PT101654A - 3- (6-FLUORO-BENZO- (D) -ISOXAZOL-3-YL) PIPERIDIN-1-YL} -ETHYL] -2-METHYL-6,7, 8,9-TETRAHYDRO-4H-PYRIDO- {1,2-A} PYRIMIDIN-4-ONA - Google Patents

3- (6-FLUORO-BENZO- (D) -ISOXAZOL-3-YL) PIPERIDIN-1-YL} -ETHYL] -2-METHYL-6,7, 8,9-TETRAHYDRO-4H-PYRIDO- {1,2-A} PYRIMIDIN-4-ONA Download PDF

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Vita Invest Sa
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A OBTENÇÃO DE 3-{2-[4-(6-FLUORO-BENZO-[d] ISOXAZOIi-3-IL) PIPERIDIN-l-IL] -ETIl·}-2-METIL--6,7,8,9-TETRA-HIDRO-4H-PIRIDO-[1, 2-a]PIRIMI-DIN-4-0NA E SEUS INTERMEDIÁRIOS"PROCESS FOR THE OBTAINATION OF 3- {2- [4- (6-FLUORO-BENZO- [d] ISOXAZOYI-3-YL) PIPERIDIN-1-YL] -ETIl} -2-METHYL- 7,8,9-TETRAHYDRO-4H-PYRIDO- [1,2-a] PYRIMI-DIN-4-N AND ITS INTERMEDIARIES "

O presente invento diz respeito a um processo para a obtenção de 3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula geral I N-0The present invention relates to a process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of general formula I

I composto que tem aplicações farmacêuticas pelas suas propriedades antipsicóticas. São também objecto do presente invento 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II e os produtos da fórmula geral III, em que Y e Z são grupos separáveis, tais como halogénio ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si. Ambos os produtos são os intermediários reagentes no processo atrás mencionado. 2 2I compound which has pharmaceutical applications for its antipsychotic properties. 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of the formula II and the products of general formula III, wherein Y and Z are leaving groups, such as halogen or an alkyl- or arylsulfonyloxy group, where Y and Z may be the same or different from one another. Both products are the reagent intermediates in the above-mentioned process. 2 2

Os produtos II e III, assim como alguns dos seus precursores, não foram descritos anteriormente.Products II and III, as well as some of their precursors, have not been described above.

ANTECEDENTES DO INVENTOBACKGROUND OF THE INVENTION

Na patente EP 196132 descrevem-se quatro processos distintos para a obtenção da 3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetra-hi-dro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona. Três deles consistem na formação do sistema de 2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-piri-do[l,2-a]pirimidin-4-ona por meio de processos distintos de condensação e ciclização. O quarto processo consiste na reacção de N-alquilação de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)]-ben-zo[d]isoxazole com a 3-(2-cloroetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra--hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona ou análogos com grupos separáveis distintos.In EP 196132 there are described four distinct processes for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} - 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Three of them consist of the formation of the 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrrolo [1,2-a] pyrimidin-4-one system by means of distinct processes of condensation and cyclization . The fourth process is the reaction of N-alkylation of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) benzo [d] isoxazole with 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8 , 9-tetrahydro-4 H -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one or analogs with distinct separable groups.

Nas patentes ES 2006888 e ES 2006889 descrevem-se processos que consistem em tipos distintos de ciclização final do anel de isoxazole. A preparação de N-alquil- ou N-aril-piperidinas, em que se fundamenta o presente invento, encontra-se descrita na literatura química, tanto por reacção de 1,5-di-halo-pentanos com aminas primárias (J. von Braun, Chem. Ber., 37. 3210 (1904); 32, 4351 (1906); 40 3914 e 3930 (1907);42, 2048 r 3In the patents ES 2006888 and ES 2006889 processes are described which consist of distinct types of final cyclization of the isoxazole ring. The preparation of N-alkyl- or N-arylpiperidines, on which the present invention is based, is described in the chemical literature, both by reaction of 1,5-dihalo-pentanes with primary amines (J. von Braun, Chem. Ber., 37, 3210 (1904), 32, 4351 (1906), 403914 and 3930 (1907);

e 2052 (1909), como por reacção de 1,5-bis-alquil- ou aril sulfoniloxipentanos e aminas primárias (K. Reynolds, J. Aaer. Chem. Soc., 72, 1597 (1950)).and 2052 (1909), or by reaction of 1,5-bis-alkyl- or arylsulfonyloxypentanes and primary amines (K. Reynolds, J.A.Chem.Soc., 72, 1597 (1950)).

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO O processo para a obtenção da 3-{2-[4-(6-fluoro--benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula I, objecto do presente invento, consiste em se fazer reagir a 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pi-rido[l,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II com os produtos da fórmula geral III, em que Y e Z são grupos separáveis, tais como halogénio ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si, de acordo com o seguinte esquema:The process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula I, object of the present invention, is to react 3- (2-aminoethyl) - 2-a] pyrimidin-4-one of the formula II with the products of the general formula III, wherein Y and Z are leaving groups, such as halogen or an alkyl- or arylsulfonyloxy group, Y and Z being the same or different from each other, according to the following scheme:

I A reacção efectua-se num solvente polar, nomeadamente um álcool de baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol, de preferência etanol, ou em solventes apróticos polares como acetonitrilo, N,N,-dime-tilformamida ou N-metil-pirrolidona, de preferência acetonitrilo, em presença de uma base orgânica, tal como trietil-amina, ou inorgânica, tal como um hidróxido, ura carbonato ou um bicarbonato alcalino, a uma temperatura compreendida entre 40 e 120°C, de preferência a 80°C. O produto I obtido é isolado pelos métodos convencionais e purificado por recristalização.The reaction is carried out in a polar solvent, namely a low molecular weight alcohol, such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably ethanol, or in polar aprotic solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or N methyl pyrrolidone, preferably acetonitrile, in the presence of an organic base, such as triethylamine, or inorganic, such as an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate, at a temperature of from 40 to 120 ° C, preferably at 80 ° C. The product I obtained is isolated by conventional methods and purified by recrystallization.

Os compostos das fórmulas II e III, necessários para o desenvolvimento do processo que se reivindica, não foram descritos anteriormente e são também objecto do presente invento. A 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H--pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II pode ser obtida de acordo com o esquema de síntese seguinte: 5 - ΛThe compounds of the formulas II and III, necessary for the development of the claimed process, have not been described above and are also the object of the present invention. The 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II can be obtained according to the following scheme of synthesis: 5 - Λ

A reacção de substituição do cloro na 3-(2-cloro-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]piri-midin-4-ona (IV) (JP 52005797; H.Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29 75-98 (1977)) por dibenzilamina para dar a 3-(2-dibenzilaminoetil)-2-roetil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-piri-do[l,2-a]pirimidin-4-ona (V) realiza-se num solvente apropriado, tal como acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N-me-tilpirrolidona ou metanol, em presença de uma base orgânica, nomeadamente um hidróxido, um carbonato ou um bicarbonato alcalino, ou de uma base orgânica, nomeadamente r trietanolamina, e a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, de preferência entre 70 e 90°C. Adicionalmente, pode introduzir-se um iodeto alcalino no meio de reacção, como catalisador. A hidrogenação da 3-(2-dibenzilaminoetil)-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona (V) para dar a 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H--pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II realiza-se num solvente inerte, tal como metanol, etanol, isopropanol ou misturas dos referidos alcoóis com ãgua, em proporções distintas, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C, de preferência entre 45 e 55°C, e a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 20 atmosferas, de preferência a uma pressão ligeiramente superior à atmosférica, em presença de um catalisador de paladio/carbono numa proporção situada entre 5 e 15%, em peso, relativamente ao produto de partida V. Os produtos V e II isolam-se pelos métodos convencionais e não requerem posterior purificação.The chloro substitution reaction on 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (1977)) for dibenzylamine to give 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-ethyl-6,7,8-tetrahydro-1H- , 9-tetrahydro-4 H -pyrimido [1,2-a] pyrimidin-4-one (V) is carried out in a suitable solvent, such as acetonitrile, Ν, Ν-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methanol in the presence of an organic base, in particular an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an organic base, namely triethanolamine, and at a temperature of from 50 to 100 ° C, preferably from 70 to 90 ° C . In addition, an alkali iodide may be introduced into the reaction medium as a catalyst. Hydrogenation of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (V) to give 3- - (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II is carried out in an inert solvent, such as such as methanol, ethanol, isopropanol or mixtures of said alcohols with water, in different proportions, at a temperature in the range of 20-60 ° C, preferably 45-55 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 20 atmospheres , preferably at a slightly higher pressure than atmospheric pressure, in the presence of a palladium / carbon catalyst in a proportion of 5 to 15% by weight with respect to the starting material V. Products V and II are isolated by conventional methods and do not require further purification.

Os compostos da fórmula geral III podem obter-se segundo um esquema de sintese de cinco passos. 0 cloreto de 4-tetra-hidropiranocarbonilo (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) e o 1,3-difluorobenzeno (VII) reagem em presença de tricloreto de alumínio anidro para dar o produto de acilação de Friedel-Crafts (2,4-di-fluoro-fenil)-(tetra-hidro-piran-4-il)metanona da fórmula VIII, quer seja num meio solvente adequado, tal como diclo-rometano ou 1,2-dicloroetano quer actuando como solvente em excesso do próprio 1,3-difluorobenzeno. A reacção efectua-se a uma temperatura entre 40 e 85°C, de preferência a cerca de 80°C. 0 produto isola-se pelos métodos convencionais e purifica-se por recristalização. A obtenção da oxima do composto VIII é efectuada por reacção dele mesmo com cloridrato de hidroxilamina 7 - iThe compounds of general formula III can be obtained according to a five-step synthetic scheme. The 4-tetrahydropyranocarbonyl chloride (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) and 1,3-difluorobenzene (VII) react in the presence of anhydrous aluminum trichloride to give the product (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydro-pyran-4-yl) methanone of formula VIII, whether in a suitable solvent medium, such as dichloromethane or 1,2- dichloroethane or by acting as the solvent in excess of the 1,3-difluorobenzene itself. The reaction is carried out at a temperature between 40 and 85øC, preferably at about 80øC. The product is isolated by conventional methods and purified by recrystallization. The oxime of compound VIII is obtained by reacting it with hydroxylamine hydrochloride 7-i

segundo os processos clássicos (ver, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry" J. March, 4» Edição, pág. 906). Obtem-se uma mistura (75:25) dos isómeros sin e anti da oxima da (2,4-difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-il)metanona da fórmula IX. Esta mistura de isómeros isola-se pelos métodos convencionais e, ou se pode utilizar para a reacção seguinte sem separação prévia dos referidos isómeros, ou se pode isolar a oxima sin maioritária por cromatografia de coluna sobre gel de sílica. 8according to the classical methods (see, for example, " Advanced Organic Chemistry " J. March, 4, Edition, page 906). A mixture (75:25) of the syn and anti isomers of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime of formula IX is obtained. This mixture of isomers is isolated by conventional methods and can be used for the next reaction without prior separation of said isomers or the major oxime oxime can be isolated by column chromatography on silica gel. 8

X Ν-ΟX Ν

Ν-Ο(I.e.

Υ, Ζ = Cl, Br, I, CH3-S03-, p-CH3-C6H4-S03-Υ e Ζ iguais ou distintos entre si r A ciclização da mistura de oximas IX ou do correspondente isómero sin ao 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il)-benzo[d]isoxazole da fórmula X realiza-se num solvente e em presença de uma base adequada, como metanol, etanol e um hidróxido, carbonato ou bicarbonato alcalino ou então tetra-hidrofurano ou dioxano e um hidreto ou alcõxido alcalino. De preferência, utiliza-se metanol e hidróxido de potássio. A reacção efectua-se a temperaturas entre 50 e 100°C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura de reacção. 0 produto X é isolado pelos métodos convencionais. Deve-se separar do isómero não reagente da oxima IX de partida por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, em caso de se ter utilizado, como produto de partida, a mistura de oximas. A abertura do éter tetra-hidropiranílico no 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il)benzo[d]isoxazole (X) efectua-se utilizando-se uma série de reagentes segundo a natureza dos grupos X e Z que se pretendam nos compostos da fórmula geral III.The cyclization of the mixture of oximes IX or the corresponding sin isomer to 6-fluoro-3-pyridazin-3-yl, - (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula X is carried out in a solvent and in the presence of a suitable base, such as methanol, ethanol and an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate or tetrahydrofuran or dioxane and an alkali metal hydride or alkoxide. Preferably, methanol and potassium hydroxide are used. The reaction is carried out at temperatures between 50 and 100 ° C, preferably at the boiling temperature of the reaction mixture. The product X is isolated by conventional methods. The starting oxime IX should be separated from the non-reactive isomer of the starting oxime IX by column chromatography on silica gel, if the mixture of oximes is used as the starting material. The opening of the tetrahydropyranyl ether in 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole (X) is carried out using a series of reagents according to the nature of the groups X and Z which are desired in the compounds of the general formula III.

Assim, por exemplo, o tribrometo de fósforo em presença de ácido bromídrico ou ácido fosfórico a 140°C (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 11, 2528 (1979), C.A. 92., 128341 (1980)) proporciona directamente III (Y=Z=Br). 0 tratamento de X, quer seja com brometo de acetilo em presença de cloreto de zinco como catalisador (V. N. Odinov, Khim Prir. Soedin.(2), 272-6 (1989)), quer com brometo magnésico anidro em anidrido acético (D.J. Goldsmith, J. Org. Chem. Chem. 40, 3571 (1975)), seguido de saponificação do bromo-acetato obtido com carbonato de potássio em metanol à temperatura ambiente, proporciona o bromo-álcool XI (Y=Br). Analogamente, obtem-se XI (Y=I) por tratamento de X com iodeto de acetilo em acetonitrilo a refluxo (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23., 681 (1982)), seguido por saponificação do iodo-acetato intermediário obtido.Thus, for example, phosphorus tribromide in the presence of hydrobromic acid or phosphoric acid at 140Â ° C (P. Volynskii, Izv. Akad, Nauk SSSR Ser., 11, 2528 (1979), CA 92, 128341 1980)) directly provides III (Y = Z = Br). Treatment of X with either acetyl bromide in the presence of zinc chloride as catalyst (VN Odinov, Khim Prir. Soedin. (2), 272-6 (1989)) or with anhydrous magnesium bromide in acetic anhydride (DJ Goldsmith, J. Org. Chem., 40, 3571 (1975)), followed by saponification of the bromoacetate obtained with potassium carbonate in methanol at room temperature affords bromo-alcohol XI (Y = Br). Analogously, XI (Y = I) is obtained by treatment of X with acetyl iodide in refluxing acetonitrile (A. Oku, Tetrahedron Lett., 23, 681 (1982)), followed by saponification of the obtained intermediate iodoacetate.

Os halo-alcoóis da fórmula geral XI transformam-se nos produtos da fórmula geral III di-halogenados por tratamento com os reagentes clássicos de halo-desidroxilação de alcoóis tais como cloreto de tionilo, tri- e pentacloreto de fósforo, oxitricloreto de fósforo e tribrometo de fósforo (ver, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4a Edição, pág. 433). Do mesmo modo, o tratamento dos halo-alcoóis XI com um haleto de alquil- ou aril-sulfonilo, tal como cloreto de metano-sulfonilo ou de p-tolueno-sulfo-nilo, proporciona os correspondentes halo-metano-sulfonatos ou halo-p-tolueno-sulfonatos III. PARTE EXPERIMENTAL Exemplo 1 3-(2-dibenzilaminoetil)-2-metil-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pjri-doΓ1.2-alpjrimidin-4-ona (V). A uma solução de 25 g (0,1104 mol) de 3-(2-cloro-etil)-2-meti1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]piri-midin-4-ona em 125 ml de acetonitrilo adicionam-se 14 g (0,1666 mol) de bicarbonato de sódio e 24 g (0,1218 mol) de dibenzilamina. A mistura reflui durante 16 h. Reduz-se a temperatura para 5°C e agita-se durante 30 minutos a essa temperatura. Filtra-se por sucção, o sólido é suspenso em 125 ml de água e a mistura é aquecida a 60°C com agitação durante 1 h. Deixa-se arrefecer a suspensão à temperatura ambiente e agita-se durante 30 min. Filtra-se o sólido por sucção e seca-se sob vácuo a 40°C. Obtem-se 35,7 g de sólido branco.The halo alcohols of the general formula XI are converted into the dihalogenated general formula III products by treatment with the conventional halo-dehydroxylation reagents of alcohols such as thionyl chloride, phosphorus tri- and pentachloride, phosphorus oxychloride and tribromide of phosphorus (see, for example, " Advanced Organic Chemistry ", J. March, 4th Edition, page 433). Likewise, treatment of the halo alcohols XI with an alkyl- or arylsulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride or p-toluenesulphonyl, affords the corresponding halo-methanesulphonates or halo- p-toluenesulfonates III. EXPERIMENTAL EXAMPLE 1 3- (2-Dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrrolo [2,1-a] pyrimidin-4-one (V). To a solution of 25 g (0.1104 mol) of 3- (2-chloro-ethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2- a] pyr 4-one in 125 ml of acetonitrile is added 14 g (0.1666 mol) of sodium bicarbonate and 24 g (0.1218 mol) of dibenzylamine. The mixture was refluxed for 16 h. The temperature is reduced to 5øC and stirred for 30 minutes at that temperature. Filtration by suction, the solid is suspended in 125 ml of water and the mixture is heated at 60 ° C with stirring for 1 h. The suspension is allowed to cool to room temperature and stirred for 30 min. The solid is filtered off under suction and dried under vacuum at 40 ° C. 35.7 g of white solid are obtained.

Rdto.: 84%.Yield: 84%.

111°C111 ° C

Ponto de fusão: 110 11 - ΛMelting point: 110 11 - Λ

IR (KBr), cm1 : 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694. RMN, (CDCL3), S(ppm) dona) dona) 7,40-7,15 (sc, 10H; aromáticos) 3,80 (t J-6, 2H; ch2 piridopirimi- 3,65 (s, 4H; CH2 benzilo) 2,85 (t J—6, 2H; CH2 piridopirimi- 2,70 (sc, 2H; CH2 etileno) 2,60 (sc, 2H; CH2 etileno) 2,10 (s, 3H; CH3) 1,90 (sc, 4H; CH2 piridopirimido- na) .IR (KBr), cm -1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694. NMR (CDCl3), δ (ppm) dona) dona) 7.40-7.15 (sc , 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H, aromatic) 2H, CH2 ethylene), 2.60 (sc, 2H, CH2 ethylene), 2.10 (s, 3H, CH3), 1.90 (sc, 4H, CH2 pyridopyrimidone).

Anâlise elementar: % Calculada: % Encontrada: C25H29N3° (Ρ'Μ·: 387'53> C-77,49 H-7,54 N-10,84 C-77,36 H-7,59 N-10,77Elemental analysis:% Calc'd:% Found: C 25 H 29 N 3 O (Ρ'Μ ·: 387.53> C-77.49 H-7.54 N-10.84 C-77.36 H-7.59 N- 77

Exemplo 2 3-(2-aminoetil)-2-meti1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-piridor1.-2-alpirimidin-4-ona (II). A uma suspensão de 20g (0,0517 mol) de 3-(2-diben-zil-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[-1,2-a]pirimidin-4-ona em 100 ml de etanol adicionam-se 2 g de Pd/C a 10% e com 50% de humidade. A mistura hidrogena-se a 45—50°C até absorção de aproximadamente 2,7 1 de hidrogénio. Deixa-se arrefecer ã temperatura ambiente, filtra-se o catalisador através de decalite e elimina-se o solvente sob vácuo obtendo-se um resíduo oleoso que cristaliza por tratamento com heptano. Seca-se sob vazio à temperatura ambiente, obtendo-se 9,3 g de sólido branco.Example 2 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido1,2-appyrimidin-4-one (II). To a suspension of 20 g (0.0517 mol) of 3- (2-dienenyl-amino-ethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ -one] pyrimidin-4-one in 100 ml of ethanol is added 2 g of 10% Pd / C and 50% moisture. The mixture is hydrogenated at 45-50øC until up to about 2.7 l of hydrogen is absorbed. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, the catalyst is filtered through decalite and the solvent is removed under vacuum to give an oily residue which crystallizes by treatment with heptane. Dry under vacuum at room temperature to give 9.3 g of white solid.

Rdto.; 88%.Rdto .; 88%.

Ponto de fusão: 126°C IR (KBr), cm1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194 RMN, (CDCL3), δ(ppm) dona) dona e € ƒâ € ƒâ € ƒMelting point: 126 ° C IR (KBr), cm -1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194 NMR, (CDCl3), δ (ppm)

Análise elementar: % Calculada: % Encontrada: 3.90 (t J=6, 2H; CH2 piridopirimi-2,85 (t J=7, 4H; CH2 piridopirimi-CH2 etileno) 2.70 (t, J=7, 2H; CH2 etileno) 2,30 (s, 3H; CH3) 1.90 (sc, 4H; CH2 piridopirimidona) 1.70 (sa, 2H; NH2, deut.). C11 H17 N3 ° 207,28) C-63,74 H-8,27 N-20,27 C-63,69 H-8,26 N-20,35Elemental analysis:% Calc'd:% Found: 3.90 (t J = 6, 2H; CH2 pyridopyrim-2.85 (t J = 7.4H, CH2 pyridopyrimi-CH2 ethylene) 2.70 (t, J = 7, 2H, CH2 ethylene ) 2.30 (s, 3H, CH3) 1.90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidone) 1.70 (s, 2H, NH2, deut.) C11 H17 N3 O 207.28) C, 63.74; H, 8.27 N, 20.27. C, 63.69; H, 8.26, N, 20.35.

Exemplo 3 (2.4—difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-iH-metanona (VIII). A uma suspensão agitada de 61,3 g (0,460 mol) de tricloreto de alumínio anidro em 113 rol de 1,3-difluoroben-zeno, adiciona-se, gota-a-gota, 34,1 g (0,229 mol) de cloreto de 4-tetra-hidropira-nocarbonilo. A mistura reflui durante 20 h, deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e a mistura de reacção é vertida sobre 500 g de gelo e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de sal e secas sobre sulfato de sódio anidro. Evapora-se o solvente sob vácuo obtendo-se um óleo que cristaliza. Recristaliza-se com heptano, obtendo-se 41,4 g de sólido branco.To a stirred suspension of 61.3 g (0.460 mol) of anhydrous aluminum trichloride (113.3 g) of 1,3-difluorobenzen- benzene, 34.1 g (0.229 mol) of 4-tetrahydropyranocarbonyl chloride are added dropwise. The mixture is refluxed for 20 h, cooled to room temperature and the reaction mixture is poured into 500 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid, extracted three times with 200 ml of dichloromethane.The combined organic phases are washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. solvent in vacuo to give an oil which crystallizes. It is recrystallized from heptane to give 41.4 g of white solid.

Rdto.: 80%.Yield: 80%.

Ponto de fusão: 50 - 5l°C IR (KBr), cm1 : 3054, 2964, 1093. RMN, (CDCL3), í(ppm) : 7,85 6,90 4,05 3,50 3,30 1,85 Análise elementar: C12 % Calculada: C—63 % Encontrada: C-63 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, (ddd, 1H; aromático) (m, 2H; aromático) (dt, 2H; H-eq-a-O-THP) (m, 2H; H-ax-or-O-THP) (m, 1H; CH-C=0) (sc, 4H; THP). H12 F2 02 (P.M.: 226,22) 71 H-5,35 F-16,80 65 H-5,38 F-16,75IR (KBr), cm -1: 3054, 2964, 1093. NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.85 6.90 4.05 3.50 3.30 1, Elemental analysis: C12% Calculated: C-63% Found: C-632845, 1680, 1605, 1485, 1421, (ddd, 1H, aromatic) (m, 2H, aromatic) (dt, 2H, H-eq- (m, 2H, H-ax-or-O-THP) (m, 1H, CH-C = O) (sc, 4H; THP). H 12 F 2 O 2 (M.P .: 226.22) 71 H-5.35 F-16.80 65 H-5.38 F-16.75

Exemplo 4Example 4

Oxima da (2.4-difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-il^-metano-na ΠΧΪ. A uma solução de 31 g (0,137 mol de (2,4-difluoro-fenil)-(tetra-hidropiran-4-il)-metanona em 100 ml de etanol adiciona-se 10 g (0,144 mol) de cloridrato de hidroxilamina dissolvidos em 50 ml de água e 20 g (0,147 mol) de tri-hi-drato de acetato de sódio. A solução resultante reflui durante 10 h. Deixa-se arrefecer a mistura e evapora-se o etanol sob vácuo. Adiciona-se 100 ml de água, deixa-se arrefecer a suspensão resultante a 5°C e filtra-se o sólido, que se lava com água gelada e se seca a 40°C. Obtem-se 32,24 g de um sólido branco que é uma mistura (3:1) de oximas sin/anti.To a solution of 31 g (0.137 mol of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydro-pyran-4-yl) -methanone) yl) -methanone in 100 ml of ethanol is added 10 g (0.144 mol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 50 ml of water and 20 g (0.147 mol) of sodium acetate trihydrate. The mixture is allowed to cool and the ethanol is evaporated under vacuum 100 ml of water is added, the resulting suspension is allowed to cool to 5øC and the solid is filtered, washed with water cooled and dried at 40 DEG C. 32.24 g of a white solid which is a mixture (3: 1) of sin / anti oximes is obtained.

Rdto.: 98%. 14 A oxima siri desejada separa-se do seu isómero por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando-se hetano/acetato de etilo (7:3) como eluente.Diethyl .: 98%. The desired sine oxime is separated from its isomer by chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate (7: 3) as the eluent.

Ponto de fusão: 115 - H6°c IR (KBr), cm1 : 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845. RMN, (CDCL3), δ(ppm)IR (KBr), cm -1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845. NMR, (CDCl3), δ (ppm)

Análise elementar: % Calculada: % Encontrada: 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.) 7,15 (ddd, 1H; aromático) 6,95 (m, 2H; aromático) 4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP) 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP) 2.70 (m, 1H; CH-C=0) 1.70 (sc, 4H; THP). C12H13F2N°2 <P'M*: 241'63> C-59,65 H-5,42 F-13,24 N-5,80 C-59,61 H-5,48 F-13,19 N-5,82Elemental analysis:% Calculated:% Found: 8.10 (s, 1H, N-OH, deuter.) 7.15 (ddd, 1H, aromatic) 6.95 (m, 2H, aromatic) 4.00 (dt, 2H, H-eq-a0-THP) 3.40 (m, 2H; H-ax-aO-THP) 2.70 (m, 1H, CH-C = O) 1.70 (sc, 4H; THP). C12H13F2NO2 < P'M *: 241'63 > C-59.65 H-5.42 F-13.24 N-5.80 C-59.61 H-5.48 F-13.19 N-5.82

Exemplo 5 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il^-benzordlisoxazole (ΧΪ.Example 5 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) -benzordisoisoxazole (ΧΪ.

Adiciona-se 10 g (0,0415 mol) da oxima sin da (2,4-difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-il)-metanona a uma solução de 3 g (0,0454 mol) de hidróxido de potássio a 85% em 100 ml de metanol. A mistura reflui durante 1 h. Deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e evapora-se o solvente até à secura. Adiciona-se 50 ml de água. A suspensão resultante é agitada durante 15 minutos e filtra-se o sólido, que é bem lavado com água. O sólido branco obtido é seco sob vazio a 40°C. Obtem-se 9,0 g de 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il)--benzo[d]isoxazole.To a solution of 3 g (0.0454 mol) of potassium hydroxide (10 g, 0.0415 mol) of the (2, 4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) -methanone oxime to 85% in 100 ml of methanol. The mixture was refluxed for 1 h. Allow to cool to room temperature and evaporate the solvent to dryness. 50 ml of water is added. The resulting suspension is stirred for 15 minutes and the solid is filtered, which is washed well with water. The white solid obtained is dried under vacuum at 40 ° C. 9.0 g of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole is obtained.

Rdto.: 98%.Diethyl .: 98%.

Ponto de fusão: 86 - 87°C IR (KBr), cm1 : 2956, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840. RMN, (CDCL3), S(ppm) : 7,65 (dd, 1H; aromático) 7,25 (dd, 1H; aromático) 7,05 (ddd, 1H; aromático) 4,10 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP) 3,60 (ddd, 2H; H-ax-e-O-THP) 3,35 (m, 1H; CH-C=N) 2,10 (sc, 4H; THP). Análise elementar: C12H12FN°2 221,23) % Calculada: C-65,15 H—5,47 F-8,59 N-6,33 % Encontrada: C-65,22 H-5,52 F-8,65 N-6,29Melting point: 86-87Â ° C IR (KBr), cm -1: 2956, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840. NMR (CDCl3), Î'(ppm): 7.65 (dd, 1H, aromatic ) 7.25 (dd, 1H, aromatic) 7.05 (ddd, 1H, aromatic) 4.10 (dt, 2H, H-eq-a0-THP) 3.60 (ddd, 2H, H-ax-eO -THP) 3.35 (m, 1H; CH-C = N) 2.10 (sc, 4H; THP). Elemental analysis: C 12 H 12 FN 2 221.23)% Calculated: C-65.15 H-5.47 F-8.59 N-6.33% Found: C 65.22 H 5.52 F 8, 65 N-6.29

Exemplo 6 3-(6-fluoro-benzordlisoxazol-3-iH-5-iodopentan-l-ol_f XI.Example 6 3- (6-fluoro-benzisoxazol-3-yl) -5-iodopentan-1-ol.

X=IU A 3,4 g (0,0154 mol de 6-fluoro-3-(tetra-hidropi-ran-4-il)-benzo[d]isoxazole dissolvidos em 20 ml de acetoni-trilo seco adiciona-se sucessivamente 8,147 g (0,054 mol) de iodeto de sódio e 3,3 ml (0,0462 mol) de cloreto de acetilo, A mistura reflui sob atmosfera azoto seco durante 8 h. A mistura de reacção deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e é vertida sobre uma solução de 20 g de metabissulfito de sódio em 60 ml de água. Evapora-se o acetonitrilo sob vácuo e extrai-se três vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 50 ml de solução aquosa saturada de sal e são secas sobre sulfato de sódio anidro. Evapora-se o solvente sobre vacuo e o resíduo oleoso é dissolvido em 20 ml de metanol. Adiciona-se 2,13 g (0,0154 Λ3.4 g (0.0154 mol of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole dissolved in 20 ml of dry acetonitrile is added successively The mixture was refluxed under nitrogen and dried over anhydrous magnesium sulfate solution. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and was cooled to -78 ° C. poured into a solution of 20 g of sodium metabisulfite in 60 ml of water.The acetonitrile was evaporated under vacuum and extracted three times with 50 ml of dichloromethane.The combined organic phases were washed with 50 ml of saturated aqueous solution of The solvent is evaporated in vacuo and the oily residue is dissolved in 20 ml of methanol 2.13 g (0.0154 mol) of

mol) de carbonato de potássio anidro e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se 7,8 ml de ácido clorídrico 3N, evapora-se o metanol sob vácuo e o resíduo é repartido entre 20 ml de água e 20 ml de dicloro-metano. Separa-se a fase orgânica, que é seca sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o solvente até à secura, sob vácuo. Obtem-ae 3,54 g de um óleo dc 3-(6-fluoro-benzo[d]— isoxazol-3-il)-5-iodopentan-l-ol.mol) of anhydrous potassium carbonate and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 7.8 ml of 3N hydrochloric acid are added, the methanol is evaporated under vacuum and the residue is partitioned between 20 ml of water and 20 ml of dichloromethane. The organic phase is separated, which is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness under vacuum. There is obtained 3.54 g of a 3- (6-fluoro-benzo [d] -isoxazol-3-yl) -5-iodopentan-1-ol oil.

Rdto.: 66%.Diethyl .: 66%.

O produto pode ser purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, utilizando-se heptano/acetato de etilo (7:3) como eluente.The product can be purified by silica gel column chromatography using heptane / ethyl acetate (7: 3) as the eluent.

IR (KBr), cm 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840 • RMN, (CDCL3), S(ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromático) 7,25 (sss , 1H ; aromático) 7,10 (ddd , 1H ; aromático) 3,65 (sc, 3H; CH—C=N e CH2-OH) 3,15 (m, 2H; CH2_I) 2,40 (m, 2H; ch2-ch2-oh) 2,10 (m, 2H; ch2-ch2-i) 1,70 (s, 1H; -OH, deut.) Análise elementar: C12H13FIN°2 (P.M.: 349,14) % Calculada: N-4,01 % Encontrada: N-3,95 C-41,28 H-3,75 F-5,44 1-36,35 C-41,32 H-3,82 F-5,39 1-36,24 17 17IR (KBr) cm-1: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840 â € ƒâ € ƒâ € ƒNMR (CDCl3), Î'(ppm): 7.75 (dd, 1H, aromatic) 7.25 (s, 1H, aromatic) 7.10 (ddd, 1H, aromatic) 3.65 (sc, 3H, CH-C = N and CH 2 -OH) 3.15 (m, 2H, CH 2, , 2H), 2.10 (m, 2H, ch2-ch2-i), 1.70 (s, 1H, -OH, deut.) Elemental analysis: C 12 H 13 FIN 2 (MW: 349.14) % Calc'd: N-4.01% Found: N = 3.95 C-41.28 H-3.75 F-5.44 1-36.35 C-41.32 H-3.82 F- 39 1-36,24 17 17

Exemplo 7Example 7

Metanossulfato de 2-(6-fluoro-benzordiisoxazol-3-il)-4-iodo--pentilo ΠΙΙ. X=I. Y=-0-S02-CH3) A uma solução de 3,533 g (0,01 mol) de 3-(6-fluo-ro-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-iodopentan-l-ol em 20 ml de diclorometano seco, pré-arrefecida a 0°C, adiciona-se sucessivamente 2 ml (0,0143 mol) de trietilamina e 1,1 ml (0,0143 mol) de cloreto de metanossulfonilo em 10 ml de diclorometano. A mistura é agitada a 0 - 5°C durante 1 hora. Adiciona-se 20 ml de água, decanta-se e extrai-se duas vezes a fase aquosa com 20 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são sucessivamente lavadas com 20 ml de ácido clorídrico IN com 20 ml de solução aquosa saturada de sal. Seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o solvente até à secura, proporcionando 3,48 g de um óleo de metanossulfato de 2-(6—fluoro-benzo[d]isoxazol—3—il)—4—iodo—penti-lo.2- (6-Fluoro-benzisoxazol-3-yl) -4-iodo-pentyl-methanesulfate. X = I. Y = -O-S02 -CH3) To a solution of 3.533 g (0.01 mol) of 3- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentan- 20 ml of dry dichloromethane, pre-cooled to 0Â ° C, 2 ml (0.0143 mol) of triethylamine and 1.1 ml (0.0143 mol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane are successively added. The mixture is stirred at 0-5 ° C for 1 hour. Add 20 ml of water, decant and extract the aqueous phase twice with 20 ml of dichloromethane. The combined organic phases are successively washed with 20 ml of 1N hydrochloric acid with 20 ml of saturated aqueous brine. Dry over anhydrous sodium sulfate and evaporate the solvent to dryness, yielding 3.48 g of a 2- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodo methanesulfonate oil I thought.

Rdto.: 81% . IR (KBr), cm1 : 3090, 2930, RMN, (CDCL3), δ(ppm) : 7,75 7,30 7.15 4,20 3,60 3.15 2,95 2,35 1615, 1350, 1175, 955, 820. (dd, 1H; aromático) (dd, 1H; aromático) (ddd, 1H [; aromático (m, 2H; CH2-°3s) (m, 1H; CH-C=N) (m, 2H; CH2-1) (s, 3H; CH3-S03 -) (SC, 4H; CH, CH2-CH2-°3S->Yield: 81%. IR (KBr), cm -1: 3090, 2930, NMR, (CDCl 3), δ (ppm): 7.75 7.30 7.15 4.20 3.60 3.15 2.95 2.35 1615, 1350, 1175, 955, 820. (dd, 1H, aromatic) (dd, 1H, aromatic) (ddd, 1H, aromatic (m, 2H, CH2 -o3s) (m, 1H; -1) (s, 3H; CH 3 -SO 3 -) (SC, 4H; CH, CH 2 -CH 2 -? 3S->

1818

Análise elementar: C,„H,^FINO„S (P.M.: 426,73) 13 15 4 % Calculada: C-36,59 H-3,54 F-4,45 1-29,74 N-3,28 S-7,51 % Encontrada: C-36,62 H-3,60 F-4,50 1-29,69 N-3,33 S-7,60 8 € ƒâ € ƒâ € ƒElemental Analysis: Calculated: C-36.59 H-3.54 F-4.45 1-29.74 N-3.28 (m, S-7.51% Found: C-36.62 H-3.60 F-4.50 1-29.69 N-3.33 S-7.60

ExemploExample

3 — -Γ2 — Γ4—f 6-f luoro-benzof dl isoxazol-3-ϊΙΪ -piperidin-l-ill-eti-l>-2-metil-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-piridor12-alPÍrimidin-4--ona3 m3-piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin- 4-one3 m

Dissolve-se 20 g (0,08 mol) de 3-(2-aminoetil)-2--metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e 34,2 g (0,08 mol) de metanossulfato de 2-(6-fluoro-benzo[d]-isoxazol-3-il)-4-iodo-pentilo em 300 ml de acetonitrilo. Adiciona-se 17 g (0,2 mol) de bicarbonato de sódio e a suspensão resultante é levada a ebulição durante 6 h. Arrefece-se à temperatura ambiente e evapora-se o solvente sob vácuo. Adiciona-se 300 ml de água e a suspensão é levada a ebulição durante 30 minutos com agitação.20 g (0.08 mol) of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4 -one and 34.2 g (0.08 mol) of 2- (6-fluoro-benzo [d] -isoxazol-3-yl) -4-iodo-pentyl methanesulfate in 300 ml of acetonitrile. 17 g (0.2 mol) of sodium bicarbonate is added and the resulting suspension is boiled for 6 h. Cool to room temperature and evaporate the solvent in vacuo. Add 300 ml of water and the suspension is boiled for 30 minutes with stirring.

Arrefece-se ã temperatura ambiente e filtra-se o sólido ocre claro, que se lava com água e se seca a 50°C. Após recristalização com etanol, obtem-se 26,3 g de 3-{2-[4--(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il)-etil}-2--metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, como sólido branco.Cool to room temperature and filter the light ocher solid, which is washed with water and dried at 50 ° C. After recrystallization from ethanol, 26.3 g of 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl) -ethyl} -2- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid.

Rdto.: 80%.Yield: 80%.

Ponto de fusão: 170°C 19 IR (KBr), cm1 : 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122. RMN, (CDCL3), δ(ppm) : 7,75 7,25 7,05 3,95 3,15 2,85 2,75 2,55 2,30 2,10 1,90 (dd, 1H; aromático) (dd, 1H; aromático) (ddd, 1H; aromático) (t, 2H; CH2 piridopirimidina) (sc, 3H; piper.) (t, 2H; CH2 piridopirimidina) (sc, 2H; etileno) (sc, 2H; etileno) (s, 3H; CH3) (sc, 4H; piper.,piridopirim.) (sc, 6H; piper.,piridopirim.)Melting point: 170 ° C IR (KBr), cm -1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122. NMR, (CDCl 3), δ (ppm): 7.75 7.25 7.05 3.95 3.15 2.85 2.75 2.55 2.30 2.10 1.90 (dd, 1H, aromatic) (dd, 1H, aromatic) (ddd, 1H, aromatic) (t, 2H, CH2 pyridopyrimidine) (sc, 3H, CH 3) (sc, 4H, piper, pyridopyrim) (sc, 2H); , 6H, piper, pyridopyrim)

Análise elementar: C23H2?FN402 (P.M.: 410,49) % Calculada: % Encontrada: H-6,63 H-6,70 C—67,30 C-67,16 F—4,63 F—4,57 N—13,65 N-13,72Elemental analysis: C 23 H 22 FN 402 (MW: 410.49)% Calculated:% Found: H-6.63 H-6.70 C-67.30 C-67.16 F-4.63 F-4.57 N -13.65 N-13.72

Lisboa, 9 de Fevereiro de 1995Lisbon, 9 February 1995

JORGE CRUZJORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOfi CQRDON, 10 - A 3a 1200 USBOAOfficial Agent of Industrial Property RUA VICTOfi CQRDON, 10 - A 3a 1200 USBOA

Claims (1)

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a obtenção de 3-{2-[4-(6-fluo-ro-benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula geral I N-0In one embodiment, A method for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6- , 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of the general formula I 0 N. F ch3 I caracterizado por se fazer reagir a 3-(2-aminoetil)-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, da fórmula II, com compostos da fórmula geral III(2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4 -one of formula II with compounds of general formula III em que Y e 2 são grupos separáveis, tais como halogéneo ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si, na presença de um solvente e uma base adequados. 2a. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com ain which Y and Z are the same as or different from each other, in the presence of a suitable solvent and base, such as halogen or an alkyl or arylsulfonyloxy group. 2a. A process for the preparation of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -piperidine] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one according to 22 reivindicação 1, (çajracterizado potj a reacção se efectuar num solvente polar, tal como um álcool de baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol, de preferência etanol, ou em solventes apróticos polares como acetoni-trilo, N,N,-dimetilformamida ou N-metil-pirrolidona, de preferência acetonitrilo. 3â. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 e 2, (caracterizado___porj a reacção se ν efectuar em presença de uma base orgânica, tal como uma amina terciária ou heterocíclica, de preferência trietilami-na, ou uma base inorgânica, tal como um hidróxido, um carbonato ou um bicarbonato alcalino ou uma mistura deles, de preferência bicarbonato de sódio. 4a. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-meti1-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações la 3, gearacterizado por,a reacção se efectuar a uma temperatura compreendida entre 40 e 120°C, de preferência a 80°C.wherein the reaction is carried out in a polar solvent such as a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably ethanol, or in polar aprotic solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preferably acetonitrile 3. A process for the preparation of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -piperidine ] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one according to claims 1 and 2, characterized in that the reaction is ν is carried out in the presence of an organic base, such as a tertiary or heterocyclic amine, preferably triethylamine, or an inorganic base, such as an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate or a mixture thereof, preferably sodium bicarbonate. 4. A process for the preparation of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -piperidine] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9 -tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine -4-one according to claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of from 40 to 120øC, preferably at 80øC. 5a. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-meti1-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 a 4, jcaracterizado por, nos compostos da fórmula geral III, os dois grupos importantes Y e Z serem de preferência um átomo de iodo e um grupo metanossulfoniloxi. 6 â ' — Produto, ícaraoterizadn por( ser a 3-(2— amino— etil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin--4-ona da fórmula II, intermediário reagente no processo para a’ obtenção de 3—[2—[4—(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3--il)-piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido- 3 [1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 a 5. ; ·') /· »· - « 0 1 ή íl ’ { 7a. - Produtos, Icaracterizados por, apresentarem a fórmula geral III, em que Y e Z são grupos separáveis, tais como halogéneo ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si, intermediários reagentes no processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6--fluoro-1,2-benzisoxazol-t3-il)-piperidino]etil]-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 a 5. Lisboa, 9 de Fevereiro de 19955a. A process for the preparation of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -piperidino] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one according to claims 1 to 4, characterized in that in the compounds of general formula III the two major groups Y and Z are preferably of iodine and a methanesulfonyloxy group. The product is characterized by (3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin- 4-one of the formula II, reagent intermediate in the procedure for the preparation of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -piperidino] ethyl] -2- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-3 [1,2-a] pyrimidin-4-one according to claims 1 to 5; (7a. Characterized in that Y and Z are separable groups such as halogen or an alkyl- or arylsulfonyloxy group, Y and Z being the same or different from each other, reactive intermediates in the process for the preparation of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -piperidino] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one according to claims 1 to 5. Lisbon, 9 February 1995 Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10 - A 3* 1200 USBOAOfficial Agent of Industrial Property RUA VICTOR CORDON, 10 - A 3 * 1200 USBOA
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