PT101654A

PT101654A - Processo para a obtencao de 3-<<2-{4-(6-fluoro-benzo-{d}-isoxazol-3-il)piperidin-1-il}-etil>>-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4h-pirido-{1,2-a}pirimidin-4-ona

Info

Publication number: PT101654A
Application number: PT101654A
Authority: PT
Inventors: Pere Dalmases Barjoan; Francisco Marquillas Olondriz; Ana Bosch Rovira; Jose Maria Caldero Ges; Juan Huguet Clotet; Juan Carlos Del Castillo Nieto
Original assignee: Vita Invest Sa
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-09
Publication date: 1995-09-12
Also published as: PL307200A1; AT405401B; EG20877A; FI950579A0; KR950032196A; SK281752B6; HUT70169A; NO950501D0; HU222110B1; SK15695A3; PT101654B; NO950501L; ATA24995A; CZ32995A3; KR100221108B1; HU9500418D0; FI110000B; CZ286398B6; PL181420B1; GR1002344B

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A OBTENÇÃO DE 3-{2-[4-(6-FLUORO-BENZO-[d] ISOXAZOIi-3-IL) PIPERIDIN-l-IL] -ETIl·}-2-METIL--6,7,8,9-TETRA-HIDRO-4H-PIRIDO-[1, 2-a]PIRIMI-DIN-4-0NA E SEUS INTERMEDIÁRIOS"

O presente invento diz respeito a um processo para a obtenção de 3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula geral I N-0

I composto que tem aplicações farmacêuticas pelas suas propriedades antipsicóticas. São também objecto do presente invento 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II e os produtos da fórmula geral III, em que Y e Z são grupos separáveis, tais como halogénio ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si. Ambos os produtos são os intermediários reagentes no processo atrás mencionado. 2 2

Os produtos II e III, assim como alguns dos seus precursores, não foram descritos anteriormente.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Na patente EP 196132 descrevem-se quatro processos distintos para a obtenção da 3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetra-hi-dro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona. Três deles consistem na formação do sistema de 2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-piri-do[l,2-a]pirimidin-4-ona por meio de processos distintos de condensação e ciclização. O quarto processo consiste na reacção de N-alquilação de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)]-ben-zo[d]isoxazole com a 3-(2-cloroetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra--hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona ou análogos com grupos separáveis distintos.

Nas patentes ES 2006888 e ES 2006889 descrevem-se processos que consistem em tipos distintos de ciclização final do anel de isoxazole. A preparação de N-alquil- ou N-aril-piperidinas, em que se fundamenta o presente invento, encontra-se descrita na literatura química, tanto por reacção de 1,5-di-halo-pentanos com aminas primárias (J. von Braun, Chem. Ber., 37. 3210 (1904); 32, 4351 (1906); 40 3914 e 3930 (1907);42, 2048 r 3

e 2052 (1909), como por reacção de 1,5-bis-alquil- ou aril sulfoniloxipentanos e aminas primárias (K. Reynolds, J. Aaer. Chem. Soc., 72, 1597 (1950)).

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO O processo para a obtenção da 3-{2-[4-(6-fluoro--benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula I, objecto do presente invento, consiste em se fazer reagir a 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pi-rido[l,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II com os produtos da fórmula geral III, em que Y e Z são grupos separáveis, tais como halogénio ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si, de acordo com o seguinte esquema:

I A reacção efectua-se num solvente polar, nomeadamente um álcool de baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol, de preferência etanol, ou em solventes apróticos polares como acetonitrilo, N,N,-dime-tilformamida ou N-metil-pirrolidona, de preferência acetonitrilo, em presença de uma base orgânica, tal como trietil-amina, ou inorgânica, tal como um hidróxido, ura carbonato ou um bicarbonato alcalino, a uma temperatura compreendida entre 40 e 120°C, de preferência a 80°C. O produto I obtido é isolado pelos métodos convencionais e purificado por recristalização.

Os compostos das fórmulas II e III, necessários para o desenvolvimento do processo que se reivindica, não foram descritos anteriormente e são também objecto do presente invento. A 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H--pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II pode ser obtida de acordo com o esquema de síntese seguinte: 5 - Λ

A reacção de substituição do cloro na 3-(2-cloro-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]piri-midin-4-ona (IV) (JP 52005797; H.Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29 75-98 (1977)) por dibenzilamina para dar a 3-(2-dibenzilaminoetil)-2-roetil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-piri-do[l,2-a]pirimidin-4-ona (V) realiza-se num solvente apropriado, tal como acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N-me-tilpirrolidona ou metanol, em presença de uma base orgânica, nomeadamente um hidróxido, um carbonato ou um bicarbonato alcalino, ou de uma base orgânica, nomeadamente r trietanolamina, e a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, de preferência entre 70 e 90°C. Adicionalmente, pode introduzir-se um iodeto alcalino no meio de reacção, como catalisador. A hidrogenação da 3-(2-dibenzilaminoetil)-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona (V) para dar a 3-(2-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H--pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula II realiza-se num solvente inerte, tal como metanol, etanol, isopropanol ou misturas dos referidos alcoóis com ãgua, em proporções distintas, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C, de preferência entre 45 e 55°C, e a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 20 atmosferas, de preferência a uma pressão ligeiramente superior à atmosférica, em presença de um catalisador de paladio/carbono numa proporção situada entre 5 e 15%, em peso, relativamente ao produto de partida V. Os produtos V e II isolam-se pelos métodos convencionais e não requerem posterior purificação.

Os compostos da fórmula geral III podem obter-se segundo um esquema de sintese de cinco passos. 0 cloreto de 4-tetra-hidropiranocarbonilo (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) e o 1,3-difluorobenzeno (VII) reagem em presença de tricloreto de alumínio anidro para dar o produto de acilação de Friedel-Crafts (2,4-di-fluoro-fenil)-(tetra-hidro-piran-4-il)metanona da fórmula VIII, quer seja num meio solvente adequado, tal como diclo-rometano ou 1,2-dicloroetano quer actuando como solvente em excesso do próprio 1,3-difluorobenzeno. A reacção efectua-se a uma temperatura entre 40 e 85°C, de preferência a cerca de 80°C. 0 produto isola-se pelos métodos convencionais e purifica-se por recristalização. A obtenção da oxima do composto VIII é efectuada por reacção dele mesmo com cloridrato de hidroxilamina 7 - i

segundo os processos clássicos (ver, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry" J. March, 4» Edição, pág. 906). Obtem-se uma mistura (75:25) dos isómeros sin e anti da oxima da (2,4-difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-il)metanona da fórmula IX. Esta mistura de isómeros isola-se pelos métodos convencionais e, ou se pode utilizar para a reacção seguinte sem separação prévia dos referidos isómeros, ou se pode isolar a oxima sin maioritária por cromatografia de coluna sobre gel de sílica. 8

X Ν-Ο

Ν-Ο

Υ, Ζ = Cl, Br, I, CH3-S03-, p-CH3-C6H4-S03-Υ e Ζ iguais ou distintos entre si r A ciclização da mistura de oximas IX ou do correspondente isómero sin ao 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il)-benzo[d]isoxazole da fórmula X realiza-se num solvente e em presença de uma base adequada, como metanol, etanol e um hidróxido, carbonato ou bicarbonato alcalino ou então tetra-hidrofurano ou dioxano e um hidreto ou alcõxido alcalino. De preferência, utiliza-se metanol e hidróxido de potássio. A reacção efectua-se a temperaturas entre 50 e 100°C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura de reacção. 0 produto X é isolado pelos métodos convencionais. Deve-se separar do isómero não reagente da oxima IX de partida por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, em caso de se ter utilizado, como produto de partida, a mistura de oximas. A abertura do éter tetra-hidropiranílico no 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il)benzo[d]isoxazole (X) efectua-se utilizando-se uma série de reagentes segundo a natureza dos grupos X e Z que se pretendam nos compostos da fórmula geral III.

Assim, por exemplo, o tribrometo de fósforo em presença de ácido bromídrico ou ácido fosfórico a 140°C (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 11, 2528 (1979), C.A. 92., 128341 (1980)) proporciona directamente III (Y=Z=Br). 0 tratamento de X, quer seja com brometo de acetilo em presença de cloreto de zinco como catalisador (V. N. Odinov, Khim Prir. Soedin.(2), 272-6 (1989)), quer com brometo magnésico anidro em anidrido acético (D.J. Goldsmith, J. Org. Chem. Chem. 40, 3571 (1975)), seguido de saponificação do bromo-acetato obtido com carbonato de potássio em metanol à temperatura ambiente, proporciona o bromo-álcool XI (Y=Br). Analogamente, obtem-se XI (Y=I) por tratamento de X com iodeto de acetilo em acetonitrilo a refluxo (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23., 681 (1982)), seguido por saponificação do iodo-acetato intermediário obtido.

Os halo-alcoóis da fórmula geral XI transformam-se nos produtos da fórmula geral III di-halogenados por tratamento com os reagentes clássicos de halo-desidroxilação de alcoóis tais como cloreto de tionilo, tri- e pentacloreto de fósforo, oxitricloreto de fósforo e tribrometo de fósforo (ver, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4a Edição, pág. 433). Do mesmo modo, o tratamento dos halo-alcoóis XI com um haleto de alquil- ou aril-sulfonilo, tal como cloreto de metano-sulfonilo ou de p-tolueno-sulfo-nilo, proporciona os correspondentes halo-metano-sulfonatos ou halo-p-tolueno-sulfonatos III. PARTE EXPERIMENTAL Exemplo 1 3-(2-dibenzilaminoetil)-2-metil-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pjri-doΓ1.2-alpjrimidin-4-ona (V). A uma solução de 25 g (0,1104 mol) de 3-(2-cloro-etil)-2-meti1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]piri-midin-4-ona em 125 ml de acetonitrilo adicionam-se 14 g (0,1666 mol) de bicarbonato de sódio e 24 g (0,1218 mol) de dibenzilamina. A mistura reflui durante 16 h. Reduz-se a temperatura para 5°C e agita-se durante 30 minutos a essa temperatura. Filtra-se por sucção, o sólido é suspenso em 125 ml de água e a mistura é aquecida a 60°C com agitação durante 1 h. Deixa-se arrefecer a suspensão à temperatura ambiente e agita-se durante 30 min. Filtra-se o sólido por sucção e seca-se sob vácuo a 40°C. Obtem-se 35,7 g de sólido branco.

Rdto.: 84%.

111°C

Ponto de fusão: 110 11 - Λ

IR (KBr), cm1 : 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694. RMN, (CDCL3), S(ppm) dona) dona) 7,40-7,15 (sc, 10H; aromáticos) 3,80 (t J-6, 2H; ch2 piridopirimi- 3,65 (s, 4H; CH2 benzilo) 2,85 (t J—6, 2H; CH2 piridopirimi- 2,70 (sc, 2H; CH2 etileno) 2,60 (sc, 2H; CH2 etileno) 2,10 (s, 3H; CH3) 1,90 (sc, 4H; CH2 piridopirimido- na) .

Anâlise elementar: % Calculada: % Encontrada: C25H29N3° (Ρ'Μ·: 387'53> C-77,49 H-7,54 N-10,84 C-77,36 H-7,59 N-10,77

Exemplo 2 3-(2-aminoetil)-2-meti1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-piridor1.-2-alpirimidin-4-ona (II). A uma suspensão de 20g (0,0517 mol) de 3-(2-diben-zil-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[-1,2-a]pirimidin-4-ona em 100 ml de etanol adicionam-se 2 g de Pd/C a 10% e com 50% de humidade. A mistura hidrogena-se a 45—50°C até absorção de aproximadamente 2,7 1 de hidrogénio. Deixa-se arrefecer ã temperatura ambiente, filtra-se o catalisador através de decalite e elimina-se o solvente sob vácuo obtendo-se um resíduo oleoso que cristaliza por tratamento com heptano. Seca-se sob vazio à temperatura ambiente, obtendo-se 9,3 g de sólido branco.

Rdto.; 88%.

Ponto de fusão: 126°C IR (KBr), cm1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194 RMN, (CDCL3), δ(ppm) dona) dona e

Análise elementar: % Calculada: % Encontrada: 3.90 (t J=6, 2H; CH2 piridopirimi-2,85 (t J=7, 4H; CH2 piridopirimi-CH2 etileno) 2.70 (t, J=7, 2H; CH2 etileno) 2,30 (s, 3H; CH3) 1.90 (sc, 4H; CH2 piridopirimidona) 1.70 (sa, 2H; NH2, deut.). C11 H17 N3 ° 207,28) C-63,74 H-8,27 N-20,27 C-63,69 H-8,26 N-20,35

Exemplo 3 (2.4—difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-iH-metanona (VIII). A uma suspensão agitada de 61,3 g (0,460 mol) de tricloreto de alumínio anidro em 113 rol de 1,3-difluoroben-zeno, adiciona-se, gota-a-gota, 34,1 g (0,229 mol) de cloreto de 4-tetra-hidropira-nocarbonilo. A mistura reflui durante 20 h, deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e a mistura de reacção é vertida sobre 500 g de gelo e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de sal e secas sobre sulfato de sódio anidro. Evapora-se o solvente sob vácuo obtendo-se um óleo que cristaliza. Recristaliza-se com heptano, obtendo-se 41,4 g de sólido branco.

Rdto.: 80%.

Ponto de fusão: 50 - 5l°C IR (KBr), cm1 : 3054, 2964, 1093. RMN, (CDCL3), í(ppm) : 7,85 6,90 4,05 3,50 3,30 1,85 Análise elementar: C12 % Calculada: C—63 % Encontrada: C-63 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, (ddd, 1H; aromático) (m, 2H; aromático) (dt, 2H; H-eq-a-O-THP) (m, 2H; H-ax-or-O-THP) (m, 1H; CH-C=0) (sc, 4H; THP). H12 F2 02 (P.M.: 226,22) 71 H-5,35 F-16,80 65 H-5,38 F-16,75

Exemplo 4

Oxima da (2.4-difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-il^-metano-na ΠΧΪ. A uma solução de 31 g (0,137 mol de (2,4-difluoro-fenil)-(tetra-hidropiran-4-il)-metanona em 100 ml de etanol adiciona-se 10 g (0,144 mol) de cloridrato de hidroxilamina dissolvidos em 50 ml de água e 20 g (0,147 mol) de tri-hi-drato de acetato de sódio. A solução resultante reflui durante 10 h. Deixa-se arrefecer a mistura e evapora-se o etanol sob vácuo. Adiciona-se 100 ml de água, deixa-se arrefecer a suspensão resultante a 5°C e filtra-se o sólido, que se lava com água gelada e se seca a 40°C. Obtem-se 32,24 g de um sólido branco que é uma mistura (3:1) de oximas sin/anti.

Rdto.: 98%. 14 A oxima siri desejada separa-se do seu isómero por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando-se hetano/acetato de etilo (7:3) como eluente.

Ponto de fusão: 115 - H6°c IR (KBr), cm1 : 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845. RMN, (CDCL3), δ(ppm)

Análise elementar: % Calculada: % Encontrada: 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.) 7,15 (ddd, 1H; aromático) 6,95 (m, 2H; aromático) 4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP) 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP) 2.70 (m, 1H; CH-C=0) 1.70 (sc, 4H; THP). C12H13F2N°2 <P'M*: 241'63> C-59,65 H-5,42 F-13,24 N-5,80 C-59,61 H-5,48 F-13,19 N-5,82

Exemplo 5 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il^-benzordlisoxazole (ΧΪ.

Adiciona-se 10 g (0,0415 mol) da oxima sin da (2,4-difluorofenil)-(tetra-hidropiran-4-il)-metanona a uma solução de 3 g (0,0454 mol) de hidróxido de potássio a 85% em 100 ml de metanol. A mistura reflui durante 1 h. Deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e evapora-se o solvente até à secura. Adiciona-se 50 ml de água. A suspensão resultante é agitada durante 15 minutos e filtra-se o sólido, que é bem lavado com água. O sólido branco obtido é seco sob vazio a 40°C. Obtem-se 9,0 g de 6-fluoro-3-(tetra-hidropiran-4-il)--benzo[d]isoxazole.

Rdto.: 98%.

Ponto de fusão: 86 - 87°C IR (KBr), cm1 : 2956, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840. RMN, (CDCL3), S(ppm) : 7,65 (dd, 1H; aromático) 7,25 (dd, 1H; aromático) 7,05 (ddd, 1H; aromático) 4,10 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP) 3,60 (ddd, 2H; H-ax-e-O-THP) 3,35 (m, 1H; CH-C=N) 2,10 (sc, 4H; THP). Análise elementar: C12H12FN°2 221,23) % Calculada: C-65,15 H—5,47 F-8,59 N-6,33 % Encontrada: C-65,22 H-5,52 F-8,65 N-6,29

Exemplo 6 3-(6-fluoro-benzordlisoxazol-3-iH-5-iodopentan-l-ol_f XI.

X=IU A 3,4 g (0,0154 mol de 6-fluoro-3-(tetra-hidropi-ran-4-il)-benzo[d]isoxazole dissolvidos em 20 ml de acetoni-trilo seco adiciona-se sucessivamente 8,147 g (0,054 mol) de iodeto de sódio e 3,3 ml (0,0462 mol) de cloreto de acetilo, A mistura reflui sob atmosfera azoto seco durante 8 h. A mistura de reacção deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e é vertida sobre uma solução de 20 g de metabissulfito de sódio em 60 ml de água. Evapora-se o acetonitrilo sob vácuo e extrai-se três vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 50 ml de solução aquosa saturada de sal e são secas sobre sulfato de sódio anidro. Evapora-se o solvente sobre vacuo e o resíduo oleoso é dissolvido em 20 ml de metanol. Adiciona-se 2,13 g (0,0154 Λ

mol) de carbonato de potássio anidro e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se 7,8 ml de ácido clorídrico 3N, evapora-se o metanol sob vácuo e o resíduo é repartido entre 20 ml de água e 20 ml de dicloro-metano. Separa-se a fase orgânica, que é seca sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o solvente até à secura, sob vácuo. Obtem-ae 3,54 g de um óleo dc 3-(6-fluoro-benzo[d]— isoxazol-3-il)-5-iodopentan-l-ol.

Rdto.: 66%.

O produto pode ser purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, utilizando-se heptano/acetato de etilo (7:3) como eluente.

IR (KBr), cm 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840 • RMN, (CDCL3), S(ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromático) 7,25 (sss , 1H ; aromático) 7,10 (ddd , 1H ; aromático) 3,65 (sc, 3H; CH—C=N e CH2-OH) 3,15 (m, 2H; CH2_I) 2,40 (m, 2H; ch2-ch2-oh) 2,10 (m, 2H; ch2-ch2-i) 1,70 (s, 1H; -OH, deut.) Análise elementar: C12H13FIN°2 (P.M.: 349,14) % Calculada: N-4,01 % Encontrada: N-3,95 C-41,28 H-3,75 F-5,44 1-36,35 C-41,32 H-3,82 F-5,39 1-36,24 17 17

Exemplo 7

Metanossulfato de 2-(6-fluoro-benzordiisoxazol-3-il)-4-iodo--pentilo ΠΙΙ. X=I. Y=-0-S02-CH3) A uma solução de 3,533 g (0,01 mol) de 3-(6-fluo-ro-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-iodopentan-l-ol em 20 ml de diclorometano seco, pré-arrefecida a 0°C, adiciona-se sucessivamente 2 ml (0,0143 mol) de trietilamina e 1,1 ml (0,0143 mol) de cloreto de metanossulfonilo em 10 ml de diclorometano. A mistura é agitada a 0 - 5°C durante 1 hora. Adiciona-se 20 ml de água, decanta-se e extrai-se duas vezes a fase aquosa com 20 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são sucessivamente lavadas com 20 ml de ácido clorídrico IN com 20 ml de solução aquosa saturada de sal. Seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o solvente até à secura, proporcionando 3,48 g de um óleo de metanossulfato de 2-(6—fluoro-benzo[d]isoxazol—3—il)—4—iodo—penti-lo.

Rdto.: 81% . IR (KBr), cm1 : 3090, 2930, RMN, (CDCL3), δ(ppm) : 7,75 7,30 7.15 4,20 3,60 3.15 2,95 2,35 1615, 1350, 1175, 955, 820. (dd, 1H; aromático) (dd, 1H; aromático) (ddd, 1H [; aromático (m, 2H; CH2-°3s) (m, 1H; CH-C=N) (m, 2H; CH2-1) (s, 3H; CH3-S03 -) (SC, 4H; CH, CH2-CH2-°3S->

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Análise elementar: C,„H,^FINO„S (P.M.: 426,73) 13 15 4 % Calculada: C-36,59 H-3,54 F-4,45 1-29,74 N-3,28 S-7,51 % Encontrada: C-36,62 H-3,60 F-4,50 1-29,69 N-3,33 S-7,60 8

Exemplo

3 — -Γ2 — Γ4—f 6-f luoro-benzof dl isoxazol-3-ϊΙΪ -piperidin-l-ill-eti-l>-2-metil-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-piridor12-alPÍrimidin-4--ona3 m

Dissolve-se 20 g (0,08 mol) de 3-(2-aminoetil)-2--metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e 34,2 g (0,08 mol) de metanossulfato de 2-(6-fluoro-benzo[d]-isoxazol-3-il)-4-iodo-pentilo em 300 ml de acetonitrilo. Adiciona-se 17 g (0,2 mol) de bicarbonato de sódio e a suspensão resultante é levada a ebulição durante 6 h. Arrefece-se à temperatura ambiente e evapora-se o solvente sob vácuo. Adiciona-se 300 ml de água e a suspensão é levada a ebulição durante 30 minutos com agitação.

Arrefece-se ã temperatura ambiente e filtra-se o sólido ocre claro, que se lava com água e se seca a 50°C. Após recristalização com etanol, obtem-se 26,3 g de 3-{2-[4--(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il)-etil}-2--metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, como sólido branco.

Rdto.: 80%.

Ponto de fusão: 170°C 19 IR (KBr), cm1 : 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122. RMN, (CDCL3), δ(ppm) : 7,75 7,25 7,05 3,95 3,15 2,85 2,75 2,55 2,30 2,10 1,90 (dd, 1H; aromático) (dd, 1H; aromático) (ddd, 1H; aromático) (t, 2H; CH2 piridopirimidina) (sc, 3H; piper.) (t, 2H; CH2 piridopirimidina) (sc, 2H; etileno) (sc, 2H; etileno) (s, 3H; CH3) (sc, 4H; piper.,piridopirim.) (sc, 6H; piper.,piridopirim.)

Análise elementar: C23H2?FN402 (P.M.: 410,49) % Calculada: % Encontrada: H-6,63 H-6,70 C—67,30 C-67,16 F—4,63 F—4,57 N—13,65 N-13,72

Lisboa, 9 de Fevereiro de 1995

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOfi CQRDON, 10 - A 3a 1200 USBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a obtenção de 3-{2-[4-(6-fluo-ro-benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona da fórmula geral I N-0

0 N. F ch3 I caracterizado por se fazer reagir a 3-(2-aminoetil)-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, da fórmula II, com compostos da fórmula geral III

em que Y e 2 são grupos separáveis, tais como halogéneo ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si, na presença de um solvente e uma base adequados. 2a. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com a

2

reivindicação 1, (çajracterizado potj a reacção se efectuar num solvente polar, tal como um álcool de baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol ou n-butanol, de preferência etanol, ou em solventes apróticos polares como acetoni-trilo, N,N,-dimetilformamida ou N-metil-pirrolidona, de preferência acetonitrilo. 3â. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 e 2, (caracterizado___porj a reacção se ν efectuar em presença de uma base orgânica, tal como uma amina terciária ou heterocíclica, de preferência trietilami-na, ou uma base inorgânica, tal como um hidróxido, um carbonato ou um bicarbonato alcalino ou uma mistura deles, de preferência bicarbonato de sódio. 4a. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-meti1-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações la 3, gearacterizado por,a reacção se efectuar a uma temperatura compreendida entre 40 e 120°C, de preferência a 80°C.

5a. - Processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6-fluo-ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidino]etil]-2-meti1-6,7,8,9--tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 a 4, jcaracterizado por, nos compostos da fórmula geral III, os dois grupos importantes Y e Z serem de preferência um átomo de iodo e um grupo metanossulfoniloxi. 6 â ' — Produto, ícaraoterizadn por( ser a 3-(2— amino— etil)-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin--4-ona da fórmula II, intermediário reagente no processo para a’ obtenção de 3—[2—[4—(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3--il)-piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido- 3 [1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 a 5. ; ·') /· »· - « 0 1 ή íl ’ { 7a. - Produtos, Icaracterizados por, apresentarem a fórmula geral III, em que Y e Z são grupos separáveis, tais como halogéneo ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi, podendo Y e Z ser iguais ou distintos entre si, intermediários reagentes no processo para a obtenção de 3-[2-[4-(6--fluoro-1,2-benzisoxazol-t3-il)-piperidino]etil]-2-metil--6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de acordo com as reivindicações 1 a 5. Lisboa, 9 de Fevereiro de 1995

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