PT101071A - Fenilpiridinois substituidos, seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticos - Google Patents

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a derivados piridinol, seus processos de preparação, intermediários na sua preparação, sua utilização como medicamentos e a composições farmacêuticas que os compreendem.

Os compostos deste invento são agonistas de uma proteína--quinase dependente de AMP cíclico (cA-PrK) (ver J. Biol. Chem.f 1989, 264, 8443-8446) e são úteis no combate de certas condições onde se pensa ser benéfico um tal agonismo. Provavelmente eles possuem actividade anti-proliferativa, anti-agregante, diminuidora do colesterol, relaxante do músculo liso, lusitrópica positiva, anti-alérgica ou anti-inflamatória. Eles são possivelmente úteis no tratamento de doenças cardiovasculares onde há um componente de insuficiência diastólica, cancro, psoríase, aterosclerose, trombose, re-estenose, doença de pulmão crónica, reversível, tal como asma e bronquite, doença alérgica tal como asma alérgica, rinite alérgica e urticária ou desordens na motilidade do intestino tal como o síndroma do cólon irritável.

Assim, o presente invento proporciona compostos de fórmula (1):

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: R° é OH ou um seu bioprecursor, R1 é A°C02H, P(Z)(OH)(OR2), S02H ou S03H ou um seu bioprecursor, A° é ch2, chf, cf2, CR3(OR4), CO OU C(OR5)(OR6), R2 é fenilo, cicloalquiloC3_5, cicloalquil(C3_5)alquiloC1_4 ou alquiloC1_8 opcionalmente substituído por alcoxiC-L^^, R3 é H, metilo ou etilo, R4 é H ou alquiloC]^, r5 e R6 são cada um alquiloC^_3 ou formam em conjunto um grupo

β ί ' 7~ < r- _ . ..j 74 499 CT/mrp/P30196 -2 1,2-etanodiilo ou um grupo 1,3-propanodiilo, Z é O ou S, e

Ar é fenilo opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente seleccionados a partir de alquiloC1_6/ alce-niloC2_6, alcoxiC^^.g, alceniloxiC3 _6, cicloalquiloC3_6, cicloalcoxic3_6, alquiltioC1_6, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoroalquiloC^-g/ polifluoroalcoxiC1_6, halo, N(R7)2 ou NHCOR7 em que R7 é H ou alquiloC-j^g ou -X(CH2)nY- ligados a átomos de carbonos adjacentes do anel fenilo em que X e Y são independentemente CH2 ou0enéla3, em que os referidos grupos alquiloC^.g, alceniloC2_g ou alcoxiC1_6 podem ser independentemente substituídos por OH, alcoxiC1_g, cicloalqui-ioc3_6, N(R7)2, co2r7 OU CON(R7)2.

Os bioprecursores dos grupos R° e R1 são seus derivados que se podem converter in vivo nos grupos R° e R1.

Um bioprecursor adequado do grupo R° é OR8 em que R8 é alquiloC1_4, arilalquiloC-L.^i (por exemplo fenilalquiloC1_4 tal como benzilo), alcanoíloC1_4 (por exemplo acetilo), arilal-canoíloC^_4 (por exemplo fenilalcanoíloC1_4 tal como benzoílo), arilsulfonilo (por exemplo fenilsulfonilo ou toluenossulfonilo opcionalmente substituído) ou alquil(C1_4)sulfonilo (por exemplo metilsulfonilo).

Quando R-*- é A°C02H, um bioprecursor adequado é A°C02R9 no qual R9 é um grupo formador de éster.

Quando R1 é P(Z)(OH)(OR2), um bioprecursor adequado é P(Z)(OR2)2 no qual Z e R2 são como anteriormente definidos ou P(Z)(OR2)(OR10) no qual R10 é um grupo protector de O. Os grupos protectores de O adequados incluem o pivaloiloximetilo, propioniloximetilo e o pivaloliloxicarboniloximetilo.

Alternativamente, os bioprecursores dos grupos R° e R1 são aqueles formados quando R1 e R° estão ligados um ao outro para formar uma estrutura cíclica de modo que R1-R° seja A1C02 ou A20CH20, onde:

^jsebbhS; 74 499 CT/mrp/P30196 -3- A1 é ch2, chf, cf2, CR3(OR4), CO ou C(OR5)(OR6), A2 é P(Z)OR2 ou CR3(C02R9), e R2 a R6, R9 e Z são como anteriormente definidos.

Adeguadamente R° Adequadamente R1 Adequadamente R1 Adequadamente R1 é hidroxi ou OR8, preferivelmente hidroxi. é A°C02H ou A°co2r9. é P(Z)(OH)(OR2) ou P(Z)(OR2)2. é S02H ou S03H.

Adeguadamente R1 e R° são ligados um ao outro de forma a que R^—R0 seja A1C02.

Adequadamente R1 e R° são ligados um ao outro de forma a que R-*—R° seja A20CH20.

Pelo termo alquilo entende-se alquilo de cadeia linear ou ramificada.

Pelo tèrmo (polifluoroJalquiloCj^.g entende-se um grupo alquiloC1_g que possui, pelo menos, um hidrogénio substituído por fluór, por exemplo CF3 ou CF2CF2H.

Adequadamente R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metoxietilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclopropilmetilo.

Adequadamente R3 é H, metilo ou etilo, de preferência H ou metilo.

Adequadamente R4 é H, metilo, etilo ou propilo, de preferência H ou metilo.

Adequadamente R5 e R6 são independentemente metilo, etilo ou propilo, de preferência formam em conjunto um grupo 1,2-etanodiilo.

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De preferência Z é O.

Adequadamente R9 é alquiloC^-^ opcionalmente substituído por hidroxi, por exemplo 2-hidroxietilo ou arilalquiloC1_4 (por exemplo fenilalquiloC1_4 tal como benzilo).

Adequadamente Ar é fenilo opcionalmente mono-substituído por um grupo como anteriormente definido, por exemplo nas posições 2, 3 ou 4, por alquiloC^.g, alcoxiC-^g, alceniloxiC3_g, alquiltioC1_6, fenilo, feniltio, benziloxi, CF3, halo ou NHCOR7.

Adequadamente Ar é fenilo dissubstituído por um grupo qualquer anteriormente definido, por exemplo nas posições 3,4-, 3,5-, 2,3-, 2,4- ou 2,5-, por grupos independentemente seleccio-nados a partir de alceniloC2_g, alcoxiC^.g, cicloalcoxiC3_g, halo, -X(CH2)nY- ou alcoxiÇC-^gJalcoxiC-L.g.

Adequadamente Ar é fenilo tri-substituído por um grupo qualquer anteriormente definido, por exemplo nas posições 2,3,4-, 2,3,5- ou 3,4,5- por grupos independentemente seleccionados a partir de alceniloC2_g/ alcoxiC1_g ou halo.

Os exemplos de alcoxiC-L.g incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi ou pentiloxi.

Os exemplos de alquilo (C-^.g) incluem metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

Os exemplos de halo incluem fluór, cloro, bromo ou iodo.

Os compostos particulares deste invento incluem: [6-(3-bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo, [6-(4-bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo, ácido [6-(3,5-dietoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]acético, [6-(2-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de 74 499 CT/mrp/P30196 -5- etilo

α^ι [6-(2,3-dipropoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo, [6-(3-n-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de n-propilo ou ácido {6-[4-raetoxi-3-(E-l-propenil)fenil]-2-oxo-l,2-di-hidro-3--piridil> acético, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento abrange todas as formas tautoméricas, geométricas e isoméricas ópticas dos compostos de fórmula (1). Em particular, quando R° é hidroxi o composto pode existir na sua forma tautomérica ceto:

OH 0

Os compostos de fórmula (1) podem formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos, tais como metais alcalinos, por exemplo sódio e potássio, ou com um ião amónio.

De forma a se utilizar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no tratamento de humanos ou outros mamíferos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica comum, como uma composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados de uma maneira comum para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, por administração oral, sublingual, parentérica, transdérmica, rectal, via inalação ou via bucal.

Os compostos de fórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente ou via 74 499 CT/mrp/P30196 c.

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administração bucal podem ser adeguadamente formulados em formas de dosagem tais como: líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e trociscos. Uma formulação líquida oral consiste geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num transportador líquido por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição estiver na forma de um comprimido, pode-se utilizar um qualquer transportador farmacêutico normalmente utilizado na preparação de formulações sólidas. Os exemplos de tais transportadores incluem o amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição estiver na forma de uma cápsula é adequado um qualquer encapsulamento de rotina, por exemplo, utilizando-se os transportadores acima mencionados num envólucro de cápsula de gelatina dura. Quando a composição estiver na forma de uma cápsula de envólucro de gelatina mole, pode-se considerar um qualquer transportador farmacêutico normalmente utilizado na preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e que são incorporados num envólucro de cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num transportador aquoso ou não aquoso, estéril, contendo opcionalmente um óleo ou agente solubilizante parentericamente aceitável, por exemplo polietile-noglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, 2-pirrolidona, ciclodextrina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação em supositório típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é activo quando administrado desta forma, com um agente de ligação e/ou lubrificação, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão ou seus análogos sintéticos.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um transportador aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de um emplastro, adesivo ou membrana medicados. -7- 74 499 CT/mrp/P30196

As composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada na forma de um aerossol utilizando um propulsor convencional tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano, ou estão na forma de um pó para insuflação.

De preferência a composição está na forma de dosagem unitária, por exemplo comprimido, cápsula ou dose de aerossol medida, de forma a que o paciente possa administrar a ele mesmo uma única dose.

Cada dosagem unitária para administração oral contém adequadamente ο,οοί mg/kg a 30 mg/kg, e de preferência de 0,005 mg/kg a 15 mg/kg, e cada dosagem unitária para administração parentérica contém adequadamente de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como ácido livre. 0 regime de dosagem diária para administração oral é adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como ácido livre. O regime de dosagem diária para administração parentérica é adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo de cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como ácido livre. O ingrediente activo pode ser administrado na medida do necessário, por exemplo 1-8 vezes ao dia ou por infusão. As composições do invento são agonistas de uma cA-PrK e são utilizadas no combate de condições nas quais se pensa ser benéfico um tal agonismo. Tais condições podem ser tratadas por administração oral, sublingual, tópica, rectal, parentérica ou por inalação. Para administração por inalação as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas na medida do necessário e para um adulto estão adequadamente na gama de 0,1 -5,0 mg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 74 499 CT/mrp/P30196 //

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Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo em combinação, concurrentemente ou sequencialmente. Os compostos deste invento e o outro composto activo ou compostos são adequadamente formulados numa única composição farmacêutica. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (1) são: os broncodilatadores tais como aminas simpatomiméticas por exemplo isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina ou derivados da xantina por exemplo teofilina e aminofilina, agentes anti-alérgicos por exemplo cromoglicato dissódico, antagonistas da histamina, drogas utilizadas no tratamento do cancro tais como aquelas que inibem a síntese de ADN ou inactivam o ADN, por exemplo metotrexato, fluoracilo, cisplatina, actinomicina D, agentes anti-ateroscleróticos por exemplo drogas diminuidoras do colesterol tais como inibidores da HMGCoA-redutase, sequestrantes de ácidos biliares, drogas para o tratamento da psoríase, por exemplo retinóides, antralina, anti-inflamatórios por exemplo corticosteróides, anti-inflamatórios não esteróides tais como aspirina, antitrombóticos por exemplo dipiridamol ou agentes fibrinolíticos.

Num outro aspecto o presente invento proporciona um processo de preparação de compostos de fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender: a) para os compostos nos quais R1 é A^CC^H ou A^CC^R® e: i) A° é CR3(OR4), a reacção na presença de uma base forte de um composto de fórmula (2):

OR (2)

com um (“fômposro 74 499 CT/mrp/P30196 -9- na qual R3-1 é meti lo e Ar é como acima definido, de fórmula (3): R3C0C02R9 (3) na qual R3 e R9 são como acima definidos, para formar um composto de fórmula (4):

na qual R3-2 é CR3(0H)C02R9 e R3, R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos e, em seguida, a reacção opcional com um agente de alquilaçãoC1_3, para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(0-alquilC1_3)C02R9, ii) A° é CO, a reacção na presença de uma base forte de um composto de fórmula (2), como anteriormente definida, com um composto de fórmula (5): R902CC02R9 (5) na qual R9 é como anteriormente definido, para formar um composto de fórmula (4) na qual R3-2 é C0C02R9 e R9, R3-3· e Ar são como anteriormente definidos, iii) A° é CH(OH), a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R3·2 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de redução para formar o composto correspondente no qual R12 é CH(0H)C02R9, iv) A° é CH2, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02H ou C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um 74 499 _ 4? CT/mrp/P30196 . ·/

agente de redução adequado, para formar o composto correspondente no qual R12 é CH2co2h, V) A° é C(OR5)(OR6), a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um álcoolCj^, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol, para formar o composto correspondente no qual R12 é C(OR5)(0R6)C02R9, vi) A° é CF2, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é coco2R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de fluoração, para formar o composto correspondente no qual R11 é CF2C02R9, ou vii) A° é CHF, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é CH(0H)C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de fluoração, para formar o composto correspondente no qual R12 é CHFC02R9/ e, em seguida, opcionalmente:

. a conversão do grupo OR-^ em OH . a conversão do grupo A®C02R9 em A9C02H; ou b) para os compostos nos quais R-*- é CH2C02H, a conversão de um composto de fórmula (6):

(6) na qual R13 é acetilo e Ar é como anteriormente definido no composto correspondente no qual R13 é CH2C02H; ou

c) para os compostos nos quais R·*· é CH(0R4)C02H, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é -CH(OH)CN

74 499 CT/mrp/P30196 -11- com um agente de alquilaçãoC1_3 e/ou a conversão do grupo CN em CC^H, e a conversão opcional do grupo OR11 em OH; ou d) para os compostos nos quais R1 é P(0)(OH)(OR2), a hidrólise de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(OR2)2 e R2 e Ar são como acima definidos; ou e) para os compostos nos quais R-*- é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(NHR14)(OR2) e R14 é fenilo ou alquiloC^-^ e Ar é como anteriormente definido no composto correspondente no qual R13 é P(S)(OH)(OR2); ou f) para os compostos onde R1 é so3H, a reacção na presença de uma base forte de um composto de fórmula (2) como anteriormente definida com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico e a conversão opcional do grupo OR-*-1 em OH; ou g) para os compostos nos quais R1 é S02H, a reacção na presença de uma base forte de um composto de fórmula (2) como anteriormente definida com dióxido de enxofre e a conversão opcional do grupo OR11 em OH; ou h) para os compostos nos quais R1 é como definido para os compostos de fórmula (1), a reacção na presença de um catalisador de paládio de um composto de fórmula (7):

1 (7) na qual R*3 é um grupo R1 como acima definido ou um seu precursor e Ra é R° ou OR·1·1 como anteriormente definidos e L1 é um grupo que se despede com um composto de fórmula (8): (8)

ArB(OH)2 74 499 CT/mrp/P30196

-12- ou com um seu equivalente químico no qual Ar é como ante-riormente definido e depois, se necessário, a conversão de um precursor de R1 em R1 e/ou a conversão do grupo OR1-*· em OH, e, em seguida, opcionalmente: . a formação de um bioprecursor de R® e/ou R1 . a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto de fórmula (2) é adequadamente feito reagir com uma base forte tal como diisopropilamideto de lítio, ou um alquilC1_4-lítio ou aril-lítio tal como mesitil-lítio num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, com arrefecimento (-100° - 0°C), para formar o seu anião. A base forte pode ser formada in situ. por exemplo pela adição de um alquilc1-4-lítio por exemplo metil-lítio seguido por uma quantidade catalítica de diisopropilamina. 0 anião de um composto de fórmula (2) é adequadamente feito reagir com um composto de fórmula (3) ou um composto de fórmula (5) num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, com arrefecimento (-100° a 0°C), para formar o composto de fórmula (4) na qual R-1-2 é CR3(0H)C02R^ ou C0C02R9, respectivamente. Um composto adequado de fórmula (3) é o piruvato de etilo ou o glioxilato de etilo ou um seu equivalente químico e um composto adequado de fórmula (5) é o oxalato de dietilo.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é CR3(0H)C02R® é adequadamente feito reagir com um agente de alquilaçãoC1_3 tal como iodometano, iodopropano ou dimetilsulfato na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de potássio num solvente orgânico tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a temperatura elevada (por exemplo 30 - 80°C) ou, de preferência, à temperatura ambiente, para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(0-alquilC1-3)C02R9. Quando se utiliza hidróxido de potássio como base o grupo C02R9 pode ser directamente convertido em carboxi. 74 499 CT/mrp/P30196 i-γ ' CT -13- , j· __ s/ /7 Um composto de fórmula (4) na qual R-*-2 é C0C02R9 é adequadamente feito reagir com um agente de redução tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de diisobutilalumínio num solvente orgânico tal como diclorometano, um álcoolC-j^ por exemplo etanol ou ácido acético ou suas misturas à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo 30 - 80°C) ou com arrefecimento (por exemplo, 0 - 5°C), para formar o composto correspondente no qual R12 é CH(0H)C02R9.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02H ou C0C02R9 é adequadamente feito reagir com um agente de redução tal como uma amálgama de zinco em ácido clorídrico na ausência de um solvente ou num solvente tal como etanol, ácido acético ou dioxano e cloreto de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40 - 100eC), para formar o composto correspondente no qual R12 é CH2C02H. Sob estas condições de reacção o grupo C02R9 é convertido em carboxi.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 é adeguadamente feito reagir com um álcoolC1-3, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol na presença de um catalisador ácido tal como ácido para-toluenossulfónico, ácido sulfúrico concentrado ou cloreto de hidrogénio anidro à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, para formar o composto correspondente no qual R12 é C(0R5)(0R6)C02R9.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 ou CH0HC02r9 é adequadamente feito reagir com um agente de fluoração tal como trifluoreto de dietilaminoenxofre num solvente orgânico tal como um halo-hidrocarboneto ou um éter, tal como glima, ou THF à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 30 - 60°C), para formar o composto correspondente onde R12 é CF2C02R9 ou CHFC02R9, respectivamente.

Um composto de fórmula, na qual OR11 é metoxi pode ser adequadamente convertido no composto correspondente no qual OR11 é hidroxi por reacção com iodeto de sódio e clorotrimetilsilano num solvente orgânico tal como acetonitrilo ou um halo- -14- 74 499 CT/mrp/P30196 C- -hidrocarboneto por exemplo diclorometano ou clorofórmio a temperatura elevada (por exemplo, 30 - 80°C) ou, de preferência, à temperatura ambiente. Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (1) na qual R1 é A®C02R9 uma vez que o grupo formador de éster R^ não é hidrolisado sob as condições de reacção. Um outro processo utiliza tiometóxido de sódio num solvente orgânico tal como dimetilformamida a uma temperatura elevada, por exemplo, 40 -120°C. As condições deste processo mais agressivas são adequadas para a preparação de compostos de fórmula (1) na qual R1 é a°co2h.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é A°C02R9 pode ser adequadamente convertido no composto correspondente no qual R12 é A®C02H por reacção com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio ou potássio à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40 - 120°C). Este processo é particularmente adequado à preparação de compostos de fórmula (1) na qual R° é metoxi uma vez que o grupo OR11 não é hidrolisado. Um outro processo de hidrólise utiliza ácido aquoso tal como ácido clorídrico concentrado a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 - 120°C), o que proporciona directamente compostos de fórmula (1) na qual R° é hidroxi e R1 é A°C02H.

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é acetilo é adequadamente convertido no composto correspondente no qual R13 é CH2C02H por reacção com enxofre e morfolina a temperatura elevada (por exemplo, 50 - 200eC), seguida por hidrólise com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio a temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é -CH(0H)CN é adequadamente feito reagir com um agente de alquilaçãoC-j^ como anteriormente descrito, seguida por reacção com ácido mineral aquoso tal como ácido clorídrico 5N à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, de preferência ao refluxo de forma a se preparar o compsto correspondente no qual R12 é CH(0-alquilC1_3)C02H. A alquilação pode ser omitida se se 74 499 CT/mrp/P30196 -15-

'β£ΐ2&*·^ί’ é" desejar o composto correspondente, no qual R12 é CH(0H)C02H. Durante a hidrólise do grupo CN o grupo OR3-3- pode ser convertido em hidroxi. Se não for e se se desejar, este grupo pode ser convertido em hidroxi como anteriormente descrito.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é -CH(OH)CN pode ser preparado por reacção do composto correspondente no qual R3-2 é -CHO com uma fonte de cianeto tal como cianeto de potássio na presença de ácido tal como ácido clorídrico, de preferência à temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (4) ou (6) na qual R12 ou R13 é CHO é adequadamente preparado por reacção do composto correspondente no qual R3-2 ou R3-3 é ciano com um agente de redução adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio seguida por tratamento ácido aquoso.

Um composto de fórmula (6) na qual R3-3 é P(0)(0R2)2 é adequadamente hidrolisado por reacção com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio opcionalmente num co-solvente tal como um álcoolC-L^ a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 - 100°C), de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Um composto de fórmula (6) na qual R3-3 é P(O)(NHR14)(OR2) é adequadamente convertido no composto correspondente no qual R9 é P(S) (OH) (OR2) por reacção com uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente orgânico tal como dimetoxietano à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40 - 100°C), seguida por reacção com dissulfureto de carbono. 0 anião de um composto de fórmula (2) preparado como anteriormente descrito é adequadamente feito reagir com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico ou com dióxido de enxofre num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano com arrefecimento (-100° - 0°C) para formar após tratamento aquoso um composto de fórmula (4) na qual R12 é S03H ou S02H, respecti-vamente, e OR11 é metoxi o qual, se desejado, pode ser 74 499 CT /mrp/P3 019 6

-16- convertido no composto correspondente no qual OR·*··*· é hidroxi como anteriormente descrito.

Um composto de fórmula (7) é adequadamente feito reagir com um composto de fórmula (8) na presença de 1-50 % molar, de preferência 2-10 % molar, de um catalisador de paládio e de uma base tal como trietilamina, bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio aquoso e, opcionalmente, cloreto de lítio num solvente orgânico tal como dimetilformamida, dimetoxietano, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofurano, etanol ou suas misturas, a temperatura elevada (por exemplo, 30-150°C), de preferência à temperatura de refluxo da mistura. L1 é adequadamente halo, por exemplo, iodo, bromo ou cloro ou um trifluorometanossulfonato. Por consequência, o grupo OR11 pode ser convertido em hidroxi como anteriormente descrito para os compostos de fórmula (4). Os exemplos de catalisadores de paládio que podem ser utilizados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPh3]4), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPh3]2Cl2) / dicloreto de [1,4-bis-(difenilfosfina)butano]paládio (Pd(dppb)Cl2), dicloreto de [1,3-bis-(difenilfosfina)propano]paládio (Pd(dppp)Cl2), dicloreto de [1,2-bis-(difenilfosfina)etano]paládio (Pd(dppe)Cl2), diacetato ou dicloreto de bis(tri-o-tolilfosfina)paládio (Pd(totp)(0Ac)2 ou Pd(totp)Cl2), ou diacetato ou dicloreto de l,1'-bis(difenilfosfina)ferrocino-paládio (Pd[dppf](OAc)2 ou Pd[dppf]Cl2)·

Por equivalente químico de um composto de fórmula (8) entende-se um reagente que pode acoplar o grupo Ar no anel piridilo de um composto de fórmula (7). Por exemplo, podem-se utilizar estananos de arilo, tal como ArSnMe3, que podem ser adequadamente preparados por reacção de um halogeneto de arilo adequado (tal como ArBr ou Ari) com uma base tal como t-butil-lítio seguida por reacção com um halogeneto de trimetilestanho (por exemplo, Me3SnCl). Alternativamente, 74 499 CT/mrp/P30196 -17- -i7- s f . · .* pode-se fazer reagir o halogeneto de arilo com MejSnSnMeg na presença de um catalisador de paládio como anteriormente descrito, para preparar um estanano de arilo adequado.

Quando Rb é um grupo R1, como anteriormente definido, a reacção de um composto de fórmula (7) com um composto de fórmula (8) resulta directamente em compostos de fórmula (1).

Um exemplo de um precursor de R1 é quando R^ é hidrogénio. Nesta situação a reacção de um composto de fórmula (7) com um composto de fórmula (8) ou um seu equivalente químico resulta num composto de fórmula (2) ou num composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio. Tais compostos podem então ser convertidos num composto de fórmula (1) como aqui descrito.

Os outros precursores de R1 incluem CN, CHO ou COMe. A reacção de um composto de fórmula (7) na qual R*5 representa um tal precursor com um composto de fórmula (8) ou um seu equivalente químico resulta num composto de fórmula (4) ou num composto de fórmula (6) na qual R12 ou R13 é CN, CHO ou COMe. Tais compostos podem ser convertidos em compostos de fórmula (1) como aqui descritos.

Se desejado, pode-se converter um composto de fórmula (1) na qual R1 é A°C02H no composto correspondente no qual R1 é A°C02R9 por reacção com um composto R9OH no qual R9 é como anteriormente definido.

Um composto de fórmula (1) na qual R° é OH pode ser convertido no composto correspondente no qual R° é OR8 por reacção com R8L2 no qual R8 é como anteriormente definido e L2 é um grupo que se despede tal como halo, por exemplo, bromo, cloro, iodo.

Se desejado, pode-se converter um composto de fórmula (1) na qual R1 é P(Z)(OR2)(OH) no composto correspondente no qual R1 é P(Z)(OR2)(OR10) por reacção com um agente protector de 0 adequado, de uma forma comum. Por exemplo, pode-se fazer reagir o 74 499 CT/mrp/P3 0196

-18- composto com um halogeneto de pivaloliloximetilo.

Um composto de fórmula (1) na qual R1-R° é A1C02 é adequadamente preparado por aquecimento de um composto de fórmula (1) na qual R1 é A1C02H e R° é OH com um agente de desidratação tal como anidrido acético, a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 - 200°C), de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Um composto de fórmula (l) na qual R-^-R0 é A2OCH2o é adequadamente preparado por reacção de um composto de fórmula (1) na qual R1 é A20H e R° é OH com um di-halometano tal como diiodo- ou dibromometano na presença de carbonato de prata num solvente orgânico tal como dimetilformamida a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 - 120°C).

Um composto de fórmula (2) é adequadamente preparado por reacção de um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio com um agente de metilação de 0, tal como dimetilacetal de dimetilformamida em dimetilformamida ou trimetilfosfito a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 - 120eC) ou com iodometano e carbonato de prata em tolueno ou clorofórmio. Este processo pode também ser utilizado para converter os compostos de fórmula (6) nos compostos correspondentes de fórmula (4) e os compostos de fórmula (7) nos quais Ra é hidroxi nos compostos de fórmula (7) nos quais Ra é OR11.

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é ciano, acetilo ou hidrogénio é adequadamente preparado por reacção de um composto de fórmula (9):

ArCOCH=CHL3 (9) com um composto de fórmula (10): R15CH2CONH2 (10) na qual R15 é ciano, acetilo ou hidrogénio, respectivamente, e -19- 74 499 ,/ CT/mrp/P30196 •Ú? 3 LJ é um grupo deslocável e Ar é como anteriormente definidoí L3 num composto de fórmula (9) é adeguadamente hidroxi ou um seu derivado, por exemplo, L·3 é hidroxi protegido tal como sililoxi, um resíduo ácido (por exemplo, alcanoiloxiC-^g) ou um resíduo éter (por exemplo, metoxi ou etoxi). L3 é alternativamente um grupo amino secundário, por exemplo, dialquilaminoC1_6 tal como dimetilamino ou um grupo aminocíclico tal como piperidino, pirrolidino ou morfolino. L3 é, de preferência, hidroxi ou dimetilamino.

Um sal de metal alcalino (por exemplo de sódio) de um composto de fórmula (9) na qual L3 é hidroxi é adequadamente tratado com um composto de fórmula (10) sob condições aquosas moderadamente alcalinas, por exemplo, em água na presença de piperidina e ácido acético glacial, a uma temperatura elevada (por exemplo, 30 - 200°C), de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Um composto de fórmula (9) na qual L3 é um grupo amino secundário, por exemplo dimetilamino, é alternativamente tratado com um composto de fórmula (10) num solvente adequado tal como dimetilformamida, um alcanolC1_4 ou piridina a uma temperatura elevada (por exemplo, 30 - 200°C), de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional opcionalmente na presença de uma base tal como piridina ou um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio.

Os compostos de fórmula (9) na qual L3 é hidroxi podem ser adequadamente preparados por reacção sob condições básicas de um composto de fórmula (11):

ArCOCH3 (11) na qual Ar é como anteriormente definido, com um composto de fórmula HCOL4 na qual L4 é um grupo que se despede. L4 é adequadamente etoxi ou metoxi. Uma solução de um -20- 74 499 CT/mrp/P30196 composto de fórmula (11) e de um composto de fórmula HCOL3 num solvente orgânico adequado tal como éter dietílico é adequadamente tratada com uma base adequada tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante é extractada, de preferência, com água e o extracto aquoso que contém o sal de metal alcalino de um composto de fórmula (9) na qual L·3 é hidroxi é então tratado com um composto de fórmula (10) como anteriormente descrito.

Os compostos de fórmula (9) na qual L3 é um grupo ãmino secundário (por exemplo, dimetilamino) podem ser adequadamente preparados por reacção de um composto de fórmula (11) com um composto de fórmula HC(OR16)2L3 na qual R16 é alquiloC1_4 e L3 é um grupo amino secundário (por exemplo, HC(OR16)2I*3 é Ν,Ν-dimetilformamida-dimetil ou dietil-acetal). Pode-se fazer reagir alternativamente um composto de fórmula (11) com um composto de fórmula HC(L3)3 (por exemplo, tris-dimetilaminometano).

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é acetilo pode também ser preparado por reacção de um composto de fórmula (6) na qual R13 é ciano com metil-lítio seguida por tratamento ácido aquoso com, por exemplo, ácido clorídrico.

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio pode também ser preparado por aquecimento de um composto de fórmula (11) como anteriormente definido com um propiolato de alquiloC1_4 (tal como propiolato de metilo) e amoníaco num solvente tal como um alcanolC1_4 num vaso sob pressão a temperatura elevada (40 - 200°C), de preferência a 100°C.

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio pode ser alternativamente preparado por reacção de um composto de fórmula (6) na qual R13 é ciano com ácido ortofosfórico a uma temperatura elevada, por exemplo, 50 - 200°C.

Um composto de fórmula (4) na qual R12 é ciano é ade- 74 499 CT/mrp/P30196

-21- quadamente preparado por reacção do anião de um composto de fórmula (2) na qual Ar e εΛ·*· são como anteriormente definidos com dimetilformamida com arrefecimento (por exemplo, -80 a 10°C), seguido por temperatura ambiente e tratamento aquoso. 0 composto de fórmula (4), resultante, na qual R12 é carboxaldeído é tratado com hidrocloreto de hidroxilamina e acetato de sódio num solvente adequado tal como etanol ou metanol a temperatura elevada, por exemplo 40-100°C, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional, seguido por desidratação do produto obtido por exemplo por aquecimento com anidrido acético.

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é ciano ou acetilo e Ar é como anteriormente definido pode ser adequadamente preparado por reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é ciano ou acetilo e R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de desmetilação tal como iodeto de sódio/clorotrimetilsilano na ausência de solvente ou num solvente orgânico tal como acetonitrilo ou clorofórmio a uma temperatura elevada (por exemplo, 40 a 100°C) ou à temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(or2)2 pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (2) na qual R11 é P(0)(0R2)2 com uma base forte tal como diisopropi-lamideto de lítio num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano com arrefecimento (por exemplo, -100-0°C).

Um composto de fórmula (2) na qual R11 é P(0)(0R2)2 é adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio com um composto de fórmula (12): L5P(0)(0R2)2 (12) na qual L5 é um grupo que se despede e R2 é como anteriormente definido com uma base tal como diisopropiletilamina. L5 é adequadamente halo, por exemplo cloro ou bromo. 74 499 CT/mrp/P30196

j&sÊaem

-22-

Um composto de fórmula (2) na qual R11 é P(0)(0R2)2 pode ser também preparado por tratamento de um composto de fórmula (6) na qual R3·3 é hidrogénio com um composto de fórmula (13): HP(0)(0R2)2 (13) na qual R2 é como anteriormente definido na presença de uma base amina tal como trietilamina e tetracloreto de carbono.

Alternativamente, um composto de fórmula (6) na qual R3-3 é P(0)(OR2)2 é adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio com um composto de fórmula (12) na presença de uma base forte tal como diisopro-pilamideto de lítio num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano com arrefecimento (por exemplo, -100-0°C) sem isolamento do composto intermediário de fórmula (2), na qual R11 é P(0)(OR2)2.

Um composto de fórmula (6) na qual R3-3 é hidrogénio é adequadamente preparado por desmetilação de um composto de fórmula (2) como anteriormente definido. Um composto de fórmula (2) é adequadamente tratado com tribrometo de boro num solvente orgânico tal como diclorometano ou tolueno com arrefecimento (por exemplo, -80 a 10°C) seguido por temperatura ambiente e tratamento aquoso. Ou um composto de fórmula (2) é tratado com iodeto de sódio e clorotrimetilsilano à temperatura ambiente ou a temperatura elevada (por exemplo, 40-80°C), de preferência à temperatura ambiente num solvente tal como acetonitrilo ou diclorometano.

Um composto de fórmula (6) na qual R3-3 é P(0) (NHR3-^) (OR2) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(O)(OH)(OR2) com tetracloreto de carbono, trifenilfosfina e anilina ou uma alquilaminaC1_4 num solvente orgânico tal como piridina à temperatura ambiente ou com arrefecimento (por exemplo, -10 a 5°C). Um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(OH)(OR2) pode-se fazer reagir alternativamente com dimetilformamida e cloreto de oxalilo num 74 499 CT/mrp/P3 0196

-23- solvente orgânico tal como um halo-hidrocarboneto, por exemplo diclorometano à temperatura ambiente, seguida por reacção com anilina ou uma alquilaminaC1_4, de preferência com arrefecimento (-10 a 5°C).

Os compostos de fórmula (7) são conhecidos ou podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (14): 1

L (14)

R na qual Ra e L1 são como anteriormente definidos utilizando-se processos similares aos descritos para a preparação de compostos de fórmula (1).

Assim, um composto de fórmula (7) na qual Rb é P(0)(0R2)2 pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (14) na qual Ra é OH com um composto de fórmula (12) ou (13) de uma forma similar à reacção de um composto de fórmula (6) na qual R13 é hidrogénio com um composto de fórmula (12) ou (13). Se desejado, o grupo Ra pode então ser convertido em OMe.

Um composto de fórmula (14) na qual Ra é OMe pode ser similarmente tratado na presença de uma base forte com um composto de fórmula (3), um composto de fórmula (5), cloreto de sulfurilo, dióxido de enxofre ou dimetilformamida para preparar um composto de fórmula (7) na qual é CR3(0R4)C02R^, C0C02R^, S03H, S02H ou CHO, respectivamente, de uma forma similar à reacção correspondente com um composto de fórmula (2) como anteriormente descrito. É particularmente adequada como base forte a tetrametilpiperideto de lítio.

Um composto de fórmula (8) é adequadamente preparado por reacção do organolítio ou reagente de Grignard, formado a partir de um composto de fórmula (15): (15)

Ar-L6 74 499 CT/mrp/P30196

V' -24- na qual L·6 é bromo ou iodo e Ar é como anteriormente definido com um borato de trialquiloc^^ tal como borato de trimetilo, triisopropilo ou tri-n-butilo, num solvente orgânico tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano com arrefecimento (por exemplo, -80-10°C). O grupo Ar nos compostos de fórmula (2), (4), (6), (11) ou (15), de preferência (2), (4) ou (11), pode ser adequadamente funcionalizado por processos de substituição aromática conhecidos na arte. Por exemplo, pode-se introduzir um grupo bromo num anel fenilo adequadamente substituído (por exemplo, dissubstituído nas posições 2 e 4 por grupos dadores de electrões tais como alcoxiC^_g) por reacção com um agente de bromação tal como N-bromossuccinimida ou bromo num solvente tal como dimetilformamida. Pode-se introduzir alternativamente um grupo nitro num anel fenilo por reacção com um agente de nitração adequado, tal como tetrafluoroborato de nitrónio. Um tal grupo pode ser facilmente hidrogenado num grupo amino o qual, se desejado, pode ser convertido num grupo NHCOR7 por reacção com LCOR7 em que L é um grupo que se despede e R7 é como anteriormente definido. Exemplos adequados do reagente LCOR incluem halogenetos de ácido (L é halo, por exemplo cloro ou bromo) ou anidridos de ácido (L é OCOR7).

Outras funcionalizações adequadas incluem a introdução de um grupo alilo orto em relação a um substituinte hidroxi num anel fenilo por reacção com um halogeneto de alilo, por exemplo brometo, para formar um derivado aliloxi o qual sob aquecimento sofre um rearranjo de Claisen para formar um derivado orto-alil-hidroxi. O grupo hidroxi pode por sua vez ser funcionalizado, por exemplo por reacção com halogeneto de alquilofC-j^g) para formar um grupo alcoxi(C1_6). Se desejado, pode-se converter um grupo alilo num grupo E-l-propenilo por reacção com uma base forte, tal como metóxido de sódio. Isto pode ocorrer durante a conversão de um composto de fórmula (11) num composto de fórmula (6) como anteriormente descrito, se for utilizada uma tal base. Um grupo E-l-propenilo pode ser clivado num grupo formilo por reacção com um agente oxidante tal como 74 499 fr·'-.· C .. · .V '

CT/mrp/P30196 N-metilmorfolina-N-óxido na presença de um catalisador tal como tetróxido de ósmio para formar um grupo 1,2-di-hidroxipropilo que após reacção com um agente oxidante tal como periodato de sódio forma o grupo formilo. Alternativamente, o grupo E-l-propenilo pode ser directamente convertido num grupo formilo por reacção com uma mistura de tetróxido de ósmio e periodato de sódio ou por reacção com ozono. Um grupo formilo pode ser, por sua vez, posteriormente funcionalizado, por exemplo pode ser convertido num grupo hidroximetilo por reacção com um agente de redução adequado tal como boro-hidreto de sódio, fazendo-se reagir, em seguida, o grupo hidroximetilo, por exemplo com um halogeneto de alquiloC1_6 para formar um grupo alcoximetiloCj^.g. Pode-se fazer reagir alternativamente um grupo formilo com um reagente de Horner Wittig ou Wittig adequado tal como (R170)2P(0)CH2C02R17 ou Ph3P=CHC02R17 em que R17 é alquiloC1_4 para formar um grupo CH=CHC02R·*·7 que pode ser opcionalmente hidrolisado num grupo -CH=CHC02H. Um grupo -CH=CHC02R17 pode ser convertido num grupo -CH=CHC0N(R7)2 por reacção com uma amina HN(R7)2 ou um seu equivalente químico no qual R7 é como anteriormente definido. Um grupo -CH=CHC02H pode ser alternativamente convertido num halogeneto de ácido, por exemplo no cloreto de ácido por reacção com cloreto de oxalilo, o qual se pode então fazer reagir com uma amina HN(R7)2 ou um seu equivalente químico. Um exemplo de um equivalente químico é o hidróxido de amónio que vai formar um grupo CH=CHCONH2.

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados por processos comuns, por exemplo por reacção de uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução da base.

Os processos de teste biológico, dados e Exemplos seguintes servem para ilustrar este invento.

Actividade Agonista da Proteína-quinase de AMP Cíclico (cA-PrK) A cA-PrK de tipo II foi preparada a partir do músculo cardíaco de uma vaca. 0 sobrenadante de um homogeneizado de -26- 74 499 CT/mrp/P30196 músculo (3 ml de fosfato de potássio 10 mM, EDTA 1 mM por g de tecido) foi aplicado numa coluna de DEAE-celulose equilibrada com o tampão de homogeneização e a cA-PrK de tipo II foi eluída com tampão de homogeneização contendo cloreto de sódio 350 mM (Rannels et al.. 1983, Methods Enzymol.. 99, 55-62). A cA-PrK de tipo II foi analisada quanto à actividade de fosfotransferase por incubação da enzima a 30 °C durante 5 minutos com [Y-32P]-adenosina-trifosfato e um substrato peptídico adequado tal como malantide (Malencik et al. . 1983, Anal. Biochem.. 132, 34-40). Terminou-se a reacção pela adição de ácido clorídrico e o [32P]-fosfopéptido foi quantificado espalhando a mistura reaccional em papéis de fosfocelulose. A concentração de composto requerida para dar uma activação da fosfotransferase de 10% é dada como EC^q (μΜ). Os compostos dos Exemplos 1 a 7 tinham valores de EC10 na 9ama de 1 a 30 μΜ.

Inibição da Agregação de Plaquetas 0 plasma humano rico em plaquetas foi separado a partir de sangue recentemente extraído (em ácido/citrato/dextrose) e tratado com ácido acetilsalícilico 100 μΜ durante 15 minutos a 37°C. Foi então preparada uma suspensão de plaquetas lavadas, num tampão de solução salina isotónica Hepes após um único passo de centrifugação e ajustada a uma concentração de l,5xl08 células/ml. Alíquotas desta suspensão foram pré-incubadas com compostos durante 5 minutos a 37°C, depois desafiadas com U46619 1,0 μΜ. A extensão da agregação após 2 minutos foi expressa como uma percentagem do controlo e os resultados obtidos são expressos como IC50 (concentração para causar uma inibição de 50% na agregação de plaquetas, μΜ). Os compostos dos Exemplos 3 e 5 tinham valores de IC50 de 174 e 73 μΜ, respectivamente.

Inibição da Contracção Espontânea do cólon de Cobaia

Segmentos de cólon de cobaia isolado (2 cm) foram suspensos sob uma tensão de 2 g em banhos de orgãos padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados na extremidade livre -27- 74 499 /'· CT/mrp/P30196 a transductores isométricos que permitem o registo e visualização da tensão desenvolvida em registadores de gráfico. A captura e análise em computador em linha foi utilizada para quantificar os efeitos dos compostos de teste nas contracções espontâneas. As respostas inibidoras foram calculadas como % de inibição máxima da distância de contracção espontânea entre 3 leituras consecutivas de 2 minutos pré e pós dose. A concentração do composto que causou uma inibição de 50% na contracção espontânea é dada como EC50 (μΜ).

Broncodilatação - In vitro

Anéis em espiral de traqueia de cobaia foram suspensos em banhos de orgãos padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados na extremidade livre a transductores isométricos que permitem o registo e visualização da tensão desenvolvida em registadores de gráfico. Deixou-se desenvolver espontaneamente a tensão e adicionaram-se de uma forma cumulativa as concentrações dos compostos de teste. A concentração de composto que causou uma inibição de 50% na tensão espontaneamente desenvolvida é dada como IC50 (μΜ).

Medição do Tempo de Relaxamento do Músculo Cardíaco em Ventrículo de Coelho

Os músculos papilares do ventrículo direito de coelhos-fêmea Albino New Zeland são colocados em banhos de orgãos padrão contendo solução de Krebs oxigenada. Uma extremidade do músculo é ligada a um transductor isométrico que permite o registo da força contráctil e a sua primeira derivada em registadores de gráfico. Os compostos de teste são adicionados ao banho de uma forma cumulativa. O tempo de relaxamento é calculado como o tempo entre o pico de tensão e o fim da contracção. Os compostos que causam uma diminuição no tempo de relaxamento indicam um efeito lusitrópico positivo útil no tratamento de doenças cardiovasculares onde há uma componente de insuficiência diastólica tal como insuficiência cardíaca congestiva, angina, hipertensão e cardiomiopatia. -28 74 499 CT/mrp/P30196 ttf 23T·

Exemplo 1 [6—(3-Bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de Etilo (a) A 6-(3-bromofenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (9#6 g) foi aquecida em ácido ortofosfórico (40 ml, 85%) a 170°C durante 42 horas, arrefecida à temperatura ambiente e deitada em água (200 ml). O material precipitado foi separado por filtração, lavado com água e recristalizado em n-butanol para dar a 6-(3-bromofenil)piridin-2(lH)-ona (4,18 g). EMN do 1H (DMSO-dg) 6,49 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H) , 7,84 (d, 1H) e 8,06 (S, 1H). (b) A uma suspensão de 6-(3-bromofenil)piridin-2(lH)-ona (1,54 g) em tetra-hidrofurano (8 ml), arrefecida a -78“C, adicionou-se diisopropilamideto de litio (4 ml, 1,5M em tetra-hidrofurano) durante 20 minutos. Depois da adição estar completa a mistura foi aquecida a 0eC, agitada durante 30 minutos, rearrefecida a -78°C, adicionou-se clorofosfato de dietilo (0,83 g) e a solução foi reaquecida a 0°C. Após 30 minutos a mistura reaccional foi rearrefecida a -78°C, adicionou-se diisopropilamideto de litio (4 ml, 1,5M em tetra-hidrof urano) e agitou-se a mistura a -78 °C durante 30 minutos e a 0°C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi interrompida com ácido clorídrico 2N (20 ml), diluída com acetato de etilo (200 ml) e a fase orgânica separada, lavada com água (2 x 50 ml), seca (MgS04) e o solvente removido a pressão reduzida. A cromatografia em coluna (sílica, eluente de diclorometano/etanol 15:1) do resíduo seguida por recristalização em etanol deu o [6-(3-bromofenil)-2-oxo-l,2-di--hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0,37 g), p.f. 122-123eC. (c) 0 [6-(3-bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0,34 g) em etanol (10 ml), contendo hidróxido de sódio aquoso (8 ml, 40%), foi fervido durante 2 horas, arrefecido à temperatura ambiente e ajustado a pH 1 com ácido clorídrico 2N. 0 material precipitado foi separado por filtração, lavado com água e etanol e recristalizado em etanol para dar o composto do título (0,1 g), p.f. 228-229’C. -29- CT/mrp/P30i96

Exemplo 2 [6-(4-Bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de Etilo (a) Uma mistura de 4'-bromoacetofenona (19,9 g) e dimetilacetal de dimetilformamida (14,6 ml) em dimetilformamida (80 ml) foi aquecida a 130eC durante 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (300 ml), lavada com água (6 x 200 ml), seca (MgS04) e o solvente removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (80 ml), adicionou-se metóxido de sódio (10,8 g) e cianoacetamida (8,4 g) e aqueceu-se a mistura a 120 °C até ter cessado a libertação de gás (cerca de 1 hora). Depois de deitada em ácido acético aquoso a 10% (300 ml), a 6-(4-bromofenil)-3--cianopiridin-2(lH)-ona (19,8 g) precipitada, p.f. >320°C, foi recolhida por filtração, lavada com água e etanol e seca. RMN do 1H (DMS0-d6) 6,82 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H), 8,20 (d, 1H) e 12,81 (s largo, 1H). (b) A 6-(4-bromofenil)piridin-2(lH)-ona (6,25 g) foi preparada de acordo com o processo do Exemplo l(a) a partir da 6-(4-bromofenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (6,88 g). RMN do -*-H (DMSO-dg) 6,44 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,67 (d, 2H) e 7,77 (d, 2H). (c) O [6-(4-bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0,42 g), p.f. 136-138°C, após recristalização em etanol (10 ml), foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(b) a partir da 6-(4-bromofenil)-3-cianopiri-din-2(lH)-ona (2,00 g). (d) O composto do título (0,19 g) , p.f. 240-241°C após recristalização em etanol, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(c), a partir do [6-(4-bromofenil)-2-oxo--l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0,37 g).

Exemplo 3 Ácido [6—(3,5-Dietoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]acético (a) A uma suspensão arrefecida (banho de pedaços de -30- 74 499 CT/mrp/P30196 gelo/acetona) de 3-ciano-6-(3f5-dietoxifenil)piridin-2(lH)-ona (2,84 g) em tetra-hidrofurano (30 ml), adicionou-se durante 10 minutos metil-lítio (18 ml de 1,3M em éter dietílico). Quando a adição estava completa a mistura foi aquecida a 0°C e agitada durante 4 horas dando um uma solução vermelho-escura. A solução foi rearrefecida (pedaços de gelo/acetona), tratada com ácido clorídrico 5N (50 ml) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi fervida até à evaporação de todo o solvente orgânico, arrefecida à temperatura ambiente e a fase aquosa separada por decantação. 0 sólido oleoso residual foi triturado com etanol fervente para dar a 3-acetil-6-(3,5-dietoxifenil)--piridin-2(1H)-ona (2,3 g). RMN do d(DMSQ-d6) 1,34 (t, 6H), 2,58 (S, 3H), 4,09 (q, 4H), 6,61 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,96 (s, 2H) e 8,07 (d, 1H). (b) A 3-acetil-6-(3,5-dietoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1,5 g), o enxofre (0,18 g) e a morfolina (2 ml) foram aquecidos em conjunto a 140°C durante 4 horas. Adicionou-se hidróxido de sódio 2N (10 ml) e a mistura foi fervida durante 3 horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada (almofada de celite) e o filtrado lavado com acetato de etilo (3 x 30 ml). A fase aquosa foi ajustada a pH 7 (dióxido de carbono), filtrada (almofada de celite), o filtrado ajustado a pH 1 e o produto recolhido por filtração para dar o composto do título (0,34 g) p.f. 245-247°C após recristalização em etanol. RMN do % d(DMSO-d6) 1,33 (t, 6H), 3,38 (S, 2H), 4,07 (q, 4H), 6,52 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,42 (1H) e 12,00 (s largo, 2H).

Exemplo 4 [6-(2-Propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de Etilo (a) A uma solução arrefecida (pedaços de gelo/acetona) de 6-cloro-2-piridinol (6,48 g) em tetra-hidrofurano, adicionou-se durante 20 minutos diisopropilamideto de lítio (34 ml de uma solução 1,5M em ciclo-hexano). Quando a adição estava completa aumentou-se a temperatura para 0°c durante 30 minutos, rearrefe-ceu-se a -78eC e adicionou-se clorofosfato de dietilo (8,1 ml). /&

74 499 CT/mrp/P30196 -31- A temperatura foi, de novo, aumentada para 0“C e agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos. Após rearrefecimento a -78°C, adicionou-se mais diisopropilamideto de litio (34 ml de uma solução 1,5M em ciclo-hexano) e agitou-se a mistura a -78 eC durante 90 minutos e a 0°C durante 30 minutos. Após interrupção com ácido clorídrico 2N (50 ml) a fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 50 ml), secos (MgS04) e o solvente removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, diclorometano etanol a 7%/diclorometano) para dar o (6-cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil)fosfonato - de dietilo (13,0 g). RMN do ΧΗ (CDC13) 1,34 (t, 6H), 4,07-4,30 (m, 4H), 6,86 (dd, 1H) e 7,90 (dd, 1H). (b) Uma mistura de (6-cloro-2-oxo-l,2-di--hidro-3-piridil)fosfonato de dietilo (2,13 g), carbonato de prata (4,4 g) e iodometano (5,7 g) foi fervida durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (100 ml), filtrada (almofada de celite) e o solvente removido a pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente de etanol a 3%/diclorometano) para dar o (6-cloro-2-metoxi-3--piridil)fosfonato de dietilo (1,2 g). RMN do (DMSO-dg) 1,24 (t, 6H), 3,94 (S, 3H), 3,99-4,11 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H) e 8,05 (dd, 1H). (c) A uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (0,54 g em 7 ml de água), adicionou-se cloreto de [l,4-bis(difenilfosfino)-butano]paládio (II) (0,3 g), ácido 2-propoxifenilborónico (0,58 g, preparado de acordo com o processo de W. J. Thompson e J. Gaudino, J. Ora. Chem.. 1984, 49, 5237) em dimetoxietano (6 ml) e (6-cloro-2-metoxi-3-piridil)fosfonato de dietilo (0,56 g) em dimetoxietano (8 ml). A mistura foi fervida durante 4 horas, arrefecida à temperatura ambiente e diluída com água (100 ml) e diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extractada com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml), secos e o solvente removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente de etanol a 74 499 CT/mrp/P30196 -32-

5%/diclorometano) para dar [6-(2-propoxifenil)-2-metoxi--3-piridil]fosfonato de dietilo (0,48 g). RMN do -*-H (DMSO-dg)

1H), 7,94 (dd, 1H) e 8,05 (dd,lH). (d) Uma mistura de [6-(2-propoxifenil)-2-metoxi-3--piridil]fosfonato de dietilo (0,45 g), iodeto de sódio (0,2 g) e clorotrimetilsilano (0,14 g) em clorofórmio (2 ml) foi fervida durante 45 minutos. Após diluição com ácido clorídrico 2N (10 ml), a mistura foi extractada com acetato de etilo (2 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e bicarbonato de sódio a 10% (2 x 20 ml), secos (MgS04) e o solvente removido a pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em diclorometano para dar o [6-(2-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0,12 g), p.f. 111-112°C. RMN do 1H (DMSO-dg) 0,94 (t, 3H), 1,24 (t, 6H), 1,63-1,78 (m, 2H), 3,94-4,11 (m, 6H), 6,43 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H) e 7,93 (dd, 1H). (e) 0 composto do título (0,007 g), p.f. 182-183°C após recristalização em etanol, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(c) a partir do [6-(2-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0,12 g). RMN do 1H (DMSO-dg) 0,94 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,64-1,76 (m, 2H), 3,91-4,07 (m, 4H), 6,46 (dd, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H) e 7,92 (dd, 1H).

Exemplo 5 [6—( 2,3-Dipropoxif enil) -2-oxo-l, 2-di-hidro-3-piridil] f osf onato de Etilo (a) O [6-(2,3-dipropoxifenil)-2-metoxi-3-piridil]fosfonato de dietilo (1,3 g) foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 4(c) a partir do (6-cloro-2-metoxi-3-piridil)fosfonato de dietilo (1,1 g) e do ácido 2,3-dipropoxifenilborónico (1,5 g). O tratamento do [6-(2,3-dipropoxifenil)-2-metoxi-3-piri-diljfosfonato de dietilo (1,05 g) com iodeto de sódio (0,36 g) e 74 499 /Π, CT/mrp/P30196 -33~ clorotrimetilsilano (0,26 g) de acordo com o processo do Exemplo 4(d) deu o [6-(2,3-dipropoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3--piridil]fosfonato de dietilo (0,14 g), p.f. 106-107°C, após cromatografia em coluna (eluente de diclorometano). RMN do ^-H (DMSO-dg) 0,80 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), 1,24 (t, 6H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,96-4,10 (m, 6H) , 6,36 (s largo, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H) e 7,93 (dd, 1H). (b) O composto do título (0,04 g) , p.f. 129-130°C, após recristalização em acetato de etilo, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(c) a partir do [6-(2,3-dipropoxif enil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de dietilo (0 ,07 g). , RMN do (DMSO-dg ) 0,80 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), 1,18 (t , 3H), 1,44 “1, 59 (m. 2H), 1,70-1,84 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3 / 93 (t, 2H), 3, 99 (t, 2H), 6,44 (s largo, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07-7,68 (2H) e 7,93 (dd, 1H).

Exemplo 6 [6-(3-n-Propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de n-Propilo (a) 0 ácido 3-n-propoxifenilborónico (4,8 g), p.f. 109-110°Cf após recristalização em acetato de etilo/hexano, foi preparado de acordo com o processo de W. J. Thompson J. Guadino, J. Ore. Chem.. 1984, 49, 5237 a partir do 3-n-propoxibromobenzeno (8,6 g)· (b) A 2-metoxi-6-(3-n-propoxifenil)piridina (2,13 g) foi preparada de acordo com o processo do Exemplo 4(c) a partir do ácido 3-n-propoxifenilborónico (1,72 g) e da 2-metoxi-6-cloropiridina (0,86 g). RMN do % (DMSO-dg) 1,00 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 3,95 (S, 3H), 4,9 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,66 (d, 1H) e 7,75 (t, 1H). (c) A 6-(3-n-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1,21 g), p.f. 100-101°C após recristalização em etanol, foi preparada de acordo com o processo do Exemplo 4 (d) a partir da -34- 74 499 fr c CT/mrp/P30196 2-metoxi-6-(3-n-propoxifenil)piridina (2,1 g). (d) 0 [6-(3-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de di-n-propilo (0,08 g), p.f. 128-129°C após recristalização em acetato de etilo, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(b), a partir da 6-(3-n-propo-xifenil)piridin-2(lH)-ona (1,15 g), utilizando-se o clorofosfato de di-n-propilo em vez do clorofosfato de dietilo. (e) 0 composto do título (0,03 g) , p.f. 160°C após recristalização em acetato de etilo, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(c) a partir do [6-(3-propo-xifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de di-n-propilo (0,06 g).

Exemplo 7 Ácido { 6- [ 4 -Metoxi-3 - (E-l-propenil) f enil ] -2-oxo-l, 2-di-hidro-3--piridil}acético (a) A 3-acetil-6-[4-metoxi-3-(E-l-propenil)fenil]piridin--2(lH)-ona (3,1 g) , após recristalização em dimetilforma-mida/água, foi preparada de acordo com o processo do Exemplo 3(a) a partir da 3-ciano-6-[4-metoxi-3-(E--l-propenil)fenil]piridin-2(lH)-ona (3,99 g) (Patente WO 92/06085). (b) 0 composto do título (0,06 g), p.f. 240-242°c foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 3(b) a partir da 3-acetil-6-[4-metoxi-3-(E-l-propenil)fenil]piridin-2(1H)-ona (1,42 g).

Exemplo 8

As composições farmacêuticas para administração oral são preparadas por combinação do que se segue:

% P/P 3,0 7,14 [6-(3-Bromofenil)-2-oxo-—1,2-di-hidro-3-piridil]-fosfonato de etilo 0,5 -35- CT/mrp/P30196

Lecitina de soja a 2% p/p em óleo de soja 90,45 88,2 84,41

Gordura (alimentar) vegetal hidrogenada e cera de abelha 9,05 8,8 8,45

Estas formulações são então introduzidas em cápsulas de gelatina mole, individuais.

Exemplo 9

Uma composição farmacêutica para administração parentérica é preparada por dissolução do composto do título do Exemplo 2 (0,02 g) em polietilenoglicol 300 (25 ml), com aquecimento. Esta solução é então diluída com água para injecção Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é então esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micron e selada em recipientes estéreis.

Lisboa. 18. (-37. 1992

Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=

Claims (7)

1. (1) ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável, caracterizado por: R° ser OH ou um seu bioprecursor, R1 ser A°C02H, P(Z)(OH)(OR1), S02H ou SO3H ou um seu bioprecursor , A° ser CH2, CHF, CF2, CR2(OR3), CO ou C(OR5)(OR6), R1 ser fenilo, cicloalquiloC3_5, cicloalquil(C3_5)alquiloC1_4 ou alquiloC1_8 opcionalmente substituído por alcoxiC1_4, R2 ser H, metilo ou etilo, R3 ser H ou alquiloC1_3, R5 e R6 serem cada um alquiloc-j^ ou formarem em conjunto um grupo 1,2-etanodiilo ou um grupo 1,3-propanodiilo, Z ser 0 ou S, e Ar ser fenilo opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente a partir de alquiloC·^, alce-niloC2_6, alcoxiC1_6, alceniloxiC3, cicloalquiloC3_6, cicloalcoxiC3_6, alquiltioC^^.g, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoroalquiloC1_6, polifluoroalcoxiC^^.g, halo, N(R7)2 ou NHCOR7 em que R7 é H ou alquiloC-j^g ou -X(CH2)nY- ligados a átomos de carbonos adjacentes do anel fenilo em que X e Y são independentemente CH2 ouOenéla3, em que os referidos grupos alquiloC-^g, alceniloC2_6 ou alcoxiC-^g podem estar independentemente substituídos por OH, alcoxiC1_6, cicloalqui-loC3_6, N(R7)2, C02R7 ou CON(R7)2. 1 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 2 por R1 ser A°C02H ou A°C02R9 em que R9 é um grupo formador de 3 éster. -2- 74 499 ir> CT/mrp/P30196

   -1- 74 499 .... φ CT/mrp/P30196 '4· ΤΛ;Λ··:Χ- REIVINDICAÇÕES 1 - Composto de fórmula (1):
2. (2) na qual R11 é metilo e Ar é definido como na reivindicação 1, com um composto de fórmula (3): (3) R^COCOoR' na qual R3 é definido como na revindicação 1 e R9 é um grupo formador de éster, para formar um composto de fórmula (4):
3. 3 - Composto de acordo com a reivindicação 1, por R1 ser P(Z)(OH)(OR2) ou p(Z)(OR2)2. /A carac-eprizacio
4. (4) na qual R12 é CR3(0H)C02R9 e R3, R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos e, em seguida, opcionalmente, a reacção com um agente de alquilaçãoC^_3, para formar o composto correspondente no qual R12 é CR3(0-alquilC1_3)C02R9, ii) A° é C0, a reacção, na presença de uma base forte de um composto de fórmula (2), como anteriormente definida, com um composto de fórmula (5):

   74 499 CT/mrp/P3Ο196 -4 (5) r9o2cco2r9 na qual R9 é como anteriormente definido, para formar um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos, iii) A° é CH(OH), a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R·1·1 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de redução para formar o composto correspondente no qual R12 é CH(OH)co2r9, iv) A° é CH2, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02H ou C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de redução adequado, para formar o composto correspondente no qual R·*·2 é CH2C02H, v) A° é C(0R5)(0R6), a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um álcoolC·^, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol, para formar o composto correspondente no qual R12 é C(OR5)(0R6)C02R9, vi) A° é CF2, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é C0C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de fluoração, para formar o composto correspondente no qual R11 é CF2C02R9, ou vii) A° é CHF, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é CH(0H)C02R9 e R9, R11 e Ar são como anteriormente definidos com um agente de fluoração, para formar o composto correspondente no qual R12 é CHFC02R9, e, em seguida, e opcionalmente: 8 a conversão do grupo OR11 em OH e a conversão do grupo A°C02R9 em A°C02H? ou b) para os compostos nos quais R1 é CH2C02H, a conversão de um composto de fórmula (6): (segue fórmula) 74 499 CT/mrp/P30i96

   4 - Composto de acordo com a reivindicação lf caracterizado por R1 ser S02H ou S03H.
5. .......^5** -5-

   13·^ sM (6) na qual R13 é acetilo e Ar é como anteriormente definido no composto correspondente no qual R13 é CH2CO2H; ou c) para os compostos nos quais R1 é CH(0R4)C02H, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R12 é -CH(OH)CN com um agente de alquilaçãoC1_3 e/ou a conversão do grupo CN em C02H, e opcionalmente a conversão do grupo OR11 em OH; ou d) para os compostos nos quais R1 é P(0)(OH)(OR2), a hidrólise de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(O) (OR2) 2 f R2 é definido como na reivindicação 1 e Ar é como anteriormente definido; ou e) para os compostos nos quais R1 é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (6) na qual R13 é P(0)(NHR14)(OR2) e R14 é fenilo ou alquiloC1_4 e Ar é como anteriormente definido no composto correspondente no qual R-*-3 é P(S)(OH)(OR2); ou f) para os compostos onde R·*· é SO3H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2) como anteriormente definida com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico e opcionalmente a conversão do grupo OR11 em OH; ou g) para os compostos nos quais R-*- é SO2H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2) como anteriormente definida com dióxido de enxofre e opcionalmente a conversão do grupo OR11 em OH; ou h) para os compostos nos quais R1 é como definido para os compostos de fórmula (1), a reacção, na presença de um catalisador de paládio, de um composto de fórmula (7):

   5 - Composto de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por R-*- e R® estarem ligados um ao outro de forma que R-^-R® seja A1C02 em que A1 é CH2/ CHF, CF2/ CR3(OR4)/ CO ou C(OR5)(OR6).
6. 6 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R° estarem ligados um ao outro de forma que R-^-R0 seja A20CH20 em que A2 é P(Z)(OR2) ou CR3(C02R1) e R1 é um grupo formador de éster.

   7 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser: [6-(3-bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo7 [6-(4-bromofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo7 ácido [6-(3,5-dietoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]-acético, [6-(2-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo7 [6-(2,3-dipropoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de etilo7 [6-(3-n-propoxifenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de n-propilo, ou ácido {6-[4-metoxi-3-(E-l-propenil)fenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-pi-ridil]acético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 77 caracterizado por ser usado como um medicamento. 1 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender -3- 74 499 CT/mrp/P30196 <>··' ·>'; um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

   10 - Processo de preparação de um composto de fórmula (1) definido como na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a) para os compostos nos quais R-*· é A®C02H ou A®C02R9 e: i) A° é CR3(0R4), a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (2):
7. (7) 1 -6- 74 499 CT/mrp/P30196 na qual Rb é um grupo R1 definido como na reivindicação 1 ou um seu precursor e Ra é R° ou OR11 como anteriormente definidos e L1 é um grupo que se despede, com um composto de fórmula (8): ArB(OH)2 (8) ou com um seu equivalente químico no qual Ar é como anteriormente definido e depois, se necessário, a conversão de um precursor de R1 em R1 e/ou a conversão do grupo OR11 em OH, e, opcionalmente, em seguida: ° a formação de um bioprecursor de R° e/ou R1 ° a formação de um sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa 18. 1992 Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=