PT1015439E - Inibidores da preniltransferase. - Google Patents

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PT1015439E PT97926849T PT97926849T PT1015439E PT 1015439 E PT1015439 E PT 1015439E PT 97926849 T PT97926849 T PT 97926849T PT 97926849 T PT97926849 T PT 97926849T PT 1015439 E PT1015439 E PT 1015439E
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Description

1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA PRENILTRANSFERASE"
Antecedentes da invenção
As proteínas da família Ras são importantes na modulação do crescimento celular via transdução de sinal. A proteína é produzida no ribossoma, libertada para o citosol e modificada pós-translacionalmente. 0 primeiro passo nas séries de modificações pós-translacionais é a alquilação do Cis168 com farnesil ou pirofosfato de geranilgeranil numa reacção catalisada pelas enzimas preniltransferases, tal como a enzima farnesil transferase e a enzima geranilgeranil transferase (Hancock, JF, et al., Cell 57:1167-1177 (1989)). Subsequentemente, os três aminoácidos C-terminal são quebrados (Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8:1093-1098)), e o Cis terminal é convertido num éster metílico (Clark, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (EUA) 85:4643-4647 (1988)). Algumas formas das proteínas da família Ras são também palmitoilados reversíveis em resíduos de cisteína imediatamente N-terminais para o Cis168 (Buss, JE, et al., Mol. Cell. Biol., 6:116-122 (1986)). Acredita-se que estas modificações aumentam a capacidade hidrofóbica da região C-terminal das proteínas Ras, originando a sua localização à superfície da membrana celular. A localização das proteínas Ras em relação à membrana celular é necessária para transdução do sinal (Willumsen, BM, et al., Science 310:583-586 (1984)).
As formas oncogénicas da família Ras são observadas num número relativamente elevado de cancros, incluindo mais de 50% dos cancros do cólon e mais de 90% dos cancros pancreáticos (Bos, JL, Câncer Research 49:4682:4689 (1989)). 2
Estas observações sugerem que a intervenção na função da transdução de sinal mediado pelas proteínas da família Ras pode ser útil no tratamento do cancro.
Anteriormente, foi demonstrado que o tetrapeptídeo C-terminal das proteínas da família Ras possui um motivo "CAAX" (em que C é cisteína, A é um aminoácido alifático e X é um aminoácido qualquer). Os tetrapeptídeos que possuem esta estrutura demonstraram ser inibidores das enzimas preniltransferases (Reiss, et al., Cell 62:81-88 (1990)). A pobre potência destes antigos inibidores da preniltransferase levou à pesquisa de novos inibidores com comportamento farmacocinético mais favorável (James, GL, et al., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 91:9141-9145 (1994); de Solms, SJ, et al., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, et al., Câncer Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); e James, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 93:4454 (1996)).
Recentemente, foi demonstrado que um inibidor da preniltransferase pode bloquear o crescimento dos tumores Ras-dependentes, em ratos pelados (Kohl, NE, et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 91:9141-9145 (1994). Adicionalmente, foi demonstrado que mais de 70% de uma grande amostragem de linhas celulares tumorais são inibidas pelos inibidores da enzima preniltransferase com selectividade sobre as células epiteliais não-transformadas (Sepp-Lorenzino, I, et al., Câncer Research, 55:5302-5309 (1995)). 3 A Patente Norte Americana US 5.141.851 descreve inibidores da enzima preniltransferase incluindo um tetrapeptideo de fórmula CCVQ.
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I ou fórmula II, os quais são definidos como aspectos da invenção, após a divulgação das seguintes fórmula químicas:
Fórmula I
Fórmula II
Ri, Rg em que,
Ri é N (Rio) (Rn) ; R2 é tio-alquilo inferior; cada um dos radicais R3 e R5, independentemente, é CH2 ou C (0) ; R4 é um tio-alquilo inferior, substituído ou não substituído, em que o referido substituinte é CH2NHC(0)Ri3 e o referido substituinte está ligado ao grupo tio referido; Rê é um resíduo de um α-aminoácido natural ou sintético; R7 um resíduo de um α-aminoácido natural ou sintético;
Rs é OH ou um radical alcoxilo inferior, ou, em conjunto com R7, forma homoserina lactona; cada um dos grupos Rg, Rio e Rn, independentemente, é H ou um alquilo inferior; R12 é um cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, um heterociclo, ou um grupo alquilo inferior 4 heterocíclico, em que cada substituinte é um grupo alquilo, arilo, halogéneo, alcoxilo inferior, ou C(0)- R7-Rs ; R13 é um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; Ri8 é H, ou conjuntamente com Rg, forma CH2CH2; com a condição de, se R4 é um grupo tio-alquilo inferior não substituído, o grupo tio-alquilo livre de R2 e o grupo tio-alquilo livre de R4 podem formar uma ligação dissulfureto e com a condição dos compostos compreenderem pelo menos um grupo arilo ou uma porção heterociclo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa divulgação da invenção, o composto é o de fórmula I, em que R6 é -N (R44) CH (Ri5) C (0)-, em que Ri4 é H ou um alquilo inferior, e R15 é um grupo substituído ou não substituído, seleccionado de entre: alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclo, ou heterociclo-alquilo inferior; em que o referido substituinte é um alquilo inferior, um halogéneo ou um alcoxilo inferior, ou em que Ris, conjuntamente com N(Ri4)C, a ele ligado, formam um grupo heterociclo; e R7 é -N (Ri6) CH (R17) C (0)-, em que Ri6 é H ou um alquilo inferior; e R47 é (CH2)mS (0) nCH3, ou um alquilo inferior, tio-alquilo inferior, substituídos ou não substituídos, em que o referido substituinte é C(0)N(Rio) (Rn); m é 1-6 e n é 0-2, e R8 é OH ou um grupo alcoxilo inferior. Nesta divulgação da invenção, R2 pode ser CH2SH; R4 pode ser 0((¾) 2SH ou CH2SH; em que o grupo tio livre de R2 e o grupo tio alquilo livre de R4 formam uma ligação dissulfureto; R15, em conjunto com NR44C, a ele ligado, pode formar um heterociclo; Rn pode ser H; e R47 pode ser (CH2) 2S (0) nCH3,· além disso, Ri pode ser NH2; R3 pode ser CH2; R5 pode ser C(0); e R8 pode ser OH ou 0CH3. Na 5 mesma divulgação, R2 pode ser (CH2)SH; R4 pode ser C(CH2)2SCH2NHCOCH3 ou CH2SCH2NHCOCH3; Ris, em conjunto com NR14C a ele ligado, pode formar um heterociclo; R46 pode ser H, e R17 pode ser (CH2) 2S (0) nCH3; além disso, R4 é NH2; R3 é CH2; R5 é C (0) ; e R8 é OH ou 0CH3.
Numa outra divulgação da invenção, o composto é o de fórmula II, em que R2 é CH2SH; R4 é C(CH3)2SH ou CH2SH, em que o grupo tio livre de R2 e o grupo tio livre de R4 formam uma ligação dissulfureto; R42 é um grupo arilo ou aril-alquilo inferior, substituídos ou não substituídos, e Rie é H. Neste aspecto da invenção, Ri pode ser NH2; R3 pode ser CH2; R5 pode ser C(0); e Rg pode ser H; e R42 pode ser um grupo fenilo ou benzilo substituído ou não substituído, em que o referido substituinte é um alquilo inferior ou um átomo de halogéneo.
Ainda numa outra divulgação da invenção, R2 é CH2SH; R4 é C (CH2) 2SCH2NHCOCH3 ou CH2SCH2NHCOCH3; e R42 é um grupo arilo ou aril-alquilo inferior, substituídos ou não substituídos. Nesta divulgação, Ri pode ser NH2; R3 pode ser CH2; R5 pode ser CO; R9 pode ser H; e R42 pode ser um grupo fenilo ou benzilo substituído ou não substituído, em que o referido grupo substituinte é um grupo alquilo inferior ou um átomo de halogéneo.
Um primeiro aspecto da presente invenção, refere-se a um composto de fórmula I
Fórmula I em que,
Ri é N(R10) (Rn) ; R2 é tio-alquilo Ci-Ce! cada um dos radicais R3 e R5, independentemente, é CH2 ou C (0) ; R4 é um tio-alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído, em que o substituinte é CH2NHC(0)Ri3 e está ligado ao grupo tio; Rõ é -N (Ri4) CH (Ri5) C (0)-, em que R14 é H ou um alquilo Ci~ Ce, e R15 é uma porção substituída ou não substituída, seleccionada de entre um grupo heterociclo e um alquilo C1-C6 heterocíclico, em que cada grupo substituinte é um alquilo Ci-C6, um halogéneo ou um alcoxilo Ci-Cô, ou R15, conjuntamente com N(R14)C a ele ligado, forma um grupo heterocíclico; R7 é -N (R16) CH (Rn) C (0)-, em que (Rn) é H ou um alquilo Ci-C6; e R17 é (CH2) mS (0) nCH3, em que m é 1-6 e n é 0-2, ou é uma porção substituída ou não substituída, seleccionada de entre um alquilo C1-C6 e um tio-alquilo C1-C6, em que o referido grupo substituinte é C (0) N (R10) (Rn) ; e R8 é 0H ou alcoxilo Οι-Οε; cada um dos radicais Rio e Rn, independentemente, é H ou alquilo C1-C6,' R13 é um grupo alquilo Ci-Cê, arilo ou aril-alquilo Οι-Οε; 7 com a condição de, se R4 é um grupo tio-alquilo C4-C6 não substituído, os grupos tio alquilo livres dos radicais R2 e R4 podem formar uma ligação dissulfureto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num primeiro modo de realização preferido da presente invenção, R2 é CH2SH; e R4 é C(CH3)2SH ou CH2SH; em que os grupos tio livres de R2 e R4 formam uma ligação dissulfureto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num segundo modo de realização preferido da invenção, R2 é CH2SH; e R4 é C (CH3) 2SCH2NHC (0) CH3 ou CH2SCH2NHC (0) CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num outro modo de realização preferido da presente invenção, R15, em conjunto com N(R44)C, a ele ligado, forma um heterociclo; Ri6 é H; e R17 é (CH2) 2S (0) nCH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda num outro modo de realização preferido,
Ri é NH2; R3 é CH2; R5 é C (0) ; e R3 é OH ou 0CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos deste primeiro aspecto da invenção incluem os seguintes compostos:
Composto 1
Composto 2 9 9 Ο
Composto 3;
Composto 4;
Composto 5 , 10 10
Composto 6 ,·
Composto 7/
Composto 8;
Um segundo aspecto da invenção refere-se a um composto escolhido de entre: 11
Composto 13;
Composto 14
Composto 15;
Composto 16/ 12
Composto 17;
Composto 18; Ο
Composto 19, 13
Composto 20;
Composto 23;
Composto 24,
Os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e ocorrem como racematos, misturas racémicas e como diastereómeros individuais, com todos os isómeros possíveis, incluindo isómeros ópticos, estando todos eles incluídos na presente invenção. Para simplificar, quando não é descrita uma configuração específica da fórmula estrutural, é entendido que são representadas todas as formas enantioméricas e suas misturas. 14
Tal como aqui é utilizada, a expressão "alquilo inferior" tem como objectivo incluir os grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados que possuem 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferior incluem: metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e semelhantes. Os grupos designados pela expressão "alcoxilo inferior" incluem todos os grupos que possuem 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcoxilo inferior incluem: metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo e semelhantes. Todos os grupos alquilo e alcoxilo podem ser de cadeia ramificada ou de cadeia linear, mas são não ciclicos. 0 termo "cicloalquilo" designa um anel com 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e cicloheptilo. 0 termo "halogéneo" designa um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor. As expressões "alquilo inferior heterocíclico", "tio-alquilo inferior", "cicloalquilo-alquilo inferior" e "aril-alquilo inferior", são grupos substituídos, respectivamente, com um a três grupos heterociclos, tio, cicloalquilo e arilo.
Tal como aqui é utilizado, o termo "arilo" pretende incluir um qualquer anel, ou quaisquer anéis de carbono, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos estável(eis) de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de grupos arilo incluem: fenilo, naftilo, antracenilo, bifenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, fenantrenilo e semelhantes. 0 termo "heterociclo" tal como aqui é utilizado, representa um anel heterocíclico: monocíclico estável de 5 a 7 átomos, bicíclico estável de 8 a 11 átomos ou tricíclico estável de 11 a 15 átomos que podem ser saturados ou insaturados, os 15 quais consistem em átomos de carbono e entre um a quatro heteroátomos seleccionados de entre o grupo constituído por N, 0 e S, e possuem um qualquer grupo bicíclico, no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido num anel benzeno. 0 anel heterocíclico pode estar ligado a um qualquer heteroátomo ou a um átomo de carbono o que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais compostos heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, azepinilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, di-hidrobenzofurilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrobenzotiopiranilo, di-hidrobenzotiopiranilo sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, iso-cromanilo, iso-indolinilo, iso-quinolinilo, iso-tiazolidinilo, iso-tiaazolilo, iso-tiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxo-azepinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidro-iso-quinolinilo, tetra-hidro-quinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo e semelhantes.
Quando um grupo é substituído, este pode ser substituído uma a quatro vezes. Os vários grupos substituintes podem estar ligados a átomos de carbono ou a heteroátomos (e.g. S, N ou 0) .
Tal como aqui é utilizada, a expressão "resíduo de um a-aminoácido" refere-se a um resíduo de um α-aminoácido, o 16 qual tanto é um α-aminoácido natural, que se encontra na natureza (e.g. cisteinilo, metionilo, fenilalaninilo, leucinilo, etc.) como é um α-aminoácido sintético, que não se encontra na natureza (e.g. neurleucilo ou o resíduo do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-iso-quinolina-3-carboxílico ou penicilamina, etc.).
Os compostos desta invenção podem ser preparados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, sulfonato de metano, sulfonato de p-tolueno, pamoato, salicilato, oxalato e estearato. No âmbito da presente invenção, quando aplicável estão também abrangidos os sais formados a partir de bases, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Para obter outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, "Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sei. 66:1 (1977).
Os compostos da invenção são úteis na inibição das enzimas preniltranferases (e.g. enzima farnesil transferase ou enzima geranilgeranil tranferase) num indivíduo, e.g. um mamífero tal como o homem, mediante a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou de fórmula II. Particularmente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de restenoses ou de doenças proliferativas de tecidos (i.e. tumor) num indivíduo mediante a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de um seu sal. Exemplos de doenças proliferativas de tecidos incluem as associadas com a proliferação celular benigna (e.g., não maligna) tais como: fibroses, hiperplasia prostática benigna, aterosclerose e restenose, 17 e as associadas; e as associadas com a proliferação de células malignas, tal como o cancro (e.g. tumores Ras mutantes) . Exemplos de tumores tratáveis incluem o cancro da mama, o cancro do cólon, o cancro do pâncreas, o cancro da próstata, o cancro do pulmão, o cancro do ovário, o cancro da pele e cancros hematopoiéticos (Sepp-Lorenzino, I, et al., Câncer Research 55:5302 (1995)).
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção e uma substância veicular farmaceuticamente aceitável (e.g., carbonato de magnésio, lactose ou um fosfolipido com o qual o composto terapêutico pode formar uma micela) formam conjuntamente uma composição farmacêutica (e.g., pilula, comprimido, cápsula ou liquido) para administração (e.g., por via oral, intravenosa, transdérmica ou subcutânea) a um indivíduo em necessidade do composto. Os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com uma substância capaz de proteger a composição do ácido gástrico ou das enzimas intestinais no estômago do indivíduo durante um período de tempo suficiente para permitir que a composição passa não digerida para o dentro do intestino delgado do indivíduo. A dose de um composto da presente invenção para o tratamento das doenças ou distúrbios acima mencionados varia em função do modo de administração, da idade, do peso corporal do indivíduo, da condição do indivíduo a ser tratado e por último será decidida pelo médico especialista ou veterinário. Uma tal quantidade do composto como determinada pelo médico especialista ou veterinário é aqui referida como "quantidade terapeuticamente eficaz". 18
Descrição Detalhada da Invenção
Acredita-se que um perito especialista na técnica, com base na descrição aqui apresentada, pode utilizar a presente invenção na sua extensão mais completa. Logo, os modos de realização específicos, que se seguem, constituem propostas meramente ilustrativas e não são de modo algum limitativas do restante da Memória Descritiva. A não ser que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado que os vulgarmente entendidos pelos especialistas na técnica, da área à qual esta invenção pertence. 0 que se segue é uma descrição das sínteses dos compostos 1, 4 e 9. Podem ser preparados outros compostos da invenção de uma forma análoga por uma pessoa especialista na técnica.
Os compostos da invenção foram preparados utilizando metodologias padrão de fases da solução, e.g. como descrito por Greenstein, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, Nova Iorque (1961)); e M. Bodanszky, et al., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). As reacções de condensação foram levadas a cabo num solvente orgânico inerte, e.g., dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, benzeno ou acetonitrilo, utilizando um agente de condensação suave adequado, e.g., 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-HCl (EDC), hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetra metilurónio (HBTU) e opcionalmente um catalisador, e.g., 1-hidroxibenzotriazole (HOBT). A temperatura reaccional foi mantida abaixo da temperatura ambiente (-15 °C do que a 19 temperatura ambiente) no sentido de minimizar as reacções secundárias. A formação de dissulfureto ciclico foi levada a cabo sobre condições de diluição elevada utilizando iodo em vários solventes (e.g., metanol, tetrahidrofurano (THF), ácido acético, água, etc.). B. Kamber, et al., Helv. Chim. Acta, 63(96):899(1980). O produto intermediário e o produto final foram isolados e purificados segundo métodos padrão, e.g., por cromatografia em coluna ou HPLC. Os compostos em que Re, conjuntamente com Rg, formam CH2CH2 podem ser preparados de acordo com os métodos descritos por Williams, et al., J. Med. Chem. 39(7):1346 (1996), e.g., começando pela cisteina protegida.
Exemplo I: dissulfureto ciclico do éster N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropil]-penicilaminil-1,2,3,4-tetra-hidro-3(s)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico (Composto 1) a) N-t-butoxicarbonil-S-tritil-L-cisteinil-N,0-dimetilamida A uma solução gelada de N-butoxicarbonil-L-cisteina (8,0 g) e hidrocloreto de N,O-dimetil-hidroxilamina (7,1 g) em 80 ml de dimetilformamida foram adicionados 4,2 ml de fosfonato de dietilciano e 14,7 ml de diisopropiletilamina, e após agitação a 0 °C durante uma hora, permitiu-se o repouso da mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. As substâncias voláteis foram removidas a vácuo até à secura e o resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo e água. A camada acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa de NaHC03, água e seca sobre MgSCt. O solvente foi evaporado sob vácuo à secura e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (165 g) utilizando CHCI3 como eluente. As fracções apropriadas 20 foram recolhidas e o solvente foi removido a vácuo à secura Espuma branca 8,08 g TLC (sílica gel: CHCls/acetona = 9:1; Rf = 0,58). b) 2-(R)-t-butoxicarbonilamino-3-trifenilmetilmercaptopropanal A uma solução gelada de N-t-butoxicarbonil-s-tritil-L-cisteinil-N,O-dimetilamida (0,85 g) em 20 ml de tetrahidrofurano (THF) foram adicionados cuidadosamente gota a gota 3 ml de LiAH4 1,0 M em THF sob atmosfera de azoto. Em seguida, a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C, e foi lentamente adicionado KHS04 1 Μ. A emulsão resultante foi filtrada através de um filtro de celite e posteriormente lavada com acetato de etilo. Após secagem sobre MgS04 anidro, o solvente foi removido a vácuo à secura, obtendo-se 0,7 g do composto titulo. TLC (sílica gel: CHCl3/acetona = 4:1; Rf = 0,88). c) Éster N-t-butoxicarbonil-S-acetamidometilpenicilaminil-1,2,3,4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico A uma solução gelada de N-butoxicarbonil-L-1,2,3,4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolino (2,77 g) e hidrocloreto do éster L-metionina-metílico (2,0 g), 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) (1,37 g) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HBTU) (3,87 g) em 30 ml de dimetilformamida foram adicionados 4,9 ml de diisopropiletilamina (DIEA). Após agitação a 0 °C durante 30 minutos, permitiu-se 0 repouso da mistura reaccional à temperatura ambiente, durante a noite. As substâncias voláteis foram evaporadas sob vácuo à secura e o resíduo foi fraccionado entre EtOAc e água. A camada EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de NaHC03, água e seca sobre MgS04. O solvente foi evaporado sob vácuo à secura. Seguidamente, foi tratado com ácido trifluoroacético a 50% 21 em clorofórmio (40 ml) contendo 4,8 ml de trietilsilano durante 1 hora e as substâncias voláteis foram removidas sob vácuo à secura. Os vestígios do ácido trifluoroacético (TFA) foram posteriormente evaporados com tolueno. Ao sal TFA do éster L-l,2,3,4-tetra-hidro-3(S)- isoquinolinocarbonilmetionina-metílico (2,2 g) em diclorometano (20 ml) arrefecido a 0 °C foram adicionados 1,2 ml de DIEA seguido de uma solução de HOBT (0,7 g), N-t-butoxicarbonil-S-acetamidometilpenicilina (1,6 g) em DMF (3 ml) e EDO (1,2 g) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e permitiu-se o repouso à temperatura ambiente durante a noite. As substâncias voláteis foram removidas sob vácuo à secura. O resíduo foi fraccionado entre EtOAc e água. A camada acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa de NaHCCh, água e seca sobre MgS04. O solvente foi evaporado sob vácuo à secura para obter 3,3 g de um sólido laranja. d) Éster L-[S-acetamidometilpenicilaminil]-1,2,3,4- tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonil metionina-
metílico e o seu sal TFA O éster N-t-butoxicarbonil-S-acetamidometilpenicilaminil-1,2,3, 4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico (3,3 g) foi tratado com TFA a 50% em CH2C12 (20 ml) contendo 1 ml de trietilsilano durante 30 minutos. As substâncias voláteis foram removidas sob vácuo à secura. Os vestígios de TFA foram removidos por co-evaporação com tolueno, várias vezes. O sal TFA foi dissolvido em CHCI3 (30 ml), tratado com excesso de trietilamina, lavado com água, seco (MgS04) e o solvente foi evaporado sob vácuo à secura para dar a base livre. e) Éster N-[2(R)-(t-butoxicarbonil)amino-3-trifenilmetilmercaptopropil]-L-[S- 22 acetamidometilpenicilaminil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico A uma solução de 2 (R)-t-butoxicarbonilamino-3-trifenilmetilmercaptopropanal (0,7 g) e do éster L-[S-acetamidometilpenicilaminil-1,2,3,4-tetra-hidro-3(s)-isoquinolinocarbonilmetionina-metilico (0,43 g) em CH2CI2 (20 ml) contendo ácido acético a 1%, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio Na(OAc)3BH (360 mg) de uma vez só. Após agitação durante 2 horas, a mistura foi lavada com água, solução aquosa NaHCCb, água e em seguida seca (MgS04) . O solvente foi evaporado sob vácuo à secura e o residuo foi cromatografado em silica gel (50 g) utilizando CHCls/acetona (19:1 a 9:1) como eluentes. As fracções apropriadas foram recolhidas e os solventes foram removidos sob vácuo à secura, resultando uma espuma branca (390 mg) do composto título, acima. TLC (sílica gel: CHCls/acetona = 4:1; Rf = 0,4). f) Dissulfureto cíclico do éster N-[2(R)-(t- butoxicarbonil)amino-3-mercaptopropil]-L-penicilaminil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3 (S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico A uma solução do éster N-[2 (R) - (t-butoxicarbonil)amino-3-trifenilmetilmercaptopropil]-L-[S- acetamidometilpenicilaminil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metilico (500 mg) em 50 ml de uma solução aquosa MeOH a 90% foi adicionada cuidadosamente gota a gota uma solução de iodo (250 mg) em metanol (MeOH) (10 ml). Após agitação durante 1 hora, a maior parte do metanol foi removido sob vácuo para um volume pequeno, diluído com água e extraído com acetato de etilo. O extracto acetato de etilo foi lavado com água, uma solução aquosa de Na2S203, água e então, seco 23 (MgS04) . 0 solvente foi evaporado sob vácuo à secura, obtendo-se 400 mg do composto título acima, g) Dissulfureto cíclico do éster N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropil]-L-penicilaminil-1,2,3,4-tetra-hidro-3 (S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico O dissulfureto cíclico do éster N—[2(R)—(t— butoxicarbonil)amino-3-mercaptopropil]-L-penicilaminil-1,2,3, 4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico bruto (400 mg) foi tratado com ácido trifluoroacético TFA a 90% em água TFA/água (9:1) (10 ml) durante 30 minutos. As substâncias voláteis foram removidas sob vácuo à secura e os vestígios de TFA foram evaporados com tolueno várias vezes e triturados com hexano, decantado e, então seco. O produto bruto foi submetido a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) utilizando uma coluna Cis e TFA a 0,1%, e como fase móvel CH3CN. As fracções apropriadas foram recolhidas e os solventes foram removidos para dar o composto título sob a forma de um sólido branco (78 mg). M/e = 541,1.
Exemplo 2: N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropil]-L-[s- acetamidometilpenicilaminil]-1,2,3, 4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina (Composto 4) A uma solução do éster N-[2(R)-(t-butoxicarbonil)amino-3-trifenilmetilmercaptopropil]-L-[s- acetamidometilpenicilaminil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarbonilmetionina-metílico (Exemplo I e)) (500
mg) em MeOH (50 ml) foram adicionados 2 ml de NaOH 2 N. 30 minutos depois, a maior parte de MeOH foi removida a vácuo para um pequeno volume, diluída com água, acidificada com ácido cítrico aquoso e extraída com acetato de etilo. O extracto acetato de etilo foi então seco (MgS04) . O 24 solvente foi evaporado sob vácuo à secura. 0 resíduo foi então tratado com TFA em CH2C12 contendo trietilsilano (Et3SiH) (0,5 ml) durante 40 minutos. As substâncias voláteis foram removidas à secura e os vestígios de TFA foram evaporados com tolueno e então, secos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória, dando origem ao composto título acima referido (100 mg) sob a forma de um sólido branco. M/e = 600,2
Exemplo 3: Dissulfureto cíclico de N-[2-(R)-amino-3-mercaptopropil-L-penicilaminil]-2,3-dimetilanilida (Composto 9) a) [N-t-butoxicarbonil-S-acetamidometil]penicilaminil-2,3-dimetilanilida A uma solução gelada de N-(t-butoxicarbonil) -S-acetamidometilpenicilamina (Bachem Califórnia, Torrance, CA) (0,64 g) , 2,3-dimetilanilina (0,25 g) hidroxibenzotriazole (0,41 g) em dimetilformamida (DMF)/CH2C12 (1:1, 20 ml) foi adicionado 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (0,57 g) . A mistura foi agitada a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0-5 °C durante 30 minutos, e em seguida permitiu-se que a temperatura atingisse lentamente a temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo (EtOAc) e água. O extracto EtOAc foi lavado com uma solução aquosa de NaHC03, água, e então seco (MgS04) . O solvente foi evaporado sob vácuo à secura. O resíduo foi cromatografado sob sílica gel (40 g) utilizando como eluentes CHCl3/acetona = 19:1, foram recolhidas fracções apropriadas e os solventes foram removidos sob vácuo, levados à secura, dando 350 mg do composto titulo acima. TLC (sílica gel: CHCl3/acetona = 4:1, Rf = 0,77). 25 b) Sal de TFA de L-[S-acetamidometilpenicilaminil]-2,3-dimetilanilida 0 [N-t-butoxicarbonil-S-acetamidometil]-penicilaminil-2,3-dimetilanilida foi tratado com TFA a 50% em CH2CI2 (20 ml) durante 30 minutos. As substâncias voláteis foram removidas sob vácuo à secura. Os vestígios de TFA foram removidos através de co-evaporação com tolueno várias vezes. O sal TFA foi dissolvido em CHCI3 (30 ml) , tratado com trietilamina em excesso, lavado com água, seco (MgS04) e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar a base livre. c) N- [2 (R)-(t-butoxicarbonil)amino-3-trifenilmetilmercaptopropil]-L-(S-acetamidometilpenicilaminil]-2,3-dimetilamilida A uma solução agitada de 2(R)-t-butoxicarbonilamino-3-trifenilmetilmercaptopropanal (0,5 g; Exemplo lb) e do sal TFA de L-[S-acetamidometilpenicilaminil]-2,3-dimetilanilida (0,3 g) em MeOH contendo ácido acético a 1% (HOAc) (10 ml), foram adicionados aos poucos cuidadosamente NaCNBH3 (100 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi evaporado sob vácuo para um pequeno volume, o qual foi fraccionado entre EtOAc e água. A camada EtOAc foi posteriormente lavada com uma solução aquosa de NaHC03, água e então seca (MgS04) .Após evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado em sílica gel (30 g) utilizando CHCl3-acetona (19:1 a 9:1) como eluentes. As fracções adequadas foram recolhidas e os solvente foram evaporados sob vácuo à secura dando 360 mg do composto título acima. TLC (sílica gel: CHCl3-acetona = 9:1, Rf = 0,13. d) Dissulfureto ciclico de N-[2(R)-amino-3- mercaptopropil]-L-penicilaminil]-2,3-dimetilamilida 26 A uma solução agitada de N-[2(R)-t-butoxicarbonil)amino-3-trifenilmetilmercaptopropil]-L-[S- acetamidometilpenicilaminil]-2,3-dimetilamilida (350 ml) em 50 ml de MeOH a 90% em água, foi adicionada uma solução de iodo (250 mg) em MeOH (5 ml) . Após uma hora, a maior parte do solvente foi evaporado sob vácuo para um pequeno volume, diluído com água e extraído com EtOAc. A camada EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de Na2S203 água e então seca (MgS04) . O solvente foi removido sob vácuo à secura (220 mg) , tratado com uma solução aquosa de TFA a 90% (ml) durante 30 minuto, e as substâncias voláteis foram removidas sob vácuo à secura. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa HPLC, originando 62 mg do composto título acima sob a forma de um sal branco. M/e = 340,2.
Lisboa, 8 de Maio de 2007.

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula IRs
em que, Ri é N (Rio) (Rn) ; R2 é tio-alquilo C1-C6; Cada um dos radicais R3 e R5, independentemente, é CH2 ou C(0); R4 é um tio-alquilo C1-C6 substituído ou não substituído, em que o grupo substituinte é CH2NHC(0)R13 e está ligado ao grupo tio; R6 é -N (R14) CH (Ri5) C (0)-, em que R14 é H ou um grupo alquilo Ci-Cê, e Ri5 é uma porção substituída ou não substituída, seleccionada de entre um grupo heterocíclico e um alquilo Ci-Cô heterocíclico, em que o referido substituinte é um alquilo C1-C6, um halogéneo ou um alcoxilo Ci-Cê, ou R15, conjuntamente com N(Ri4)C a ele ligado, forma um heterociclo; R7 é -N (Ri6) CH (Ri7) C (0)-, em que (Ri6) é H ou um alquilo Ci-Ce; e R17 é (CH2)mS (0) nCH3, em que m é 1-6 e n é 0-2, ou é uma porção substituída ou não substituída, seleccionada de entre um alquilo C1-C6 e um tio-alquilo Ci-Ce, em que o referido substituinte é C(0)N(Rio) (Rn) ; e R8 é 0H ou alcoxilo Ci-Cô; cada um dos grupos Rio e Rn, independentemente, é H ou alquilo Ci-Ce; 2 R13 é alquilo C4-C6, arilo ou aril-alquilo Οχ-Οε; com a condição de, se R4 é um grupo tio-alquilo Οχ-C6 não substituído, os grupos tio livres de R2 e R4 podem formar uma ligação dissulfureto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é CH2SH; e R4 é C(CH3)2SH ou CH2SH; em que os grupos tio livres de R2 e R4 formam uma ligação dissulfureto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é CH2SH; e R4 é C (CH3) 2SCH2NHC (0) CH3 ou CH2SCH2NHC (0) CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que Ris, em conjunto com N(Ri4)C a ele ligado, forma um composto heterocíclico; Ri6 é H; e R17 é (CH2) 2S (0) nCH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ri é NH2; R3 é CH2; R5 é C (0); e Rs é OH ou 0CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula: 3
4
5
6
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1.
8. Utilização de um composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, na produção de um medicamento para o tratamento de tumores ou restenoses.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto ou sal é o da reivindicação 6.
10. Um composto de fórmula
7
8
/
9
11.Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 10 e uma substância veicular farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 8 de Maio de 2007.
PT97926849T 1996-06-28 1997-05-29 Inibidores da preniltransferase. PT1015439E (pt)

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