PT102292B

PT102292B - Processo para a preparacao do acido 7-beta-¬(z)-(2)-aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido|-3-vinil-3-cefeme-4-carboxilico para utilizacao na preparacao de cefixima

Info

Publication number: PT102292B
Application number: PT102292A
Authority: PT
Inventors: Anil Kumar Sharma; Baldev Raj; Kumar Sethi Dr Madhuresh; Debashis Das
Original assignee: J K Drugs & Pharmaceuticals Lt
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2001-05-31
Also published as: PT102292A

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 7-β-[(Ζ)-(2-ΑΜΙΝΟΤΙΑZOL-4-IL)-2-(METOXICARBONILMETOXnMINO)-ACETAMIDO]-3-VINIL-3-CEFEME-4-CARBOXILICO PARA UTILIZAÇÃO NA PREPARAÇÃO DE CEFIXIMA”

O presente invento refere-se a um processo para a preparação do ácido 7-p-[(z)-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vmil-3-cefeme-4-carboxílico para utilização na preparação de cefixima

OCH₂COOCH₃

N

II

COOH

Fórmula I

OCHjCOOCÍI,

COORi

Fórmula II em que Ri = -CHPh₂, -CH₂-C₆H4-OCH₃.

ANTECEDENTES

H. Yamanaka et al., J. Antibiotic, (1985), 38(12), 1738-51, EP 30630 descreveram o processo para a preparação do composto de fórmula I pela desesterifícação do éster 4-carboxílico do composto de fórmula II com ácido trifluoroacético/anisol, por isolamento de um intermediário utilizando éteres de baixa solubilização tais como éter diisopropílico. Tal proporciona o produto em bruto do composto de fórmula I que requere purificação por cromatografia em coluna.

A WO 95/33753 descreve o processo no qual a desesterifícação é realizada por tricloreto de alumínio/anisol e o produto obtido é purificado por resina Amberlite XAD-40.

Estes processos têm desvantagens tais como o complexo intermédio formado pelo éter diisopropílico que também precipita as impurezas juntamente com o produto devido ao baixo efeito solubilizante do éter diisopropílico e que requere assim a purificação por cromatografia em coluna.

O objectivo deste invento é o de ultrapassar as desvantagens acima mencionadas e de obter o composto de fórmula I com boa qualidade e pureza, sem cromatografia em coluna.

Para se obter o referido objectivo, este invento proporciona um processo para a preparação do ácido 7-p-[(z)-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefeme-4-carboxílico de fórmula I para utilização na preparação de cefixima, caracterizado por compreender:

- a desesterificação do composto de fórmula II em hidrocarboneto halogenado alifático utilizando éter aromático, ácido sulfónico orgânico alifático e ácido orgânico alifático, como aqui descrito, na proporção de 1:0,5-5:0,1-2:1-5, a -10 até +10°C,

- a extracção da massa reaccional numa mistura de carbonato de alcali aquoso e ésteres alifáticos, como aqui descrito, na proporção de 1-2:2-1,

- o tratamento com carvão da fase aquosa e o isolamento do composto de fórmula I a pH 2,0 até 3,0 por acidificação da referida fase aquosa com ácido mineral.

O hidrocarboneto halogenado alifático utilizado na desesterificação é de preferência cloreto de metileno. A desesterificação é realizada de preferência a uma temperatura de 0 a +2°C.

O éter aromático, o ácido sulfónico orgânico alifático e o ácido orgânico alifático utilizados na desesterificação são de preferência anisol, ácido metanossulfónico e ácido fórmico, preferivelmente na proporção de

1:1:0,35:3,5 reiativamente ao composto de fórmula II.

O carbonato de alcali utilizado c dc preferência carbonato de sódio e o éster alifático utilizado é acetato de etilo.

A proporção de carbonato de alcali aquoso e acetato de etilo utilizada é de preferência 2:1,5. O ácido mineral utilizado na acidificação da referida fase aquosa é de preferência HC1.

O isolamento do composto de fórmula I é realizado de preferência a pH 2,3.

O invento será agora descrito com referência ao exemplo seguinte: ·

EXEMPLO:

O composto de fórmula II (Ri = -CHPh₂) (100 g, 0,158 mole) é dissolvido em cloreto de metileno (600 ml) e arrefecido a -15°C. Adiciona-se anisol (100 g, 0,81 mole) e ácido metanossulfónico (35 g, 0,364 mole) seguidos pela adição lenta de ácido fórmico (402 g, 8,74 mole) mantendo-se a temperatura entre 0 a +2°C. A mistura reaccional, após agitação durante cerca de 2 horas a esta temperatura, é vertida numa mistura de solução de carbonato de sódio (25% p/v, 2,0 1) e acetato de etilo (1,5 1) a 0°C. Após agitação durante cerca de 0,5 hora, as fases assim formadas são separadas. A fase aquosa foi tratada com carvão e acidificada a pH 2,3 por HC1 a 10%, para se obter 70 g (94,5%) do composto de fórmula I. Pureza por HPLC 99% da área, p.f. 178-182°C. IV (nujol) 3246, 1748, 1714, 1660 cm'¹.

Lisboa, 26 de Abril de 1999

Claims

1. Processo para a preparação do ácido 7-p-[(z)-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefeme-4-carboxílico pa-ra utilização na preparação de cefixima, caracterizado por compreender:

N

II ^N —-T— CCONH S

OCH,COOCH,

COOH . OCH2COOCH3

CH = CH,

Fórmula I

CICHjCOCCONH

CH = CH,

COOR,

Fórmula II em que Rj = -CHPh₂, -CH₂-C₆H₄-OCH₃

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 hidrocarboneto halogenado alifático utilizado na desesterificação ser de preferência cloreto de metileno.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a desesterificação ser realizada fie preferência a uma temperatura dc 0 a +2°C.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éter aromático, ácido sulfónico orgânico alifático e ácido orgânico alifático utilizados na desesterificação serem de preferência anisol, ácido metanossulfónico e ácido fórmico, preferivelmente na proporção de 1:1:0,35:3,5 relativamente ao composto de fórmula II.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éster alifático utilizado ser acetato de etilo.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido mineral utilizado na acidificação da referida fase aquosa ser de preferência HC1.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizdo por a proporção de carbonato de alcali aquoso e acetato de etilo utilizada ser de preferência 2:1,5.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o carbonato de alcali utilizado ser de preferência carbonato de sódio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o isolamento do composto da fórmula 1 ser realizado de preferência a pH 2,3.