PT101346B - Processo para a preparacao de amidino-hidrazonas biciclicas e compostos utilizados na sua preparacao - Google Patents

Description

DiREQÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES • A.

•3

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

Data co pecico

Classificação internacional (s7)

Resumo (continuação) (é?) 'inferior, con a condição de, na posição 2 do biciclo certrral, i ou quando muito um dos radicais R ou R representar un substituinte crue não hidrogénio, o qual poae ser escolhido metilo e etilo, A significa -(CH„)-, em que π é 1, 2, 3 ou 4 ' r _t r^ θ R , independentemente uns’dos outros, significam hicn ou al^uilo^inferior, ou os seus tautóneros; ou os seus sais, cesso esse que utiliza novos compostos de fórmula I ivcivininvio·.; ’.;vhoz sv hjik>n-i?iu<i oyN,

OVOS p^ScOS_f ação dos

A têm os sign diz ainda res esoes a sua preparação, como compostos intermediários.

DESCRIÇÃO

O invento diz respeito a um novo processo para a preparação de amidino-hidrazonas substituídas com amidino, bicíclicas, farmaceuticamente eficazes, que compreende novas hidroxiamidinas bicíclicas e igualmente amidino-hidrazonas substituídas com hidroxiamidino, bicíclicas, farmaceuticamente eficazes, a novas hidroxiamidinas bicíclicas, a um processo para a sua preparação, bem como à utilização das novas hidroxiamidinas bicíclicas como compostos intermédios na preparação de amidino-hidrazonas substituídas com amidino farmaceuticamente eficazes, em que os produtos intermédios e finais são possíveis para várias formas tautoméricas e se podem apresentar também sob a forma de tautómeros, e/ou sob a forma de sais, na medida em que estão’presentes grupos formadores de sais.

No pedido de patente europeia EP 0 456 133 (publicado em 13.11.1991) descrevem-se métodos para a preparação de amidino-hidrazonas farmaceuticamente eficazes. Aí se encontram, por exemplo, três vias de síntese para a preparação do composto de fórmula Va

(Va) (4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona) e de determinados sais desse composto.

A primeira síntese descrita na EP 0 456 -l-indanona de fórmula B,

133 parte da 4-cianoIII

a qual é convertida em piridina e na presença de trietilamina a cerca de 40°C, com sulfureto de hidrogénio, na 4-tiocarbamoil-l

-indanona de fórmula C

(C) a 4-tiocarbamoil-l-indanona é em seguida posta a reagir em {•-..y.· cloreto de metilene absoluto, sob uma atmosfera de árgon,, à temperatura ambiente, com tetrafluoroborato de trietiloxónio para se obter o etiltio-iminoéter de fórmula D correspondente,

(D) que se faz reagir em etanol absoluto com cloreto de amónio, em condições de refluxo, chegando-se, após cromatografia, a um adsorbato de resina de 4-amidino-l-indanona de fórmula E

(E) sob a forma de um sal de hidrocloreto; este é então convertido com bicarbonato de amidinoguanidina, numa solução metanólica aquosa e sob refluxo, na presença de ácido clorídrico, no composto de fórmula Va, que é obtido sob a forma de di-hidrocloreto.

A segunda síntese parte igualmente da 4-ciano-l-indanona que é convertida com sulfureto de hidrogénio no composto de fórmula C tal como atrás se descreveu. Este é então aquecido directamente sob refluxo, com bicarbonato de amidinoguanidina em ácido clorídrico etanólico obtendo-se a 4-tiocarbamoil-l-indanon-2'-amidinó-hidrazona de fórmula F

(F) sob a forma de um sal de hidrocloreto; faz-se reagir este sal com tetrafluoroborato de trietiloxónio em cloreto de metileno, sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, obtendo-se o correspondente etiltio-iminoéter de fórmula G

(G) que é obtido sob a forma de sal de di-hidrocloreto o qual se faz reagir em etanol absoluto com cloreto de amónio, obtendo-se finalmente, após purificação cromatográfica com um adsorbato de resina, o composto de fórmula Va sob a forma de di-hidrocloreto.

Seria vantajoso encontrar um processo para a preparação de um composto de fórmula Va que não exigisse a reacção com sulfureto de hidrogénio gasoso que é venenoso, onde todos os produtos intermédios e finais se apresentassem, após a reacção, directamente na forma cristalina de modo a não serem necessários quaisquer passos de separação cromatográfica.

Ο terceiro processo descrito na EP 0 456 133 parte igualmente da 4-ciano-l-indanona a qual é convertida primeiro com bicarbonato de aminoguanidina em ácido clorídrico metanólico aquoso, sob refluxo, durante 4 dias, na 4-ciano-l-indanon-2'-amidino-hidrazona de fórmula H

(II) e que é obtida sob a forma de hidrocloreto sendo depois posta a reagir em metanol absoluto com metóxido de sódio, sob refluxo, e tratada em seguida com cloreto de amónio, obtendo-se o composto de fórmula Va sob a forma de sal de di-hidrocloreto.

Seria vantajoso encontrar um novo processo em que, ao contrário do último processo citado, se obtivesse sem reacções prolongadas, tal como a reacção ao longo de 4 dias, o composto de fórmula H sob condições de refluxo.

Surpreendentemente, encontrou-se agora um processo que recorre a um novo tipo de produtos intermédios e que com uma surpreendente hidratação do grupo N-hidroxiamidino das 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazonas apresenta as vantajosas propriedades acima mencionadas.........

O processo de acordo com o invento para a preparação de airiidino hidrazonas substituídas com amidino bicíclicas

farmaceuticamente eficazes compreende um processo para a preparação de compostos de fórmula V

(V) em que os radicais R₁ outro, hidrogénio ou e R₂ significam, independentemente um do um substituinte escolhido entre alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo e arilalquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R₁ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, A significa -(CH₂) -, em que n é 1, 2, 3 ou 4 e R^, R^, Rj. e Rg, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula I

OII (I)

Ί

era que R , R^ de fórmula V, e A têm os significados referidos para os compostos ou um seu sal, com uma aminoguanidina de fórmula

III

(UI) em que R₃, R₄, R₅ e R_g, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus sais, obtendo-se um composto hidroxiamidino de fórmula IV,

*3 (IV) em que R₃, R₄, R₅ e R_g e A têm os significados referidos para os compostos de fórmula V, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus i sais.

Num outro passo do processo hidrata-se selectivamente um composto hidroxiamidino de fórmula IV ou um seu tautómero, quer mediante a utilização da forma livre na presença de um ácido, quer utilizando um seu sal, na presença de um catalisador,

obtendo-se assim um composto de fórmula V, era que os radicais têra os significados atrás referidos, ou um seu tautómero, sob a forma de um sal.

Caso se deseje, converte-se ura composto obtido de fórmula V ou um seu tautómero na forraa livre ou num outro sal, e/ou numa mistura de isómeros de um composto de fórmula V ou num seu tautómero; ou separa-se um seu sal nos isómeros, e/ou converte-se um composto de fórmula V ou ura seu tautómero nura outro composto de fórmula V ou num seu tautómero.

Chegados aqui é de notar que o composto de fórmula Va atrás referido está englobado na definição dos compostos de fórmula V, sendo deste modo o composto de fórmula Va exemplar em relação aos compostos de fórmula V.

A preparação de acordo com o invento do composto de fórmula

I efectua-se, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula

II

N

(II) em que R , R₂ têm os significados referidos para os compostos de fórmula V, com hidroxilamina ou com um seu sal, obtendo-se assim compostos de fórmula I

OH (D em que R , R têm os significados referidos para os compostos de X z fórmula V ou os seus sais.

Quanto aos compostos de acordo com o invento que se apresentam como um novo tipo de compostos intermédios para a preparação de amidino-hidrazonas de fórmula V, trata-se de compostos da fórmula I acima referida, em que R^ e R₂ significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um substrituinte escolhido entre alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo e arilalquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, A significa -(CH₂)_n-, em que n é 1, 2, 3 ou 4 ou os seus sais.

São preferidos aqueles compostos de fórmula I em que na posição 2 do biciclo central se encontram ligados simplesmente dois átomos de hidrogénio, ou os seus sais.

Os compostos de fórmula I são valiosos produtos intermédios na síntese orgânica, em particular para a preparação de substâncias activas de medicamentos. Servem, de preferência, como produtos intermédios na preparação de amidino-hidrazonas substituídas com hidroxiamidino bicíclicas farmaceuticamente eficazes

da fórmula I atrás definida e, em particular, de amidino-hidrazonas substituídas com amidino bicíclicas da fórmula V atrás definida, as quais são ambas descritas, por exemplo, na EP 0 456 133 como inibidoras da S-adenosilmetioninadescarboxilase (SAMDC) e, por consequência, como inibidoras do crescimento tanto das células eucarióticas como também das células procarióticas. Esta acção iniibidora torna estes compostos de fórmula V interessantes, entre outros, como compostos próprios para a terapia dos tumores e no tratamento das infecções por protozoários.

Merece ser considerado um outro aspecto surpreendente do a hidratação catalítica dos sais de de amidina é já conhecida (DE OS 1 568 144, é descrita apenas em meios não aquosos).

presente invento: em sais amidoxima redução existem provas na literatura da especialidade de que a em que a Contudo, hidratação de oximas é possível em circunstâncias idênticas, tal como a hidratação das hidrazonas. Por exemplo, é possível hidratar tanto a acetonoxima como a butiraldeido-fenil-hidrazona na presença de catalisadores de níquel, num período de 1 a 2 horas, em soluções não aquosas (Winans, C.F. e Adkins, H., J.Am. Chem. Soc. 55, 2051 (1933)). Da acetonoxima obtém-se a isopropilamina a partir de butiraldeido-fenil-hidrazona n-butilamina, di-n-butilamina e anilina. Também se dissocia a ligação N-N das hidrazonas. Assim, observa-se com surpresa que a hidratação catalítica de um composto de fórmula IV se efectua selectivamente no grupo amidoxima sem se verificar a dissociação simultânea ou redução do grupo =N-NR₃~(C=NR^)-NR4^5‘

A utilização de acordo com o invento das novas, hidroxiamidinas bicíclicas como compostos intermédios na preparação de amidino-hidrazonas substituídas com amidino, bicíclicas, farmaceuticamente eficazes compreende a utilização de compostos de fórmula I na preparação de um composto de fórmula V ou de um seu tautómero, ou de um seu sal e é caracterizada por----------------------------------11

se usar um composto de fórmula I, ou um seu sal, em que R , R₂ e A têm os significados já referidos, para reagir com uma aminoguanidina de fórmula III

(UI) em que R^, R₄, R₅ e R^, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um dos seus tautómeros, ou dos seus sais, obtendo-se um composto hidroxiamidino de fórmula IV,

(IV)

se hidratar selectivamente um composto hidroxiamidino de fórmula IV ou um seu tautómero, quer mediante a utilização da forma livre na presença de um ácido, quer mediante a utilização de um seu sal

na presença de um catalisador, obtendo-se um composto de fórmula V, em que os radicais têm os significados atrás mencionados, ou os seus tautómeros, sob a forma de um sal, e, facultativamente, se converter um sal de um composto de fórmula V ou um seu tautómero na forma livre ou num outro sal, e/ou se separar uma mistura de isómeros obtida de um composto de fórmula V ou um seu tautómero, ou de um dos seus sais nos respectivos isómeros, e/ou se converter um composto de fórmula V ou um seu tautómero num outro composto de fórmula V ou num seu tautómero.

Os termos gerais atrás e a seguir mencionados têm, no âmbito do presente invento, os seguintes significados:

Conforme as características estruturais, os compostos fórmulas I, II, III, IV e/ou V podem apresentasse sob a forma misturas de isómeros ou de isómeros puros. Se, por exemplo, representarem um substituinte diferente de hidrogénio, de fórmula I podem apresentar-se sob enantiómeros puros.

hidroxiamidino pode [fórmula (E) de de e/ou R₂ compostos correspondentes forma de racematos ou de fórmula I e IV o grupo configuração E e/ou Z também possível a forma (T):

ou (Z)],

Nos compostos apresentar-se sendo além ^Ri os de na disso

HO

OH

(em que o radical X significa um dos radicais de fórmula

em que Y representa um dos radicais bivalentes =NOH (na fórmula

I) ou

(na fórmula IV) e em que A, R₂, R₃, R₄, R₅ e R_g têm os significados já referidos).

t

É preferida a configuração (Z), mas também não é de excluir a presença da forma E (E) ou do tautómero (T) em equilíbrio em soluções ou na forma sólida, em particular a presença de pequenas quantidades dos mesmos. Na medida em que se mencionem compostos de fórmula I ou IV, estão por isso compreendidos todos os isómeros e/ou tautómeros que se apresentem em equilíbrio.

Nos compostos de fórmula I o grupo hidroxiimino pode apresentar-se na posição 1 do biciclo na configuração sin- ou antiou em ambas.

O termo inferior sigifica um radical com 1 a 7 e em particu-

lar com 1 a 4 átomos de carbono inclusivé.
De	um	modo geral	R1 e R2 estao posicionados no	biciclo
central	(ou	nos seus	precursores) de uma forma tal	que se

encontram ligados em lugar dos átomos de hidrogénio do referido biciclo.

Quando se mencionar um composto, um seu tautómero ou um seu sal ou compostos, tautómeros ou sais, isto deverá ser entendido como um ou mais salvo se nada for dito em contrário. No caso de se mencionarem compostos, deverá entender-se também compostos simples, um sal ou sais, na medida em que estejam presentes grupos formadores de sais, um isómero ou isómeros, na medida em que o isomerismo seja possível e/ou um tautómero ou tautómeros, na medida em que o tautomerismo seja possível, salvo se nada for dito em contrário.

Alquilo inferior será, antes de mais nada, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo, de preferência etilo ou metilo.

Cicloalquilo será, antes de mais nada, C^-Cg-cicloalquilo e, de preferência, C_-Cg-cicloalquilo, o que deverá significar que contêm de 3 a 8 ou de 5 a 6 átomos de carbono cíclicos. Porém, pode também ser substituído por alquilo inferior. Cicloalquilo será, em particular, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Arilalquilo inferior será, antes de mais nada, fenilo ou naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo, que se encontra ligado de preferência numa posição terminal com alquilo inferior, tal como acima foi referido. Os radicais fenilo e naftilo podem ser insubstituídos ou substituídos, em particular, tal como a seguir será referido para fenilo. Arilo será de preferência fenilo, que pode ser insubstituído ou substituído com um ou vários,· em particular com um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, por exemplo metoxi ou etoxi,

alcanoílo inferior-oxi, por exemplo, formiloxi, acetiloxi, propioniloxi ou pivaloíloxi, nitro, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo, t-butoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-dialquilo inferior-carbamoílo, ciano, alcanoílo inferior, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo ou pivaloílo, arilcarbonilo, por exemplo, benzoílo, insubstituído ou substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, em particular, benzoílo, alcano inferior-sulfonilo, sulfamoílo, N-alquilo inferior-sulfamoílo e N,N-dialquilo inferior-sulfamoílo. Antes do mais arilo significa fenilo insubstituído ou substituído com alguilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo e, sobretudo, fenilo. Arilalquílo inferior significa, de preferência, fenilalquilo inferior e, sobretudo, benzilo.

Halogéneo significa, em particular, cloro e bromo, mas também pode significar flúor ou iodo.

Os tautómeros podem, por exemplo, surgir quando nos compostos de fórmula III, IV ou V , R₄ e/ou R₅ significam hidrogénio. O radical guanilo correspondente nas fórmulas III, IV e V representado como -N(R₃)-C(=NRg)-NR₄R₅ pode também estar presente nas formas tautoméricas tais como -N=C(-NR^H)-NR^R^,

-N(R₃)—C(=NRg)=NR₅ ou -N(R₃)-C(=NR₆)=NR₄. Para o técnico da especialidade é comum a presença destes e de tautómeros idênticos. Nos compostos de fórmula gerais I, III, IV e V estão compreendidos todos os tautómeros correspondentes.

Caso A signifique um grupo ^-(^CH2)n“ ^{e R}j ^{ou R}2 ^^orein diferentes de hidrogénio, o substituinte correspondente a R^ e/ou a R também pode estar ligado ao átomo de carbono do grupo -ÍCH ) -.

2 n

radical A significa um radical linear bivalente de fórmula ~(^CH2^n” ^em ^^{UÊ n} θ 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1 ou 2 e em particular 1.

Os sais dos compostos de fórmula V são, em primeiro lugar, sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, com um ácido [PA], os quais são ácidos com um ou mais protões escolhidos entre os ácidos alcanóicos, insubstituídos ou substituídos uma ou mais vezes; ácidos alquenóicos, insubstituídos ou substituídos, ácidos cicloalquilcarboxílicos, ácidos arilcarboxílicos, ácidos aril-alquil inferior-carboxílicos, em que o alquilo inferior é insubstituído ou substituído, ácidos aril-alquenil inferior-carboxílicos, ácidos heterociclilcarboxílicos, ácidos alcanossulfónicos, insubstituídos ou substituídos, ácidos arilsulfónicos (aril_SO₂“), ácidos alquilsulfúricos, sulfaminoácidos N-substituídos, ácidos orgânicos sem grupos carboxi, sulfo, sulfato ou fosfo, e ácidos inorgânicos, tais como ácido carbónico, ácidos halídricos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido pirofosfórico.

As definições que se seguem referem-se a ácidos [PA], (significando [PA] ácido prótico [Protic Acid]):

Os ácidos alcanóicos são sobretudo, ácidos C^-C^-alcanóicos, de preferência, ácidos C₁~C₇-alcanóicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido pentanóico, ácido hexanóico, ou ácido heptanóico, ou ainda ácido octanóico, ácido decanóico ou ácido dodecanóico, em particular ácido acético, ácido propiónico ou ácido octanóico, sendo estes ácidos insubstituídos ou uma a várias vezes substituídos, em particular uma a seis vezes substituídos, dé preferência com hidroxi, quer uma vez, como no ácido glicólico, láctico ou 2-hidroxibutírico, ou várias vezes, por exemplo até

cinco vezes, tal como no ácico glucónico ou glucosomonocarboxílico (ácido gluco-heptónico), com carboxi, por exemplo, em ácidos di-alcanóicos, sobretudo em ácidos C^-C^-di-alcanóicos, tal como o ácido succínico, ou ainda o ácido adipínico, pimelínico, suberínico ou azelaínico, com hidroxi e carboxi, tal como no ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico ou galactárico, amino ou amino e carboxi e/ou com um ou dois radicais escolhidos independentemente entre mercapto, metilmercapto, hidroxi, fenilo, 4-hidroxifenilo, naftilo, ciclo-hexilo, imidazolilo ou indolilo, tal como nos aminoácidos, em particular ácido glutâmico, ou ácido aspãrtico na forma (D)-, (L)- ou (D,L)-, de preferência na forma (D)- ou (L)-, amino substituídos ou amino e carboxi substituídos e/ou com um ou dois radicais escolhidos independentemente entre mercapto (também na forma oxidada tal como o correspondente dissulfureto de duas moléculas do correspondente mercaptano), metilmercapto, hidroxi, fenilo, 4-hidroxifenilo, naftilo, ciclo-hexilo, imidazolilo ou indolilo, tal como nos aminoácidos, por exemplo, nos N-mono- ou Ν,Ν-dialquil inferior aminoácidos, como N-metilglicina ou nos ácidos N-alcanoil inferior aminoácidos, tal como o ácido acetilaminoacético (N-acetilglicina), N-acetilasparagina ou N-acetilcistina, oxo, tal como no ácido pirúvico ou acetacético, fosfo e amino, tal como na fosfoserina, ou fosfo e hidroxi, tal como no ácido 2- ou 3-glicerofosfórico, ácido glucoso-6-fosfórico, ácido glucoso-l-fosfórico ou ácido fructoso-1,6-biofosfórico. Os aminoácidos são sobretudo os α-aminoácidos, que podem apresentar-se na forma (D), (L) ou (D,L), de preferência na forma (L) ou (D), e na presença de outros centros de assimetria se podem apresentar sob a forma de outros isómeros, escolhidos por exemplo entre-glicina (H-Gli-OH), alanina (H-Ala-OH), valina (H-Val-OH), norvalina (ácido a-aminovalérico), leucina (H-Leu-OH), isoleucina (H-Ile-OH). norleucina (ácido α-amino-hexanóico, H-Nle-OH), serina (H-Ser-OH), homoserina (ácido α-amino-r-hidroxibutírico), treonina (H-Tre-OH),

metionina (H-Met-OH), cisteína (H-Cis-OH) (que também pode estar presente na forma oxidada como cistina), fenilalanina (H-Fen-OH), tirosina (H-Tir-OH), β-fenilserina (β-hidroxifenilalanina), fenilglicina, α-naftilalanina (H-Nal-OH), ciclo-hexilalanina (H-Cha-OH), ciclo-hexilglicina, triptofano (H-Trp-OH), ácido aspártico (H-Asn-OH), ácido aminomalónico, ácido glutâmico (H-Glu-OH), histidina (H-His-OH), 5-hidroxilisina, ornitina (ácido a, <5-diaminovalérico) , ácido ct, Γ-diaminobutírico, ácido a,β-diaminopropiónico, arginina (H-Arg-OH) e lisina (H-Lis-OH). São particularmente preferidos a glicina, a serina, a cistina, o ácido aspártico e o ácido glutâmico e, sobretudo o ácido aspártico e o ácido glutâmico.

Os ácidos alquenóicos são, por exemplo, ácidos C₂-C_1Q-alquenóicos que são insubstituídos tal como o ácido maleico ou fumárico, ou substituídos, de preferência com hidroxi, tal como o ácido hidroximaleico (tautómero: ácido oxalacético), ou alquilo inferior, por exemplo raetilo, tal como no ácido metilmaleico.

Os ácidos cicloalquilcarboxílicos são de preferência os ácidos C₁-C₁₂-cicloalquilcarboxílicos em que o radical cicloalquilo é mono-, bi- ou tri-cíclico, de preferência monocíclico ou tri-cíclico, por exemplo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou adamantilo e, de preferência, insubstituído tal como no ácido ciclo-hexanoboxílico ou adamantocarboxílico.

Nos ácidos arilcarboxílicos o radical arilo tem, por exemplo, 6 a 20, de preferência 6 a 14 átomos de carbono e é escolhido, por exemplo, entre fenilo, 1- ou 2-naftilo e indano, e é insubstituído, tal como no ácido benzóico, ou substituído de preferência com 1 a 3 radicais escolhidos independentemente entre alquilo inferior, tal como metilo, halogéneo, tal como flúor, cloro ou bromo, hidroxi, alcoxi inferior, por exemplo metóxi, fenoxi,

alcanoil inferior-oxi, tal como acetoxi, amino ou carboxi, tal como no ácido salicílico, no ácido 1- ou 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, no ácido 3,4, 5-trimetoxibenzóico, no ácido 2-fenoxibenzóico, no ácido 2-acetoxibenzóico, no ácido 4-aminosalicílico ou no ácido ftálico.

Nos ácidos aril-aquil inferior-carboxílicos o arilo é tal como atrás foi definido para os ácidos arilcarboxílicos e insubstituído ou, tal como atrás foi definido, substituído, e o alquilo inferior é de preferência metilo ou etilo, sendo o alquilo inferior insubstituído, tal como no ácido fenilacético ou substituído, por exemplo com hidróxi, tal como no ácido raandélico.

Nos ácidos aril-alquenil inferior-carboxílicos o arilo é tal como foi atrás definido para os ácidos arilcarboxílicos e o alquenilo inferior tem de preferência 2 a 4 átomos de carbono tal como no ácido cinâmico.

Os ácidos heterociclilcarboxílicos contêm, por exemplo, um heterociclilo composto por um a três aneis, de preferência um ou dois aneis, saturado ou parcial ou totalmente insaturado, de preferência saturado ou insaturado, com 5 a 12 átomos cíclicos, de preferência 5 a 7 átomos cíclicos, que são de carbono e contêm até três heteroátomos, podendo conter de preferência um a dois heteroátomos, em particular oxigénio, azoto e/ou enxofre, sobretudo oxigénio e azoto, em que o heterociclilo significa, por exemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo ou um derivado total ou parcialmente saturado destes radicais, ou significa piranilo ou furanilo, e é insubstituído, tal como no ácido nicotínico ou isonicotínico ou é substituído uma a cinco vézes, de preferência com hidróxi e/ou hidroxialquilo inferior,

por exemplo hidroxi ou hidroximetilo, ral no ácido glucurónico ou galacturónico.

Os ácidos alcanossulfónicos são sobretudo ácidos C -C -alcanossulfónicos, de preferência, alcano-inferior-sulfõnicos, tal como o ácido metano- ou etanossulfónico, que são insusbtituídos ou substituídos, de preferência com um a dois radicais escolhidos entre hidroxi e sulfo, tal como no ácido 2-hidroxietanossulfónico ou alcanodissulfónico, por exemplo, ácidos alcano inferior-dissulfónicos, tal como o etano-1,2-dissulfónico.

Nos ácidos arilsulfónicos, por exemplo, arilo é tal como foi definido para os ácidos arilcarboxílicos e insubstituído, tal como o ácido benzenossulfónico ou 2-naftalenossulfónico, ou como nesse caso, substituídos com alquilo inferior, por exemplo metilo, como no ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfónico, ou com um outro radical sulfonilo, tal como o ácido 1,3-benzenodissulfónico ou naftaleno-1,5-dissulfónico, sobretudo o ácido 1,5-naftalenodissulfónico.

Os ácidos alquilsulfúricos são sobretudo os ácidos C -C -alquilsulfúricos, em particular, os ácidos alquil inferior sulfúricos, tal como o ácido metil- ou etil inferior-sulfúrico ou dodecilsulfúrico.

Os ácidos sulfamínicos N-substituídos são, por exemplo, os ácidos N-cicloalquilsulfamínicos, em que o cicloalquilo significa de preferência C₄-C₁₂-cicloalquilo e o radical cicloalquilo é mono-, bi-ou tri-cíclico, tal como no ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou adamantilo, de preferência monocíclico, tal como no ácido N-ciclo-hexilsulfamínico, ou nos ácidos N-alquilsulfamínico, de preferência, o ácido N-alquil inferior-sulfamínico, tal como o ácido metil-, etil- ou propilsulfamínico.

Os ácidos orgânicos sem grupos carboxi-, sulfo-, sulfato- ou fosfo- contêm, por exemplo, grupos hidroxi ácidos, tal como no ácido ascórbico.

São ácidos importantes os ácidos clorídrico, carbónico, acético, propiónico, octanóico, decanóico, co, fumárico, glicólico, láctico, 2-hidroxibutírico, sulfúrico, dodecanóiglucónico, glucosomonocarboxílico, succínico, adipínico, pimelínico, suberí nico, azelaínico, málico, tartárico, cítrico, glucárico, galactárico, glutamínico, asparagínico, N-metilglicínico, acetilaminoacético, N-acetilasparagínico, N-acetilcistínico, pirúvico, acetacético, fosfoserínico, 2- ou 3-glicerofosfórico, glucoso-6-fosfóri co, glucoso-l-fosfórico, fructoso-l-bifosfórico, fructoso-1,6-bifosfórico, maleico, hidroximaleico, metilmaleico, ciclo-hexano carboxílico, adamantanocarboxílico, benzóico, salicílico, 1- ou

3-hidroxinaftil-2-carboxílico, 3,4,5-trimetoxibenzóico, 2-fenoxi benzóico, 2-acetoxibenzóico, 4-aminossalicílico, ftálico, fenilacético, mandélico, cinâmico, nicotínico, isonicotínico, glucorónico, galacturónico, metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, etano-1,2-dissulfónico, benzenossulfónico,

2-naftalenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico, 2-, 3- ou

4-metilbenzenossulfónico, metilsulfúrico, etilsulfúrico, dodecilsulfúrico, N-ciclo-hexilsulfamínico, metil-, etil- ou propilsulfamínico, ou ascórbico.

São ácidos muito importantes os ácidos clorídrico, sulfúrico, acético, octanóico, fumárico, succínico, adipínico, láctico, salicílico, metanossulfónico, benzenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico ou N-ciclo-hexilsulfamínico, e. excepcionalmente importantes os ácidos clorídrico, láctico, acético, metanossulfónico ou benzenossulfónico.

Os ácidos mencionados podem, sobretudo se contiverem vários grupos ácidos com acidez diversa, que possam dissociar protões, estar presentes sob a forma de sais mistos com catiões, por exemplo catiões de metais alcalinos, tais como iões de sódio ou de potássio, sais de metais alcalinos, tais como sais de magnésio ou de zinco, contendo os referidos sais mistos pelo menos ainda um protão dissociável no componente ácido, ou podem nos sais que se formaram apresentar-se sob uma forma em que nem todos os protões são libertados, mas no entanto em que pelo menos um protão é tranferido para a respectiva base da fórmula V. Assim, o ácido carbónico pode ser utilizado como um sal de bicarbonato, tal como o bicarbonato de sódio ou de potássio.

Os sais de adição de ácidos de uma base de fórmula V com ura ácido [PA] podem também apresentar-se sob a forma de hidratos. Os cristais podem conter também outros solventes utilizados para a cristalização.

Conforme as características estruturais, os sais de adição de ácidos do presente invento podem apresentar-se sob á forma de misturas de isómeros ou como isómeros puros. Se, por exemplo, R₂ significar um dos substituintes referidos diferente de hidrogénio, os correspondentes sais de adição de ácidos de fórmula V apresentam-se sob a forma de sais racémicos ou de sais enantiomericamente puros, ou também como sais diastereoméricos, por exemplo, na presença de ácidos [PA] com centros de assimetria, tais como os referidos aminoácidos, ácido láctico ou ácido tartárico.

De forma análoga aos compostos de fórmula V, os compostos de fórmula I, III, IV e V e outros reagentes podem, na síntese de compostos de fórmula V apresentar-se sob a forma dos sais referidos para os compostos da fórmula V, bem como eventualmente sob a forma de hidratos ou sob a forma cristalina com solvente

incluído. No isolamento e purificação poderão utilizar-se também sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo, picratos e percloratos. Para a aplicação farmacêutica serão usados apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, dos compostos de fórmula V, que são os preferencialmente preparados.

A conversão de acordo com o invento de compostos de fórmula II em compostos de fórmula I verifica-se nas condições usuais para a reacção de grupos carbonilo e ciano com bases de azoto, em que a reacção paralela do grupo carbonilo e ciano é no começo a preferida, mas podendo no entanto verificar-se a reacção sucessiva mediante decomposição primeiro de um e depois do outro grupo, em particular, se na posição 1 do biciclo central se encontrar ligado um radical metilo ou etilo. Na reacção é utilizada hidroxilamina que se encontra de preferência numa quantidade duas vezes molar ou em excesso, de preferência num excesso de até dez vezes e em particular numa quantidade duas a três vezes molar relativamente ao composto de fórmula II, ou um seu sal, de preferência um sal da hidroxilamina com um dos ácidos atrás referidos aquando da definição de ácidos [PA], em particular um sal com um ácido inorgânico, por exemplo, com um ácido halídrico, tal como o ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico ou iodídrico, de preferência o ácido clorídrico, com ácido sulfúrico ou com um hidrogenossulfato, tal como um hidrogenossulfato de metal alcalino, por exemplo, hidrogenossulfato de sódio, com ácido fosfórico, com um hidrogenofosfato ou um di-hidrogenofosfato, por exemplo, um hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato de metal alcalino, por exemplo, hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, . hidrogenofosfato. de . potássio, hidrogenofosfato dipotássico, ou um sal com um ácido orgânico, por exemplo com um ácido carboxílico, tal como um ácido alcano inferior-carboxílico insubstituído no radical alquilo inferior, ou substituído de preferência com halogéneo, tal como flúor, cloro ou iodo, por

exemplo ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético ou trifluoro- ou tricloroacético, ou com um ácido sulfónico, tal como o ácido alcano inferior-sulfónico, por exemplo, ácido metanossulfónico, etanossulfónico ou etanodissulfónico, ou com um ácido arilsulfónico, tal como o ácido benzenossulfónico ou naftalenossulfónico, ou naftaleno-1,5-dissulfónico, ou um sal duplo, tal como Zn(NH^OH)^Cl^ (reagente de Crismers), ou a hidroxilamina é preparada in situ, por exemplo, a partir de uma solução alcoólica de monóxido de azoto e um sal de zinco (II) , tal como Sn(II)Cl₂ na presença de sais de Cu, ou a partir de um sal de potássio de N,O-bis-[trimetilsilil]-hidroxilamina (preparado a partir de (H₃C)₃Si-NH-O-Si(CH^)₃ e de hidreto de potássio em tetra-hidrofurano, e libertação subsequente do sal de potássio do composto de fórmula I com um ácido, por exemplo, cloreto de amónio); ou por reacção em água (na presença ou ausência de agentes tensioactivos), numa mistura de solventes aquosa, tal como misturas de água com um ou mais alcoóis, por exemplo, metanol ou etanol, dialquil inferior-sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou ou dialquil inferior-alcanoil inferior-amidas, tal como a dimetilformamida; em solventes orgânicos, tais como alcoóis, por exemplo metanol ou etanol, dialquil inferior-sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, dialquil inferior-alcanoil inferior-amidas, tal como a dimetilformamida ou em nitrilos inertes bastantes, tal como o acetonitrilo; numa mistura destes solventes orgânicos; ou em amoníaco líquido, de preferência numa solução alcoólica aquosa, tal como metanol/água ou etanol/água; a temperaturas de -78°C à temperatura de refluxo da mistura de reacção correspondente, de preferência de -30°C a 100®C, e em particular de 5a 90°C, por exemplo a cerca de 75-80°C; a pressões de aproximadamente 1 a 10 000 bar, de preferência com a utilização de sais de hidroxilamina à pressão normal; na ausência de uma base ou de preferência em sais de ácidos da hidroxilamina mediante a neutralização do ácido com uma base, em

particular com um hidróxido, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, com um carbonato ou um hidrogenocarbonato, em particular um carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio ou carbonato de bário, com um sal de um ácido orgânico fraco, em particular um sal de metal alcalino ou alcalino terroso, com um ácido alcano inferior-carboxílico, por exemplo acetato de sódio ou de potássio, com bases de azoto orgânicas, em particular com uma amina secundária ou terciária, por exemplo, com uma amina secundária ou terciária, com 5 ou 6 membros, cíclica, tal como pirrolidina ou piridina, ou com alcoolatos, por exemplo, alcoolatos de alquil inferior de metais alcalinos, tal como metilato-, etilato- ou t-butilato de sódio ou de potássio, ou com um permutador de aniões, por exemplo Amberlite'· ' IR-4B, sendo particularmente preferida a presença de um carbonato de metal alcalino; com um composto de fórmula II, obtendo-se o composto de fórmula I, de preferência directamente na forma cristalina e eventualmente depois de recristalização a partir de solventes ou misturas de solventes, em particular alcoóis, tais como o metanol ou etanol, ou ésteres tais como ésteres de alquilo inferior de ácidos alcanóicos inferiores, por exemplo, éster etílico de ácido acético ou suas misturas.

Na decomposição sucessiva, na qual, se nada for dito em contrário, se podem aplicar as condições de reacção acima mencionadas para a decomposição paralela, condições essas que serão explicitamente tomadas em consideração no que se segue, far-se-á reagir de preferência em primeiro lugar..o grupo ceto na posição 1 do biciclo central com hidroxilamina, por exemplo nas condições de reacção citadas para a reacção paralela, encontrando-se no entanto presente um excesso uma a duas vezes molar de hidroxilamina relativamente ao composto de fórmula II, de preferência na

ausência de uma base. Em primeiro lugar, far-se-á reagir um dos sais de hidroxilamina referidos, tal como o sal de HC1, nos solventes orgânicos referidos, sobretudo num álcool tal como metanol ou etanol, entre cerca de 75 correspondente, que às temperaturas referidas, de preferência e 80°C, obtendo-se assim a ciano-l-oxima pode ser purificada ou continuada a usar directamente. Esta será em seguida convertida com uma quantidade duas a três vezes molar de um dos referidos sais de ácidos da hidroxilamina, em particular um sal de um ácido halídrico, tal como o sal de HC1, num dos solventes orgânicos referidos, era particular um álcool, tal como o metanol, o etanol ou o t-butanol, na presença de alcoolatos de metais alcalino terrosos como o metilato de lítio, de sódio ou de potássio, ou ainda num dos solventes ou misturas de solventes referidos com uma das outras bases atrás mencionadas, em particular hidróxidos de metais alcalinos, tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatos de metais alcalinos, tal como carbonato dissódico ou dipotássico, ãs temperaturas definidas para a decomposição paralela, em particular entre 60°C e a temperatura de refluxo, mediante a conversão do grupo ciano no composto correspondente de fórmula I.

A reacção, no processo de preparação de compostos de fórmula V a partir de compostos de fórmula I ou dos seus sais e/ou da utilização de compostos de fórmula I para a preparação de compostos de fórmula V, verifica-se por decomposição de um composto de fórmula I com uma aminoguanidina de fórmula III, a qual é utilizada de preferência numa quantidade aproximadamente equimolar ou em excesso em relação à quantidade molar do composto de fórmula I, em particular numa quantidade 1 a 2 vezes molar, obtendo-se um composto hidroxiamidino de fórmula IV, nas condições usuais de reacção de grupos carbonilo com bases de azoto, em particular, nas condições que são habituais na decomposição de oximas com

bases de azoto; neste caso utiliza-se, de fórmula III como sal de um ácido, halidrico, tal como ácido fluorídrico, de preferência, o composto por exemplo, de um ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, sendo preferido o ácido clorídrico, de ácido sulfúrico ou de um hidrogenossulfato, tal como um hidrogenossulfato de metal alcalino, por exemplo, hidrogenossulfato de sódio, de ácido fosfórico, tal como um hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato, por exemplo, um hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato de metal alcalino, por exemplo, hidrogenofosfato de sódio ou hidrogenofosfato di-sódico, hidrogenofosfato de cálcio ou hidrogenofosfato di-cálcico, ou como sal com um ácido orgânico, em particular com um ácido carboxílico, tal como um ácido alcanóico inferior-carboxílico insubstituído no radical alquilo inferior, ou de preferência substituído com um halogéneo, tal como flúor, cloro ou iodo, por exemplo, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloro-, trifluoro- ou tricloroacético, com ácido láctico ou com um ácido sulfónico, tal como o ácido alcanóico inferior-sulfónico, por exemplo, ácido roetanossulfónico, etanossulfónico ou etano-di-sulfónico, ou com um ácido arilsulfónico, tal como o ácido benzeno ou naftalenossulfónico ou naftaleno-1,5-dissulfónico; preparando-se em especial um sal de um ácido forte de um composto de fórmula III, primeiro in situ, e sobretudo a partir do sal correspondente de um ácido fraco facilmente volátil que se pode extrair através de um ácido forte, tal como o ácido sulfúrico ou, sobretudo, um dos ácidos halídricos atrás citados ou o ácido raetanossulfónico, tal como o ácido alcanóico inferior-carboxíli co, por exemplo o ácido acético, ou em particular o ácido carbónico ou o hidrogenocarbonato, mediante a extracção do ácido fraco; .fazendo-se.reagir em água . (na presença ou ausência de agentes tensioactivos), numa mistura aquosa de solventes, tal como uma mistura de água com um ou mais alcoóis, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, di-alquil inferior-sulfóxidos, tal como o dimetilsulfóxido, ou as di-alquil inferior-alcanoil

inferior amidas, tal como a dimetilformamida, com solventes orgânicos, tal como um ou vários alcoóis, por exemplo, metanol ou etanol, di-alquil inferior-sulfóxidos, tal como o dimetilsulfóxido, ou as di-alquil inferior-alcanoil inferior amidas, tal como a dimetilformamida, ou em nitrilos suficientemente inertes, tal como acetonitrilo, uma mistura desses solventes orgânicos, ou sem solventes numa massa fundida, de preferência numa solução orgânica, tal como em metanol, etanol ou em particular isopropanol; de preferência a temperaturas compreendidas entre -20°C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção na presença de solventes, em massas fundidas até 220°C, em particular a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção na presença de um solvente, sobretudo, porém, aproximadamente à temperatura de refluxo; obtendo-se assim o composto de fórmula IV directamente na forma livre ou sobretudo sob a forma de um sal, de preferência o do ácido presente na reacção, em particular na sua forma cristalina, a partir do qual se pode obter o composto de fórmula IV na forma livre, por exemplo por reacção com uma base, em especial com um hidróxido, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de potássio ou sódio, em solução aquosa, na presença ou ausência de solventes orgânicos, tais como atrás foram definidos, a temperaturas compreendidas entre -20°C e 80°C, em particular entre 0 e 40°C, por exemplo à temperatura ambiente, ou ainda com um permutador de iões na forma OH , e eventualmente, após recristalização, por exemplo, a partir de uma mistura de água e de solventes orgânicos, por exemplo alcoóis, tal como o metanol e em particular o etanol.

Para a hidratação selectiva de um composto hidroxiamidino de fórmula IV, que pode ser utilizado como sal ou também como base livre, num composto de fórmula V na presença de um catalisador e de um ácido, são usados como catalisadores sobretudo o cobalto e,

em particular, o níquel, o qual ou os quais se pode ou podem utilizar como tal ou tais ou ainda numa forma finamente dividida, sobre suportes tais como argila, pedra-pomes, óxido de alumínio, gel de silício ou carvão activo, sendo particularmente preferido o níquel de Raney, e como ácido sobretudo aqueles que acima foram citados na definição de sais, em particular os sais [PA], em especial aqueles que aí são considerados como importantes, e sobretudo aqueles que são considerados como muito importantes, que são empregados pelo menos na mesma quantidade molar do composto de fórmula IV ou em excesso, em particular, na quantidade .estequiometricamente necessária para a formação do sal do composto de fórmula IV com os dois centros básicos, por exemplo, numa quantidade equimolar (sobretudo em ácidos bivalentes) ou em excesso (sobretudo em ácidos fracos com um valor pK_g > 4, tal como os ácidos alcanóicos inferiores, por exemplo, o ácido acético); como solventes usam-se neste caso solventes orgânicos, tais como alcoóis inertes nas condições da reacção, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano ou anisol, ésteres, tais como o éster etílico do ácido acético ou, caso o ácido [PA] seja um ácido orgânico líquido nas condições da reacção, o próprio ácido, por exemplo, ácido acético, misturas destes solventes, misturas de solventes orgânicos não solúveis na água, tais como os alcoóis citados ou ácidos orgânicos líquidos, com água, ou a própria água, sendo esta particularmente preferida; as temperaturas da reacção situam-se entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção, em particular entre 10 e 70^eC, por exemplo, entre a temperatura ambiente e cerca de 50 °C; a reacção é levada a cabo sob uma pressão .levemente reduzida, à pressão.normal ou a uma pressão levemente elevada, de preferência, entre 0,5 e 10 bar, em particular à pressão atmosférica do momento em que a reacção se realiza, mediante a introdução de hidrogénio, de preferência até à tomada da quantidade de hidrogénio calculada, em particular,

até que a tomada de hidrogénio chegue espontaneamente a seu termo; obtendo-se assim o composto de fórmula V, de preferência após se ter filtrado directamente o catalisador, por exemplo, com um papel de filtro ou com um auxiliar de filtração, por exemplo sobre uma base de kieselguhr ou de celulose e, obrigatoriamente, após se concentrar o filtrado, na forma cristalina, como sal do ácido utilizado, o qual será eventualmente recristalizado, por exemplo, a partir de solventes orgânicos, tais como alcoóis, por exemplo, metanol ou etanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano ou anisol, ou misturas de solventes, por exemplo, etanol/éter.

A hidratação pode também ser realizada de forma contínua, por exemplo, vertendo-se gota a gota sobre catalisadores firmemente ordenados soluções de um composto de fórmula IV e pondo-se em contacto com hidrogénio nas condições atrás referidas, em corrente contínua ou em contra corrente.

Uma das vantagens do presente invento consiste no facto de, ao contrário por exemplo da decomposição das amidoximas, ser possível levar a reacção a cabo (Dondoni, A., J. Chem. Soc. 1975, 761-2) com pentacarbonilo de ferro numa solução aquosa ou em solventes orgânicos polares. Uma vez que os materiais de partida da hidratação são mais facilmente solúveis em água ou em soluções aquosas do que em solventes orgânicos puros, é possível realizar a reacção em condições de uma solubilidade óptima, mesmo no caso de compostos que se deixem dissolver pior em solventes orgânicos, de preferência em menos de 16 horas e sobretudo também de preferência sem aquecimento e até à temperatura de refluxo.

Todos os produtos intermédios se apresentam sob a forma cristalina, de modo que em cada caso será necessário submetê-los a um processo cromatográfico a fim de serem purificados.

Medidas adicionais para a realização do processo

Caso se deseje, é possível converter um sal de um composto de fórmula V ou um seu tautómero na sua forma livre ou num outro sal, e/ou poderá separar-se uma mistura de isómeros de um composto de fórmula V ou um seu tautómero, ou um seu sal nos respectivos isómeros, e/ou converter-se um composto de fórmula V ou um seu tautómero num outro composto de fórmula V ou num seu tautómero.

A conversão de um sal de um composto de fórmula V ou um seu tautómero num outro sal, de preferência num sal com um dos ácidos [PA] atrás referidos, verifica-se por exemplo em solventes, em particular em solventes orgânicos, sobretudo em solventes orgânicos polares, sobretudo em ésteres, por exemplo, em ésteres de alcanoil inferior-alquilo inferior, tal como éster etílico de inferior ácido acético, em amidas, por exemplo, N,N-dialquil alcanoil inferior-amidas, tal como dimetilformamida, em por exemplo, hidroxialcanos inferiores, tais como etanol, etilenoglicol ou glicerina, ou alcoóis arílicos, como fenóis, por exemplo, fenol ou dimetilsulfóxido, na ausência alcoóis, metanol, tais ou na presença de água, de preferência na ausência de água ou na própria água. É particularmente preferida a decomposição em alcoóis, tais como os hidroxialcanos inferiores atrás citados, em misturas de alcoóis desse tipo e água, ou na própria água.

A decomposição verifica-se por simples solução, mas pode também efectuar-se em colunas cromatográficas, por exemplo, por filtração sobre gel, em . permutadores . iónicos .ou através de membranas semi-permeáveis por meio de processos osmóticos, por exemplo, por diálise.

A reacção realiza-se a temperaturas situadas entre o ponto de congelação e o ponto de ebulição das respectivas soluções, de preferência entre 0 e 50°C, em particular entre 20 e 40°C, por exemplo à temperatura ambiente, na ausência ou presença de um gás protector tal como o azoto ou o árgon.

Os compostos de fórmula V e os ácidos [PA] são utilizados em relações molares apropriadas, ou um ácido [PA] poderá ser utilizado em excesso. Cada componente é de preferência utilizado numa relação molar correspondente ã relação da molaridade da base de fórmula V e do ácido [PA] nos sais resultantes.

Os sais formados precipitam de forma espontânea, por exemplo, eventualmente apenas após o seu arrefecimento, ou fazem-se precipitar através da adição de solventes, em particular de solventes polares, por exemplo, éteres, tal como o éter dietílico, ou água e/ou são obtidos mediante concentração parcial ou total.

A decomposição também pode verificar-se através das bases livres de fórmula V, que podem ser preparadas, por exemplo, convertendo-se na base livre o sal de ácido de uma base de fórmula V utilizado como material de partida, com um ácido que não esteja incluído na definição dos ácidos [PA], com o auxílio de uma base, por exemplo uma base hidróxi, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo NaOH ou KOH, em solução aquosa na presença ou ausência de um solvente orgânico, tal como acima foi definido; a transformação subsequente da base livre efectua-se, .por exemplo, tal como acima foi descrito.

A preparação das bases livres dos compostos de fórmula V ou dos seus tautómeros realiza-se de preferência tal como acaba de

ser descrito, também por cromatografia, por exemplo, por filtração sobre gel, ou através de permutadores de iões.

Em lugar de se utilizarem compostos de fórmula V, as referidas transformações em sais de sais e compostos livres do tipo atrás descrito também podem efectuar-se em compostos intermédios, em particular da fórmula IV.

De acordo com o invento, as misturas de isómeros obtidas podem ser separadas nos isómeros individuais de forma bem conhecida, os racematos por exemplo, através da formação de sais com reagentes formadores de sais opticamente puros e com a separação da mistura diasteroisomérica assim obtida, por exemplo, por meio de cristalização fraccionada ou por cromatografia de coluna em materiais opticamente activos.

Um composto de fórmula V ou um seu tautómero na forma livre, ou um seu sal, pode ser convertido num outro composto de acordo com a fórmula V. . .

Por exemplo, num composto de fórmula V em que um, vários ou todos os radicais R_o , R., R_c ... . .

4 5 ou R6R significam hidrogénio, um, vários ou todos os átomos de hidrogénio podem ser convertidos por alquilação, por exemplo, com halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos ou iodetos, mediante a introdução de um radical alquilo inferior, num dos radicais alquilo inferior acima referidos; a reacção efectua-se nesse caso nas condições usuais de alquilação e em solventes, em particular em solventes orgânicos, sobretudo em solventes orgânicos polares e em primeiro lugar em ésteres, por exemplo, ésteres de alcanoil inferior-alquilo inferior, tais como éster etílico de ácido acético, em amidas, por exemplo, Ν,Ν-dialquil inferior-alcanoil inferior-amidas, tal como dimetilformamida, em alcoóis, por exemplo,

hidroxialcanóis inferiores, tais como metanol, etanol, etilenoglicol ou glicerina, ou alcoóis arílicos, tais como fenóis, por exemplo, fenol ou dimetilsulfóxido, na ausência ou na presença de água, de preferência na ausência de água, a temperaturas compreendidas entre -80°C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção, de preferência entre 20 e 100°C.

O processo acima definido é o preferido para a preparação de um composto de fórmula V ou de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que os radicais e R₂, independentemente um do outro, são escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, em particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo e A significa “(^CH2^n~' em que n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, e em que cada radical R^, R^, R₅ e R_g significa hidrogénio, que é caracterizado por no composto de fórmula I ou num seu sal e nos compostos de fórmulas III e IV, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, os radicais R^ e R₂, independentemente um do outro, serem escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, em particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo e A significa -(CH₂) -, onde n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, e por no composto de fórmula III, ou num seu tautómero, ou num seu sal, cada um dos radicais R³, R⁴, R⁵ e R⁶ significar hidrogénio.

É também preferida a utilização acima referida de um composto de fórmula I, ou de um seu sal, para a preparação de composto de· fórmula V, ou de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que os radicais e R₂, independentemente um do outro, são escolhidos

entre hidrogénio e alquilo inferior, era particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central existem dois átomos de hidrogénio e A significa “(^cH₂)_ri~, em que n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, e em que cada radical R₃, R₄, R^ e R_g significa hidrogénio, que é caracterizado por no composto de fórmula I ou num seu sal e nos compostos de fórmulas III e IV, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, os radicais R^ e R₂, independentemente um do outro, serem escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, em particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central existem dois átomos de hidrogénio e A significa -(CH )_n~, onde n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, e por no composto de fórmula III, ou nos seus „ · , ..345 tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R , R , R e R⁶ significar hidrogénio.

É sobretudo preferido o processo acima referido para a preparação de composto de fórmula V, ou de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que cada um dos radicais R₁ e R₂ significa hidrogénio, A significa -CH_- e cada um dos radicais R_, R., R_ e Rg significa hidrogénio, a partir de um composto de fórmula I, caracterizado por no composto, de ..fórmula I, ou num seu sal, e nos compostos de fórmula III e IV ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R^ e R₂ significa hidrogénio, A significa -CH₂~ e por no composto de fórmula III, ou num seu tautómero, ou num seu sal cada um dos radicais R_, R,. R_ e R.

4'56

significa hidrogénio, obtendo-se preferencialmente os sais do composto de fórmula V, de preferência os sais que se podem obter com os ácidos clorídrico, sulfúrico, carbónico, acético, propiónico, octanóico, decanóico, dodecanóico, fumárico, glicólico, láctico, 2-hidroxibutírico, glucónico, glucosomonocarboxílico, succínico, adipínico, pimelínico, suberínico, azelaínico, málico, tartárico, cítrico, glucárico, galactárico, glutamínico, asparagínico, N-metilglicínico, acetilaminoacético, N-acetilasparagínico, N-acetilcistínico, pirúvico, acetacético, fosfoserínico, 2ou 3-glicerofosfórico, glucoso-6-fosfórico, glucoso-l-fosfórico, fructoso-l-bifosfórico, fructoso-1,6-bifosfórico, maleico, hidroximaleico, metilmaleico, ciclo-hexanocarboxílico, adamantanocarboxílico, benzóico, salicílico, 1- ou 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, 3,4,5-trimetoxibenzóico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico, 4-aminossalicílico, ftálico, fenilacético, mandélico, cinâmico, nicotínico, isonicotínico, glucorónico, galacturónico, metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, etano-1,2-dissulfónico, benzenossulfónico, 2-naftalenossulfónico,

1,5-naftalenodissulfónico, 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfónico, metilsulfúrico, etilsulfúrico, dodecilsulfúrico, N-ciclo-hexil sulfamínico, metil-, etil- ou propilsulfamínico, particular sais com ácido clorídrico, sulfúrico, co, octanóico, fumárico, adipínico, salicílico, ou ascórbico, em acético, láctimetanossulfónico, benzenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico ou N-ciclo-he xilsulfamínico e, muito particularmente, ácido clorídrico, acético, láctico, metanossulfónico ou benzenossulfónico.

É sobretudo preferida a utilização acima definida de um composto de fórmula I, ou de um seu sal, para a preparação de compostos de fórmula V, de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que cada um dos radicais e significa hidrogénio, A significa· -CH - e cada um dos radicais R₃, R^, R₅ e R_g significa hidrogénio, caracterizado por no composto de fórmula I, ou num seu

sal, e nos compostos de fórmula III e IV ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R^ e R₂ significar hidrogénio, A significar -CH “ e por no composto de fórmula III, ou num seu tautómero, ou num seu sal cada um dos radicais R^, R R_ e R_c significa hidrogénio, sendo preferidos os sais do composto de fórmula V, de preferência os sais que se podem obter com os ácidos clorídrico, sulfúrico, carbónico, acético, propiónico, octanóico, decanõico, dodecanóico, fumárico, glicólico, láctico,

2- hidroxibutírico, glucónico, glucosomonocarboxílico, succínico, adipínico, pimelínico, suberínico, azelaínico, málico, tartárico, cítrico, glucárico, galactárico, glutamínico, asparagínico, N-metilglicínico, acetilaminoacético, N-acetilasparagínico, N-acetilcistínico, pirúvico, acetacético, fosfoserínico, 2- ou

3- glicerofosfórico, glucoso-6-fosfórico, glucoso-l-fosfórico, fructoso-l-bifosfórico, fructoso-1,6-bifosfórico, maleico, hidroximaleico, metilmaleico, ciclo-hexanocarboxílico, adamantanocarboxílico, benzóico, salicílico, 1- ou 3-hidroxinaftil-2-car boxílico, 3,4,5-trimetoxibenzóico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico, 4-aminossalicílico, ftálico, fenilacético, mandélico, cinâmico, nicotínico, isonicotínico, glucorónico, galacturónico, metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, etano-1,2-dissulfónico, benzenossulfónico, 2-naftalenossulfónico,

1,5-naftalenodissulfónico, 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfónico, metilsulfúrico, etilsulfúrico, dodecilsulfúrico, N-ciclo-hexilsulfamínico, metil-, etil- ou propilsulfamínico, ou ascórbico, em particular sais com ácido clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, octanóico, fumárico, succínico, adipínico, salicílico, metanossulfónico, benzenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico ou

N-ciclo-hexilsulfamínico e, muito. ..particularmente, ácido clorí drico, acético, láctico, metanossulfónico ou benzenossulfónico.

'· Ê particularmente preferido o processo acima referido para a preparação de um composto de fórmula V, em que os radicais são

tal como acima foram definidos, a partir de um composto de fórmula II, tal como acima foi definido, usando um composto de fórmula I, tal como acima foi definido e depois usando um composto de fórmula IV, tal como acima foi definido, processo esse que é seguido de hidratação, tal como acima foi descrita, e que engloba igualmente os eventuais sais e/ou eventuais tautómeros, tal como acima também se descreveu.

Muito particularmente preferido é o processo para a preparação de um composto de fórmula V, ou de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que os radicais R ^{e R} ₂' independentemente um do outro, são escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, em particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R₁ ou R^ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central existem dois átomos de hidrogénio e A significa -(CH₂) -, em que n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, e em que cada radical R₃, R₄, R_g e R_g significa hidrogénio, a partir de um composto de fórmula II, processo esse que é caracterizado por no composto de fórmula II, no composto de fórmula I ou num seu sal, e nos compostos de fórmula III e IV, nos seus tautómeros ou nos seus sais, os radicais R₁ e R₂, independentemente um do outro, são escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, em particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou guando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central existem dois átomos de hidrogénio e A significa “(^CH2^n~' ^em ^^ue n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2 e por no composto de

fórmula III, ou nos seus tautómeros ou nos seus sais cada radical R₃, R₄, R₅ e R₆ significa hidrogénio.

Também particularmente preferido é o processo para a preparação de um composto de fórmula V, ou um seu tautómero ou um seu sal, em que cada um dos radicais R^ e R₂ significa hidrogénio, A significa -CH₂- e cada um dos radicais R₃, R₄, R₅ e R₆ significa hidrogénio, a partir de um composto de fórmula II, processo esse que é caracterizado por no composto de fórmula II, no composto de fórmula I, ou nos seus sais e nos compostos de III e IV, nos seus tautómeros ou nos seus sais cada um dos radicais cada um dos radicais R^ e R₂ significar hidrogénio, A significar -CH₂~ e por no composto de fórmula III, ou num seu tautómero, ou num seu sal cada um dos radicais R₃, R₄, R_g e R_g significa hidrogénio, sendo preferidos os sais do composto de fórmula V, de preferência os sais que se podem obter com os ácidos clorídrico, carbónico, acético, propiónico, octanóico, decanóico, co, fumárico, glicólico, láctico, 2-hidroxibutírico, sulfúrico, dodecanóiglucónico, glucosomonocarboxílico, succínico, adipínico, pimelínico, suberínico, azelaínico, málico, tartárico, cítrico, glucárico, galactá rico, glutamínico, asparagínico, N-metilglicínico, acetilaminoacético, N-acetilasparagínico, N-acetilcistínico, pirúvico, acetacético, fosfoserínico, 2- ou 3-glicerofosfórico, glucoso-6-fosfórico, glucoso-l-fosfórico, fructoso-l-bifosfórico, fructoso-l,6-bifosfórico, maleico, hidroximaleico, metilmaleico, ciclo-hexanocarboxílico, adamantanocarboxílico, benzóico, salicílico, 1- ou 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, 3,4,5-trimetoxibenzóico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico, 4-aminossalicílico, ftálico, fenilacético, mandélico, cinâmico, nicotínico, isonicotínico, glucorónico, galacturónico, metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, etano-1,2-dissulfónico, benzenossulfónico, 2-naftalenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico,

2-, 3ou

4-metilbenzenossulfónico, metilsulfúrico, etilsulfúrico, dodecilsulfúrico, N-ciclo-hexilsulfamínico, metil-, etil- ou propilsulfamínico, ou ascórbico, em particular sais com ácido clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, octanóico, fumárico, succínico, adipínico, salicílico, metanossulfónico, benzenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico ou N-ciclo-hexilsulf amínico e, muito particularmente, ácido clorídrico, acético, láctico, metanossulfónico ou benzenossulfónico.

Nos processos e utilizações referidos, as condições da reacção são escolhidas do modo a seguir indicado, podendo as definições mais comuns ser substituídas pelas definições especiais e preferidas que foram descritas para os respectivos passos do processo:

A conversão de compostos de fórmula II em compostos de fórmula I realiza-se, de preferência, através da reacção paralela dos grupos carbonilo e ciano com, em relação à quantidade molar do composto de fórmula II, uma quantidade 2 a 10 vezes molar, em particular 2 a 3 vezes molar, de hidroxilamina ou de um sal de hidroxilamina com um ácido inorgânico, com um ácido carboxílico ou com um ácido sulfónico, em água, com dialquil inferior alcanoil inferior-amidas, tal como a dimetilformamida, ou com uma mistura de água com um ou mais alcoóis, a temperaturas de -30 a 100°C, em particular de 5 a 90°C, por exemplo, a cerca de 80°C, à· pressão normal, mediante neutralização do ácido com um hidróxido, um carbonato ou um hidrogenocarbonato, um sal de um ácido orgânico fraco ou uma amina secundária ou terciária, obtendo-se assim os compostos de fórmula I de preferência directamente na forma cristalina ou eventualmente, após recristalização, por exemplo a partir de alcoóis, tais como o metanol, o etanol, ou de ésteres, tal como o éster de alquilo inferior de ácidos alcanóicos inferiores, por exemplo, o éster etílico do ácido acético.

Em alternativa, a conversão pode fazer-se também por etapas, convertendo primeiro o grupo 1-ceto e depois o grupo ciano. Na conversão sucessiva converte-se primeiro o grupo ceto na posição 1 do biciclo central com hidroxilamina, na presença de um excesso 1 a 2 vezes molar de hidroxilamina em relação ao composto de fórmula II, de preferência na ausência de uma base. A hidroxilamina é convertida em particular como um sal de um ácido halídrico, tal como o sal de HC1, num álcool, tal como o metanol ou etanol, de preferência entre cerca de 75°C e 80°C, obtendo-se neste caso a ciano-l-oxima correspondente, que pode ser purificada ou continuada a utilizar directamente. Esta é em seguida convertida com uma quantidade 2 a 3 vezes molar da hidroxilamina sob a forma de um sal de um ácido halídrico, tal como o sal de HC1, num álcool, tal como o metanol, o etanol ou o t-butanol, na presença de alcoolatos de metais alcalino terrosos, tais como os metilatos, etilatos ou t-butilatos de lítio, sódio ou potássio, sendo os sais do catião de metal alcalino com o anião do halogeneto do sal de hidroxilamina obrigatoriamente filtrados primeiro a temperaturas mais baixas do que as usadas para a conversão do grupo ciano, por exemplo, ã temperatura ambiente, a temperaturas situadas entre 60°C e à temperatura de refluxo e mediante a conversão do grupo ciano, no composto correspondente de fórmula

I.

A conversão de compostos de fórmula I em compostos de fórmula IV verifica-se, de preferência, com uma quantidade la 2 vezes molar da aminoguanidina de fórmula III em relação à quantidade molar do composto de fórmula I, preparando-se a aminoguanidina de fórmula III como sal de um.ácido halídrico, por exemplo, de ácido sulfúrico ou hidrogenossulfato, de ácido fosfórico, hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato, de ácido carboxílico ou de' ácido sulfónico, ou em especial, primeiro in situ a partir do sal correspondente de um ácido fraco facilmente volátil, tal como

o ácido carbónico ou o hidrogenocarbonato, através da adição de um ácido forté, tal como ácido sulfúrico ou de preferência um ácido halídrico, tal como o ácido clorídrico, ou do ácido netanos sulfónico, numa mistura de água e de um ou vários alcoóis, tais como o metanol, etanol ou isopropanol, ou em particular num álcool, tal como o metanol, etanol ou isopropanol, a temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção correspondente; obtendo-se o composto de fórmula IV directamente na forma livre ou sobretudo sob a forma de um sal, de preferência de um sal do ácido presente na reacção, através do que se pode obter o composto de fórmula IV na forma livre, por exemplo, por reacção com uma base, em particular com um hidróxido, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de potássio ou sódio, em solução aquosa, na presença ou na ausência de solventes orgânicos, tal como atrás se definiu, a temperaturas compreendidas entre -20 e SO°C, em particular entre 0 e 40°C, por exemplo à temperatura ambiente, ou ainda com um permutador de iões na forma OH e eventualmente após recristalização, por exemplo, a partir de uma mistura de água e de solventes orgânicos, por exemplo, alcoóis, tais como o metanol e, em particular, o etanol.

A hidratação selectiva de um composto hidroxiamidino de fórmula IV, que é utilizado de preferência na forma livre, num composto de fórmula V, realiza-se de preferência na presença de níquel como catalisador, o qual é empregado numa forma finamente dividida, por exemplo, níquel de Raney, ou ainda sobre suportes tais como argila, pedra-pomes, óxido de alumínio, gel de sílica ou carbono activo, na presença de um ácido que é usado na quantidade estequiométrica necessária para a formação do sal com os dois centros básicos do composto de fórmula IV (sobretudo no caso de·., ácidos monovalentes) ou em excesso (sobretudo no caso dos ácidos fracos com um valor pK_g > 4, tais como os ácidos alcanóicos inferiores, por exemplo, o ácido acético), em particular na presença de um dos ácidos [PA] atrás definidos, sobretudo os ácidos clorídrico, sulfúrico, carbónico, acético, propiónico, octanóico, decanóico, dodecanóico, fumárico, glicólico, láctico,

2- hidroxibutírico, glucónico, glucosomonocarboxílico, succínico, adipínico, pimelínico, suberínico, azelaínico, nálico, tartárico, cítrico, glucárico, galactárico, glutamínico, asparagínico, N-metilglicínico, acetilaminoacético, N-acetilasparagínico, N-acetilcistínico, pirúvico, acetacético, fosfoserínico, 2- ou

3- glicerofosfórico, glucoso-6-fosfórico, glucoso-l-fosfórico, fructoso-l-bifosfórico, fructoso-1,6-bifosfórico, maleico, hidroximaleico, metilmaleico, ciclo-hexanocarboxílico, adamantanocarboxílico, benzóico, salicílico, 1- ou 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, 3,4,5-trimetoxibenzóico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico, 4-aminossalicílico, ftálico, fenilacético, mandélico, cinàmico, nicotínico, isonicotínico, glucurónico, galacturónico, metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, etano-1,2-dissulfónico, benzenossulfónico, 2-naftalenossulfónico,

1,5-naftalenodissulfónico, 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfónico, metilsulfúrico, etilsulfúrico, dodecilsulfúrico, N-ciclo-hexilsulfamínico, metil-, etil- ou propilsulfamínico, ou ascórbico, em particular sais com ácido clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, octanóico, fumárico, succínico, adipínico, salicílico, metanossulfónico, benzenossulfónico, 1,5-naftalenodissulfónico ou N-ciclo-hexilsulfamínico e, muito particularmente, ácido clorídrico, acético, láctico, metanossulfónico ou benzenossulfónico, numa mistura de solventes orgânicos tais como os alcoóis, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, com água ou, em particular, na própria água, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente correspondente, em particular, entre a temperatura ambiente e cerca de 50°C, com introdução de hidrogénio até à tomada calculada desse mesmo hidrogénio, de preferência, até a tomada de hidrogénio parar por si própria;

obtendo-se o composto de fórmula V, de preferência, directamente após a filtração do catalisador, por exemplo, com um papel de filtro ou com um agente de filtração, por exemplo, gel de sílica ou uma base de celulose, sob a forma cristalina como sal do ácido utilizado, o qual é eventualmente outra vez cristalizado, por exemplo, a partir de um solvente orgânico, tal como o metanol ou etanol, ou de um éter, tal como o éter dietílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano ou o anisol, ou de uma mistura de solventes, por exemplo etanol/éter.

Entre os compostos de fórmula IV são preferidos aqueles em que os radicais e R₂, independentemente um do outro, são escolhidos em particular entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central estão presentes dois átomos de hidrogénio e em que A significa -(CH ) -, onde n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, ou os seus sais.

É muito particularmente preferido um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 10, em que R₁ e R₂ significam hidrogénio e A significa -CH₂~, ou um seu sal.

Para a preparação de um composto de fórmula I R₂, independentemente um do outro, são escolhidos em entre hidrogénio, metilo e etilo, com a condição de, em que R.^ e particular na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central estão presentes dois átomos de hidrogénio e em que A significa

-(CH ) -, onde n é 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, ou os seus sais, é particularmente preferido o processo atrás mencionado para a preparação de um composto de fórmula I, o qual é caracterizado por se efectuar a reacção mediante a utilização de um composto de fórmula II, em que e R₂ independentemente um do outro significam hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, sendo particularmente preferidos os compostos em que na posição 2 do biciclo central estão presentes dois átomos de hidrogénio e em que A significa ^-(^CH2^n’^{z onde n} θ ¹< ²< ³ ou 4, em particular 1 ou 2.

Para a preparação de compostos de fórmula I em que R₁ e R₂ significam hidrogénio e A significa -CH₂~, ou um seu sal, prefere-se o processo atrás referido para a preparação de um composto de fórmula I, que é caracterizado por a reacção se efectuar utilizando um composto de fórmula II em que e R₂ significam hidrogénio e A significa -CH₂~.

As condições preferidas para a realização do processo são as condições atrás descritas como tendo sido preferencialmente escolhidas.

presente invento também tem por objecto os modos de realização do processo e/ou a utilização dos compostos de fórmula I, em que se parte de um passo de uma qualquer etapa do processo e/ou de passos da reacção, que desempenham um papel importante na utilização de compostos de fórmula I, realizando em seguida os subsequentes passos do processo ou da reacção. Isto é válido, em particular, para as reacções descritas nos Exemplos.

Preferem-se sobretudo os processos em que utilizam compostos de fórmula I e a sua aplicação, os quais se encontram descritos nos Exemplos a seguir mencionados.

Compostos de partida

Os compostos de partida de fórmula II e de fórmula III atrás definidos e a hidroxilamina ou os seus sais podem obter-se no comércio, são conhecidos e/ou podem seu preparados de acordo com processos conhecidos. São particularmente preferidas as condições de reacção mencionadas na EP 0 456 133.

Os compostos de fórmula II podem preparar-se, por exemplo, por acilação Friedel-Crafts intramolecular de ácidos ómega-fenil alcanóicos inferiores de fórmula VI

em que W significa ciano ou um precursor de ciano, tendo os outros radicais os significados referidos, ou dos seus derivados de ácidos, por exemplo, cloretos de ácidos ou anidridos de ácidos. Como catalisadores podem utilizar-se nos ácidos livres, por exemplo, no ácido polifosfórico e nos cloretos ou anidridos de ácidos, por exemplo, A1C1₃.

Ê preferível usar nesta reacção compostos de fórmula VI, em que W não significa ciano, mas sim um precursor de ciano, por exemplo, um halogéneo, em particular o bromo, ou amino protegido,

por exemplo, acetilamino. Após o corte de ciclização os precursores dó ciano podem então ser convertidos em ciano de maneira geralmente conhecida, por exemplo, o bromo, através de conversão com cianeto de cobre(I) ou o acetilamino por dissociação do grupo protector acetilo, por diazotação e reacção com cianeto e cobre (I) .

Os compostos de fórmula II podem ainda preparar-se por oxidação, por exemplo, com trióxido de crómio (CrO₃) a partir dos compostos não carbonilo correspondentes de fórmula VII

(Vil) em que W significa ciano ou um precursor de ciano tal como acima foi definido e os restantes radicais têm o significado acima definido. Caso se utilize um precursor de ciano, este deve ser convertido por sua vez, após efectuada a oxidação, em ciano, tal como acima se referiu.

Uma outra possibilidade para a preparação de compostos de fórmula II consiste em se partir de compostos de fórmula II em que em lugar do grupo ciano está presente hidrogénio, e se introduzir o grupo ciano, por exemplo, através de uma sequência de reacções análoga à da patente americana 3.956.363, Exemplo 10, (nitração, redução do grupo azoto em amino, diazotação e depois reacção com cianeto de cobre(I) (reacção de Sandmeyer)).

As aminoguanidinas de fórmula III em que os radicais têm os significados acima referidos podem preparar-se, por exemplo, a partir das tio-semicarbazidas correspondentes, em que se convertem estas por acilação, por exemplo, com um tosilato ou halogeneto de alquilo, nos sias de S-alquiltio-semicarbazidas correspondentes e fazem reagir estas com uma amina de fórmula NHR₄R₅·

As referidas tio-semicarbazidas (precursores dos compostos de fórmula III) podem preparar-se, por exemplo, por reacção com hidrazinas de fórmula H^N-NHR^, em que R^ é tal como atrás foi definido, por exemplo, com um cloreto de tiocarbamoilo de fórmula R^NH-CSCl, ou por reacção de uma das hidrazinas referidas com um O acilisotiocianato, por exemplo, acetilisotiocianato, seguida de hidrólise ácida.

A hidroxilamina ou os seus sais podem, por exemplo, ser obtidas a partir do hidrocloreto de hidroxilamina, mediante libertação com bases, por exemplo, acoolatos de metais alcalinos, tais como etóxido de sódio ou butóxido de sódio, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio ou potássio, e, caso se deseje, por destilação, ou com um excesso do ácido correspondente, por exemplo, na forma cristalina, ou in situ.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento sem, no entanto, limitar o seu âmbito; as temperaturas são fornecidas em graus centígrados (°C). Os dados para a ressonância magnética nuclear(RMN) são fornecidos como valores δ referidos a tetrametilsilano.

Utilizam-se as seguintes abreviaturas:

éter	éter dietílico
DMF	dimetilformamida
h	hora(s)
conc.	concentrado
min.	minutos
RMN	espectroscopia de ressonância magnética nuclear
p.f.	ponto de fusão
- dec.	com decomposição
Exemplo 1

4-(N-hidroxiamidino)-1-indanon-oxima

Variante 1:

Agita-se uma mistura de 20,43 g (0,13 mol) de 4-ciano-l-indanona [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 4.3, 3227 (1978)], 18,07 g (0,26 mol) de hidrocloreto de hidroxilamina, 13,46 g (0,127 mol) de carbonato de sódio e 650 ml de etanol aquoso a 50%, durante 3 h a 80°C. Adiciona-se em seguida outra vez à mistura da reacção 9,035 g (0,13 mol) de hidrocloreto de hidroxilamina e 6,73 g (0,0635 mol) de carbonato de sódio, agita-se durante mais 5 h a 80°C e deixa-se depois arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. A mistura da reacção é seguidamente arrefecida para 10°, filtrada e o produto obtido lavado com etanol aquoso a 50% e um pouco de éter. Adiciona-se em seguida o produto cristalizado a 900 ml de metanol, agita-se durante 1 h à temperatura ambiente, filtra-se de modo a separar as partículas insolúveis e concentra-se o produto filtrado para um volume de cerca de 150 ml. O produto que precipitou quando se arrefeceu para 5°C é separado por filtração, lavado com um pouco de metanol e éter e secado. 0

composto referido no título assim obtido funde a 192-194°C (dec.).

Variante 2:

Adiciona-se a uma solução de 7,86 g (50 mMol) de 4-ciano-l-indanona [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 4.3, 3227 (1978)] em 75 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, mediante agitação, 10,4 g (150 mMol) de hidrocloreto de hidroxilamina e 37,5 ml de uma solução 2M de

Na₂CO₃ e aquece-se durante 3,75 h para 75°C. A reacção ainda quente é diluída com 25 ml de água quente. Adicionam-se 88 ml de água ao filtrado e mistura de e filtrada arrefece-se para 0-5°C. 0 produto obtido por cristalização é separado por filtração com DMF/água 1:3 e finalmente lavado com EtOH, seco e recristalizado a partir da quantidade tripla de DMF. Obtém-se assim o composto referido no título que funde a 192-194°C (dec.); MS(FAB):(M+H)⁺=206; ¹H-RMN (DMSO): <5=10,87 (s, 1H) ; 9,64 (s, 1H) ;

7,56 (d, 1H); 7,49 (d,lH); 7,30 (t, 1H) ; 5,76 (s, 2H) ; 3,15 (t,

2H); 2,74 (t, 2H).

Variante 3:

Agita-se uma mistura de 157 mg (1,0 mMol) de 4-ciano-l-indanona [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] e 139 mg (2,0 mMol) de hidrocloreto de hidroxilamina em 4 ml de etanol, durante 1,5 h a 80°C e arrefece-se num banho de água gelada. 0 produto que se obtém por cristalização é separado por filtração com etanol frio, lavado com éter e secado. Obtém-se assim a

4-ciano-l-indanon-oxima intermédia que funde a 200-202°C com decomposição;

¹H-RMN (DMSO): <5=11,22 (s, 1H) ; 7,84 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7,45 (t,lH); 3,15 (t, 2H); 2,84 (t, 2H);

Adicionam-se a uma mistura de 360 mg (2,06 mMol) do produto intermédio 4-ciano-l-indanona-oxima e de 355 mg (5,1 mMol) de hidrocloreto de hidroxilamina em 10 ml de metanol, 920 mg (5,1 mMol) de metilato de sódio e agita-se à temperatura ambiente. A mistura da reacção é em seguida filtrada e o filtrado é aquecido durante 2 h em condições de refluxo. Após o arrefecimento filtra-se o produto precipitado, lava-se com um pouco de metanol e seca-se. Obtém-se assim o composto referido no título que funde a 192-194°C (dec.);

¹H-RMN (DMSO): 5=10,87 (s, 1H); 9,64 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,49 (d,lH); 7,30 (t, 1H); 5,76 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,74 (t, 2H).

Convertem-se de forma análoga ao Exemplo anterior:

a) 5-ciano-l-tetralona em 5-(N-hidroxiamidino)-1-tetralon-oxima ¹H-RMN (DMSO): 5=10,75 (s, 1H) ; 8,23 (q, 1H); 7,84 (q, 1H); 7,40 (t, 1H); 5,6 (s, 2H); 3,26 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,21 (m, 2H).

b) 4-ciano-2-metil-l-indanona em 4-(N-hidroxiamidino)-2-metii-i-indanon-oxima:

De forma análoga ao Exemplo anteriormente citado (Variante 3), agita-se uma mistura de 0,85 g (5,0 mMol) de 4-ciano-2-metil*

-indanona e de 0,52 g (7,5 mMol) hidrocloreto de hidroxilamina em 20 ml de etanol durante lha 80°C. Após o arrefecimento concentra-se a mistura da reacção e o resíduo é repartido entre éster acético e água. A fase orgânica ê lavada com uma solução diluída de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio, sendo depois filtrada e concentrada. Obtém-se assim uma mistura da sin/anti-4-ciano-2-metil-l-indanon-oxima que funde a 136-9°C; ¹H-RMN (DMSO): 5=11,39 e 11,16 (2s, 1H); 8,56 e 7,81 e 7,46 (d e 2m, 3H); 2,5-3,46 (m, 3H); 1,23 (2d, 3H).

130 mg (1 mMol) deste produto intermédio são dissolvidos em 4 ml de DMF, misturados com 140 mg (2 mMol) de hidrocloreto de hidroxilamina e com 0,5 ml de uma solução 2M de Na₂CO₃, aquecidos durante 1,5 h até 80°C. Após ter arrefecido, adiciona-se à mistura da reacção 20 ml de água. Remove-se o produto cristalizado, lava-se com água e seca-se. Obtém-se assim o composto referido no título sob a forma de uma mistura de oximas, ¹H-RMN (DMSO): 5=11,05 e 10,81 (2s, 1H); 9,6 e 9,63 (2s, 1H);

8,33-7,28 (m, 3H); 5,73 (s, 2H) ; 2,5-3,46 (m, 3H) ; 1,20 (2d, 3H);

c) 4-ciano-2-etil-l-indanona em 4-(N-hidroxiamidino)-2-etil-1-indanon-oxima, ¹H-RMN (DMSO): 5=10,83 (ls, 1H); 9,65 (s,lH); 7,85-7,23 (m, 3H);

5,8 (s, 2H); 3,55-2,5 (m, 3H); 1,95-1,3 (m, 2H); 0,9 (m, 3H);

d) 4-ciano-3-raetil-l-indanona em 4-(N-hidroxiamidino)-3-metil-l-indanon-oxima, ^H-RMN (DMSO): 5=10,69 (s, 1H); 7,95 (m, 2H); 7,55 (t, 1H); 5,71 (s, 2H) ; 3,71 (m, 1H); 3,06 (q, 1H) ; 2,45 (q, 1H); 1,57 (d, 3H) ;

e) 4-ciano-6-metil-l-indanona em 4-(N-hidroxiamidino)-6-metil-l-indanon-oxima, e/ou

f) 4-ciano-6,7-dimetil-l-indanona em 4-(N-hidroxiamidino)-6,7-dimetil-l-indanon-oxima.

Podem continuar a utilizar-se os produtos do Exemplo la) a f) tal como a seguir se indica:

Exemplo 2

4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Adiciona-se com agitação uma mistura de 14,22 g (69,3 mMol) de 4—(N-hidroxiamidino)-1—indanon—oxima, 10,37 g (76,2 mMol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina e 170 ml de isopropanol a

15,4 ml de ácido clorídrico concentrado e aquece-se em seguida durante 75 min. ao refluxo. Arrefece-se depois a mistura da reacção para 10°C, filtra-se e lava-se o resíduo filtrado com isopropanol e um pouco de éter. O composto referido no título, secado a 100°C, e que foi obtido como di-hidrocloreto bruto, funde a 269-271 (dec.);

¹H-RMN (D₂0): £=8,03 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,52(t, 1H); 3,29 (m, 2H); 2,91 (m, 2H).

Para a conversão na base livre agita-se uma mistura de 20,63 g (cerca de 64,6 mMol) de di-hidrocloreto de 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanona-2'-amidino-hidrazona, utilizada como produto bruto, e de 136 ml de soda cáustica, durante 30 min., à temperatura ambiente. Depois de se filtrar e lavar o resíduo com um pouco de água, etanol e éter, o produto bruto é separado por cristalização a partir de água/etanol. Obtém-se assim o composto referido no título sob a forma de um di-hidrato p.f. 208^QC (dec.). Se em lugar da cristalização a partir de água/etanol se misturar com uma quantidade 5 a 10 vezes superior de etanol durante 15 min. a 80°C e se separar o produto por filtração depois de arrefecido deixando-se secar no vácuo durante 6 h a 50°C, obtém-se o composto referido no título como produto anidro, p.f. 235°C (dec.)

Converte-se de forma análoga ao Exemplo anterior:

a) 5-(N-hidroxiamidino)-1-tetralon-oxima em 5-(N-hidroxiamidino) -l-tetralon-2'-amidino-hidrazona,

b) 4-(N-hidroxiamidino)-2-metil-l-indanon-oxima em droxiamidino)-2-metil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona,

c) 4-(N-hidroxiamidino)-2-eti1-1-indanon-oxima em droxiamidino)-2-etil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona,

d) 4-(N-hidroxiamidino)-3-metil-l-indanon-oxima em droxiamidino)-3-metil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona,

4-(N-hi4-(N-hi4-(N-hi-

e) 4-(N-hidroxiamidino)-6-metil-l-indanon-oxima em droxiamidino)-6-metil-l-indanon-2’-amidino-hidrazona e/ou

4-(N-hi-

f) 4-(N-hidroxiamidino)-6,7-dimetil-l-indanon-oxima em

4-(N-hidroxiamidino)-6,7-dimetil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Os produtos dos Exemplos 2 e 2 a) a f) podem continuar a ser aplicados tal como a seguir se indica:

Exemplo 3:

a) Di-hidrocloreto de 4~amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Adicionam-se 1,3 g de níquel de Raney a uma solução de 4,0 g (14,17 mMol) do di-hidrato de 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2 -amidino-hidrazona em 240 ml de água e 14,3 ml de ácido clorídrico- 2N, e hidrata-se ã temperatura ambiente até acabar a tomada de hidrogénio. Aquece-se a mistura da reacção para 55°C, filtra-se

sobre ^Hyflo Super Cel (adjuvante de filtração à base de kieselgur, Fluka, Suíça) e evapora-se o filtrado até a um volume de cerca de 150 ml. O produto precipitado através da concentração do filtrado é dissolvido de novo por aquecimento. Arrefece-se a solução para 10’C, filtra-se e lava-se o produto cristalizado obtido com um pouco de água, etanol e éter. Depois de secado a 100°C obtém-se o composto referido no título com um teor em água de 6,26%, p.f.>280°C. Concentrando-se por evaporação o licor mãe para um volume de cerca de 50 ml e processando-se subsequentemente obtém-se uma carga dupla do composto referido no título com um teor em água de 5,98%, p.f.>280°C.

Para se converter na base livre adicionam-se gota a gota, com agitação e a 10-20°C, 30 ml de soda cáustica 2N a uma solução de 9,63 g (30 mMol) de hidrato de di-hidrocloreto de 4-amidinoindanon-l-amidino-hidrazona em 900 ml de água destilada. O produto que precipitou é separado por filtração, lavado com um pouco de água gelada e secado. Obtém-se o composto referido no título sob a forma de base livre, p.f. 250°C (dec.).

Exemplo 4

Dimetanossulfonato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Adicionam-se 1,2 g de níquel de Raney a uma solução de 4,0 g (14,17 mMol) do di-hidrato de 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazona em 160 ml de água e de 28,34 ml de ácido metanossulfónico 1N, hidratando-se à temperatura ambiente até acabar a tomada de hidrogénio. Filtra-se em seguida sobre (R) ^k 'Hyflo Super Cel (Fluka, Suíça), concentra-se por evaporação o filtrado no vácuo e cristaliza-se o resíduo a partir de metanol. O composto referido no título assim obtido apresenta um teor em água de 3,68% e funde a 263-265°C (dec.). Por concentração do

licor mãe obtém-se una carga dupla com um teor em água de 4,5%, p.f. 261-263°C (dec.).

Para se converter na base livre adicionam-se gota a gota, com agitação e a 10-20°C, 13 ml de cloreto de sódio 2N a uma solução de 5,93 g (25 mMol) de hidrato de dimetanossulfonato de 4-amidinoindanon-l-amidino-hidrazona em 37 ml de água destilada. 0 produto que precipitou é separado por filtração, lavado com um pouco de água gelada e etanol e secado. Obtém-se a 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona, p.f. 250°C (dec.).

Preparação alternativa

Mono-hidrato de dimetilssulfonato de 4-amidíno-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Adicionam-se 3,0 g de níquel de Raney a uma solução de 15,04 (0,043 mMol) de dimetanossulfonato de 4-(N-hidroxiamidino)-1-indanon-2'-amidino-hidrazona em 43 ml de água e hidrata-se à temperatura ambiente até acabar a tomada de hidrogénio. Filtra-se em seguida sobre ^Hyflo Super Cel. O filtrado é ajustado com ácido metanossulfónico diluído para um pH de 3,5, sendo depois concentrado num evaporador rotativo até se iniciar a cristalização e adiciona-se-lhe etanol até atingir o dobro do volume. 0 produto obtido por cristalização é filtrado, lavado com etanol e secado. O composto referido no título assim obtido apresenta um teor em água de 4,34% e funde a 263-265°C.

Os compostos de partida do processo alternativo são preparados do modo a seguir indicado:

a) Di-metanossulfonato de 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Adicionam-se gota a gota, com agitação, 31,4 g (21,2 ml) de ácido metanossulfónico a uma suspensão de 40,2 g (0,163 mol) de (4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazona anidra (Exemplo 2) em 96 ml de água. Obtém-se de passagem uma solução clara, a partir da qual é possível obter por cristalização o composto referido no título. A suspensão de cristais é diluída com 127 ml de etanol e filtrada. O produto separado por filtração é lavado com água/EtOH 1:1 e secado no vácuo até a um peso constante, p.f. 237-9°C (dec.).

¹H-RMN (DO): 5=8,04 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 3,27 (m, 2H) ; 2,95 (m, 2H); 2,77 (s, 6H) .

Exemplo 5

Di-hidrocloreto de 4-amidino-l-indanon-2 '-amidino-hidrazona

Adicionam-se 1,2 g de níquel de Raney a uma solução de 4,0 g (14,17 mMol) do di-hidrato de 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazona em 60 ml de água e 28,34 ml de ácido metanossulfónico e hidrata-se à temperatura ambiente até acabar a tomada de hidrogénio. Filtra-se em seguida sobre ^Hyflo Super Cel (Fluka, Suíça) e adicionam-se ao filtrado arrefecido para 10°C 14,17 ml de ácido clorídrico 2N. O produto obtido por cristalização é separado por filtração, lavado com um pouco de água, etanol e éter e secado. O composto referido no título assim obtido apresenta um teor em água de 7,1%, p.f. >280°C.

Exemplo 6

Diacetato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Uma solução de 980 mg (4 mMol) de 4-(N-hidroxiamidino)-1-indanon-2'-amidino-hidrazona em 30 ml de ácido acético a 10% é hidratada na presença de 0,3 g de níquel de Raney ã pressão normal e a 50°C. Após a tomada da quantidade de hidrogénio calculada teoricamente e da remoção por filtração do catalisador de forma análoga à do Exemplo 5, concentra-se o filtrado. 0 resíduo é cristalizado a partir de etanol/éter, obtendo-se deste modo o composto referido no título sob a forma de um hemi-hidrato, p.f. 218-20°C (dec.).

Exemplo 7

Di-benzosulfonato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Uma solução' de 980 mg (4 mMol) de 4-(N-hidroxiamidino)-1-indanon-2'-amidino-hidrazona e de 1,26 g (8 mMol) de ácido benzenossulfónico em 50 ml de metanol é hidratada na presença de 0,3 g de níquel de Raney à pressão normal e a 50°C. Após a tomada da quantidade de hidrogénio calculada teoricamente e da remoção por filtração do catalisador de forma análoga à do Exemplo 5, concentra-se o filtrado. O resíduo é cristalizado a partir de etanol, obtendo-se deste modo o composto referido no título, p.f. 250°C (dec.).

¹H-RMN (D₂O): 5=7,38-7,95 (m, 16H); 3,21 (m, 2H); 2,78 (m, 2H).

Exemplo 8

De forma análoga à dos Exemplos atrás citados converte-se o

/S

di-hidrato de 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2'-amidino-hidrazona mediante a utilização dos ácidos salicílico, succínico, adipínico, láctico, 1,5-naftalenossulfónico ou 1,2-etanodissulfónico, num dos sais daí resultantes, nomeadamente:

a) di-salicilato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona;

b) succinato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona;

c) adipato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona;

d) di-lactato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona;

e) 1,5-naftalenodissulfonato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona; e/ou

f) etanodissulfonato de 4-amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazona;

Exemplo 9

De forma análoga à dos Exemplos atrás citados converte-se:

a) 5-(N-hidroxiamidino)-l-tetralon-2'-amidino-hidrazona em

5-amidino-l-tetralon-2'-amidino-hidrazona,

b) 4-(N-hidroxiamidino)-2-metil-l-indanon-2·-amidino-hidrazona em 4-amidino-2-metil-l-indanon-2·-amidino-hidrazona,

c) 4-(N-hidroxiamidino)-2-etil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona em 4-amidino-2-etil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona,

d) 4-(N-hidroxiamidino)-3-metil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona em 4-amidino-2-etil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona,

e) 4-(N-hidroxiamidino)-6-metil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona em 4-amidino-6-metil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona,

f) 4-(N-hidroxiamidino)-6,7-dimetil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona em 4-amidino-6,7-dimetil-l-indanon-2'-amidino-hidrazona

Os produtos apresentam-se nestes casos e na presença de ácidos directamente sob a forma de sais (como di-hidrocloretos na presença de ácido clorídrico, como dimetanossulfonatos na presença de ácido metanossulfónico, como diacetatos na presença de ácido acético, como dilactatos na presença de ácido láctico, como dibenzenossulfonatos na presença de ácido benzenossulfónico, como di-salicilatos na presença de ácido salicílico, como succinatos na presença de ácido succínico, como adipatos na presença de ácido adipínico, como 1,5 naftalenodissulfonatos na presença de ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ou como etanodissulfonatos na presença de ácido etanodissulfónico).

Lisboa, 24 de Agosto de 1993

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial HUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LJSBOA

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula V «3 (V) em que os radicais e R₂ significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um substituinte escolhido entre alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo e arilalquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, A significa ^-(^CH2^n^-' ^em ^^ue n é 1, 2, 3 ou 4 e R3, R₄, Rç. e Rg, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula I em que R^, R₂ de fórmula V,

   III (D e A têm os significados referidos para os compostos ou um seu sal, com uma aminoguanidina de fórmula

   NP._S

   0Π)· em que R^, R₄, R_g e R_g, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus sais, obtendo-se um composto hidroxiamidino de fórmula IV,

   Ra (IV) em que R^, R₄, R^ e R^ e A têm os significados referidos para os compostos de fórmula V, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus sais, e em seguida se hidratar selectivamente um composto hidroxiamidino de fórmula IV ou um seu tautómero, quer mediante a utilização da forma livre na presença de un ácido, quer mediante a utilização de un seu sal na presença de um catalisador selectivo, obtendo-se un composto de fórmula V, em que os radicais têm os significados atrás mencionados, ou os seus tautómeros, sob a forma de un sal, e facultativamente, se converter un sal de um composto de fórmula V obtido ou ura seu tautómero na sua forma livre ou num outro sal, e/ou numa mistura de isóraeros de um composto de fórmula V ou um seu tautómero; ou se separar ura seu sal nos respectivos isómeros e/ou se converter um composto de fórmula V ou um seu tautómero num outro composto de fórmula V ou num seu tautómero.
2. 2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula V, de um seu tautómero ou de ura seu sal, em que os radicais R₁ e R₂ independenteraente um do outro, são escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R^ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, A significa -(CH ) -, em que n é 1, 2, 3 ou 4 e R_ , R , R_ Z Π J 4 □ e R-, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, a 6 partir de um composto de fórmula I, caracterizado por nos compostos de fórmula I, ou nos seus cais e nos compostos de fórmulas III e IV, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, os radicais R^ e R₂ serem escolhidos, independentemente um do outro, entre hidrogénio e alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, A significa -(CHj) -, em que nél, 2, 3 ou 4 e por no composto de fórmula III, ou num seu tautómero, ou num seu sal, cada um dos radicais R_, R,, R_ e R. significar hidrogénio.

   33. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula V, de um seu tautómero ou de um seu sal, em que cada um dos radicais e R₂ significa, hidrogénio, A significa -CH₂~ e cada um dos radicais R^, R₄, R_ e R significa hidrogénio, a partir de um composto de fórmula I, caracterizado por no composto de fórmula I, ou num seu sal e nos compostos de fórmulas III e IV, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R₁ e R₂ significar hidrogénio e A significar -CH - e por no composto de fórmula III e V, ou num seu tautómero, ou num seu sal, cada um dos radicais R-, R. , R._ e R^ significar hidrogénio.

   43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se efectuar a conversão dos compostos de fórmula I em compostos de fórmula IV com a quantidade 1 a 2 vezes molar de aminoguanidina de fórmula III em relação à quantidade molar do composto de fórmula I, em que a aminoguanidina de fórmula III é utilizada sob a forma de um sal de um ácido halídrico, de ácido sulfúrico ou de hidrogenossulfato, de ácido fosfórico, de um hidrogenofosfato ou de um di-hidrogenofosfato, de um ácido carboxílico ou de um ácido sulfónico, ou então se preparar in situ a partir do sal correspondente com um ácido fraco facilmente volátil mediante a adição de um ácido forte, numa mistura de água e de um ou mais alcoóis, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção correspondente;

   « e por a hidratação selectiva para a conversão de um composto hidroxiamidino de fórmula IV num composto de fórmula V se verificar na presença de níquel como catalisador, o qual.é utilizado sob uma forma finamente dividida ou em veículos, na presença de um ácido que, para a formação do sal com os dois centros básicos do composto de fórmula IV, é empregado na quantidade estequiometricamente necessária ou em excessso (em ácidos fracos com um valor de pK > 4) , numa mistura de solventes orgânicos solúveis em água, ou na própria água, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de refluxo da solução correspondente, mediante a adição de hidrogénio até à absorção da quantidade de hidrogénio calculada, obtendo-se assim o composto de fórmula V sob forma cristalina, como um sal do ácido utilizado.

   52. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação do composto de fórmula V referido na reivindicação 1, em que R , / ^Rg/ ^{A e n} têm ^os significados mencionados na reivindicação 1, ou um seu tautómero, ou um seu sal, l caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II

   Ν (Π) em que R , R₂, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um substituinte escolhido entre alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo e arilalquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, e em que A significa ’(^CH2^n' ^em ^^{ue n} θ ²' ^{3 ou 4}> ^coin hidroxilamina ou com um seu sal, obtendo-se um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, em que R , R₂ e A têm os significados referidos na reivindicação I e em seguida, se fazer reagir o composto obtido de fórmula I, ou um seu sal, com uma aminoguanidina de fórmula III (m) em que R^, R₄, R₅ e R_g, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um dos seus tautómeros;

   ou dos seus sais, obtendo-se um composto hidroxiamidino de fórmula IV, (IV) em que R_T, R₂, R₃, R₄, R_g e R_g e A têm os significados referidos para os compostos de fórmula V, ou um dos seus tautómeros; ou dos seus sais, e depois se hidratar selectivamente um composto hidroxiamidino de fórmula IV ou um seu tautómero, quer mediante a utilização da forma livre na presença de um ácido, quer mediante a utilização de um seu sal na presença de um catalisador, obtendo-se um composto de fórmula V, em que os radicais têm os significados atrás mencionados, ou os seus tautómeros, sob a forma de um sal, e, facultativamente, se converter um sal de ura composto de fórmula V ou um seu tautómero na forma livre ou num outro sal, e/ou se separar uma mistura de isómeros obtida de um composto de fórmula V ou de um seu. tautómero, ou de um dos seus sais nos respectivos isómeros, e/ou se converter um composto de fórmula V ou um seu tautómero num outro composto de fórmula V ou num seu tautómero.
3. 6^. - Processo de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de um composto de fórmula V, de um seu tautómero ou de um seu sal, em que os radicais R^ e R₂, independentemente um do outro, são escolhidos entre hidrogénio e alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando dos radicais ou R₂ representar um outro substituinte hidrogénio, o qual pode

   A significa ^-(^CH2)n^-' ^em cada um dos radicais R3, R₄, R₅ partir de um composto de fórmula to de fórmula II, no composto de compostos de fórmulas III e IV, seus sais, os radicais serem escolhidos entre muito um que não etilo, e ser escolhido entre metilo e que n é 1, 2, 3 e Rg significa II, caracterizado ou 4 e em que hidrogénio, a por no composfórmula I ou num seu sal, e nos ou nos seus tautómeros, independentemente um do inferior, ou nos ^R1 ^{e R}2' hidrogénio e alquilo 2 do biciclo central, nenhum ou outro, com a condição de, na posição muito um dos dois radicais ou R₂ representar tuinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo e A significar —(CH ) —, em que composto de fórmula III, ou nos sais, cada um dos radicais R₃, R₄, um outro quando substiseus

   R₅ e n é 1, 2, 3 ou 4 e por no tautómeros, ou nos seus Rg. significar hidrogénio.

   73. - Processo de acordo com a reivindicação 5 para a de um seu tautómero ou de preparação de um composto de fórmula V, um seu sal, em que cada um dos radicais R^ e R₂ significam hidrogénio, A significa -CH₂~ e cada um dos radicais R₃, R₄ , I R significa hidrogénio, a partir de um composto de fórmula caracterizado por no composto de fórmula II, no composto fórmula I ou nos seus sais, e nos compostos de fórmulas III e ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R^ e R₂ significar hidrogénio e A significar ^e P°^{r no coin}P^osto de fórmula III, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R₃, R , R_ e Rg significar hidrogénio.

   FL· e o

   II, de

   IV,

   Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado por a conversão dos compostos de fórmula II em compostos de fórmula I se verificar mediante a reacção paralela do grupo carbonilo e do grupo ciano cora, relativamente à quantidade molar do composto de fórmula II, uma quantidade duas a dez vezes molar de hidroxilamina, ou de um sal de hidroxilamina com um ácido inorgânico, com um ácido carboxilico ou com um ácido sulfónico, em água, com uma di-alquil inferior alcanoil inferior amida, ou com uma mistura de água com um ou mais alcoóis a temperaturas compreendidas entre -30 a 100°C, à pressão normal e com a neutralização do ácido com ura hidróxido, com um carbonato ou cora um hidrogenocarbonato, com um sal ou com um ácido orgânico fraco, ou com uma amina secundária ou terciária, a conversão dos compostos de fórmula I em compostos de fórmula IV se verificar com a quantidade 1 a 2 vezes molar da-arainoguanidina de fórmula III relativamente ã quantidade molar do composto de fórmula I, em que a aminoguanidina de fórmula III é usada sob a forma de um ácido halídrico, de ácido sulfúrico ou de hidrogenossulfato, de ácido fosfórico ou de um hidrogenofosfato, ou de um di-hidrogenofosfato, de um ácido carboxilico ou de um ácido sulfónico ou então se preparar in situ a partir do sal correspondente com um ácido fraco facilmente volátil mediante a adição de um ácido forte, numa mistura de água e de um ou mais alcoóis, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção correspondente;

   e por a hidratação selectiva para a conversão de um composto hidroxiamidino de fórmula IV num composto de fórmula V se realizar na presença de níquel como catalisador, o qual é utilizado numa forma finamente dividida ou era veículos, na presença de ura ácido que, para a formação do sal cora os dois centros básicos do composto de fórmula IV, é empregado na quantidade estequiometricamente necessária ou em excessso (em ácidos fracos com um valor de pK > 4), nuraa mistura de solventes orgânicos solúveis em água, ou na própria água, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de refluxo da solução correspondente, mediante a adição de hidrogénio até à absorção da quantidade de hidrogénio calculada, obtendo-se assim o composto de fórmula V sob forma cristalina, como um sal do ácido utilizado.

   ga. - processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado por a conversão dos compostos de fórmula II em compostos de fórmula I se verificar por etapas mediantes reacções sucessivas primeiro do \ grupo 1-ceto e depois do grupo ciano, em que primeiro se faz reagir o grupo ceto na posição 1 do biciclo central com hidroxilamina, em que a hidroxilamina se encontra num excesso la 2 vezes molar em relação ao composto de fórmula II e a hidroxilamina, como sal de um ácido halídrico é posta a reagir num álcool entre cerca de 75 e 80°C, obtendo-se assim a cianooxima correspondente, a qual é convertida em seguida, com a quantidade duas a três vezes molar da hidroxilamina sob a forma de um sal de um ácido halídrico num álcool, na presença de alcoolatos de metais alcalino-terrosos a temperaturas compreendidas entre 60°C e a temperatura de refluxo, mediante a conversão do grupo ciano no composto correspondente de fórmula I, a conversão dos compostos de fórmula I em compostos de fórmula IV se verificar com a quantidade 1 a 2 vezes molar da aminoguanidina de fórmula III relativamente à quantidade molar do composto de fórmula I, em que a aminoguanidina de fórmula III é usada sob a forma de um sal de ácido halídrico, de ácido sulfúrico ou de i . · hidrogenossulfato, de ácido fosfórico ou de hidrogenofosfato ou de um di-hidrogenofosfato, de um ácido carboxílico ou de um ácido sulfónico ou então se preparar in situ a partir do sal correspondente com um ácido fraco facilmente volátil mediante a adição de um ácido forte, numa mistura de água e de um ou mais alcoóis, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção correspondente;

   e por a hidratação selectiva para a conversão de um composto hidroxiamidino de fórmula IV num composto de fórmula V se realizar na presença de níquel como catalisador, o qual é utilizado numa forma finamente dividida ou em veículos, na presença de um ácido que, para a formação do sal com os dois centros básicos do composto de fórmula IV, é empregado na quantidade estequiometricamente necessária ou em excessso (em ácidos fracos com um valor de pK > 4), numa mistura de soluções orgânicas solúveis em água, ou na própria água, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de refluxo da solução correspondente, mediante a adição de hidrogénio até à absorção da quantidade de hidrogénio calculada, obtendo-se assim o composto de fórmula V sob forma cristalina, como um sal do ácido utilizado.

   loa. - Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula V tal como foram definidos na reivindicaçção I, ou seus tautómeros ou seus sais, caracterizada por se utilizar um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um seu tautómero, ou um seu sal, em que R e R₂ têm os significados referidos na reivindicação 1, para a conversão de uma aminoguanidina de fórmula III, em que , R^, R^ e Rg, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou alquilo inferior, ou um seu tautómero, ou um seu sal, obtendo-se um composto hidroxiamidino de fórmula IV (IV) em que R_i, R₂ e A têm os significados referidos para os compostos de fórmula I e R₃, R₄, R₅ e R_g e A têm os-significados referidos para os compostos de fórmula III, ou um seu tautómero; ou um seu sal, e depois se hidratar selectivamente um composto hidroxiamidino de fórmula IV ou um seu tautómero, quer mediante a utilização da forma livre na presença de um ácido, quer mediante a utilização de um sal na presença de um catalisador, obtendo-se um composto de fórmula. V, em que os radicais têm os significados atrás mencionados, ou os seus tautómeros, sob a forma de um sal, e, facultativamente, se converter um sal de um composto de fórmula V obtido ou um seu tautómero na forma livre ou num outro sal, e/ou se separar uma mistura de isómeros obtida de um composto de fórmula V ou um dos seus tautómeros, ou um dos seus sais nos respectivos isómeros, e/ou se converter um composto de fórmula V ou um seu tautómero num outro composto de fórmula V ou num seu tautómero.

   lia. - Utilização de acordo com a reivindicação 10 de um composto de fórmula I, ou de um seu sal, para a preparação de um composto de fórmula V, ou de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que os radicais R , R₂, independentemente um do outro, são escolhidos entre hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos dois radicais R ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo e A significar -(^CH ₂^n^-' cada um dos radicais , caracterizada por no composto de em que nél, 2, 3ou4eem que R₅ e R_g significa hidrogénio, fórmula I, ou num seu sal, e nos compostos de fórmula III e IV, seus sais, os radicais R^, R serem escolhidos condição de, na posição 2 muito um dos dois radicais tuinte que não hidrogénio, ou nos seus tautómeros, independentemente um do entre hidrogénio ou alquilo do biciclo central, ou R₂ representar o qual pode ser escolhido ou nos

   2' outro, inferior, nenhum ou um outro com a quando substientre metilo e etilo e A significar “(^CH ₂) -, em que nél, 2, 3 ou 4, e por no composto de fórmula III ou no seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R^, , R^ e R_g significar hidrogénio.

   12a. - utilização de acordo com a reivindicação 10 de um composto de fórmula I, ou de um seu sal, na preparação de um composto de fórmula V, ou de um seu tautómero, ou de um seu sal, em que os radicais R₂ representam hidrogénio, A significa -CH₂~ e cada um dos radicais R^, R₄, R₅ e R_g significa hidrogénio, caracterizada por no composto de fórmula I, ou num seu sal, e nos compostos de fórmulas III e IV, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R , R₂ representar hidrogénio e A significar -CH₂~, e por no composto de fórmula III, ou nos seus tautómeros, ou nos seus sais, cada um dos radicais R , R , Ri- e Rg significar hidrogénio.

   13a. - Utilização de acordo com uma das reivindicações de 10 a 12 de um composto de fórmula I, caracterizada por a conversão dos compostos de fórmula I em compostos de fórmula IV se verificar com a quantidade 1 a 2 vezes molar da aminoguanidina de fórmula III relativamente à quantidade molar do composto de fórmula I, em que a aminoguanidina de fórmula III é usada sob a forma de um sal de um ácido halídrico, de ácido sulfúrico ou de hidrogenossulfato, de ácido fosfórico, de um hidrogenofosfato ou de um di-hidrogenofosfato, de um ácido carboxílico ou de um ácido sulfónico ou então se preparar in situ a partir do sal correspondente com um ácido fraco facilmente volátil mediante a adição de um ácido forte, numa mistura de água e de um ou mais alcoóis, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção correspondente;

   e por a hidratação selectiva para a conversão de um composto hidroxiamidino de fórmula IV num composto de fórmula V se realizar na presença de níquel como catalisador, o qual é utilizado numa forma finamente dividida ou em veículos, na presença de um ácido que, para a formação do sal com os dois centros básicos do composto de fórmula IV, é empregado na quantidade estequiometricamente necessária ou em excessso (em ácidos fracos com um valor de pK > 4), numa mistura de soluções orgânicas solúveis em água, ou na própria água, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de refluxo da solução correspondente, mediante a adição de hidrogénio até à absorção da quantidade de hidrogénio calculada, obtendo-se assim o composto de fórmula V sob forma cristalina, como um sal do ácido utilizado.

   14a. - composto, caracterizado por apresentar a fórmula I, em que e R₂ significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um substituinte escolhido entre alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo e arilalquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R₁ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, e A significa -(CH₂) -, ^eIn ^^{ue n} ® ²' ^{3 ou 4}' ^{ou um seu} sal.

   153. - Composto de fórmula I de acordo com a reivindidicação 14, caracterizado por R^ e R₂, independentemente um do outro, serem escolhidos entre hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo, e A significar -(CHp em que n é 1, 2, 3 ou 4, ou um seu sal.

   16^a. - Composto de fórmula I de acordo com a reivindidicação 14, caracterizado por R₁ e R₂ significarem hidrogénio, A significar -CH -, ou um seu sal.

   17 3. - processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula II

   N (Π) em que os radicais têm os significados raferidos para a fórmula I, com hidróxilamina ou com um seu sal.

   ,183. - Processo de acordo com a reivindicação 17 para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a reacção se efectuar mediante a utilização de um composto de fórmula II, em que e R₂, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de, na posição 2 do biciclo central, nenhum ou quando muito um dos radicais R^ ou R₂ representar um outro substituinte que não hidrogénio, o qual pode ser escolhido entre metilo e etilo e em que A significa -(CH ) -, em que n é 1, 2, 3 ou 4.

   193. - Processo de acordo com a reivindicação 17 para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a reacção se efectuar mediante a utilização de um composto de fórmula II, em que R e R₂ significam hidrogénio e em que A significa -CH -.

   20^. - Processo de acordo com uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado por a conversão dos compostos de fórmula II em compostos de fórmula I se verificar mediante a reacção paralela do grupo carbonilo e do grupo ciano com, relativamente à quantidade molar do composto de fórmula II, uma quantidade duas a dez vezes molar de hidroxilamina, ou de um sal de hidroxilamina com um ácido inorgânico, com um ácido carboxílico ou com um ácido sulfónico, em água, com uma di-alquil inferior- alcanoil inferior-amida, ou com uma mistura de água com um ou mais alcoóis a temperaturas compreendidas entre -30 a 100°C, à pressão normal, e com a neutralização do ácido com um hidróxido, com um carbonato ou com um hidrogenocarbonato, um sal ou um ácido orgânico fraco, ou com uma amina secundária ou terciária.