo seja benéfico. É provável que apresentem actividades anti-proliferativa, anti-agregante, de redução do colesterol, relaxante do músculo liso, lusitrópica positiva, anti-alérgica ou anti-inflamatória. É provável que sejam úteis no tratamento de doenças cardiovasculares onde exista um componente de insuficiência diastólica, cancro, psoríase, aterosclerose, trombose, re-estenose, doença pulmonar crónica reversível tal como asma e bronquite, doença alérgica tal como asma alérgica, rinite alérgica e urticária, ou desordens da motilidade intestinal tal como a síndrome do cólon irritável.

Consequentemente, o presente invento proporciona compostos de fórmula (1):

(D ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que: R° é OH ou um seu bioprecursor, R1 é A°C02H, P(Z)(OH)(OR2), S02H, SO3H ou 5-tetrazolilo ou um seu bioprecursor, A° é CH2, CHF, CF2, CR3(OR4), CO ou C(OR5)(OR6), R2 é fenilo, cicloalquiloC3_5, cicloalquiK^^-alquiloC·^, ou alquiloC^g opcionalmente substituído com alcoxiC1_4, R3 é H, metilo ou etilo, R4 é H ou alquiloC^.g, 74 501 CT/mrp/P30198 e

-2- R5 e R8 são cada um alquiloC^_3 ou, em conjunto, formam um grupo 1,2-etanodiilo ou um grupo 1,3-propanodiilo, Z é 0 ou S, e

Ar é fenilo opcionalmente substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de entre alquiloC^g, alceniloC2_5, alcoxiC-^g, alceniloxiC3_g, cicloalquiloC3_g, cicloalcoxic3_6, alquiltioC-^.g, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoroalquiloC^_g, polifluoroalcoxiC^_g, halo, N(R7)2 ou NHCOR7 em que R7 é H ou alquiloC^g, ou -X(CH2)nY- ligado a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo em que X e Y são, independentemente, CH2 ou0enéla3, onde os referidos grupos alquiloC^.g, alceniloC2_6 ou alcoxiC^.g podem ser substituídos independentemente com OH, alcoxiC^.g, cicloalquiloC3_6, N(R7)2, C02R7 ou C0N(R7)2.

Bioprecursores dos grupos R° e R1 são os seus derivados que são convertiveis in vivo nos grupos R° e R1.

Um bioprecursor adequado do grupo R° é OR8 em que R8 é alcanoiloC1_4 (por exemplo acetilo), arilalcanoiloC1_4 (por exemplo fenilalcanoiloC1_4 tal como benzoilo), arilsulfonilo (por exemplo toluenosulfonilo ou fenilsulfonilo opcionalmente substituído) ou alquilsulf oniloC^^ (por exemplo metilsulfonilo).

Quando R1 é A°C02H, um bioprecursor adequado é A°C02R9 em que R9 é um grupo formador de éster.

Quando R-*- é P(Z)(OH)(OR2), um bioprecursor adequado é P(Z)(0R2)2 em que Z e R2 são definidos como anteriormente ou P( Z) (OR2) (OR·*·8) em que R10 é um grupo protector de 0. Grupos protectores de 0 adequados incluem pivaloiloximetilo, propioniloximetilo e pivaloliloxicarboniloximetilo.

Quando R1 é 5-tetrazolilo, um bioprecursor adequado é um seu derivado N-protegido. Grupos protectores de N adequados incluem pivaloliloximetilo, propioniloximetilo e pivaloliloxicarboniloximetilo . 74 501 CT/mrp/P30198

-3-

Alternativamente, bioprecursores dos grupos R° e R1 são aqueles formados quando R1 e R° se encontram ligados um ao outro para formar uma estrutura cíclica de modo que R^—R8 seja A1C02 ou A20CH20, em que: A1 é CH2, CHF, CF2, CR3(0R4), CO OU C(0R5)(0R6)/ A2 é P(Z)0R2 ou CR3(C02R9), e R2 a R6, R9 e Z são definidos como anteriormente.

Adequadamente R° é hidroxi ou OR8, preferivelmente hidroxi.

Adequadamente R3- é A8C02H ou A8C02R9.

Adequadamente R3· é P(Z) (OH) (OR2) ou P(Z)(OR2)2.

Adequadamente R1 é S02H, SO-jH ou 5-tetrazolilo.

Adequadamente R1 e R° encontram-se ligados um ao outro de modo que R3--R8 seja A-*-C02·

Adequadamente R·^· e R8 encontram-se ligados um ao outro de modo que R^—R8 seja A2OCH20. 0 termo alquilo representa um alquilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo polifluoroalquiloC-i^g representa um grupo alquiloC-L_g possuindo pelo menos um hidrogénio substituído por flúor, por ex. CF3 ou CF2CF2H.

Adequadamente R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metoxietilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclopropilmetilo.

Adequadamente R3 é H, metilo ou etilo, preferivelmente H ou metilo.

Adequadamente R4 é H, metilo, etilo ou propilo, preferivelmente H ou metilo. 74 501 CT/mrp/P30l98 / í: c -Y .,/

-4-

Adequadamente R® e R® são Independentemente metilo, etilo ou propilo, formando preferivelmente em conjunto um grupo 1,2-etanodiilo.

Preferivelmente Z é O.

Adequadamente R9 é alquiloC1_4 opcionalmente substituído com hidroxi, por ex. 2-hidroxietilo ou arilalquiloC1_4 (por exemplo um fenilalc[uiloC1_4 tal como benzilo).

Adequadamente Ar é fenilo opcionalmente monossubstituído com um grupo tal como aqui anteriormente definido, por exemplo nas posições 2, 3, ou 4, com alquiloC1_6, alcoxiC1_6, alceniloxiC3_g, alquiltioC^g, fenilo, feniltio, benziloxi, CF3, halo ou NHCOR7.

Adequadamente Ar é fenilo dissubstituído com quaisquer grupos tal como aqui anteriormente definidos, por exemplo nas posições 3,4-, 3,5-, 2,3-, 2,4- ou 2,5-, com grupos seleccionados independentemente de entre alceniloC2_g, alcoxiC1_6, cicloalcoxiC3_g, halo, -X(CH2)nY“ ou alcoxiC^_galcoxiC^_g.

Adequadamente Ar é fenilo trissubstituido com quaisquer grupos tal como aqui anteriormente definidos, por exemplo nas posições 2,3,4-, 2,3,5-, ou 3,4,5-, com grupos seleccionados independentemente de entre alceniloC2_6, alcoxiC1_6 ou halo.

Exemplos de alcoxiC1_g incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ou pentiloxi.

Exemplos de alquiloC-j^g incluem metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

Exemplos de halo incluem flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os compostos particulares deste invento incluem: 2-(5-tetrazolil)-5-(2,3-dipropoxifenil)fenol, ou 2-hidroxi-

7 ·/ 74 501 CT/mrp/P30198 -5- -4-(2,3-dipropoxifenil)fenil-fosfonato de etilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento abrange todas as formas isoméricas tautoméricas, geométricas e ópticas dos compostos de fórmula (1).

Os compostos de fórmula (1) podem formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos, tais como metais alcalinos, por exemplo sódio ou potássio, ou com um ião amónio. A fim de utilizar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável no tratamento de humanos ou de outros mamíferos, aquele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica corrente como uma composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados da forma habitual para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, por administração por via oral, sublingual, parentérica, transdérmica, rectal, inalatória ou bucal.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis que são activos quando administrados por via oral ou bucal, podem ser apropriadamente formulados sob formas de dosagem tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas ou trociscos. Uma formulação líquida oral será, na generalidade, constituída por uma suspensão ou solução do composto ou sal num portador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água, com um agente saborizante ou corante. Quando a composição se encontra sob a forma dum comprimido, pode ser utilizado qualquer portador farmacêutico rotineiramente utilizado na preparação de formulações sólidas. Exemplos dos referidos portadores incluem amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição se encontra sob a forma duma cápsula, qualquer encapsulação de rotina é adequada, por exemplo, a utilização dos portadores anteriormente mencionados num envólucro de cápsula de gelatina dura. Quando a

74 501 CT/mrp/P30198 -6- composição se encontra sob a forma duma cápsula de gelatina mole, pode ser considerado qualquer portador farmacêutico rotineiramente utilizado na preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo, celuloses, silicatos, gomas aquosas ou óleos, e são incorporados num envólucro de cápsula de gelatina mole. às composições parentéricas típicas são constituídas por uma solução ou suspensão do composto ou sal num portador aquoso ou não-aquoso estéril, opcionalmente contendo um agente solubilizante ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, 2-pirroli-dona, ciclodextrina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação para supositório típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, o qual é activo quando administrado desta forma, com um agente de ligação e/ou lubrificante, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras vegetais ou os seus análogos sintéticos com baixo ponto de fusão.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta, ou encontram-se sob a forma dum emplastro, penso ou membrana medicada.

As composições típicas para inalação encontram-se sob a forma duma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada na forma dum aerossol utilizando um propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano ou tricloro-fluorometano, ou encontram-se sob a forma dum pó para insuflação.

Preferivelmente a composição encontra-se sob uma forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou dose de aerossol graduada, de modo que o doente possa administrar a ele próprio uma dose única. -7 .Ψ t ./ _ 74 501 CT/mrp/P30198 y;/

Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg, e preferivelmente de 0,005 mg/kg a 15 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parentérica contém adequadamente de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como o ácido livre. 0 esquema de dosagem diário para administração oral é adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como o ácido livre. O regime de dosagem diário para administração parentérica é adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo de cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como o ácido livre. O ingrediente activo pode ser administrado como necessário, por exemplo de 1-8 vezes ao dia ou por infusão. As composições do invento são agonistas de um cA-PrK e são usadas no combate de condições onde se pensa que o referido agonismo seja benéfico. As referidas condições podem ser tratadas por administração por via oral, sublingual, tópica, rectal, parentérica ou inalatória. Para a administração por inalação, as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas como necessário e para um adulto situam-se convenientemente na gama de 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmacêuticamente activos, por exemplo, em combinação, simultaneamente ou sequencialmente. Convenientemente, o composto deste invento e o outro ou outros compostos activos são formulados numa única composição farmacêutica. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas em conjunto com os compostos de fórmula (1) são broncodila-tadores tais como as aminas simpaticomiméticas, por exemplo iso-prenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina, ou derivados das xantinas, por exemplo aminofilina e teofilina, agentes anti-alérgicos como, por exemplo, o cromoglicato -8- '/ 74 501 r CT/mrp/P30198 dissódico, antagonistas da histamina, drogas usadas no tratamento do cancro tais como aquelas que inibem a síntese ou inac-tivam o ADN, por exemplo metotrexato, fluoracilo, cisplatina, actinomicina D, agentes anti-ateroscleróticos , por exemplo, drogas para redução do colesterol como os inibidores da HMGCoA-redutase, sequestradores de ácidos biliares, drogas para o tratamento da psoríase, por exemplo retinóides, antralina, anti-inflamatórios como, por exemplo, corticosteróides, anti-inflamatórios não esteróides como a aspirina, agentes anti-trombóticos como, por exemplo, dipiridamol, ou agentes fibrinolíticos.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (1) ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, processo este que compreende: a) para compostos nos quais R1 é A°C02H ou A0CO2R9 e: i) A° é CR3(OR4), a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2):

OR na qual R11 é metilo e Ar é definido como anteriormente, com um composto de fórmula (3): (3) r3coco2r9 na qual R3 e R9 são definidos como anteriormente, para formar um composto de fórmula (4):

OR -9- 74 501 CT/mrp/P30198 . / na qual R12 é CR3(0H)C02R9 e R3, R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, e, em seguida, opcionalmente, a reacção com um agente de alquilação C1-3 para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(O-alquilC1_3)C02R9, ii) A° é CO, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com um composto de fórmula (5): R902CC02R9 (5) na qual R9 é definido como anteriormente, para formar um composto de fórmula (4) em que R^2 é C0C02R9 e R9, R-*·-*· e Ar são definidos como anteriormente, iii) A° é CH(OH), a reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de redução para formar o composto correspondente no qual R12 é CH(0H)C02R9, iv) A° é CH2, a reacção de um composto de fórmula (4), em que R12 é C0C02H ou C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de redução adequado para formar o composto correspondente no qual R12 é CH2C02H, V) A° é C(0R5)(0R6), a reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é C0C02R9 e R9 , R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um álcoolC]^, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol para formar o composto correspondente no qual R12 é C(0R5)(0R6)C02R9, vi) A° é CF2, a reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R11 é -10- 74 501 /¾¾ CT/mrp/P30198 cf2co2r9/ ou VÍi) A° é CHF, a reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é CH(0H)C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R·*·2 é CHFC02R9, e, em seguida, opcionalmente:

* conversão do grupo OR11 em OH * conversão do grupo A°C02R9 em A°C02H; ou

b) para compostos nos quais R1 é CH2C02H, a conversão de um composto de fórmula (6): (6) em que R13 é acetilo e Ar é definido como anteriormente, no composto correspondente no qual R13 é CH2C02H; ou c) para compostos nos quais R3- é CH(0R4)C02H, a reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é -CH(OH)CN com um agente de alquilação C1-3 e/ou a conversão do grupo CN em C02H e, opcionalmente, a conversão do grupo OR11 em OH; ou d) para compostos nos quais R1 é P(O)(OH)(OR2), a hidrólise de um composto de fórmula (6) em que R13 é P(0)(0R2)2 e R2 e Ar são definidos como anteriormente; ou e) para compostos nos quais R1 é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (6), em que R13 é P(0)(NHR14)(OR2) e r14 é fenilo ou alquiloC1_4 e Ar é definido como anteriormente, no composto correspondente no qual R13 é P(S)(OH)(OR2); ou f) para compostos nos quais R1 é S03H, a reacção, na -11- 74 501 CT/mrp/P30198 y^í Φ (/ presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico e, opcionalmente, a conversão do grupo OR11 em OH; ou g) para compostos nos quais R1 é S02H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com dióxido de enxofre e, opcionalmente, conversão do grupo OR11 em OH; ou h) para compostos nos quais R1 é 5-tetrazolilo, a reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é ciano e R11 é definido como anteriormente ou benzeno-sulfonilo, ou de um composto de fórmula (6) em que R12 é ciano, com um sal de azida e, em seguida, se necessário, conversão do grupo OR11 em OH; ou i) para compostos nos quais R1 é definido como para os compostos de fórmula (1), a reacção, na presença de um catalisador de paládio, de um composto de fórmula (7):

em que R15 é um grupo R1 definido como anteriormente ou um seu precursor, Ra é R° ou OR11 é como anteriormente definido, e iA é um grupo que se despede, com um composto de fórmula (8);

ArB(OH)2 (8) ou um seu equivalente químico, em que Ar é definido como anteriormente, e em seguida, se necessário, conversão de um precursor de R1 em R1 e/ou conversão do grupo OR11 em OH, e em seguida, opcionalmente: 1 formação de um bioprecursor de R° e/ou R1 * formação dum sal farmacêuticamente aceitável. 74 501 CT/mrp/P30198 12

Adequadamente um composto de fórmula (2) reage com uma base forte, tal como diisopropilamideto de litio , ou um alquilC^..^ lítio ou aril litio tal como mesitil-lítio, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, com arrefecimento (-100e-0eC) para formar o seu anião. A base forte pode ser formada in situ. por exemplo pela adição de um alquilC1_4~lítio, por ex. metil-litio, seguida duma quantidade catalítica de diisopropilamida. O anião de um composto de fórmula (2) reage adequadamente com um composto de fórmula (3) ou com um composto de fórmula (5), num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, com arrefecimento (-100° a 0°C) para formar um composto de fórmula (4) em que R-*-2 é CR3(0H)C02R9 ou C0C02R9, respectivamente. Um composto de fórmula (3) adequado é o piruvato de etilo, ou o glioxilato de etilo ou um seu equivalente químico, e um composto de fórmula (5) adequado é o oxalato de dietilo.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é CR3(0H)C02R9 reage adequadamente com um agente de alquilação 0^3 tal como iodometano, iodopropano ou sulfato de dimetilo, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente orgânico tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura elevada (por ex. 30°-80°C) ou preferivelmente à temperatura ambiente, para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(0-alquilC1_3)C02R9. Quando é utilizado hidróxido de potássio como base, o grupo C02R9 pode ser directamente convertido em carboxi.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é C0C02R9 reage adequadamente com um agente de redução tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de diisobutilalumínio, num solvente orgânico tal como diclorometano, um álcoolC]^, por ex. etanol, ou ácido acético, ou suas misturas, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 30°-80°C), ou com arrefecimento (por ex. 00-5°C), para formar o composto correspondente em que R12 é CH(0H)C02R9.

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Um composto de fórmula (4) em que R·*-2 é COCO2H ou C0C02R9 reage adequadamente com um agente de redução tal como uma amálgama de zinco em ácido clorídrico na ausência de um solvente ou num solvente tal como etanol, ácido acético ou dioxano, e cloreto de hidrogénio gasoso, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 40°-100°C), para formar o composto correspondente no qual R12 é CH2C02H. Sob estas condições reaccionais o grupo C02R9 é convertido em carboxi.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é C0C02R9 reage adequadamente com um 01000102.3, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol, na presença de um catalisador ácido tal como ácido paratoluenossulfónico, ácido sulfúrico concentrado ou cloreto de hidrogénio anidro, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, para formar o composto correspondente no qual R12 é C(OR5)(0R6)C02R9.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é C0C02R9 ou CH0HC02R9 reage adequadamente com um agente de fluoração tal como trifluoreto de dietilaminoenxofre, num solvente orgânico tal como um halo-hidrocarboneto ou um éter tal como glima ou THF, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 300-60°C), para formar o composto correspondente no qual R12 é CF2C02R9 ou CHFC02R9.

Um composto de fórmula (4) em que OR11 é metoxi pode ser adequadamente convertido no composto correspondente no qual OR11 é hidroxi por reacção com iodeto de sódio e clorotrimetilsilano, num solvente orgânico tal como acetonitrilo, ou um halo-hidrocarboneto, por ex. diclorometano ou clorofórmio, a uma temperatura elevada (por ex. 30° - 80°C) ou preferivelmente à temperatura ambiente. Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (1) em que R1 é A°C02R9 dado que o grupo formador de éster R9 não é hidrolisado sob estas condições. Um outro processo utiliza o tiometóxido de sódio num solvente orgânico tal como dimetilformamida, a uma temperatura elevada (por ex. 40e-l20°C). As condições mais vigorosas deste processo são adequadas para a preparação de 74 501 ?< ssgssgp» CT/mrp/P30198 -14- - compostos de fórmula (1) na qual R1 é A°C02H.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é A°C02R9 pode ser adequadamente convertido no composto correspondente no qual R·*·2 é A°C02H por reacção com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio ou de potássio, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 40o-120°C). Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (1) em que R° é metoxi dado que o grupo OR11 não se encontra hidrolisado. Um outro processo de hidrólise utiliza ácido aquoso tal como ácido clorídrico concentrado, a uma temperatura elevada (por ex. 40°-l20°C), o qual fornece directamente compostos de fórmula (1) em que R° é hidroxi e R1 é a°co2h.

Adequadamente um composto de fórmula (6) em que R·*·3 é acetilo é convertido no composto correspondente no qual R13 é CH2C02H por reacção com enxofre e morfolina a uma temperatura elevada (por ex. 50° - 200°C), seguida de hidrólise com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio a uma temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Adequadamente um composto de fórmula (4) em que R12 é -CH(OH)CN reage com um agente de alquilação C1-3 como anteriormente descrito, seguido de reacção com um ácido inorgânico aquoso tal como ácido clorídrico à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, preferivelmente em refluxo, a fim de preparar o composto correspondente no qual R12 é CH(0-alquilC1_3)C02H. A alquilação pode ser omitida se for desejado o composto correspondente no qual R12 é CH(0H)C02H. Durante a hidrólise do grupo CN, o grupo OR11 pode ser convertido em hidroxi. Caso contrário, e se desejado, este grupo pode ser convertido em hidroxi como anteriormente descrito.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é -CH(0H)CN pode ser preparado por reacção do composto correspondente no qual R12 é -CH0, com uma fonte de cianeto tal como cianeto de potássio na presença dum ácido tal como ácido clorídrico, preferivelmente à -15 74 501 ' · // ' ' c- CT/mrp/P30198 temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (4) ou (6) em que R^·2 Qu R^3 4 CHO é adequadamente preparado por reacção do composto correspondente no qual R^-2 ou R-*-3 4 ciano, com um agente de redução adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio, seguida de processamento ácido.

Adequadamente um composto de fórmula (6) em que R13 é P(0)(0R2)2 é hidrolisado por reacção com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio opcionalmente num co-solvente tal como um álcoolC-L_4, a uma temperatura elevada (por ex. 40°-100°C)/ preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Adequadamente um composto de fórmula (6) em que R13 é P(0)(NHR14)(OR2) é convertido no composto correspondente no qual R9 é P(S)(OH)(OR2) por reacção com uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente orgânico tal como dimetoxietano, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 40° - 100°C), seguida de reacção com dissulfureto de carbono.

Adequadamente o anião dum composto de fórmula (2), preparado como anteriormente descrito, reage com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico ou com dióxido de enxofre num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, com arrefecimento (-100’-0°C) para formar, após processamento aquoso, um composto de fórmula (4) em que R12 é S03H ou S02H, respectivamente, e OR·*··*· é metoxi, o qual, se desejado, pode ser convertido no composto correspondente no qual OR11 é hidroxi como anteriormente descrito.

Um composto de fórmula (4) em que R12 é ciano ou um composto de fórmula (6) na qual R^3 é ciano reage adequadamente com um sal de azida tal como azida de amónio, de sódio ou de alumínio, num solvente orgânico tal como dietilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada, por ex. 40o- 120°c, preferivelmente 100°-150°C, para se formar o composto de 5-tetrazolilo

At 74 501 CT/mrp/P30198 -16- ~ 'Λ correspondente. Preferivelmente num composto de fórmula (4) OR11 é benzeno-sulfonilo o qual pode ser introduzido duma forma comum, por exemplo por reacção do composto de hidroxi correspondente com cloreto de benzenossulfonilo na presença duma base tal como trietilamina. Este grupo pode ser removido duma forma convencional, por exemplo por reacção com uma base tal como hidróxido de sódio.

Adequadamente um composto de fórmula (7) reage com um composto de fórmula (8) na presença de 1-50 % molar, preferivelmente 2-10 % molar, dum catalisador de paládio e duma base tal como trietilamina, bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio aquoso e, opcionalmente, cloreto de lítio num solvente orgânico tal como dimetilformamida, dimetoxietano, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofurano, etanol ou suas misturas, a uma temperatura elevada (por ex. 30e-150°C), preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura. Adequadamente L1 é halo, por exemplo iodo, bromo ou cloro, ou um sulfonato de trifluorometano. Subsequentemente o grupo OR11 pode ser convertido em hidroxi como anteriormente descrito para os compostos de fórmula (4). Exemplos de catalisadores de paládio que podem ser utilizados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPh3]4), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPh3]2Cl2), dicloreto de [1,4-bis(difenilfosfina)butano]paládio (Pd(dppb)Cl2), dicloreto de [l,3-bis(difenilfosfina)propanojpaládio (Pd(dppp)Cl2), dicloreto de [1,2-bis(difenilfosfina)etano]paládio (Pd(dppe)Cl2), diacetato ou dicloreto de bis(tri-o-tolilfosfina)paládio (Pd(totp)(0Ac)2 ou Pd(totp)Cl2), ou diacetato ou dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfina)-ferrocianopaládio (Pd(dppf)(0Ac)2 ou Pd(dppf)C12).

Equivalente químico de um composto de fórmula (8) designa um reagente que pode acoplar o grupo Ar ao anel piridilo de um

74 501 ////.-CT/mrp/P30198 J -17- ^ composto de fórmula (7). Por exemplo, podem ser utilizados estananos de arilo tal como ArSnMe3, o qual pode ser adequadamente preparado por reacção de um halogeneto de arilo adequado (tal como ArBr ou Ari) com uma base tal como t-butil-lítio, seguida da reacção com um halogeneto de trimetilestanho (por ex. Me3SnCl). Alternativamente o haleto de arilo pode reagir com Me3SnSnMe3 na presença dum catalisador de paládio como anteriormente descrito para preparar um estanano de arilo adequado.

Quando Rb é um grupo R1 como anteriormente definido, a reacção de um composto de fórmula (7) com um composto de fórmula (8) resulta directamente em compostos de fórmula (1).

Um exemplo dum precursor para R1 consiste em Rb ser hidrogénio. Nesta situação, a reacção de um composto de fórmula (7) com um composto de fórmula (8) ou um seu equivalente químico origina um composto de fórmula (2) ou um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio. Os referidos compostos podem então ser convertidos num composto de fórmula (1) como aqui descrito.

Outros precursores para R1 incluem CN, CHO ou COMe. A reacção de um composto de fórmula (7) em que Rb representa o referido precursor, com um composto de fórmula (8) ou um seu equivalente químico origina um composto de fórmula (4) ou um composto de fórmula (6) em que R12 ou R13 é CN, CHO ou COMe. Os referidos compostos podem ser convertidos em compostos de fórmula (1) como aqui descrito.

Se desejado, um composto de fórmula (1) em que R1 é A°C(>2H pode ser convertido no composto correspondente no qual R1 é A°C02R9 por reacção com um composto R90H no qual R9 é definido como anteriormente.

Um composto de fórmula (1) em que R° é OH pode ser convertido no composto correspondente no qual R° é OR8 por reacção com R8L2 no qual R8 é definido como anteriormente e L2 é um grupo que se despede tal como halo, por ex. bromo, cloro, 74 501 CT/mrp/P30198 / 7

-18- iodo.

Se desejado, um composto de fórmula (1) em que R1 é P(Z)(OR2)(OH) pode ser convertido no composto correspondente no qual R1 é P(Z) (OR2) (OR10) por reacção com um agente protector de O adequado, de forma convencional. Por exemplo, o composto pode reagir com um halogeneto de pivaloliloximetilo.

Um composto de fórmula (1) em que R1 é 5-tetrazolo pode reagir com um agente protector de N adequado de forma convencional, por exemplo com um halogeneto de pivaloliloximetilo.

Um composto de fórmula (1), em que R1-R° é A1C02/ é adequadamente preparado por aquecimento dum composto de fórmula (1) em que R1 é A1C02H e R° é OH, com um agente de desidratação tal como anidrido acético, a uma temperatura elevada (por ex. 40°-200°C), preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Um composto de fórmula (1) em que R1-R° é A2OCH20 é adequadamente preparado por reacção dum composto de fórmula (1) em que R1 é A2OH e R° é OH, com um di-halometano tal como diiodo- ou dibromometano, na presença de carbonato de prata num solvente orgânico tal como dimetilformamida, a uma temperatura elevada (por ex. 40° - 120°C).

Um composto de fórmula (2) é adequadamente preparado por reacção dum composto de fórmula (6) em que R13 é hidrogénio, com um agente de O-metilação tal como dimetilacetal de dimetilformamida em dimetilformamida ou trimetilfosfito, a uma temperatura elevada (por ex. 40° - 120°C), ou com iodometano e carbonato de prata em tolueno ou clorofórmio. Este processo também pode ser utilizado para conversão de compostos de fórmula (6) nos compostos correspondentes de fórmula (4) e de compostos de fórmula (7) em que Ra é hidroxi nos compostos correspondentes nos quais Ra é OR11. /5» 74 501 y:*'/ CT/mrp/P30198 yp^izz^·:*· -19- "

Um composto de fórmula (6) em que R13 é acetilo também pode ser preparado por reacção dum composto de fórmula (6) em que R13 é ciano, com metil-lítio, seguida por processamento ácido com, por exemplo, ácido clorídrico.

Um composto de fórmula (6) em que R13 é hidrogénio pode ser preparado por reacção dum composto de fórmula (6) em que R^3 é ciano, com ácido ortofosfórico, a uma temperatura elevada (por ex. 50°-200°C).

Um composto de fórmula (4) em que R12 é ciano pode ser adequadamente preparado por reacção do anião de um composto de fórmula (2) em que Ar e R11 são definidos como anteriormente, com dimetilformamida, com arrefecimento (por ex. -80° a 10°C), seguida de temperatura ambiente e de processamento aquoso. O composto resultante de fórmula (4) em que R^2 é carboxaldeído é tratado com hidrocloreto de hidroxilamina e acetato de sódio num solvente adequado tal como etanol ou metanol, a uma temperatura elevada (por ex. 40°-100eC), preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional, seguida de desidratação do produto obtido, por exemplo por aquecimento com anidrido acético.

Um composto de fórmula (6) em que R13 é ciano ou acetilo e Ar é definido como anteriormente pode ser adequadamente preparado por reacção de um composto de fórmula (4) em que R12 é ciano ou acetilo e R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de desmetilação tal como iodeto de sódio/clorotrimetilsilano, na ausência de solvente ou num solvente orgânico tal como acetonitrilo ou clorofórmio, a uma temperatura elevada (por ex. 40° a 100°C) ou à temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (6) em que R13 é P(0)(0R2)2 pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (2) na qual R11 é P(0)(OR2)2/ com uma base forte tal como diisopropilamideto de lítio num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por ex. -100° a 0°C). Δ 74 501 CT/mrp/P30198 -20-

~·ί$

Um composto de fórmula (2) em que R11 é P(0)(0R2)2 é adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (6) em que R3-3 é hidrogénio com um composto de fórmula (9): L3P(0)(OR2)2 (9) em que L3 é um grupo que se despede e R2 é definido como anteriormente, com uma base tal como diisopropiletilamina.

Adequadamente L3 é halo, por exemplo cloro ou bromo.

Um composto de fórmula (2) em que R3·3· é P(0)(OR2)2 também pode ser adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (6) em que R3-3 é hidrogénio com um composto de fórmula (10): HP(0)(0R2)2 (10) em que R2 é definido como anteriormente na presença de uma base de amina tal como trietilamina e tetracloreto de carbono.

Alternativamente, um composto de fórmula (6) em que R13 é P(0)(OR2)2 é adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (6), em que R3-3 é hidrogénio, com um composto de fórmula (9) na presença de uma base forte tal como diisopropilamideto de lítio, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por ex. -100° a 0°C), sem isolamento do composto intermediário de fórmula (2) em que R3-3- é P(0)(OR2)2.

Um composto de fórmula (6) em que R3·3 é hidrogénio é adequadamente preparado por desmetilação de um composto de fórmula (2) como anteriormente definido. Adequadamente, um composto de fórmula (2) é tratado com tribrometo de boro num solvente orgânico tal como diclorometano ou tolueno, com arrefecimento (por ex. -80° a 10°C), seguido por temperatura ambiente e processamento aquoso. Ou um composto de fórmula (2) é tratado com iodeto de sódio e clorotrimetilsilano à temperatura -21- 74 501 CT/mrp/P30198 ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 40°-80°C)f convenientemente à temperatura ambiente, num solvente tal como acetonitrilo ou diclorometano.

Um composto de fórmula (6) em que R13 é P(O) (NHR14) (OR2) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (6) em que R13 é P(O)(OH)(OR2), com tetracloreto de carbono, trifenilfosfina e anilina, ou uma alquilaminaC1_4, num solvente orgânico tal como piridina, à temperatura ambiente ou com arrefecimento (por ex. -10° a 5°C). Alternativamente, um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(OH)(OR2) pode reagir com dimetilformamida e cloreto de oxalilo num solvente orgânico tal como um halo-hidrocarboneto, por ex. diclorometano, à temperatura ambiente, seguido de reacção com anilina ou uma alquilaminaC1_4, preferivelmente com arrefecimento (-10° a 5°C).

Os compostos de fórmula (7) são conhecidos ou podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (11):

em que Ra e L1 são definidos como anteriormente, utilizando processos semelhantes aos descritos para a preparação de compostos de fórmula (1).

Assim, um composto de fórmula (7) em que R^ é P(0)(0R2)2 pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (11) em que Ra é OH com um composto de fórmula (9) ou (10), duma forma semelhante à reacção de um composto de fórmula (6) em que R13 é hidrogénio com um composto de fórmula (9) ou (10). Se desejado, o grupo Ra pode então ser convertido em OMe.

Similarmente, um composto de fórmula (11) em que Ra é OMe pode ser tratado, na presença duma base forte, com um composto de fórmula (3), um composto de fórmula (5), cloreto de 74 501

CT/mrp/P30198 -22-sulfurilo, dióxido de enxofre ou dimetilformamida, para preparar um composto de fórmula (7) em que Rb é CR3(0R4)C02R9, C0C02R9, S03H, S02H ou CHO, respectivamente, duma forma semelhante à reacção correspondente com um composto de fórmula (2) tal como anteriormente descrito. Particularmente adequada como uma base forte é a tetrametil-piperidida de lítio.

Um composto de fórmula (8) é adequadamente preparado por reacção de um reagente de organolítio ou de Grignard, formado a partir de um composto de fórmula (12):

Ar-L4 (12) em que L4 é bromo ou iodo e Ar é definido como anteriormente, com vim borato de trialquiloC1_4 tal como borato de trimetilo, tri-isopropilo ou tri-n-butilo, num solvente orgânico tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por ex. -80°-10°C). 0 grupo Ar nos compostos de fórmula (2), (4), (6) ou (12), preferivelmente (2) ou (4), pode ser apropriadamente funcionalizado por processos de substituição aromática conhecidos na arte. Por exemplo, pode ser introduzido um grupo bromo num anel fenilo adequadamente substituído (por ex. dissubstituído nas posições 2 e 4 por grupos dadores de electrões como alcoxiC1-6) por reacção com um agente de bromação tal como N-bromossuccinimida ou bromo, num solvente tal como dimetilformamida. Alternativamente, pode ser introduzido um grupo nitro num anel fenilo por reacção com um agente de nitração adequado, tal como tetrafluoroborato de nitrónio. Um tal grupo pode ser prontamente hidrogenado num grupo amino, o qual, se desejado, pode ser convertido num grupo NHCOR7 por reacção com LCOR7 no qual L é um grupo que se despede e R7 é definido como anteriormente. Exemplos adequados do reagente LCOR incluem halogenetos de ácido (L é halo, por ex. cloro ou bromo) ou anidridos de ácido (L é OCOR7).

Outras funcionalizações adequadas incluem a introdução de // / -23- 74 501 CT/mrp/P30198 um grupo alilo em posição orto relativamente a um substituinte hidroxi num anel fenilo por reacção com um halogeneto de alilo, por ex. brometo, para formar um derivado aliloxi o qual, por aquecimento sofre um rearranjo de Claisen para formar um derivado orto de alil-hidroxi. O grupo hidroxi pode, por sua vez, ser funcionalizado, por ex., por reacção com um halogeneto de alquiloC1_6 para formar um grupo alcoxiC1_6. Se desejado, um grupo alilo pode ser convertido num grupo E-l-propenilo por reacção com uma base forte tal como metóxido de sódio. Um grupo E-l-propenilo pode ser clivado num grupo formilo, por reacção com um agente oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina, na presença dum catalisador tal como tetróxido de ósmio, para formar um grupo 1,2-di-hidroxipropilo, o qual, ao reagir com um agente oxidante tal como periodato de sódio, forma o grupo formilo. Alternativamente, o grupo E-l-propenilo pode ser directamente convertido num grupo formilo por reacção com uma mistura de tetróxido de ósmio e periodato de sódio ou por reacção com ozono. Um grupo formilo pode, por sua vez, ser adicionalmente funcionalizado, pode, por exemplo, ser convertido num grupo hidroximetilo por reacção com um agente de redução adequado tal como boro-hidreto de sódio, reagindo então o grupo hidroximetilo adicionalmente, por ex. com um halogeneto de alquiloC^-g para formar um grupo alcoximetiloC^-g. Alternativamente, um grupo formilo pode reagir com um reagente adequado de Horner wittig ou de wittig tal como (R150)2P(0)CH2C02R15 OU Ph3P=CHC02R15 em que R15 é alquiloC1_4 para formar um grupo CH=CHC02R15, o qual pode ser opcionalmente hidrolisado num grupo -CH=CHC02H. Um grupo -CH=CHC02R·*·^ pode ser convertido num grupo -CH=CHC0N(R7)2 por reacção com uma amina HN(R7)2 ou um seu equivalente químico no qual R7 é definido como anteriormente. Alternativamente, um grupo -CH=CHC02H pode ser convertido num halogeneto de ácido, por ex. o cloreto de ácido, por reacção com cloreto de oxalilo, o qual pode então reagir com uma amina HN(R7)2 ou com um seu equivalente químico. Um exemplo de um equivalente químico é hidróxido de amónio o qual formará um grupo CH=CHCONH2.

Podem ser preparados sais de adição de base 74 501

>&& CT/mrp/P3 019 8 -24 farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) por processos convencionais, por exemplo por reacção de uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução da base.

Os processos de ensaio biológico, dados e Exemplos seguintes destinam-se a ilustrar este invento.

Actividade Aaonista da Proteína Ouinase de AMP-Cíclico (cA-PrK) A cA-PrK tipo II foi preparada a partir do músculo cardíaco de uma vaca. 0 sobrenadante dum homogeneizado de músculo (3 ml de fosfato de potássio 10 mM, EDTA 1 mM por grama de tecido) foi aplicado numa coluna de DEAE-celulose equilibrada com o tampão de homogeneização e a cA-PrK tipo II foi eluída com tampão de homogeneização contendo cloreto de sódio 350 mM (Rannels e colab.,1983, Methods Enzvmol.. 99, 55-62). A cA-PrK tipo II foi ensaiada quanto à actividade de fosfotransferase por incubação do enzima a 30eC durante 5 minutos com [Y -32P]-adenosina-trifosfato e um substrato peptídico adequado tal como malantido (Malencik e colab., 1983, Anal. Biochem.. 132, 34-40). A reacção foi terminada pela adição de ácido clorídrico e o [Y -32P]-fosfopéptido quantificado por mancha da mistura reaccional em papéis de fosfocelulose. A concentração do composto necessário para originar 10 % de activação de fosf otransferase é dada como a EC^q (μΜ). Os compostos dos Exemplos l e 2 apresentam valores de EC10 de 2,6 e 1,0 μΜ, respectivamente.

Inibição da Acrreqação Placruetária

Plasma humano rico em plaquetas foi separado de sangue recentemente colhido (em ácido/citrato/dextrose) e tratado com ácido acetilsalicílico 100 μΜ durante 15 minutos a 37°C. Foi então preparada uma suspensão de plaquetas lavadas num tampão de Hepes-solução salina isotónica após um único passo de centrifugação, e foi ajustada para uma concentração de 1,5 x 108 células/ml. Alíquotas desta suspensão foram pré-incubadas com os compostos durante 5 minutos a 37°C, e de seguida desafiadas com 4/ -25 74 501 CT/mrp/P30198 U46619 1,0 μΜ. A extensão da agregação após 2 minutos foi expressa como uma percentagem de controlo e os resultados obtidos foram expressos como uma IC50 (concentração que causa 50 % de inibição da agregação plaguetária, μΜ). Os compostos dos Exemplos 1 e 2 apresentam valores de IC50 de 20 e 38 μΜ, respectivamente.

Inibição da Contraccão Espontânea em Colon de Cobaia

Segmentos de colon de cobaia (2 cm) foram suspensos sob uma tensão de 2 g em banhos de orgão padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados à extremidade livre de transductores isométricos os quais permitem efectuar o registo e exposição da tensão desenvolvida em registadores de gráficos. Foi utilizada captura e análise por computador em linha para quantificar os efeitos dos compostos em teste sobre as contracções espontâneas. As respostas inibidoras foram calculadas como a % de inibição máxima da distância de contracção espontânea ao longo de 3 leituras consecutivas de 2 minutos, pré e pós dose. A concentração do composto que provocou 50 % de inibição da contracção espontânea é designada como a EC50 (μΜ).

Broncodilatacâo In vitro

Tiras em espiral de traqueia de cobaia foram suspensas em banhos de orgão padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados à extremidade livre de transductores isométricos os quais permitem efectuar o registo e exposição da tensão desenvolvida em registadores de gráficos. Foi permitido o desenvolvimento espontâneo da tensão e foram adicionadas concentrações dos compostos em teste duma forma cumulativa. A concentração de composto que provocou 50 % de inibição da tensão espontaneamente desenvolvida é designada como a IC50 (μΜ). -26- 74 501 M , // CT/mrp/P30198

Medida do Tempo de Relaxação do Músculo Cardíaco em Ventrículo de Coelho Músculos papilares do ventrículo direito de coelhos Albinos da Nova Zelândia fêmeas foram montados em banhos de orgão padrão contendo solução de Krebs oxigenada. Uma extremidade do músculo foi ligada a um transductor isométrico o qual permitiu o registo da força contráctil e a sua primeira derivada para registadores de gráficos. Os compostos em teste foram adicionados ao banho duma forma cumulativa. O tempo de relaxação é calculado como o tempo obtido desde o pico de tensão até ao fim da contracção. Os compostos que provocam uma redução no tempo de relaxação indicam um efeito lusitrópico positivo com interesse no tratamento de doenças cardiovasculares onde exista um componente de insuficiência diastólica, tal como insuficiência cardíaca congestiva/ angina, hipertensão e cardiomiopatia.

Exemplo 1 2-(5-tetrazolil^-5-(2.3-di-n-propoxifenil)fenol (a) A partir de 1,2-di-n-propoxibenzeno (13,8 g), foi preparado ácido 2,3-di-n-propoxifenilborónico (13 g) de acordo com o processo de W.J. Thompson e J. Gaudino, J. Ora. Chem.. 1984, 49, 5237. (b) A 2,4-di-hidroxibenzoato de metilo (5,95 g) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (8,65 g) em diclorometano a -50°C, foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (10,0 g) ao longo de 5 min. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora, tratada com ácido clorídrico 2N, e a fase orgânica foi separada, seca (MgS04), e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente éter dietílico/éter de petróleo) para originar 2-hidroxi-4-trifluoro-metanossulfoniloxi-benzoato de metilo (5,0 g). 1H RMN (CDCl3) 3,99(S,3H), 7,25(d<lH), 7,44(dd,lH) e 8,23(d,lH). 74 501 Λ CT/mrp/P30198 ,-Í'- -27- y/'./-. . - ο* (c) A partir de 2-hidroxi-4-trifluorometanossulforiiloxi— —benzoato de metilo (8,7 g) e ácido 2,3-di-n-propoxifenilborónico (7,4 g), e utilizando o processo de A. Huth, I. Beetz e I. Schumann, Tetrahedron. 1989, 45, 6679, foi preparado 2-hidroxi--4-(2,3-di-n-propoxifenil)benzoato de metilo (4,6 g). 1H RMN (CDCl3) 0,8 2(t,3H) , l,08(t,3H), 1,48-1,59(m,2H) , 1,81-1,95(m,2H), 3,70(t,2H), 3,96(s,3H), 3,98(t,2H), 6,93(d,2H), 7,07-7,17(m,3H), 7,83(d,lH) e 10,76(S,1H). (d) Foi tratado 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxifenil)--benzoato de metilo (2,2 g) em etanol (15 ml) e dioxano(30 ml), com boro-hidreto de sódio (1 g), e agitado à temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente diclorometano) para originar o álcool 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxifenil)benzílico (1,7 g). 0 álcool benzilico foi oxidado de acordo com o processo de S. V. Ley e colab., J. C. S. Chem. Comm.. 1987, 1625, para originar 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxifenilJbenzaldeido (0,78 g). 1H RMN (CDCI3) 0,82(t,3H), l,08(t,3H), 1,41-1,62(m,2H), l,84-l,95(m,2H), 3,72(t,2H), 3,99(t,2H), 6,91-6,96(m,2H), 7,09(t,lH), 7,18(S,1H), 7,26(dd,lH), 9,92(S,1H) e ll,06(s,lH). (e) Uma solução de 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxi-fenil)benzaldeído (0,78 g) em etanol (15 ml) e acetato de sódio aquoso saturado (8 ml) contendo hidrocloreto de hidroxilamina (0,23 g), foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado anidrido acético e a mistura colocada em ebulição durante 4 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em éter dietílico (50 ml) e lavado com água (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO^) e o solvente removido sob pressão reduzida para originar 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxi-fenil)benzonitrilo (0,8 g). IV (pasta de nujol) 2230 cm”1. (f) Uma mistura de 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxi-fenil)benzonitrilo (0,8 g), azida de sódio (0,38 g) e cloreto de amónio (0,35 g) em N-metilpirrolidinona (20 ml), foi aquecida a 74 501 CT/mrp/P30198

-28- 130°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi absorvida em sílica-gel e submetida a cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente éter dietílico seguido de éter dietílico/metanol 85/15). As fracções apropriadas foram combinadas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com água para originar o composto do título (0,26 g) , p.f. 187-189 °C.

Exemplo 2 2-Hidroxi-4-(2.3-di-n-propoxifenil)fenil fosfonato de etilo (a) A partir de 3-bromofenol (1,73 g) e ácido 2,3-di-n--propoxifenilborónico (2,38 g) , foi preparado 3-(2,3-di--n-propoxifenil)fenol, p.f. 78-80°C, após cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente éter dietílico/éter de petróleo 1:9), de acordo com o processo do Exemplo 1(c). (b) A partir de 3-(2,3-di-n-propoxifenil)fenol (1,0 g), foi preparado 3-(2,3-di-n-propoxifenil)fenil fosfato de dietilo (1,2 g) de acordo com o processo de G. W. Kenner e N. R. Williams, J. Chem. Soc., 1955, 522. (c) O 3-(2,3-di-n-propoxifenil)fenil-fosfato de dietilo (1,2 g) foi rearranjado em 2-hidroxi-4-(2,3-di-n-propoxi-fenil)fenil-fosfonato de dietilo de acordo com o processo de L. S. Melvin, Tet. Letters. 1981, 22, 3375, e subsequentemente hidrolisado no composto do título, isolado como um óleo, por ebulição com hidróxido de sódio aquoso 5N (10 ml). 1H RMN (DMS0-d6) 0,75(t,3H), l,05(t,3H), 1,20(6H), l,43-l,53(m,2H), 1,54—l,83(m,2H), 3,72(t,2H), 3,86-3,92(m,4H) , 4,03(t,2H), 6,88-7,66(m,5H) e 7,46(dd,lH).

Exemplo 3

As composições farmacêuticas para administração oral são preparadas pela combinação do seguinte: -29- CT/mrp/P30198 2-(5-tetrazolil)-5--(2,3-dipropoxifenil)fenol 0,5 % P/P 3,0 7,14 Lecitina de soja em óleo de soja a 2 % p/p 90,45 88,2 84,41 Gordura vegetal hidrogenada e cera de abelha 9,05 8,8 8,45 As formulações são, em seguida, colocadas dentro cápsulas de gelatina mole individuais.

Exemplo 4

Uma preparação farmacêutica para administração parentérica é preparada por dissolução de 2-hidroxi-4-(2,3--dipropoxifenil)fenil-fosfonato de etilo (0#02 g) em polietilenoglicol 300 (25 ml), com aquecimento. Esta solução é então diluída com água para injecções Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é de seguida esterilizada por filtração através dum filtro de membrana de 0,22 micron, e selada em recipientes estéreis.

Lisboa, 18. κοκ 1992

Por SMITHKLINE BEECHAM pic =0 AGENTE 0FICIAL=

Claims

r^· ^ϋ^ΊΙΙ'ΙΐΐΤΐ

74 501 CT/mrp/P3 019 8 -1- REIVINDICACQES 1 - Composto de fórmula (1):

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por: R° ser OH ou um seu bioprecursor, R1 ser A°C02H, P(Z)(OH)(OR2), S02H, S03H ou 5-tetrazolilo ou um seu bioprecursor, A° ser CH2, CHF, CF2, CR1(OR4), C0 OU C(0R5)(0R6), R2 ser fenilo, cicloalquiloC3_5, cicloalquilC3_5-alquiloC1_4, ou alquiloC1_8 opcionalmente substituído com alcoxiC1_4, R1 ser H, metilo ou etilo, R4 ser H ou alquiloC·^, R5 e R6 serem cada um alquiloC^_3 ou, em conjunto, formarem um grupo 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo, Z ser O ou s, e Ar ser fenilo opcionalmente substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de entre alquiloC<^_g, alceniloC2_6, alcoxiC-^g, alcenilOxiC3_6, cicloalquiloC3_6, cicloalcoxiC3_6, alquiltioc^^^g, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoroalquiloC^g, polifluoroalcoxiC-j^g, halo, N(R7)2 ou NHCOR7 em que R7 é H ou alquiloC1_6, ou -X(CH2)nY- ligado a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo em que X e Y são, independentemente, CH2 ou0enéla3, onde os referidos grupos alquiloC^g, alceniloC2_6 ou alcoxiC^g podem ser substituídos independentemente com OH, alcoxiC-^g, cicloalquiloC3_6, N(R7)2, C02R7 ou CON(R7)2.
2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser A°C02H ou A°C02R9 em que R9 é um grupo formador de éster. 1 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 74 501 ,η, / CT/mrp/P30198 .V „2« . * · ·.·—~Λ4*·**\ ν>. Ο por R1 ser Ρ(Ζ)(OH)(OR2) ou P(Z)(OR2)2.
4 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser S02H, S03H ou 5-tetrazolilo.
5 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R° estarem ligados um ao outro de modo que R-L-rO seja A1C02 em que A1 é CH2, CHF, CF2, CR3(OR4), CO ou C(0R5)(0R6).
6 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R° estarem ligados um ao outro de modo que R^—R0 seja A20CH20 em que A2 é P(Z)(0R2) ou CR3(C02R9) e R9 é um grupo formador de éster.
7 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: 2-(5-tetrazolil)-5-(2,3-dipropoxifenil)fenol, ou 2-hidroxi-4-(2,3-dipropoxifenil)fenilfosfonato de etilo, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser usado como um medicamento.
9 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações l a 7 e um veículo farmacêuticamente aceitável.
10 - Processo de preparação de um composto de fórmula (1), tal como definida na reivindicação 1, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a) para compostos nos quais R1 é A°C02H ou A°C02R9 e: i) A° é CR3(0R4), a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2): (segue fórmula)

74 501 CT/mrp/P30198 -3

na qual R11 é metilo e Ar é definido como na reivindicação 1, com um composto de fórmula (3): R3C0C02R9 (3) na qual R3 é definido como na reivindicação 1 e R9 é um grupo formador de éster, para formar um composto de fórmula (4):

OR 12 R na qual R12 é CR3(0H)C02R9 e R3, R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, e, em seguida, opcionalmente, a reacção com um agente de alquilaçãoC1_3 para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(0-alquilC1„3)C02R9, ii) A° é CO, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com um composto de fórmula (5): R902CC02R9 (5) na qual R9 é definido como anteriormente, para formar um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11, e Ar são definidos como anteriormente, iii) A° é CH(OH), a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de redução para formar o composto correspondente no qual R12 é CH(0H)C02R9, 74 501 CT/mrp/P30198 f%r/ -4- ÍV) A° é CH2/ a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02H ou C0C02R9 e R9, rH e Ar são definidos como anteriormente, com iam agente de redução adequado para formar o composto correspondente no qual R12 é CH2C02H# v) A° é C(OR5)(OR6), a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um álcoolC·^ 3, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol para formar o composto correspondente no qual R12 é C(0R5)(0R6)C02R9, vi) A° é CF2, a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R11 é CF2C02R9, ou vii) A° é CHF, a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R12 é CH(0H)C02R9 e R9, R11 e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R12 é CHFC02R9, e, em seguida, opcionalmente: 0 conversão do grupo OR-*-1 em OH 0 conversão do grupo a°co2R9 em A°co2H; ou b) para compostos nos quais R1 é CH2C02H, a conversão de um composto de fórmula (6):

(6) na qual R13 é acetilo e Ar é definido como anteriormente, o composto correspondente no qual R13 é αΗ2002Η; ou c) para compostos nos quais R·*· é CH(0R^)C02H, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é -CH(0H)CN com um agente de alquilaçãoC1_3 e/ou conversão do grupo CN em C02H e, opcionalmente, conversão do grupo OR11 em OH; ou d) para compostos nos quais R1 é P(O)(OH)(OR2), -5- 74 501 CT/mrp/P30198 -j a hidrólise de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(0R2)2/ R2 é definido como na reivindicação 1 e Ar é definido como anteriormente; ou e) para compostos nos quais R1 é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (6)f na qual R13 é P(0)(NHR14)(OR2) e R14 é fenilo ou alquiloC1_4 e Ar é definido como anteriormente, no composto correspondente no qual R13 é P(S)(OH)(OR2); ou f) para compostos nos quais R·*· é SO3H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico e, opcionalmente, conversão do grupo OR11 em OH; ou g) para compostos nos quais R1 é S02H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2), definida como anteriormente, com dióxido de enxofre e, opcionalmente, conversão do grupo OR11 em OH; ou h) para compostos nos quais R·*· é 5-tetrazolilo, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é ciano e R3-·*· é definido como anteriormente ou benzeno-sulfonilo, ou de um composto de fórmula (6) na qual R12 é ciano, com um sal de azida e, em seguida, se necessário, conversão do grupo OR11 em OH; ou i) para compostos nos quais R1 é definido como para os compostos de fórmula (1), a reacção, na presença de um catalisador de paládio, de um composto de fórmula (7): 1

na qual R*3 é um grupo R1 definido como na reivindicação 1 ou um seu precursor, Ra é R° ou OR11 como anteriormente definido, e L·1 é um grupo que se despede, com um composto de fórmula (8); ArB(OH)2 (8) ou um seu equivalente químico, na qual Ar é definido como -6- 74 501 CT/mrp/P30198 anteriormente, e em seguida, se necessário, conversão de um precursor de R-*- em R1 e/ou conversão do grupo 0R11 em OH, e em seguida, opcionalmente: ° formação de um bioprecursor de R° e/ou R1 0 formação dum sal farmacêuticamente aceitável. Lisboa, 18. hov. m Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=