BRPI0718409A2

BRPI0718409A2 - Antagonistas de receptor de progesterona

Info

Publication number: BRPI0718409A2
Application number: BRPI0718409-3A
Authority: BR
Inventors: Urilke Fuhrmann; Anja Schimidt; Arwed Cleve; Orlin Petrov; Gunnar Garke; Stefan Pruehs; Margarete Brudny-Kloeppel; Antje Rottmann; Rainer Hasselmann; Marcus Schultze-Mosgau; Carsten Moeller
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-11-15
Filing date: 2007-11-14
Publication date: 2013-12-17
Also published as: EA200900635A1; PA8755801A1; WO2008058767A1; DE102006054535A1; CL2007003266A1; CA2669767A1; ATE465169T1; PL2081951T3; ES2343915T3; KR101494914B1; SV2009003260A; JO2672B1; US8053426B2; NZ576927A; CA2669767C; JP5260537B2; EA017038B1; RS51369B; AU2007321848A1; DE602007006040D1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE PROGESTERONA".

A presente invenção refere-se a antagonistas de receptor de progesterona de fórmula geral I:

R1 R2

em que R1 pode ser um átomo de hidrogênio e R2 um grupo hidroxil, ou R1 e R2 juntos pode ser um grupo oxo, a fármacos (composições farmacêuti- cas) contendo os mesmos, e a seu uso na manufatura de medicamentos.

tor de progesterona:

- 11 β-[4-( 1,2-di-hidroxietil)feníl]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19- nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, e seus epímeros individuais;

11 β-[4-[(1 R)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi- 19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona; e

11 β-[4-[(1 S)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-

19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona; e

- 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor- 17a-pregna-4,9-dien-3-ona

e os fármacos contendo os mesmos, e a seu uso na manufatura de medica- mentos.

Um composto preferido desta invenção é 20,20,21,21,21-Penta-

fluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

Os compostos com atividade antigestagênica (antagonistas de receptor de progesterona competitivos) primeiro tornaram-se conhecidos em 1982 (RU 486; EP57115), e foram muito bem descritos. Os esteroides com

O

fórmula I

A invenção se refere, em particular, aos antagonistas de recep- atividade antigestagênica que são diferentes das substâncias de acordo com a invenção e têm uma cadeia lateral 17a fluorinatada foram publicados em W098/34947 e Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000). A classe de compostos descrita em W098/34947 permitiu uma grande varie- 5 dade de substituintes na posição 11 do núcleo de esteroide, mas não se es- tendem aos grupos alquilfenil disubstituídos. O documento EP57115 permitiu uma faixa de substituintes na posição 11 do núcleo de esteroide, mas requer que tais substituintes contenham um átomo de nitrogênio, fósforo ou sílica. Não existe, portanto, sugestão que esteroides contendo um flúor contendo 10 substituinte na posição 17 e um substituinte alquilfenil disubstituído na posi- ção 11 do núcleo de esteroide podem ter propriedades desejáveis.

As substâncias aqui reivindicadas são pelo menos parcialmente metabólitos de uma substância reivindicada em W098/34947.

O objetivo da presente invenção é proporcionar novos antago- nistas de receptor de progesterona competitivos e fármacos contendo os mesmo, e, consequentemente, criar modos alternativos de tratar doenças ginecológicas.

O objetivo foi alcançado pela síntese de 11β-[4-(1,2-di-hidroxietil) fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona e 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor- 17a-pregna-4,9-dien-3-ona. Os epímeros de 11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-

20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona podem ser especificamente preparados ou por meio de separação cromato- gráfica em uma coluna de Chiracel OD-H com hexano/ etanol 90:10 (v/v) como fase móvel, ou por partida de entidades estruturais quirais tais como (R)- ou (S)-1-(4-bromofenil)-1,2-etanodiol.

Os compostos desta invenção são, portanto, favoráveis àqueles que foram preparados por processos químicos.

Adequadamente, a invenção proporciona um composto de di- hidróxi desta invenção substancialmente livre de seu isômero, que é quando em pelo menos 90%, mais adequadamente pelo menos 95%, preferivelmen- te pelo menos 98%, e mais preferivelmente 100% livre do isômero correspondente. correspondente.

Desde que os compostos da invenção são para serem usados em composições farmacêuticas, é favorável proporcioná-los então na forma isolada, por exemplo, como um sólido, adequadamente como um sólido 5 substancialmente puro, por exemplo, substancialmente livre de outros compostos esteroidais, ou outros agentes biologicamente ativos.

As substâncias de fórmula geral I são ingredientes farmacêuticos ativos valiosos. Eles podem ser usados, entre outras coisas, para a manufatura de preparações farmacêuticas para o tratamento de miomas ou 10 endometriose, para contracepção de mulheres, para controle de fertilidade póscoital, para trazer menstruação, para indução de trabalho de parto, para terapia de substituição de hormônio, para o tratamento de sintomas associa- dos com dismenorreia, para o tratamento de irregularidades hormonais, e para o tratamento de tumores dependentes de hormônio, por exemplo, um 15 carcinoma positivo receptor de progesterona do seio. Sua eficiência como antagonistas de receptor de progesterona foi identificada no teste de absor- ção em rato, e pela determinação do índice de McPhaiI em coelho.

As substâncias de fórmula geral I exibem uma estabilidade meta- bólica mais alta em microssomos de fígado humano (HLM) do que o anta- 20 gonista de receptor de progesterona 11p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pen- tafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona descrito em W098/34947. Isto é indicativo de biodisponibilidade oral aumentada dos compostos desta invenção, de modo que eles podem ser usados em composições farmacêuti- cas adaptadas para administração oral.

Os fármacos (composições farmacêuticas), de acordo com a

invenção, podem ser adaptados para administração sistêmica ou local. Ge- ralmente é preferido adaptar os fármacos para administração sistêmica, por exemplo, por injeção ou por administração oral. Se formas injetáveis são contempladas, estas podem ser preparadas por métodos convencionais co- 30 nhecidos na técnica para formulação de esteroides. Se formas oralmente administráveis são contempladas, estas podem também serem preparadas por métodos convencionais conhecidos nas técnicas farmacêuticas para formulação de esteroides. formulação de esteroides.

Formas preferidas dos fármacos compreenderão um composto da fórmula 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável deste.

A composição farmacêutica da invenção pode ser provida em uma forma adequada para administração sistêmica ou local da qual uma forma sistemicamente administrável é geralmente mais adequada. A forma sistemicamente administrável pode ser adaptada para administração por injeção, por exemplo, como uma forma estéril, por exemplo, uma emulsão. A forma sistemicamente administrável pode ser adaptada para administração oral, e tais formas são geralmente mais adequadas. Tais formas geralmente serão uma forma de dosagem unitária contendo uma quantidade predeter- minada do composto da invenção. Formas adequadas incluem comprimidos, cápsulas, pós, granulado e similar, das quais os comprimidos são geralmen- te preferidos. Tais formas de dosagem podem ser fabricadas de maneira convencional e o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer veículo adequado, especialmente um veículo conhecido para ser se usado na formulação de medicamentos esteroidais.

A forma de dosagem unitária pode conter 0,01 a 100 mg das substâncias reivindicadas.

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem qualquer implicação de limitação.

Exemplo 1: Síntese de 11β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-penta- fluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona

a) 11 β-(4-ΕίβηίΙίβηίΙ)-5-ΝύΓ0χΐ-5α-β5ίΓ-9-βηο-3,17-diona 3-(2,2- dimetilpropano-1,3-di-il) cetal

3,3 g de giros de magnésio são colocados em 14 ml de tetra- hidrofurano absoluto sob gás inerte, e uma gota de 1,2-dibromoetano é adicionada. Após a reação ter se iniciado, uma solução de 25 g de 4- bromoestireno em 137 ml de tetrahidrofuran absoluto é vagarosamente adi- 30 cionada gota a gota de modo que a temperatura interna permanece na faixa de 40 a 45°C. A mistura de reação é subsequentemente agitada por uma hora até que o magnésio tenha reagido completamente. 2,26 g de cloreto de cobre (I) são, em seguida, adicionados à mistura. Uma solução de 8,5 g de 5,10-epóxi-5a, 10a-estr-9(11 )-eno-3,17-diona 3-(2,2-dimetilpropano-1,3-di-il) cetal (para preparação cf. Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) em 137 ml de tetrahidrofuran absoluto é vagarosamente adicionado gota a gota. A 5 mistura de reação é agitada por uma hora à temperatura ambiente e, em seguida, derramada em solução de cloreto de amônia saturada aquosa. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secadas sobre sulfato de sódio. O produto é filtrado e concentrado sob 10 vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etila deu 6,76 g do composto do título como uma espuma incolor.

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7.30 d (J=9 Hz, 2H, aril); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aril); 6,66 dd (J=17 Hz + 11 Hz, 1H, vinil); 5,70 dbr (J=17 Hz, 1H, vinil); 5,20 dbr (J= 11 Hz, 1H, vinil); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H- 11); 3,53 m (2H, 3-cetal); 3,51 m (J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 3,42 m (J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 1,05 s (3H, 3-cetal); 0,85 s (3H, 3-cetal); 0,49 s (3H, H-18).

b) 11 p-(4-Etenilfenil)-20,20,21,21,21 -pentafluoro-5,17-di-hidróxi- 19-nor-5a, 17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal Uma solução de 6,76 g do composto preparado sob a) em 140

ml de tolueno absoluto é adicionada a -78°C a 27,9 g de pentafluoroio- doetano condensado em 140 ml de tolueno absoluto. 66,3 ml de uma solução 1,5 molar de complexo metillítio/brometo de lítio em dietil éter são adicionados a esta temperatura. A mistura de reação é subsequentemente 25 agitada por uma hora a 0°C. Ela é, em seguida, derramada em solução de cloreto de amônia saturada aquosa. O produto é extraído com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. A cromatografia do produto bruto resultante em sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etila deu

3,73 mg do composto do título como uma espuma branca.

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,30 d (J= 9 Hz, 2H, aril); 7,17 d (J=9 Hz,

2H, aril); 6,67 dd (J=17 Hz + 11 Hz, 1H, vinil); 5,71 dbr (J=17 Hz, 1H, vinil); 5,20 dbr (J=11 Hz, 1H, vinil); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H- 11); 3,53 m (2H, 3-cetal); 3,51 m (J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 3,42 m (J=11,4 Hz, 1H, 3-cetal); 1,05 s (3H, 3-cetal); 0,85 s (3H, 3-cetal); 0,54 s (3H, H-18).

c) 11 β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro- 5 5,17-di-hidróxi-19-nor-5a, 17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal

1,68 ml de uma solução tampão aquosa a pH 7,00 de potássio di-hidrogênio fosfato e dipotássio hidrogênio fosfato e 206 mg de trimetila- mina /V-óxido são adicionados a uma solução de 1 g do composto preparado 10 de acordo com o Exemplo 1 b) em 8,4 ml de tetrahidrofuran. 4,3 ml de uma solução de 250 mg de tetróxido de ósmio em 50 ml de butanol são adicionados gota a gota a 0°C. A mistura de reação é agitada por três horas à temperatura ambiente e, em seguida, derramada em solução de tiosulfato de sódio saturada aquosa. O produto é extraído com acetato de etila, lavado 15 com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. A cromatografia do produto bruto resultante em sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etila deu 860 mg do composto do título como uma espuma branca. Uma mistura de epímeros no benzilcarbinol é obtida.

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,25 d (J=9 Hz, 2H, aril); 7,20 d (J=9 Hz,

2H, aril); 4,78 m (1H, CHOH); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H- 11); 3,73 m (1H, CH2OH); 3,65 m (1H, CH2OH); 3,54 m (2H, 3-cetal); 3,52 m (J=11,0 Hz, 1H, 3-cetal); 3,44 m (J=11.0 Hz, 1H, 3-cetal); 1,04 s (3H, 3- cetal); 0,87 s (3H, 3-cetal); 0,51 s (3H, H-18).

d) 11 β-[4-(1,2- di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-

hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona

200 mg do composto descrito no Exemplo 1 c) são agitados em 3 ml de metanol com 141 μΙ de ácido sulfúrico semiconcentrado aquoso por uma hora à temperatura ambiente. A mistura é, em seguida, derramada em 30 solução de sódio hidrogênio carbonato saturada aquosa e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. A cromatografia de coluna e, sílica-gel com uma mistura de hexano/

acetato de etila deu 78 mg do composto do título como uma espuma incolor.

Uma mistura de epímeros no benzilcarbinol é obtida.

1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): δ = 7,25 d (J= 9 Hz1 2H, aril); 7,15 d (J= 9 Hz1

2H, aril); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42 dbr (J= 7 Hz, 1 Η, H-11);

3,69 m(1H, CH2OH); 3,59 m(1H, CH2OH); 0,56 s(3H, H-18).

Exemplo 2: Síntese de 11β-[4-[(1Ρ)-1,2- di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21- pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona

a) (/?)-1-(4-Bromofenil)-1,2-etanodiol:

HO

Br

17,0 g de carbonato de potássio e 40,4 g de potássio hexaciano-

ferrato(lll) são dissolvidos em uma mistura de 190 ml de n-butanol e 190 ml de água. 30 mg de osmato de potássio e 300 mg de (DHQD)2PHAL são, em seguida, adicionados, e a solução é resfriada 0°C. 7,5 g de 4-bromoestireno são, em seguida, adicionados a 0°C, e a mistura é agitada durante a noite. 15 Ela é operada pela adição de 30 g de sulfito de sódio. A solução de reação é extraída com 300 ml de acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 7,3 g de um sólido branco. Rendimento: 7,3 g = 82,1% de teoria

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,50 d (J=9 Hz, 2H, aril); 7,25 d (J=9 Hz,

2H, aril); 4,80 dd (J=4,4 Hz + 3,6 Hz, 1H); 3,70 m (2H); 2,50 sbr (2H, OH).

Os dados de RMN do produto são consistentes com os dados de RMN descritos na literatura (T. Barlow, A. Dipple, Chem. Res. ToxicoL 1998,

11, 44-53).

b) (R)-4-(4-Bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano: 10

3,5 g do diol descrito no Exemplo 2 a) são suspensos em 100 ml de acetona. 30 ml de 2,2-dimetoxipropano e 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado são adicionados. Após 2 horas, 100 ml de solução de bicarbo- nato de sódio saturada são adicionados à mistura de reação, e o produto é extraído com três vezes de 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar 3,7 g de um sólido branco. A figuras 1 mostra o espectro CD de (R)-4-(4-bromofenil)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolano.

Rendimento 3,7 g = 58,8% de teoria

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,48 d (J=9 Hz, 2H, aril); 7,25 d (J=9 Hz, 2H, aril); 5,04 dd (J=9 Hz + 8,2 Hz, 1H) 4,30 dd (J=9 Hz + 8,2 Hz, 1H); 3,16 dd (J=9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,53 s (3H); 1,48 s (3H).

c) 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-5,10a-epóxi-19-nor-5a, 17a-pregn-9(11)-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal

50 g de 5,10-epóxi-5a,10a-estr-9(11)-eno-3,17-diona 3-(2,2-dime-

tilpropano-1,3-di-il) cetal (para preparação cf. Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) são adicionados a -70°C a 116 g de pentafluoroiodoetano conden- sado em 500 ml de tolueno absoluto. 290 ml de uma solução 1,5 molar de complexo de metillítio/brometo de lítio em dietil éter são adicionados na 20 mesma temperatura. A mistura de reação é subsequentemente agitada por uma hora a 0°C. Ela é, em seguida, adicionada à solução de cloreto de a- mônia saturada aquosa e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. O produto bruto é dissolvido em 200 ml de acetona, e 450 ml de água são adicionados. O produto que precipita é filtrado e secado sob vácuo.

Rendimento: 61,6 g (93% de teoria)

1H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 6,04 brd (J=2,5 Hz, 1H, vinil); 3,60 d (J= 11,3 1H); 3,46 d (J=11,3 Hz); 3,39 dd (J=11,3 Hz + 9,5 Hz, 1H); 2,51 dbr (J=10,6 Hz, 1H); 1,06 s (3H); 0,93 s (3H); 0,85 s (3H).

d) 11 p-{4-[(4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]fenil}-20,20,21,21,21

-pentafluoro-5,17-di-hidróxi-19-nor-5a, 17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpro- pano-1,3-di-il cetal

387 mg de giros de magnésio são suspensos em 3 ml de THF, e 50 μΙ de dibromoetano são adicionados, com agitação. Uma solução de 4,35 15 g do cetal descrito no Exemplo 2 b) em 16 ml de THF é vagarosamente adi- cionada à suspensão a 65°C. A solução resultante é resfriada a 0°C. 21,5 mg de CuCI e 2,75 g do composto preparado no Exemplo 2 c) em 11 ml de THF são adicionados. A mistura de reação é agitada por 2 horas a 20°C e 28 ml de solução de NH4CI a 10 por cento são, em seguida, adicionados. A mis- 20 tura de reação é extraída com 20 ml de MTB éter. A fase orgânica é concen- trada e o sólido resultante (5,9 g) é purificado por cromatografia em 120 g de sílica-gel, com hexano/acetato de etila como fase móvel, para dar 3,2 g do produto como um sólido branco. Rendimento: 3,2 g = 85% de teoria

1H-RMN (600 MHz, CDCI3): δ = 7,23 d (J= 9 Hz, 2H, aril); 7,20 d (J=9 Hz,

2H, aril); 5,03 dd (J=9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 4,46 s (1H, OH); 4,33 dbr (J=6,5 Hz, 1H); 4,27 dd (J=9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 3,68 dd (J=9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,56 s (3H); 1,49 s (3H); 1,07 s (3H); 0,86 s (3H); 0,50 s (3H).

e) 11 β-[4-[(1 R)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro -17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona

HO

2,5 g do composto descrito sob o Exemplo 2 d) são dissolvidos em 20 ml de THF, 2,5 ml de ácido sulfúrico semiconcentrado aquoso são adicionados, e a

mistura de reação é agitada por três horas a 20°C. Ela é, em seguida, der- ramada em 60 ml de solução de sódio hidrogênio carbonato saturada aquo- sa e extraída com acetato de etila. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel com uma mistura de diclorometano/acetona deu 1,2 g do composto do título como uma espuma incolor. A figura 2 mostra o espectro 15 CD de 11 β-[4-[(1 R)-1,2-Di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

Rendimento: 1,2 g = 61,2% de teoria

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,25 d (J=9 Hz, 2H, aril); 7,15 d (J=9 Hz1 2H, aril); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42 dbr (J= 7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H, CH2OH); 3,59 m (1H, CH2OH); 0,56 s (3H, H-18).

Exemplo 3a: Síntese de 20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidróxi-113-[4-(hidro- xiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona

a) 20,20,21,21,21-Pentafluoro-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-5,17-di- hidróxi-19-nor-5a,17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal 283 μΙ de terc-butil hidroperóxido são adicionados gota a gota à temperatura ambiente a 3,6 mg de trióxido de cromo em 7 ml de diclorome- tano. Uma solução de 450 mg do composto preparado sob o Exemplo 1 c) em 7 ml de diclorometano é, em seguida, adicionada gota a gota. A mistura é agitada por três horas à temperatura ambiente. A reação é cessada pela adição 5 de dimetil sulfeto. A mistura é lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. A croma- tografia do produto bruto resultante em sílica-gel com uma mistura de hexano/ acetato de etila deu 87 mg do composto do título como uma espuma branca.

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,83 d (J= 9 Hz, 2H, aril); 7,37 d (J=9 Hz,

2H, aril); 4,84 m (2H, CH2OH); 4,37 dbr(J=6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3- cetal); 3,47 m (J=11,0 Hz, 1H, 3-cetal); 3,42 m (J=11,0 Hz, 1H, 3-cetal); 1,04 s (3H, 3-cetal); 0,85 s (3H, 3-cetal); 0,49 s (3H, H-18).

b) 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil) fenilj-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona Analogamente ao processo descrito no Exemplo 1 d), 87 mg do

composto descrito sob 3 a) são reagidos em 1,4 ml de metanol com 62 μΙ de ácido sulfúrico semiconcentrado aquoso para dar 25 mg do composto do título como uma espuma incolor.

Ί H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,86 d (J= 9 Hz, 2H, aril); 7,34 d (J=9 Hz, 2H, aril); 5,81 s (1H, H-4); 4,85 dbr (J= 5 Hz, 2H, CH2OH); 4,50 dbr (J=I Hz, 1H, H-11); 3,50 tbr (J=5 Hz, 1H, OH); 0,57 s (3H, H-18).

Exemplo 3b: Síntese alternativa de 20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidróxi-

11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona

a) [[2-(4-Bromofenil)-1,3-dioxolan-2-il]metóxi](1,1 -dimetiletil)

dimetilsilano

O

O'

Si;

Ό

Br 73,5 g de 2-(4-Bromofenil)-1,3-dioxolano-2-metanol são dissolvi-

dos em 800 ml de /V,A/-dimetilformamida. 38,6 g de imidazol e 51,3 g de terc- butildimetilclorosilano foram adicionados. Ela foi agitada por 12 horas a 23°C. Em seguida, a mistura de reação foi derramada em uma solução 5 saturada aquosa de bicarbonato de sódio. Ela foi agitada por outros 30 minu- tos. Em seguida, ela foi extraída com acetato de etila duas vezes. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna.

103,21 g de produto foi obtido (97,5 % de teoria).

^Η-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,45 d (J=9 Hz, 2H, aril); 7,37 d (J=9 Hz,

2H, aril); 4,08 m (2H, cetal); 3,84 m (2H, cetal), 0,83 s (9H, t-butil-Si); -0,05 s (6H, Me-Si).

2-il]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-di-hidróxi-19-nor-5a,17a-pregn-9- en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal

g de giros de magnésio em 80 ml THF. Em seguida, uma solução de 95,5 g 3ba) em 900 ml THF foi adicionada vagarosamente. A temperatura foi man- tida abaixo de 50°C. Em seguida, ela foi agitada a 50°C por 1 hora. Em se- 20 guida, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e 400 mg de CuCI foi adicio- nado. Em seguida a agitação foi continuada por outros 10 minutos, uma so- lução de 20 g do composto descrito sob 2c) em 200 ml de THF foi adicio- nada a 0°C. A mistura foi agitada por 2 horas a 0°C e, em seguida, permitida aquecer a 23°C. A agitação foi continuada por outras 12 horas a 23°C. Em

b) 11 β-[4-[2-[[[( 1,1 -Dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil]-1,3-dioxolan-

0,3 ml de dibromoetano foi adicionado a uma suspensão de 6,22 seguida, a mistura de reação foi derramada em uma solução saturada de cloreto de amônia. Ela foi agitada por outros 30 minutos e, em seguida, ela foi extraída com acetato de etila 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. O produto 5 bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 31 g de produto foram obtidos (97 % de teoria).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,40 d (J=9 Hz1 2H, aril); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, aril); 4,49 s (1H, OH); 4,36 dbr (J=6,5 Hz, 1H); 4,12 m (2H, cetal), 3,90 (2H, cetal), 3,79 m (4 H, cetal); 3,50 m (2H), 1,09 s (3H); 0,94 s (3H); 0,90 (9H, t-butil-Si), 0,57 s (3H); 0,00 (6H, Me-Si).

til)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]-19-nor-5a, 17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpropano -1,3-di-il cetal

THF) foi adicionado a uma solução de 470 mg de composto 3bb) em 5 ml de THF. Ela foi agitada por 2 horas a 23°C. Em seguida, a mistura de reação foi derramada em uma solução saturada de cloreto de amônia. Ela foi agitada por outros 30 minutos e, em seguida, ela foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura sobre sulfato de sódio. O produto 20 bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 318 mg de produto foram obtidos (80 % de teoria).

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7,34 d (J= 9 Hz, 2H, aril); 7,18 d (J=9 Hz1 2H, aril); 4,44 s (1H, OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11); 4,10 m (2H, cetal), 3,88 m (2H, cetal); 3,70 m (4H, cetal), 3,50 m (2H); 1,02 s (3H); 0,88 s (3H);

20,20,21,21,21 -Pentafluoro-5,17-di-hidróxi-11 p-[4-[2-(hidroxime-

Tetrabutilamônia fluoreto (0,6 ml de uma solução 1 molar em 0,50 s (3Η).

da) 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil) fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de 3bb:

15 ml de ácido sulfúrico semiconcentrado aquoso foram adicio- 5 nados a uma solução de 15 g do composto descrito no Exemplo 3bb em 150 ml de THF. Ela foi agitada por 2,5 horas a 23°C. Em seguida, a mistura de reação foi derramada em solução saturada aquosa de sódio hidrogênio car- bonato. Ela foi agitada por outros 30 minutos e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre 10 sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. 7,99 g de produto foram obtidos (80 % de teoria).

dp) 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-11 P-[4-(hidroxiacetil) fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de 3bc:

A reação de 300 mg de 3bc com ácido sulfúrico semiconcentra- do aquoso em THF em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 3da produziu 198 mg de produto (85 % de teoria).

Exemplo 4: Teste de absorção em ratos fêmeas

A ação antigestagênica dos antagonistas de receptor de proges- terona, de acordo com a invenção, foi testada em ratos prenhes (6 ratos por grupo) nos dias 5 a 7 pós coito sob condições convencionais de alojamento e alimentação.

Após copulação bem sucedida, os animais prenhes (presença de esperma no untado vaginal no dia 1 de prenhez = d1 p.c.) foram rando- mizados e divididos em grupo de tratamento e o grupo de controle. Cada animal foi, em seguida, injetado subcutaneamente com 1,5 mg/kg da subs- tância teste (11 β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona de acordo com o Exemplo 1, ou

20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona, de acordo com o Exemplo 3), ou 1,0 ml/kg de veículo (benzil benzoato/óleo de rícino: 1+4 [v/v]) diariamente do dia 5 a dia 7 (d5 a d7 p.c.).

A autópsia foi realizada no dia 9 (d9 p.c.). Conforme o parâmetro de ação antigestagênica, o útero foi examinado para a presença de locais de implantação. A ausência completa de locais de implantação, bem como a presença de locais de implantação patológicos, hemorrágicos ou, de outro 10 modo, anormais no dia 9 (d9 p.c.) foram avaliadas como abortos. Os resultados do teste de aborto são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados do teste de aborto

Substância teste Dose diária Taxa de aborto [mg/kg] [%] 11 β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21- 1,5 100 pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9- dien-3-ona (Exemplo 1) 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-11 β-[4- 1,5 100 (hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien- 3-ona (Exemplo 3) Exemplo 5: Determinação do índice de McPhaiI em coelho

A eficiência antigestagênica dos antagonistas de receptor de progesterona, de acordo com a invenção, foi testada em coelhos de 35 dias de idade sob condições convencionais de alojamento e alimentação.

Como uma medida preparatória, os animais foram tratados subcutaneamente com 5,0 pg/kg/d com 173-estradiol do dia 1 ao dia 4. Para determinar a eficiência antigestagênica, os animais foram tratados subcuta- 20 neamente do dia 7 ao dia 10 com 0,2 mg/kg/d de progesterona e 3 mg/kg/d da substância teste (11β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentaflu- oro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, de acordo com o Exemplo 1, ou 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 P-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19- nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, de acordo com o Exemplo 3) simultanea- mente. O veículo usado foi uma mistura de benzil benzoato e óleo de rícino em uma proporção de 1 +4 (v/v).

A autópsia foi realizada no dia 11 após o início do tratamento.

Os úteros foram removidos e fixados para histologia. O índice de McPhaiI (grau de diferenciação glandular) foi determinado por meio de microscopia de Iuz (avaliação: 1 = nenhuma diferenciação glandular; 4 = diferenciação glandular máxima) como o parâmetro de eficiência antigestagênica (inibição 10 da diferenciação glandular causada por progesterona). O índice de McPhaiI resultante é mostrado na Tabela 2.

Tabela 2: índice de McPhaiI

Substância teste Dose diária índice de McPhaiI [mg/kg] [média] 11 β-[4-( 1,2-Di-hidroxietil)fenil]- 3,0+ 0,2 1,0 20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hidróxi-19- nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona (Exemplo 1 + progesterona) 20,20,21,21,21-Pentafluoro-17-hidróxi- 3,0+ 0,2 1,0 11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona (Exemplo 3 + progesterona) Exemplo 6a: Estabilidade metabólica de 11 β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,

20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona e 20,

20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona em microssomos de fígado humano (HLM)

Microssomos de fígado humano (HLM) foram usados para avali- ar a estabilidade metabólica de substâncias de fórmula geral I.

As incubações foram efetuadas em duplicata com HLM e um sistema de geração de NADPH usando-se um banho oscilador a 37°C. A mistura de incubação (consistindo de solução de cofator, tampão de fosfato de potássio e preparação de microssomo) foi recentemente preparada de acordo com a Tabela abaixo.

Tampão Fosfato de potássio, 100 mM, pH 7,4 Sistema de reconstituição em tampão: NADP 1,2 mM Glicose-6-fosfato 8,0 mM Glicose-6-fosfato dehidrogenase 1,4 unidades/ml MgCI2 5,0 mM KCI 38,0 mM Concentração de proteína (HLM) 1,0 mg/ml O volume de incubação foi 0,25 ml. A mistura de incubação foi pré-incubada por três minutos a 37°C. A reação foi iniciada pela adição da substância teste (concentração final 50 μΜ). A reação foi terminada após um 5 tempo de incubação de 60 minutos pela adição de 250 μΙ de metanol, e a mistura foi, em seguida, centrifugada para pelotar a proteína. As amostras foram armazenadas a -18°C para análise de RP-HPLC subsequente.

De acordo com a análise de RP-HPLC, cerca de 70% da 11 β-[4- (1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17 a-

pregna-4,9-dien-3-ona usados e cerca de 80% da 20,20,21,21,21-penta- fluoro-1 7-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3- ona usados foram recuperados no sobrenadante.

Exemplo 6b: Estabilidade metabólica de 1 ip-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21- pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona em microssomos de fígado humano (HLM)

Os microssomos de fígado humano (HLM) foram usados para avaliar a estabilidade metabólica de substâncias de fórmula geral I.

As incubações foram efetuadas em duplicata com HLM e um sistema de geração de NADPH usando um banho oscilador a 37°C. A mistura de incubação (consistindo em solução de cofator, tampão de fosfato de potássio e preparação de microssomo) foi recentemente preparada de acordo com a Tabela abaixo. Tampão Fosfato de potássio, 100 mM, pH 7,4 Sistema de reconstituição em tampão: NADP 1,2 mM Glicose-6-fosfato 8,0 mM Glicose-6-fosfato dehidrogenase 1,4 unidades/ml MgCI2 5,0 mM KCI 38,0 mM Concentração de proteína (HLM) 0,4 mg/ml O volume de incubação foi 0,25 ml. A mistura de incubação foi

pré-incubada por três minutos a 37°C. A reação foi iniciada pela adição da substância teste (concentração final 10 μΜ). A reação foi terminada após um tempo de incubação de 60 minutos pela adição de 250 μΙ de metanol, e a mistura foi, em seguida, centrifugada para pelotar a proteína. As amostras foram armazenadas a -18°C para análise de RP-HPLC subsequente.

De acordo com a análise de RP-HPLC, 60% da 11 p-(4-acetilfe- nil)-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona usados foi recuperado no sobrenadante.

Exemplo 7: Ação antigestagênica de 11β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona e 20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hídróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-

4,9-dien-3-ona em transfectante estáveis de células de neuroblastoma hu- manas (células SK-N-MC) com progesterona A humana ou receptor de pro-

gesterona B e uma construção relatora MTV-LUC

Células SK-N-MC (células de neuroblastoma humanas), estavel- mente transfectadas com plasmídeos, que expressam receptor de proges- terona B (pRChPR-B-neo) ou receptor de progesterona A humana (pRCh- PR-A-neo) e uma construção relatora (pMMTV-LUC), foram incubadas por

24 horas, ou na ausência (controle negativo) ou na presença de quantidades aumentadas de 11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro- 17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona ou 20,20,21,21,21 -pentafluoro- 17-hidróxi-1ip-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l e 1 pmol/l), de modo a determinar a eficiência agonística. Como um controle positivo de indução de gene relator, as células foram tratadas com a gestagen promegestona sinté- tica (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l e 1 μιηοΙ/Ι). Para determinar a atividade antagonística, as células foram tratadas com 0,1 nmol/l de promegestona e adicionalmente com quantidades aumentadas de

11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor- 17a-pregna-4,9-dien-3-ona ou 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 β-[4- (hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l e 1 pmol/l). Como um controle positivo da inibi- 10 ção de transcrição de gene relator, as células foram incubadas com quanti- dades aumentadas do antagonista de receptor de progesterona 11β-(4- acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien -3-ona (1 pmol/l, 0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l e 100 nmol/l). A atividade do gene relator LUC (LUC = luciferase) foi determinada nos Iisatos 15 de célula e medida como RLU (unidades de Iuz relativas). Todos os valores medidos são dados como % de eficiência (atividade relativa de LUC como desvio padrão mais/menos médio (n = 3 experimentos)) e como concentra- ções EC5O ou IC5O-

a) atividade agonística:

Nem 11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-

17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona, nem 20,20,21,21,21 -pentaflu- oro-1 7-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona exibem indução da atividade de LUC em PR-A ou PR-B (em contraste ao controle positivo promegestona, que induz o gene relator como uma função 25 da dose). A Tabela 3 mostra a atividade agonística das duas substâncias testes e promegestona.

Tabela 3: Atividade agonística de 11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona ou 20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna- 4,9-dien-3-ona Composto Receptor de progesterona Receptor de progesterona A (PR-A) B (PR-B) Potência Eficiência Potência Eficiência EC50 [nmol/l] [%1 EC50fnmol/l] [%] Promegestona 0,23 ±0,03 100 0,03 ± 0,00 100 (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) 11 β-[4-( 1,2-di- 0±0 nenhum 0±0 nenhum hidróxietil)fenil]- (n = 3) efeito (n = 3) efeito 20,20,21,21,21- (n = 3) (n = 3) pentafluoro-17-hidróxi- 19-nor-17a-pregna-4,9- dien-3-ona 20,20,21,21,21- 0±0 nenhum 0±0 nenhum pentafluoro-17-hidróxi- (n = 3) efeito (n = 3) efeito 11 β-[4- (n = 3) (n = 3) (hidroxiacetil)fenil]-19- nor-17a-pregna-4,9- dien-3-ona b) atividade antagonística:

11β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hi-

dróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona e 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hi- 5 dróxi-1 ip-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona exibiram inibição de pendente de dose da atividade de LUC induzida por 0,1 nmol/l de promegestona (100%) em ambas isoformas de receptor de progesterona. A Tabela 4 mostra a atividade agonística das duas substâncias testes compa- rada à 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a- 10 pregna-4,9-dien-3-ona.

Tabela 4: Atividade antagonística de 11β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona ou 20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-

4,9-dien-3-ona Composto Receptor de progesterona A (PR-A) Receptor de progesterona B (PR-B) Potência EC50 Eficiência [%] Potência Eficiência [%] [nmol/l] EC50[nmol/l] 113-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro- 0,014 ± 0,01 100 ±0 0,02 ±0,01 100 ±0 17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona (n = 2) (n = 2) (n = 3) (n = 3) 11 β-[4-(1,2-Di-hidróxietil)feníl]-20,20,21,21,21- 1,87 ±0,23 100 ±0 3,47 ± 0,46 100 ±0 pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9- (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) dien-3-ona 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 β-[4- 0,18 ±0,06 100 ±0 0,28 ± 0 100 ±0 (hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien- (n = 3) (n = 3) 0,08 (n = 3) 3-ona (n = 3) Os dados mostram que 11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,

21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona e 20,20,21, 21,21-pentafluoro-17-hidróxi-113-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-

4,9-dien-3-ona são antagonistas puros de ambas isoformas de receptor de

progesterona em células SK-N-MC que expressam estavelmente receptor de progesterona A ou receptor de progesterona B. Nenhum composto exibe qualquer seletividade em relação a isoforma de receptor de progesterona. Contudo, 11 β-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi- 19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona é cerca de 130 vezes menos potente do 10 que 11 p-(4-acetilfenil)-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona nos receptores de progesterona. 20,20,21,21,21- Pentafluoro-17-hidróxi-11 p-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien -3-ona é cerca de 13 vezes mais fraco do que 1ip-(4-acetilfenil)-20,20,

21.21.21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona. As linhas de célula estavelmente transfectadas expressam aproximadamente 500 fm

(femtomol) de PR-A ou PR-B.

Claims

1. Antagonista de receptor de progesterona de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 24</formula> fórmula I em que R1 pode ser um átomo de hidrogênio e R2 um grupo hidroxil, ou R1 e R2 juntos podem ser um grupo oxo.

2. 11 β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17- hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

3. 11 β-[4-[(1 R)-1,2-Di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro -17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

4. 11 β-[4-[(1 S)-1,2-Di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro -17-hidróxi-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

5. 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-11 β-[4-(Ι^Γθχΐ3θβΙίΙ) fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

6. Antagonistas de receptor de progesterona contendo fármaco, como definido na reivindicação 1.

7. Fármaco, como definido na reivindicação 6, contendo 11 β-[4- (1,2-di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a-pregna -4,9-dien-3-ona.

8. Fármaco, de acordo com a reivindicação 7, contendo 11 β-[4- [(1 R)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor-17a- pregna-4,9-dien-3-ona.

9. Fármaco, de acordo com a reivindicação 7, contendo 11β-[4- [(1 S)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19- nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

10.Fármaco, como definido na reivindicação 6, contendo 20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 β-[4-(|-^Γθχΐ3θβίίΙ)ίβηΐΙ]-19-nor-17a-pregna -4,9-dien-3-ona.

11. Uso de antagonistas de receptor de progesterona, como de- finido na reivindicação 1, para a preparação de um fármaco para o trata- mento de endometriose, miomas ou tumores dependentes de hormônio, es- pecialmente um carcinoma do seio, e de preparações farmacêuticas para contracepção de mulheres.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, contendo 11β-[4-(1,2 -di-hidroxietil)fenil]-17p-hidróxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien- 3-ona.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, contendo 11 β-[4- [(1R)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor- 17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, contendo 11β-[4- [(1 S)-1,2-di-hidroxietil]fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-19-nor- 17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 11, contendo 20,20, 21,21,21 -pentafluoro-17-hidróxi-11 β-[4-(Ι^Γ0ΧΪ30βϋΙ)ίβηίΙ]-19-nor-17a-pregna -4,9-dien-3-ona.

16. 1 ^-(4-Etenilfenil)-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-di-hidróxi-19-nor-5a,17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal como um intermediário na preparação do antagonista de receptor de progesterona de fórmula geral I.

17. 11 β-[4-(1,2-Di-hidroxietil)fenil]-20,20,21,21,21 -pentafluoro-5,17-di-hidróxi-19-nor-5a,17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal como um intermediário na preparação do antagonista de receptor de progesterona de fórmula geral I.

18. 20,20,21,21,21-Pentafluoro-17-hidróxi-5,10a-epóxi-19-nor-5a,17a-pregn-9(11)-en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal como um inter- mediário na preparação do antagonista de receptor de progesterona de fórmula geral I.

19. 11 β-{4-[(4/?)-2,2-ΟΐηηβίΠ-1,3-dioxolan-4-il]fenil}-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-di-hidróxi-19-nor-5a,17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpro- pano-1,3-di-il cetal como um intermediário na preparação do antagonista de receptor de progesterona de fórmula geral I.

20. 11 β-[4-[2-[[[(1,1 -Dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil]-1,3- dioxolan- 2-il]fenil]-20,20,21,21,21-pentafluoro-5,17-di-hidróxi-19-nor-5a,17a-pregn-9- en-3-ona 2,2-dimetilpropano-1,3-di-il cetal como um intermediário na prepa- ração do antagonista de receptor de progesterona 20,20,21,21,21-Penta- fluoro-1 7-hidróxi-11 í-[4-(hidroxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

21. 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-5,17-di-hidróxi-11 p-[4-[2-(hidroxi- metil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]-19-nor-5a, 17a-pregn-9-en-3-ona 2,2-dimetilpro- pano-1,3-di-il cetal como um intermediário na preparação do antagonista de receptor de progesterona 20,20,21,21,21 -Pentafluoro-17-hidróxi-11í-[4-(hi- droxiacetil)fenil]-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-ona.

22. Composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 na forma isolada, preferivelmente na forma sólida.

23. Composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 3 ou 4 quando substancialmente livre do outro composto das reivindi- cações 3 ou 4.

24. Fármaco, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 6 a 10, adaptado para administração oral, preferivelmente como uma forma de dosagem unitária.

25. Fármaco, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 6 a 10 ou 11, que contém de 0,01 mg a 100 mg do composto da reivin- dicação 1.