PT1219632E - Esteróides, sua preparação, suas composições farmacológicas e uso dos composto - Google Patents
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DESCRIÇÃO
ESTERÓIDES, SOA PREPARAÇÃO, SUAS COMPOSIÇÕES FARMACOLÓGICAS E USOS DOS COMPOSTOS
Esta invenção insere-se no âmbito de compostos de esteróides e sais, seus derivados farmacologicamente aceites, um método para a sua preparação, composições farmacológicas que contêm o mesmo componente activo e o seu uso na preparação de medicamentos para tratar doenças associadas à dependência de progestogénios e para o controlo da fertilidade, do aborto ou contracepção e para uso anti-cancerigeno. 0 mifepristone (11β- [4- (N, N- dimetilamina)fenil]- 17a- (1- propinil) - 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um) é um composto esteróide que é apresentado na Patente Francesa Nr. 2 497 807 para Rousell-Uclaf, publicada em 31 de Maio de 1983. É o primeiro receptor antagónico de progestogénio usado numa aplicação clinica e é um novo tipo de ant i-progestina. É ligado ao receptor de progesterona e ao receptor de glucocorticóide, tendo uma afinidade com o receptor de progesterona na mucosa uterina dos coelhos cinco vezes mais alta do que a progesterona tendo, assim, um forte efeito de anti-progesterona. Provoca a degeneração do tecido de vilosidade fértil e do tecido decidual, libertação de prostaglandina (PG) endógena, diminuição das hormonas de luteinízação, dissolução do corpo lutécio e necrose do saco embrionário cujo desenvolvimento depende do corpo lutécio, o que leva ao aborto. Assim, pode ser usado como medicamento não cirúrgico para interromper a gravidez numa fase inicial. Pode também ser usado, ínter alia, na contracepção e como antineoplástico. (The Ariípíogestirt Síeroíd Ru488 and Human Feriilty CsniroÇ 1 §85, New York: Pfertum Press). 1/41
Onapristone (11β- [4- (N, N- dimetilamina)fenil]- 17a-hidroxi- 17β~ (3- hidroxipropilo)- 13a- 4,9- estradieno- 3- um) é um composto esteróide apresentado na patente Alemã Nr. 3 321 826 para Scheríng AG, publicada em 20 de Dezembro de 1984. Tem uma forte activídade anti-progestina e pode ser usado em abortos (American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1987, 157: 1065- 1074), como anti-cancerigeno (Breast Câncer Research and Treatment, 1838, 14: 275-288), etc. Foi divulgado que o Onapristone tinha toxicidade para o fígado humano {European Journal of Câncer, 1999, 35(2) : 214-218).
Liiopristone (11β— [4- (N, N- dimetilamina)fenil]- 17a- [3-hidroxi- 1 (Z)— propenil]- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3-um) é um composto esteróide apresentado na patente Alemã Nr. 3 347 126 para Scheríng AG, publicada em 11 de Julho de 1985. Tem uma forte activídade anti-progestina e pode ser usado em abortos, contracepção ( [American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1987, 157: 1065 - 1074), etc. Foi divulgado que o efeito clinico dO Liiopristone na interrupção da gravidez numa fase inicial só era equivalente ao do mifepristone (Human Reproduction, 1994, (1) : 57-63) . ZK 112993 (11β— [4- acetilfenilo)- 17a- (1-propini1)- 17β-hidroxi- - 4,9- estradieno- 3- um) é um composto esteróide apresentado na patente Alemã 3 504 421 para Scheríng AG, publicada em 7 de Agosto de 1986. Tem uma potente activídade anti-progestina e pode ser usado, inter alia, como anti-cancerígeno (Anticancer Res., 1990, 10: 683-688).
Na Patente Europeia Nr. 321 010 para Akzo NV, Holanda, publicada em 21 de Junho de 1989 são divulgados "11 2/41 compostos arilsteróide" com uma forte actividade anti-progestina.
Um objectivo da invenção é o de fornecer uma ciasse de compostos esteróides com valor farmacológico, princípalmente corrt um efeito anti-progestina.
Outro objectivo da invenção é o de fornecer um método para preparar os compostos esteróides.
Ainda outro objectivo da invenção é o de fornecer composições farmacológicas para o tratamento de doenças associadas à dependência da progestina e para o controlo da fertilidade, aborto ou contracepção e controlo do neoplasma.
Ainda um outro objectivo da invenção é o de fornecer o uso dos referidos compostos esteróides e composições farmacológicas na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças associadas à dependência da progestina e para o controlo da fertilidade, aborto ou contracepção e controlo do neoplasma.
Os compostos esteróides da presente invenção têm a seguinte fórmula (I) geral: 3/41 12
σ> em que R1 é eielohexilo ou cicloheptilo, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio, C1-C6 alquilo ou metilol, Rq é hidrogénio ou hidroximetileno (=CHQH).
Os compostos da presente invenção podem existir na forma de sais. De igual modo, devido aos múltiplos átomos de carbono assimétricos neles contidos, podem surgir isómeros dos compostos. Estes sais e isómeros inserem-se todos no âmbito de compostos da presente invenção procurados para protecçâo.
Os compostos da fórmula (I) desta invenção são, de preferência, aqueles em que R2 é hidrogénio ou metilo e R3 é metilo ou metilol.
Os compostos mais preferidos da invenção incluem: 11β— [4- (N- metilo- N- ciclohexilamina) fenil] - 17α- (1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um, 11β- [4- (N- ciclohexilamina)fenil]- 17α- {1- propínil)- 17β- hidroxi- 4,9-estradieno-3- um,2- hidroximetileno- 11β- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamina)fenil]- 17a- (1-propínii)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um,11β- [4- (N- metilo- N-4/41 cíclohexilamina)fenil]- 17a- (3- hidroxi-1- propinil)- 17β-hldroxi- 4,9- estradieno-3- um,11β- [4- (N- cíclohexilamina)fenil]- 17a- (3- hidroxi-1- propinil)- 17β-hidroxi- 4,9- estradieno-3- um,11β- [4- (N- ciclohexilamína)fenil]- 17α- (1- propinil)- 17β- hidroxi-4,9- estradieno-3- um, 2- hidroximetileno- 11β~ [4- (N- metilo-N- cicloheptilo amino) fenil]- 17a- (1-propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um,11β- [4- (N- metilo- N-cicloheheptilamina)fenil]- 17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um,1β- [4- (N- cícloneptilamina)fenil]- 17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um, 0 método de preparação da presente invenção inclui os seguintes procedimentos simples ou multi-faseados: 1. Método para a preparação de 11β- [4- (N- ciclohexilamina)fenil]- 17a- (i- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um (IV) que inclui o seguintes passos: (1) Preparação do reagente Grignard (III)
(Π) (ΙΠ) 4- bromo- N- metilo- N- ciclohexilanilina (II) reage com magnésio em tetrahidrofurão (THF) para se obter o reagente Grignard da fórmula (III). 5/4! (2) Reacção aditiva Cu
Composto da fórmula (IV) e o reagente Grignard da fórmula (III) preparados no passo (1) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (V). (2) Reacção hidrolítica
0 composto da fórmula (V) preparado no passo (2) é sujeito a uma reacção hidrolítica para se obter o composto da fórmula (VI). 2. Método para a preparação de 11β- [4- (N- amino)fenil]- 17α- (1- propínil)- 17β- hidroxi- 4,9-estradieno-3- um (XI) que incluí os seguintes passos; (1) Preparação do reagente Grignard da fórmula (IX) 6/41
4- bromo- N- ciclohexilanilina (VII) é primeiro protegido por trimetilclorosilano e depois reage com magnésio em THF para se obter c reagente Grignard da fórmula (IX). (2) Reacção aditiva Cll
0 composto da fórmula (IV) e o reagente Grignard da fórmula (IX) preparados no passo (1) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (X). (3) Reacção hidrolítica
w m 7/41 0 composto da fórmula (X) preparado no passo (2) é sujeito a uma reacção hidrolitica para se obter o composto da fórmula (XI). 3. Método para preparar o 2- hidroximetileno- 11β- [4- (time ti lo- N- ciclohexilamino) fenil]- 17a- (1-propinil}- 17β-hidroxi- 4,9- estradieno-3- um (XII) que inclui uma reacção de formilação como se vê a seguir:
0 composto da fórmula (VI) é sujeito a uma reacção de formilação para se obter o composto da fórmula (XII). 4. Método para preparar o Ιΐβ- [4- (N- ciclohexilamina)fenil]- 17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3-seguintes passos: um (XVII) que inclui os (1) Reacção aditiva Cu
O composto da fórmula (XIII) e o reagente Grignard da fórmula (III) preparados no passo (1) de acordo com a reivindicação 13 são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XIV). (2) Reacção aditiva Cn
0 composto da fórmula (XIV) preparado no passo (1) e o reagente Grignard da fórmula (XV) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XVI). (3) Reacção hidrolítica
0 composto da fórmula (XVI) preparado no passo (2) é sujeito a uma reacção hidrolítica para se obter o composto da fórmula (XVII). 9/41 5. Método para preparar ο 11β- [4- (N- amino) fenil] - 17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β— hidroxi- 4,9- estradíeno-3- um (XX) que inclui os seguintes passos: (1) Reacção aditiva Cu
0 composto da fórmula (XIII) e o reagente Grignard da fórmula (IX) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XVIII). (2) Reacção aditiva C17
0 composto da fórmula (XVln) preparado no passo (1) e o reagente Grignard da fórmula (XV) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XIX). (3) Reacção hidrolítica 10/41
0 composto da fórmula (XIX) preparado no passo (2) é sujeito a uma reacção hidrolítica para se obter o composto da fórmula (XX).
Os compostos da presente invenção podem ser combinados com portadores farmacologicamente aceitáveis, auxiliares farmacologicamente aceitáveis ou outros medicamentos para se obter as composições farmacológicas para o uso e tratamento de doenças associadas à dependência da progestina, controlo da fertilidade, aborto ou contracepção, para controlar o neoplasma, etc., por exemplo, para o uso no tratamento do cancro da mama, oforoma, carcinoma endometrial, meningioma, histeromioma, endometriose, síndroma pré-menstrual e Síndroma de Cushing, e para o uso no aborto e contracepção, etc. Os compostos da invenção, as composições farmacológicas que os contêm e o seu uso na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças associadas à dependência da progestina inserem-se todas no âmbito da presente invenção procurada para protecção.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados como os seus sais farmacologicamente aceitáveis com os devidos ácidos. Os devidos ácidos que podem ser usados para produzir os sais farmacologicamente aceitáveis são, por exemplo, ácidos inorgânicos, p. ex., ácido hidroclórico, 11/41 ácido hidrobrómico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; ácidos orgânicos, p. ex. ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóico, ácido benzóíco, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido cítrico, etc.; ácido sulfónico alquilo, p. ex. ácido sulfónico metilo, ácido sulfónico etilo, etc.; ácido sulfónico arilo, p. ex. ácido sulfónico benzeno, ácido sulfónico p-tolueno, etc.
As composições farmacológicas que contêm os compostos da invenção compreendem quantidades farmacologicamente eficazes de compostos da invenção e transportadores farmacologicamente aceitáveis ou auxiliares ou outros medicamentos compatíveis com os compostos da presente invenção.
Os transportadores e auxiliares farmacologicamente aceitáveis para os compostos da invenção, ou nas composições farmacológicas que contêm os mesmos, podem ser amido e seus derivados, celulose e seus derivados, ciclodextrma e seus derivados, polímeros de moléculas intensas, ácidos orgânicos e seus sais e ésteres, compostos inorgânicos, tais como sais de cálcio e óxidos, álcool intenso, fosfolipidos sacarídeos e outros materiais apropriados.
Os compostos da invenção e as composições farmacológicas que contêm os mesmos podem ser em forma de dosagens sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, pílula, grânulos e supositórios, ou podem ser na forma de fórmulas líquidas, tais como injecções, suspensões, emulsões e soluções, ou podem ser na forma de administração percutânea, assim como formas de dosagem com efeitos especiais, tais como 12/41 libertação contínua, libertação controlada, libertação dlreccionada e libertação por impulsos.
Os presentes inventores descobriram que os compostos da invenção têm bons efeitos no tratamento be doenças associadas à dependência da progestina e no controlo da fertilidade, aborto ou contracepção e no controlo do neoplasma. Comparado com o mifepristone, os compostos da presente invenção têm melhores resultados na destruição de células de tumor, inibindo o cancro mamário induzido por MNU em ratos, e na interrupção da gravidez numa fase inicial e na inibição de implantes em ratos.
Os seguintes exemplos de preparação e exemplos de funcionamento têm como objectivo melhor demonstrar a invenção. Deve ficar entendido que estes exemplos de preparação e os exemplos de trabalho servem apenas para ilustrar a invenção mas que não limitam a invenção.
Exemplo de Preparação 1: Preparação do 4- bromo- N- metilo-N- ciclohexilanilina (II).
(XXO
Cxxu)
13/41 (1)
Preparação do 4- bromo- N- metilanilina (XXII)
Foram colocados num frasco com três gargalos 10.7 g de N-metilaniiina (XXI), 32.1 g de tetrabut ilamoniobrorrtido [ (C4H9) 4 N+Br] e 100 ml de cloreto de metileno (CH2CI2) e arrefecidos até 0o C com salino gelada. Lentamente deitou-se 15.8 g de brómio (Br2) e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 0o C. A temperatura foi deixada subir até à temperatura ambiente e deitou-se lentamente uma solução de carbonato de sódio saturado até à cessação da evolução do dióxido de carbono. Separou-se a camada de água e extraiu-se com cloreto de metileno por três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anídrico. Evaporou-se cloreto de metileno até atingir 26 g de 4- bromo- N- metilanilina (XXII). (2) Preparação do 4- bromo- N- metilo- N- ciclohexilanilina II)
Colocaram-se 26 g de 4- bromo- N- metilinalina (XXII) e 100 mi de anidro de N, N- dimetilo formamido (HCONEt2) num frasco com quatro gargalos e arrefeceu-se até 0o C sob nitrogénio. Verteu-se 40 ml de solução 2.5 M n- butilo lítio (n-BuLi) em n- hexano e agitou-se durante 2 horas à temperatura de 0o C. Evaporou-se o N- hexano e o n- butano e acrescentou-se 16.2 g de bromo- ciclohexano e agitou-se sob refluxo durante 8 horas. Depois de arrefecer, filtrou-se bromido de lítio e recuperou-se N, N- dimetiloformamido. O resíduo foi recristalizado duas vezes a partir de 95% de etanol para alcançar 16 g de 4- bromo- N- metilo- N-ciclohexilanilina (II). 14/41 IR (KBr) cm”1: 2938, 2851 (CH3, CH2) , 1449, 1358 (CH3, CH2) , 1585, 1495.9 {coluna vertebral benzeno), 1316.8 (C- N) , 806.1 (substituição do anel de benzeno 1,4). 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 1.12- 1.82 (10 H, m, ciclohexano) , 2.73 (3H, S, N-CH3) , 6.62- 7.27 (4H, H-Ar) .
Exemplo de Preparação 2: Preparação do 4- bromo- N- metilo-N- cicloheptilanilina (XXIII)
De acordo com o mesmo método como o do exemplo de preparação 1, ao substituir-se bromo-ciclohexano por bromo-cicloheptano, obteve-se o composto de título 4- bromo- N-metilo- N- cicloheptilanilina (XXIII). 1360 (CH3, CH2), 1319 (C-N), 810 IR (KBr) cm”1: 2930, 2846 (CH3, CH2) , 1455, 1581, 1497 (coluna vertebral de benzeno), (substituição do anel de benzeno 1,4). 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 1.1.10- 1.87 (12 H, m, cicloheptilo), 2.82 (3H, S, N- CH3), 6.58 - 7.30 (4H, H-Ar).
Exemplo de Preparação 3: Preparação de 4- bromo- N-cicloheptilanilina (XXV) 15/41
CC4Hf)4N+lf Βγ2
Βγ (XXV) (XXIV)
Colocou-se 18,9 g de N- cicloheptilanilina (XXIV) (CA número de registo [611 42- 86- 7], ver Síntese, 1991, 11; 1043- 1045 para a sua preparação) , 32.1 g de bromido de tetrabutilamónio [ (C4H9) 4N+Br] e 100 ml de cloreto de metileno num frasco de três gargalos e arrefeceu-se até 0o C com salina congelada. Deitou-se lentamente 15.8 g de brómino (Br2) agitando durante 4 horas à temperatura de 0o C. Deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente e deitou-se lentainente carbonato de sódio saturado até à cessação do dióxido de carbono. Separou-se a camada da água e extraiu-se com cloreto de metileno por três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e o solvente evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de 95% de etanol por duas vezes para atingir 21.4 g de 4- bromo- N-cicloheptilanilina (XXV). IR (KBr) crrf1: 3400 (NH) , 2931, 2842 (CH2), 1460 (CH2) , 1585, 1500 (coluna vertebral de benzeno), 1250 (C-N), 809 (substituição do anel de benzeno 1,4). O método para reparar os compostos de esteróides da presente invenção é ilustrado a seguir: 16/41
Exemplo 1: Preparação do 11β-[4-(Ν- metilo- N- amino)fenilo]- 17α- (1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9 estradieno- 3 um (VI) (1) Preparação do 4- (N- meti lo- N- ciclohexilamino)fenilmagnésio brómido (III)
Colocou-se 1.4 g de magnésio (Mg) e 10 ml de tetrahidrofurão (THF) anídrico, (acrescentando-se ou não uma pequena quantidade de iod.ina) num frasco com quatro gargalos. A cerca de 50° C, acrescentou-se gota a gota 10.86 g de 4- bromo- N- inetilc- ciclohexílanílina (II) (CA número de registro [88799- 11- 5], ver exemplo de preparação 1 para a sua preparação) dissolvido em 24 ml de tetrahidrofurão anídrico. Depois de completo este acrescento, continuou a mexer-se durante uma hora à temperatura para se conseguir 4- (N- metilo-ciclohexilamino) fenilomagnésio bromido (III) em tetrahidrofurão anídrico (para se usar no próximo passo da reacção de adição). (2) Preparação de 3,3- etilenodioxi- 5α, 17β- dihidroxí-11β— [4- (N- metilo- N- ciclohexí lamino) fenil ] - 17a- (1-propiníl)- 9 (10)- estreno (V). 17/41
Colocou-se hg de 3,3- etilenodioxi- 5, 10- epóxi- 1/α- (1-propinil)- 17β- hidroxi- 9(11)- estreno (IV) (CA número de registro [8427- 57- 3], ver Patente Americana Nr. 4 386 085 para a sua preparação), 29.1 ml de tetrahidrofurão (THF) anidrico e 0.1 g de cloreto cuproso (CU2CI2) num frasco com quatro gargalos. Acrescentou-se gota a gota 4- (N- metilo-N- ciclohexilamino)fenilomagnésio bromido (III) em tetrahidrofurão à temperatura abaixo de 5o C. Depois de completa a adição, a reacção foi deixada durante 5 horas mantendo-se a temperatura. Depois de completa a reacção, esta foi deitada numa solução aquosa de cloreto de amónio saturado. Separou-se a camada de água. A cama orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de amónio saturado e a cama de água foi extraída com acetato de etilo por várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com. uma solução aquoso de cloreto de sódio, seco com sulfato de sódio anidrico, concentrado sob pressão reduzida e separado com uma coluna de gel de sílica usando ciclohexano: acetona = (5:1) como agente de desenvolvimento para se conseguir 6 g de 3,3- etilenodioxi- 5a, 17 β- dihidroxi- 11β- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino)fenilo]- 17a- (1-prapinil)-9(10)- estreno (V) como sólido. IR (KBr) cm": 3515 (C5- OH, C17- OH) , 1612, 1515 (coluna vertebral de benzeno), 819 (H-Ar). 18/41 1Η NMR (CDCI3) δ ppm: 0.47 (3H, S, C13- CH3) , 1.88 (3H, S, C=C- CH3) , 2.72( 3H, S, N- CH2) , 6.65- 7.03 (4H, H-Ar) . (3) Preparação de 11β~ [4- (N~ metido- N- ciclohexilamino}fenilo]- 17a- {1-propinil)- 17β- hidroxi- 4.9- estradieno- 3-um (VI).
Dissolveu-se 2.5 g de ácido para-toluenosulfónico (PTS) e 5 g de 3,3- et ilenodioxi-5a, 17β- dihidroxí- 11β- [4- (N-metilo- N- ciclohexilamino)fenilo]- 17α- (1- propinii)-9(10)- estreno (V) em 50 ml de 90% etanol (v/v) . Após reagir a 5o C - 40° C durante 3 horas a mexer, a solução da reacçáo foi deitada na solução aquosa de hidróxido de sódio diluído. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção e lavado com água neutra. 0 bolo filtro foi dissolvido em 50 ml de acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado. Separou-se a camada da água. Removeu-se parte do solvente através de evaporação para precipitar um sólido que foi filtrado sob sucção e seco até atingir 3g de 11β- [4- (N- meti lo- N-ciclohexllamíno)fenilo]- 17a- (1-propinilo)- 17β- hídroxi-4.9- estradieno- 3-um (VI). Como um sólido amarelo pálido. IR (KBr) cm 1: 3447 (C17-OH), 1655 (cetona insaturada) , 1607, 1513 (coluna vertebral benzeno), 865, 819 (H-Ar). 19/41 XH NMR (CDC13) δ ppm: 0.56 (3H, S, C13-CH3) , 1.89 (3H, S, OC- CH3) , 2.74 (3H, S, N-CH3) , 4.34 (1H, S, Cu-H) , 5.75 (1H, S, C4-H), 6.68- 6.99 (4H, H-Ar).
Exemplo 2: Preparação de 11β- [4- (N- metílo- N- ciclohexilamino)fenilo]- 17a- (1-propínilo)- 17β- hidroxi- 4.9- estradieno- 3-um (XI) (1) Preparação de 4- (N- ciciohexilo- N- trimetisilamino)fenilo magnésio bromido (IX)
Colocou-se 9 g de 4- bromo- N- ciclohexilanilina (VII) (CA número de registro [113388-04-8], ver Synthetic Communications, 1986, 16(13): 1641-1645 para a sua preparação) num frasco de quatro gargalos e 15 ml (1.5 moléculas de ácido nucleíco/L) de solução n-BuLi em hexano. A mistura foi mexida durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 8 g de cloreto de trimetilsílil (Me3SiCI) e a mistura foi mexida durante uma hora. Evaporou-se o solvente e o excesso de Me3SiCI sob pressão reduzida até atingir 4- bromo- (N- ciciohexilo- N-trimettlsililanílina) (VIII) que foi formulado numa solução com 7.5 ml de tetrahidrofurão anídrico para uso posterior.
Colocou-se 1.3 g de magnésio num frasco com quatro gargalos e acrescentou-se gota a gota e ientarnente uma pequena quantidade da solução referida anteriormente a 40° C. Depois de terminada essa tarefa, a temperatura foi mantida durante uma hora até atingir uma solução de 4- (N- 20/41 ciclohexilo- N- trimetílosililamino) fenilinagnésio bromido (IX) em tetrahidrofurão para uso posterior. (2) Preparação de 3,3- etilenodíoxi- 5α, 17β- dihidroxi- 1 1β- [4- (N- cíclohexilamino) fenilo]- 17a- (1-propinilo)- 9(10)- estreno (X).
Colocou-se 5g de 3,3- etilenodíoxi- 5, 10- epoxí- 17a- (1-propinilo)- 17β- hídroxi- 9(11)- estreno (IV) num frasco com quatro gargalos e acrescentou-se 10 ml de tetrafurão anídrico e uma quantidade de cloreto de cupro (Cu2CI2) . A seguir, acrescentou-se a solução de 4- (N- ciclohexilo- N-trimetilsililamino)fenilo magnésio bromido (IX) em tetrafurão gota a gota e lentamente controlando-se a temperatura abaixo de 5o C. Depois de terminada esta tarefa, a mistura foi deixada a reagir durante 2 horas à temperatura ambiente durante a noite. Acrescentou-se uma solução de cloreto de amónio saturado e separou-se a camada de tetrahidrofurão que foi lavada com uma solução de cloreto de amónio saturado. A solução no tetrafurão foi lavada com salina saturada e seca com sulfato de sódio anídrico. A evaporação do tetrafurão sob pressão reduzida resultou num residual que foi cromatografado numa coluna de gel de sílica usando-se ciclohexano: acetona (5:1) como agente de revelação para atingir 3 g de 3,3-etilenodioxi- 21/41 5α, 17β— díhidroxi- 11β— [4- (Ν- ciclohexílamino) fenilo]- 17α- (1-propinilo)- 9(10)- estreno (X). IR (KBr) cm _1: 3420 (C5, 0χ7- OH), 1610, 1510 (coluna vertebral de benzeno), 840, 808 (H-Ar). 2H NMR ÍCDCIa) δ ppm: 0.52 (3H, S, C13-CH3) , 2.72 (3H, S, N -CH3) , 3-92 (4H, m, -O -CH2CH2-0-) , 4.24 (1H, m, CX1 -H) , 6.65- 7.00 (4H, H-Ar). (3) Preparação de 11β- [4- (N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (1-propinilo)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3-um (XI) .
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Dissolveu-se 1.5g de 3,3- etilenodioxi- 5, 17β- dihidroxi- 11β— [4- {N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- (1-propinilo)-
9(10)- estreno (X) e 0.75 g de ácido para-toluenosulfónico (PTS) em 15 ml de 90% etanol (v/v) . A mistura foi mexida durante duas horas sob controlo da temperatura a 40° C- 50° C. Depois da reacção estar completa, o reagente foi despejado numa solução aquosa de hidróxido de sódio diluído, extraído com dicloroetano, lavado com água até à neutralidade e seco com sulfato de sódio anídrico. A 22/41 evaporação do solvente e cromatografia numa coluna de gel de sílica usando-se ciclohexano: etilo acetato (5:1) como agente de revelação para atingir 0,9 g de 11β- [4- (N-amino)fenilo]- 17a- {1-propinilo)- 17β- hidroxi- 4.9- estradieno- 3-um (XI). IR (KBr) cm : 3420 (C17- OH), 1658 (cetona ínsaturada), 1613, 1514 (coluna vertebral de benzeno), 865, 810 (H-Ar). XH NMR ÍCDCI3) δ ppm: 0.50 (3K, S, C13-CH3) , 1.76 (3H, S, -CvC-CHa), 4.32 (1H, S, C4 -H) , 6.9-7.10 (4H, H-Ar).
Exemplo 3: Preparação de 2- hidroximetiieno- 11β- [4- (N- metilo- N- ciciohexiiamíno) fenilo]- 17a- (1-propinilo)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3-um (XII).
Díssolveu-se 4g de 11β- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- (1-propinilo)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3-um (VI) em 18 ml de tetrafurão anídrico (THE) e 23 ml de (1.5 mol/L) de uma solução n-butilo lítio (n- Buli) em ciclohexano. A mistura foi deixada a reagir durante 30 minutos e aqueceu-se 1.2 g de formato etilo anídrico (HCOOEt) sob refluxo durante 3 horas. Evaporou-se tetrahidrofurão e acrescentou-se água. Extracçâo com 23/41 acetato de etilo e cromatografia em coluna de gel de sílica usando-se ciclohexano: acetato de etilo (5:1) como agente de revelação atingiu 2 g de 2- hidroximetileno- 11β- [4-(N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 17α- (1-propinilo)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3-um (XII). IR (KBr) cm _1: 3400 (Cn- OH =C- OH)), 1640 (cetona insaturada), 1610, 1510 (coluna vertebral de benzeno), 865, 810 (H-Ar).
Hi NMR (CDCI3) δ ppm: 1.01 (3H, S, C13-CH3) , 1.87 (3H, S, C=C- CH3), 2.75 (3H, S, N-CH3) , 65- 6.95 (4H, H-Ar).
Exemplo 4: Preparação de 11β- [4- (N- metilo- N-ciclohexilamino) fenilo]- 17a- (3- hidroxi- 1-propinilo)-17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3-um (XVII). (1) Preparação de 3,3- etilenodioxi- 5a- hidroxi- 11β- [4-(N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 9 (10)- estreno-17- um (XIV)
Dissolveu-se 3,3 g de 3-etilenodioxi- 5.10- epoxi- 9 (11)-estreno- 17- um (XIII) (CA Marca registrada [39931- 87- 8], ver Transaction of China Pharmaceutical University, 1991, 24/41 22(3): 133-136) para a sua preparação) em 10 ml de tetrafurão anídrico e acrescentou-se uma quantidade de cloreto cuproso {Cu2Cl2). Acrescentou-se gota a gota 0.04 mor de 4-(N- metilo- N- ciclohexilamino)fenilo magnésio bromido (III) em tetrafurão controlando a temperatura abaixo aos 0° C. Depois de completa esta tarefa, deixou-se a mistura reagir durante 4 horas, acrescentou-se uma solução de cloreto de amónio saturado, extraiu-se com acetato etilo, secou-se com sulfato de sódio anídrico e cromatografou-se numa coluna de gel de sílica até atingir 1.6 g de 3,3- etilenodioxi- 5a- hidroxí- 11β- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 9 (10)- estreno- 17- um (XIV). IR (KBr) cm ~Ί : 3420 (Cs- OH), 1730 (cetona Ci7) , 1610, 1510 (coluna vertebral de benzeno), 808 (H-Ar). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 0.52 (3H, S, C13-CH3) , 2.72 (3H, S, N-CH3), 3.92 (4H, m, -O- CH2- CH2 -O), 6.56- 7.0 (4H, H-Ar). (3) Preparação de 3,3- etilenodioxi-5a, 17β- dihidroxi- 11β— [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- [3- (2'- tetrahidropiraniloxi)- 1- propinilo- 9 (10)- estreno(XVI).
25/41
Acrescentou-se gota a gota 2.0 g de 3,3- etilenodioxi- 5a, hidroxi- 11β- [4- (N- metilo- N- cíclohexilamino) fenilo]- 9 (10)- estreno- 17- um (XVI) dissolvido em 14 ml de tetrafurão anídrico (THF) em 36 ml de 0.6 ml de uma solução 0.6 ml/1 de 3-(2'- tetrahidropiraniloxí)- 1- propinil magnésio bromido (XV) (CA Número de registro [51480- 24-1], ver Organic Syntheses, 1981, 60: 81-87 para a sua preparação) em tetrafurão a 25° C. Após completa esta tarefa, a mistura é deixada a reagir durante 2 horas, despejada para uma solução de cloreto de amónio saturado, extraída com acetato etilo, seca com sulfato de sódio anídrico e cromatografado numa coluna de gel de sílica, para atingir 1.8 g de 3,3- etilenodioxi- 5α, 17β- dihídroxi- 11β- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- [3-(2tetrahidropiraniloxi)- 1- propinil]- 9 (10)- estreno-(XVI ). IR: (KBr) cm _1: 3420 (C5,Ci7- OH), 1610, 1510 (C17 um), 840, 808 (Hidrogénio Aromático). ΧΗ NMR (CDCI3) δ ppm: 0.52 (3H, S, C13-CH3) , 2.72 (3H, S, N-CH3), 3.92 (4H, m, -O- CH2- CH2-0), 6.65- 7.0 (4H, H-Ar). (4) Preparação de 11β- [4- (N- metilo- N- amino) fenilo]- 17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi-4.9- estradieno- 3- um (XVII). 26/41
Dissolveu-se 1 g de 3,3- etilenodioxi- 5α, 17β- dihidroxi- 11β— [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- (3-Í2'- tetrahidropiraniloxi)- 1- propinil)]- 9(10)- estreno (XVI) em 10 ml de 90% etanol (v/v) e acrescentou-se 2 ml de 30% HCI. A mistura foi deixada a reagir durante 1 hora com a temperatura controlada a 50° C. Acrescentou-se amónia diluída e cromatografada numa coluna de gel de sílica para atingir 0.5 g de 11β- (4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- [3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4.9-estradieno- 3- um (XVII). IR: (KBr) cm _1: 3400 (Ci7- OH, CsC-CH2-OH) , 1650 (um insaturado), 1610, 1513 (coluna vertebral de benzeno), 865, 810 (Hidrogénio Aromático). 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0.54 (3H, S, C13-CH3) , 2.72 (3H, m, N-CH3), 5.77 (1H, S, -C4- CH), 6.74- 7.10 (4H, H-Ar).
Exemplo 5: Preparação do 11β- [4- (N- ciclohexilamino) fenilo]- 17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4.9-estradieno- 3- um (XX). (1) Preparação de 3,3- etilenodioxi- 5a- hidroxi-11β— [4- (N- ciclohexi i amino) fenilo]- 9 (10)- estreno- 17- um (XVIII). 27/41
Dissolveu-se 5 g de 3,3- etílenodioxi- 5, 10- epóxi- 9 (11)- estreno- 17- um (XIII) em 15 ml de THF anídrico. Arrefeceu-se a solução daí resultante para -5o C, à qual se acrescentou uma quantidade catalítica de cloreto cuproso (CU2CI2) . A seguir, acrescentou-se lentamente, gota a gota, 16 ml da solução de 4- (N- ciclohexilo- N- trimetilsililamino)fenilo magnésio bromido (IX) em tetrahidrofurão. Após completa esta tarefa, a mistura foi deixada a reagir durante uma hora a 5o C e 2 horas à temperatura ambiente e foi deixada ficar. Acrescentou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio saturado e separou-se a camada de tetrahidrofurão, que foi lavada com salina saturada e seca com sulfato de sódio anídrico. A evaporação do tetrahidrofurão sob pressão reduzida atingiu um residual que foi cromat ogra fado numa coluna de gel de sílica até atingir 3 g de 3,3- etilenodioxi- 5a- hidroxi- 11β- [4- (N-ciclohexilamino) fenilo]- 9 (10)- estreno- 17- um (XVIU). IR: (KBr) cm _1: 3420 (C5- OH) , 1740 (C17 um) , 1610, 1510 (coluna vertebral de benzeno), 840, 808 (Hidrogénio
Aromático). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 0.52 (3H, S, C13-CH3) , 3.92 (4H, m, -0-CH2 CH2- O) , 4.24 (1H, m, -Cn- H) , 6.65- 7.00 (4H, H-Ar) . 28/41 (2) Preparação de 3,3- etilenodioxi- 5α, 17β- dihidroxi-11β— [4- (N- cíclohexilamino) fenilo]-17a- [3- (2' -tetrahidropiraniloxi)-1- propinil- 9 (10)- estreno (XIX).
Acrescentou-se, gota a gota, 2 g de 3,3- etilenodicxi- 5a, hidroxi- 11β— [4- (N- cíclohexilamino) fenilo]- 9 (10)- estreno- 17- um (XVIII) dissolvido em 14 ml de tetrafurão (THF) anidríco para 36 ml de 0.6 ml/1 3- (2' - tetrahídropiraniloxí}- 1- propinil magnésio bromido (XV) em tetrahidrofurão. Após completa esta tarefa, a mistura foi deixada a reagir durante 2 horas, deitada numa solução de cloreto de amónio saturado, extraída com acetato etilo, seca com sulfato de sódio anídrico e cromatografado numa coluna de gel de sílica após evaporação do líquido residual de acetato etilo atingindo 3,3- etilenodioxi- 5α, 17β- dihidroxi- 11β- [4- (N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (3- (2'- tetrahidropiraniloxi)-1- propinil- 9 (10)- estreno (XIX). 0 alcance é de 72%. IR: (KBr) cm -1: 3420 (C5, Ci7- OH), 1610, 1510 (coluna vertebral de benzeno), 840, 808 (Hidrogénio Aromático). 29/41 XH NMR (CDCI3) δ ρρηι: 0.52 (3Η, S, C13-CH3) , 3.92 (4Η, m, - 0-CH2 CH2-O), 6.65- 7.00 (4Η, Η-Ar). (3) Preparação do 11β- [4- (N- cíclohexilamíno) fenilo]- 17a- [3- hidroxi-i- propinil)- 17β- hidraxi- 4,9- estradieno- 3- um (XX).
Foram acrescentados subsequentemente 3 g de 3,3- etilenodioxi- 5α, 17β- dihidroxí- 11β- [4- (N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- [3-(2' - tetrahidropiraniloxi)-1- propinil- 9 (10)- estreno (XIX) numa ampola de reacçâo. Deixou-se ficar a mistura a reagir durante 2 horas a 40° C. Usou-se uma camada fina para determinar o ponto terminal. Quando a reacção estava completa, a reacção líquida foi deitada em 300 ml de uma solução aquosa de NaOH diluído, extraída com tolueno e lavada com água até ficar neutra e foi novamente cristalizada com acetato metilo após a evaporação do solvente. A seguir prepara-se 1.8 g de 11β- [4- (N~ ciclohexilamino) fenilo]-17a- [3- hídroxí-1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um (XX). IR: (KBr5 cm 1: 3383 (C17- OH, -CH2OH) , 1647 (um insaturado), 1613, 1513 (coluna vertebral de benzeno), 865, 810 (Hidrogénio Aromático). 30/41 XH NMR (CDCI3) δ ppm: 0.55 (3Η, S, Ci3-CH3) , 4.34 (2H, S, - CH20~), 5.76- (1H, S, C4-H), 6.65- 6.95 (4H- H-Ar).
Exemplo 6: Preparação de 11β- [4- (N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9“ estradieno- 3- um.
De acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 1, colocou-se 4- bromo- N- metilo- ciclohexilanilina (II) com 4- bromo- metilo- N- cicloheptilanilina (XXIII) (ver o método de preparação na preparação 2) . Primeiro prepara-se o 4- (N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo magnésio bromido. Depois obtém-se o composto principal, 11β- [4- (N-cicloheptilamino) fenilo]-17α- (1- propinil)- 17β- hidroxi-4,9- estradieno- 3- um. IR: (KBr) cm _1: 3450 (C17- OH) , 1660 (C3 um) , 1610, 1513 (coluna vertebral de benzeno), 865, 810 (Hidrogénio
Aromático). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 0.57 (3H, S, C13-CH3) , 1.88 (3H, S, - C=C-CH3) , 2.70- (3H, S, N-CH3) , 5.72 (1H, S, C4 -H), 6.66- 6.99 (4H- H-Ar).
Exemplo 7: Preparação de 11β- [4- (N- cicloheptilamino) fenilo]-17α- (1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um.
De acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 2, colocou-se 4- bromo- N- metilo- ciclohexilanilina (VII) com 4- bromo- metilo- N- cicloheptilanilina (XXV) (ver o método de preparação na preparação 3) . Primeiro prepara-se o 4-(N- cicloheptilo- N- trimetilsililamino) fenilo magnésio 31/41 bromido. Depois obtém-se o composto principal, llp- [4- (N-cicloheptiiamino) feniloj-17α- (1- propmil)- 17β- hidroxi-4,9- estradieno- 3- ura. IR: (KBr) cm _1: 3400 (Cn~ OH), 1660 (um insaturado) , 1612, 1508 (coluna vertebral de benzeno), 860, 803 (Hidrogénio
Aromático). XH NMR ÍCDCIs) δ ppm: 0.55 (3H, S, C13-CH3) , 1.87 (3H, S, - C=C-CH3) , 4.44 (1H, S, Cll-H) , 5.8 (1H, S, C4-H) , 6.8- 7.20 (4H- H-Ar).
Exemplo 8: Preparação de 2- metilol- 11β- [4- (N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo]-17a- (1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um.
De acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 3, 11β- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (1- propinil) - 17β~ hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um (VI) foi substituído por 11β- [4- (N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo]-17α- (1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno-3- um. Depois obtém-se o composto principal, 2- metilol-11β— [4- (N- cicloheptilamino) fenilo]-17α- (1- propinil)-17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um. IR: (KBr) cm _1: 3400 {C3.7- OH), 1650 (Um insaturado), 1605, 1506 (coluna vertebral de benzeno), 870, 815 (Hidrogénio Aromático). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1.00 (3H, S, C13-CH3) , 1.8 (3H, S, C=C-CH3), 2.83 (3H, S, N- CH3) , 6.70- 7.0 (4H- H-Ar). 32/41
Exemplo 9: Preparação do cicloheptilamino) fenilo]-17a-17β- hidroxi- 4,9“ estradieno- 11β- [4- N- (3- hidroxi- metilo- N-1- propinil)- 3- um.
De acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 4, 4- (N-metilo- N- ciclohexilamino) magnésio bromido (III) foi substituído por 4- (N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo magnésio bromido. Depois obtém-se o composto principal, 11β— [4- (N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo]-17a- (3-hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3-um. IR: (KBr) cm _1: 3400 (C17- OH, C=c-CH2- OH)), 1650 (Um insaturado), 1608, 1500 (coluna vertebral de benzeno), 860, 815 (Hidrogénio Aromático). XH NMR (CDCI3) δ ppm: 0.52 (3H, S, C13-CH3) , 2.70 (3H, S, N-CH3), 5.75 (1H, S, C4- H) , 6.6- 7.0 (4H- H-Ar) .
Exemplo 10: Preparação do 11β- [4- (N- amino) fenilo]-17a-(3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno— 3- um.
De acordo com o mesmo método descrito no Exemplo 5, 4-ciclohexílo- N- trimetilsilamino) fenil magnésio bromido (IX) foi substituído por 4- (N- cicloheptilo- N- trimetilsilamino) fenilo magnésio bromido. Depois obtém-se o composto principal, 11β- [4- (N- ciclohept ilamino) fenilo]-17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9-estradieno- 3- um. 33/41 IR: (KBr) cm _1: 3418 (C5, Ci7- OH), 1660 (C3 Um), 1615, 1501 (coluna vertebral de benzeno), 841, 805 (Hidrogénio
Aromático),
Oh; NMR (CDCI3) δ ppm: 0.51 (3H, S, C13-CH3) , 4.32 (2H, S, -CH3O-), 5.750 (1H, S, C<- H), 6.6- 7.1 (4H- H-Ar).
Os inventores descobriram que o composto da forma (VI) tinha bons resultados no tratamento de doenças relacionadas com a dependência da progestina, o controlo da fertilidade, o aborto ou a contracepção e o anti-cancro. Comparado com Mifepristone, o composto da forma (VI) tinha melhores resultados a matar células de tumor, a inibir o cancro mamário em ratos induzido por MNU e a gravidez numa fase inicial, anti-implantação em ratos.
As experiências farmacológicas específicas são as seguintes:
Exemplo 11: O resultado dos compostos da fórmula (VI) ao matarem as células de tumor
Procedimentos: As células do cancro mamário humano (CMH-7, T47D, disponível comercialmente) foram preparadas como célula de suspensão lX104/ml em RPMI 1630 médio contendo 10% de soro de vitela e usado para inocular um prato de recipiente de 96 a 100 μΐ/recipiente. O prato foi incubado durante 24 horas num incubador em 5% de CO2 a 37° C. Dois grupos experimentais recebendo cada um o composto da fórmula (VI) ou Mifepristone (disponível comercialmente) (recipiente / grupo triplicado recebendo cada um 10 μΐ RPMI 1640 médio contendo várias concentrações de medicamento) e um grupo de controlo (cada recipiente recebendo RPMI médio contendo igual volume de solvente) foram incubados durante 4-6 dias num incubador em 5% C02 a 37 °C. A cultura do 34/41 supernadante foi rejeitada e acrescentou-se 0.04% de 100 μΐ MTT preparado com rpmi 1640 em cada recipiente. Continuou-se a incubação a 37° C durante 4 horas. O supernadante foi rejeitado e acrescentou-se 150 μΐ de sulfoxido de dimetilo em cada recipiente para dissolver as partículas Fomazan. Após ser ligeiramente mexido, o valor OD foi medido usando um Equipamento de Classificação de Enzimas Modelo 550 com um comprimento de onda de 54 0 nm. A taxa de inibição das células foi registada contra as várias concentrações do medicamento para produzir uma curva de reacção da dosagem da qual derivou 50% da concentração inibidora.
Resultados experimentais: Como se pode ver no quadro 1, o composto da fórmula (VI) tem um efeito inibidor significativo no cancro mamário humano (CMF-7, T47D) que é mais forte do que o do Mifeprístone.
Quadro 1 O resultado do composto da fórmula (VI) a matar células de tumores
Grupos IC50 (X 10-5 moléculas de ácido nucleíco/L) Composto da fórmula (VI) Mifepristone CMF-7 0.55 + 0.072 1.08 + 0.810 T47D 0.64 + 0.315 1.10 + 0.903
Exemplo 12: 0 efeito inibidor do composto da fórmula (VI) no cancro mamário dos ratos induzido por MNU. 35/41
Procedimentos: Trataram-se ratos Sprague-Dawley com 5-7 semanas e pesando 90-120 g com uma quantidade de químico carcinogénico (MNU disponível comercialmente} para induzir o cancro mamário dos ratos e foram divididos num grupo com apenas cancro induzido, um grupo com mifepristone e dois grupos de tratamento com o composto da fórmula (VI). A cada grupo, à excepção do grupo com apenas cancro induzido, foi administrada por via endogénica a dose correspondente uma vez por dia. Após trinta dias, os animais foram sacrificados por decapitação. Foram comparados os índices, tais como o peso corporal e o peso do tumor de cada grupo. Calculou-se o valor médio dos grupos e concluiu-se acerca do ritmo de inibição do crescimento do tumor. A percentagem do ritmo de inibição do tumor = (valor médio do grupo com apenas cancro induzido - valor médio do grupo de tratamento) / valor médio do grupo com apenas indução de cancro X 100%.
Resultados da experiência: Como se pode ver no quadro 2, o composto da fórmula (¥1) tem um resultado inibidor significativo no cancro mamário dos ratos induzido por MNU e tem um melhor resultado inibidor no cancro com uma dose menor do que o grupo com Mifepristone.
Quadro 2 Comparação do ritmo da taxa de inibição do composto da fórmula (VI) e Mifepristone nos ratos induzidos com MNU
Grupos Dosagem (mg/ Kg) (%) Inibição Compostos da Fórmula (VI) 1 A 1 U 50.4 20 8 9.3 Mifepristone 40 —____ . . ______———...................... ........... 72.1 36/41
Exemplo 13 . 0 rssiii i_ado do composto dd f ónnu 1a (vi) na interrupção da gravidez numa fase inicial P r ocedime n l os. íoram colocados numa gaiola ^*atos de Sprague-Dciwley de ambos os sexos e deixados a copular. Os animais que se verificou transportarem espermatozóides na vagina no dia seguinte, foram considerados como gravidade di. us ratos prenhes ioram aleatoriamente divididos em 11 grupos de 10. Ao grupo de controlo foi administrada uma solução de 0.5% de CMC-Na. A 6 grupos foi administrado o composto da fórmula (VI) com doses de 2.0, 1.6, 1.28, 1.02, 0.82 e 0.66 mg/ Kg respectivamente. A 4 grupos administrou-se Mifepristone com doses de 3.5, 2.45, 1.72 e 1.2 mg/ Kg respectivamente. Administrou—se os grupos por via endogénica uma vez por dia (dose 2 ml/ Kg) durante três dias consecutivos começando a partir da gravidade d7. Os animais, em que não se detectou ecolporragia e não se encontrou nenhuns sinais de implantação do embrião no exame de dissecação, foram considerados não prenhes e não foram contados. Os animais foram sacrificados e laparotomízados com a gravidade dn e o número de embriões vivos, embriões mortos, locais de implantação e corpos amarelos nos úteros foram contados. 0 número de animais prenhes foi contado e comparado com o grupo de controlo. 0 ED50 dos dois medicamentos de teste, assim como o seu intervalo de credibilidade, foram com o método Bliss.
Resultados da experiência: 0 composto da fórmula (VI) a 2 mg/ Kg por dia tem um efeito de interrupção da gravidez numa fase inicial nos ratos com gravidade d7-9 com ED50, sendo 1.1439 + 0.1590 (0.9959- 1.3139) mg/ Kg. Mifepristone a 3.5 mg/Kg também tem um efeito completo de interrupção da gravidez numa fase inicial com ED5q, sendo 2.123_+ 0.4 4 68 (1.7227- 2.6164) mg/ Kg. É óbvio que o efeito do composto 37/41 da fórmula (VI) na gravidez numa fase inicial é mais forte do que o efeito de Mifepristone.
Exemplo 14: Teste do composto da fórmula (VI) no seu efeito anti-implantação nos ratos
Procedimentos: Foram colocados numa gaiola ratos Sprague-Dawley de ambos os sexos e deixados a copular. Os animais que se verificou transportarem espermatozóides na vagina no dia seguinte foram considerados como gravidade di. Os ratos prenhes foram divididos aleatoriamente em 10 grupos de 10. Ao grupo de controlo foi administrada uma solução a 0.5% de CMC-Na. A 5 grupos administrou-se o composto da fórmula (VI) e a 4 grupos administrou-se o Mifepristone. Administrou-se os grupos por via endogénica uma vez por dia durante 4 dias consecutivos começando na gravidade di. Os grupos de animais foram 1aparotomizados na gravidade di4 e os seus úteros foram examinados. Contou-se o número de animais prenhes. O ED50 dos dois medicamentos foi calculado com o método de Bliss.
Resultados da experiência: O ED50 do composto da fórmula (VI) nos ratos com gravidade di-4 foi de 2.3409 + 0.6191 mg/Kg, enquanto que o do Mifepristone foi de 6.6855 + 1.5523 mg/ Kg. É obvio que o composto da fórmula (VI) tem um efeito de anti-implantação mais forte do que o Mifepristone.
Exemplo 15: A composição e preparação dos comprimidos. A composição por cada 1000 comprimidos é a seguinte: 38/41 0 composto da fórmula (V±) 25 g
Polivinilpirrolidone 2 g
Lactose 12 g
Amido 10 g
Celulose de microcristalino 6 g Polietileno glicol 6000 8 g
Coloidal Sílica 0.2 g
Estearato de magnésio 0.8 g
Quantidade Total 64 g O composto da fórmula (VI) foi a base para uma certa pureza e uma monitorização uniforme juntamente com polivinilpirrolidone, lactose, amido, celulose microcristalina e polietileno glicol 6000. Acrescentou-se a quantidade apropriada de 50% de etanol. Prosseguiu-se com a peletizaçâo de acordo com a técnica convencional. Premiram-se as partículas secas para produzir comprimidos depois de adicionar coloidal sílica e estearato de magnésio.
Exemplo 16: A composição e preparação de comprimidos liberados de forma continuada A composição por cada 1000 comprimidos é a seguinte: 0 composto da fórmula (VI) 25 g Hidroxipropilmetilcelulose 15 g Lactose 50 g
Carbopol 5 g
Sulfato lauril de sódio 0.5 g Polietileno glicol 6000 5 g
Estearato de magnésio 1 g
Quantidade Total 101.5 g 39/41 0 composto da fórmula (VI) foi a base para uma certa pureza e uma monitorização uniforme juntamente com hidroxipropilmetilcelulose, lactose, carbopol, sulfato lauril de sódio e polietileno glicol 6000. Acrescentou-se a quantidade apropriada de 95% de etanol. Prosseguiu-se com a peietização de acordo com a técnica convencional. Premiram-se as partículas secas para produzir comprimidos depois de adicionar estearato de magnésio.
Exemplo 17: A composição e preparação de pílulas A composição por cada 1000 comprimidos é a seguinte: O composto da fórmula (VI) 10 g Polietileno glicol 8000 60 g Ácido esteárico 3 g
Quantidade Total 73 g O polietileno glicol 8000 foi misturada uniformemente com ácido esteárico. A mistura foi aquecida (80-90° C) mexendo-se sempre até estar completamente derretida. Acrescentou-se o composto da fórmula (VI) como base para uma certa pureza. Após se mexer até alcançar uma solução homogénea, manteve-se a temperatura a 70-80° C. As pílulas foram produzidas de acordo com a técnica convencional.
Exemplo 18: A composição e preparação da suspensão 40/41 A composição por cada 100 ml de suspensão 0 composto da fórmula (XVII) 0.25 g
Tween 80 1 g
Carboximetilcelulose de sódio 0.5 g Sílica coloidal Glicerina Água destilada 0.5 g 2 g até 100 ml
Quantidade Total 100 ml Q composto da fórmula (XVII) foi a base para uma certa pureza e acrescentou-se a solução de carboximetilcelulose de sódio, Tween 80, Sílica coloidal e Glicerina. A suspensão foi produzida de acordo com a técnica convencional após o tratamento com o moinho colóide. Lisboa, 13 de Novembro de 2006 41/41
Claims (25)
- Reivindicações 1. Uma composição de acordo com a fórmula (I).0) em que R1 é ciclohexilo ou cicloheptílo, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é hidrogénio ou Ci~C6 alquilo ou metiiol, R4 é hidrogénio ou hidroximetileno. e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rz é hidrogénio ou metilo, R3 é metilo ou metiiol, e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β~ [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]-17α- (1-propinil) - 17β- hidroxi- 4, 9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 4/9 em que o composto da fórmula (IV) e o reagente Grignard da fórmula (IX) preparado no passo (1) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (X); e (3) reacção hidroiíticaem que o composto da fórmula (X) preparado no passo (2) está sujeito a uma reacção hidroiítica para se obter o composto da fórmula (IX).4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β— [4- {N- ciclohexilamino) fenilo]-17α- (1- propinil)- 1?β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β— [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (1-1/9 propinil) - 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sai seu derivado farmacologicamente aceite.
- 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um Ιΐβ- [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β— [4- (N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (3- hidroxi- 1- propinil) - 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β— [4- (N- metilo- N- ciclohexilamino) fenilo]-17a- (1- propinil) - 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um iip- [4- (N- cicloheptilamino) fenilo]-17α- (1- propinil)-17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1,que é um 2- hidroximetileno- 11β- [4- {N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo]-17a- {1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite.
- 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β— [4- (N- metilo- N- cicloheptilamino) fenilo]-17a- (3- hidroxi- 1- propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmacologicamente aceite. 2/9
- 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um 11β— [4- (N- cicioheptílamino5 fenílo]-17a- {3- hidroxi- 1-propinil)- 17β- hidroxi- 4,9- estradieno- 3- um e um sal seu derivado farmaeologicamente aceite.
- 13. Um método para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 3 que compreende os seguintes passos: (1) preparação do reagente Grignard (111)m m - em que o 4-bromo-N- metilo- N- ciciohexilanilina (II) reage com magnésio em tetrahidrofurão (THF) para se obter o reagente Grignard da fórmula (III); (1) reacção do aditivo Cllem que o composto da fórmula (IV) e o reagente Grignard da fórmula (III) preparado no passo (1) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (V); e (2) reacção hidrolítica 3/9em que o composto da fórmula (V) preparado no passo (2) está sujeito a uma reacção hidrolítíca para se obter o composto da fórmula (VI).
- 14. Um método para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 4,que compreende os seguintes passos: (1) Preparação do reagente Grignard da fórmula (IX)em que o 4- bromo- N- ciclohexilanilina (VII) é primeiro protegido por trimetilclorosilano e depois reage com magnésio em THE para se obter o reagente Grignard da fórmula (X); (2) reacção aditiva Cu
- 15. Um método para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 5, quer compreende uma reacção de formulaçãoem que o composto da fórmula (VI) preparado no passo (3) da reivindicação 13 está sujeito a uma reacção de formulação para se obter o composto da fórmula (XII).
- 16. Um método para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 6, que compreende os seguintes passos: (1) reacção aditiva Cu 5/9em que o composto em que o composto da fórmula (XIII) e o reagente Grignard da fórmula (III) preparado no passo (1) da reivindicação 13 são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XIV); e (2) reacção aditiva C17em que o composto em que o composto da fórmula (XIV) preparado no passo (1) e o reagente Grignard da fórmula (XV) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XVI); e (3) reacção hidrolítica 6/9em que o composto da fórmula (XVI) preparado no passo (2) está sujeito a uma reacção hídrolítica para se obter o composto da fórmula (XVII).
- 17. Um método para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 7, que compreende os seguintes passos: (1) reacção aditiva Cuem que o composto da fórmula (XIII) e o reagente Grignard da fórmula (IX) preparado no passo (1) na reivindicação 14 são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XVIII}; e (2) reacção aditiva Cu 7/9em que o composto da fórmula (XVIII) preparado no passo (1) e o reagente Grignard da fórmula (XV) são levados a uma reacção aditiva para se obter o composto da fórmula (XIX); e (3) reacção hidrolíticaem que o composto da fórmula (XIX) preparado no passo (2) está sujeito a uma reacção hidrolítica para se obter o composto da fórmula (XX).
- 18. Uma composição farmacológica para o tratamento de doenças associadas à dependência da progestína, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 e um catalisador farmacologicamente aceite ou um auxiliar.
- 19. Uma composição farmacológica para o controlo da fertilidade que compreende uma quantidade terapeuticamente 8/9 eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 e um catalisador farmacologicamente aceite ou um auxiliar.
- 20. Uma composição farmacológica para o aborto ou contracepção que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 e um catalisador farmacologicamente aceite ou um auxiliar.
- 21. Uma composição farmacológica para o controlo do neoplasma que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 e um catalisador farmacologicamente aceite ou um auxiliar.
- 22. 0 uso do composto de qualquer uma das reivindicações 1- 12 ou urrt sal seu derivado farmacologicamente aceite na manufactura de um medicamento para o tratamento de doenças associadas à dependência da progestina.
- 23. O uso do composto de qualquer uma das reivindicações 1- 12 ou um sai seu derivado farmacologicamente aceite na manufactura de um medicamento para o controlo da fertilidade.
- 24. O uso do composto de qualquer uma das reivindicações 1- 12 ou um sal seu derivado farmacologicamente aceite na manufactura de um agente farmacológico para o aborto ou contracepção.
- 25. O uso de qualquer um dos compostos mencionados nas reivindicações de 1-12 e um sal seu derivado farmacologicamente aceite na manufactura de um medicamento contra o cancro. Lisboa, 13 de Novembro de 2006 9/9
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