PT1248596E - Kit para implantações contendo uma fase de veículo e um solvente - Google Patents

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PT1248596E
PT1248596E PT01909488T PT01909488T PT1248596E PT 1248596 E PT1248596 E PT 1248596E PT 01909488 T PT01909488 T PT 01909488T PT 01909488 T PT01909488 T PT 01909488T PT 1248596 E PT1248596 E PT 1248596E
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Description

4892
DESCRIÇÃO
KIT PARA IMPLANTAÇÕES CONTENDO UMA FASE DE VEÍCULO E UM
SOLVENTE O presente invento refere-se a kits para a formação de implantes e/ou partículas.
Para o tratamento de determinadas doenças, o fármaco pode ser aplicado por via parenteral como forma de medicamento num depósito. Para este efeito disponibilizam-se, além das formas de medicamento convencionais como, por exemplo, suspensões oleosas, formas de medicamento modernas com base em polímeros biocompatíveis/biodegradáveis. Uma vez que os portadores polímeros são sólidos, estes são transformados em implantes (sistema de um corpo) ou micropartículas (sistemas multiparticulares) adequados e a seguir introduzidos no corpo através de implantação ou injecção.
Para a produção de implantes, o fármaco é misturado com o portador (por exemplo um polímero) e transformado a seguir, na forma de implante desejada (por exemplo cilindro, pelete, película, fibra), por exemplo através de extrusão ou prensagem a temperaturas mais altas. Depois, os implantes sólidos deste género são na maioria dos casos introduzidos no corpo através de uma intervenção cirúrgica ou através de cânulas côncavas com um grande diâmetro.
Para evitar intervenções cirúrgicas deste género em 4892 implantes, que os pacientes na maioria dos casos não desejam, podem ser utilizadas microparticulas contendo um fármaco. Suspensões destas partículas podem ser injectadas a partir de uma seringa, através de uma agulha de injecção. Estas microparticulas são produzidas fora do corpo, utilizando métodos diferentes como, por exemplo, processos de evaporação de solventes ("solvent evaporation"), processos de separação das fases orgânicas ou processos de secagem por atomização. No método de evaporação de solventes, por exemplo, utilizado com frequência para a produção de microparticulas biodegradáveis, um fármaco é dissolvido ou disperso numa solução de um polímero biodegradável como, por exemplo, poli(ácido láctico) num solvente não miscivel com a água (por exemplo diclorometano) . A seguir, esta fase do polimero contendo o fármaco é emulsionada numa fase externa aquosa, para formação de gotículas de polímero contendo a substância activa. As microparticulas são obtidas após a evaporação do solvente, através de solidificação do polímero, sendo depois disso separadas da fase aquosa, por exemplo através de filtração, e secas a seguir.
Os produtos comerciais contendo microparticulas biodegradáveis (por exemplo Decapeptyl, Enantone) consistem num pó seco das microparticulas e num veículo de suspensão aquoso. Devido à instabilidade hidrolítica dos polímeros biodegradáveis, as microparticulas e o veículo de suspensão aquoso são guardados separadamente, por exemplo em seringas de câmara dupla ou em duas ampolas. As microparticulas são então suspensas no 2 4892 veículo de suspensão aquoso imediatamente antes da sua aplicação e, a seguir, injectadas. A produção destas preparações de partículas biodegradáveis é muito complicada e deve ser realizada sob condições estéreis ou assépticas. Além disso, a aplicação da maior parte dos processos de microcapsulação à escala de produção industrial é difícil ou até mesmo impossível e depende de muitas variáveis processuais e de formulação. Além disso, suspender das micropartículas com a injecção subsequente pode implicar dificuldades (por exemplo aglomeração, resíduos de micropartículas na seringa, entupimento da cânula, etc.).
Além dos derivados de poli(ácido láctico) insolúveis em água e de outros polímeros insolúveis em água, também outros polímeros hidrófilos podem ser utilizados como materiais portadores para micropartículas ou implantes. Micropartículas de polímeros hidrófilos (por exemplo polissacáridos como, por exemplo, alginatos ou quitosano, derivados de celulose, (derivados de) proteína(colagénio)), por exemplo, podem ser produzidas através de secagem por atomização ou através de processos de emulsionamento w/o, sendo que a solução aquosa do polímero contendo a substância activa é seca por atomização ou então emulsionada numa fase externa oleosa, sendo obtidas as partículas a seguir à remoção da água, lavagem, filtração e secagem. À semelhança dos processos para a produção de micropartículas de poli(ácido láctico), também os processos de microcapsulação com polímeros hidrófilos são muito complicados. 3 4892
Para evitar os problemas que surgem na produção e aplicação de implantes e microparticulas foram desenvolvidas preparações que consistem numa solução de um polímero contendo um fármaco (US-PS 4.938.763). Nestes casos, por exemplo, é injectada no corpo uma solução de poli(láctido-co-glicólido) contendo uma substância activa, por exemplo por via intramuscular, subcutânea ou periodontal, um implante forma-se in situ pela precipitação do polímero no tecido, sendo a substância activa, a seguir, libertada de modo retardado. Portanto, o implante não é formado fora do corpo, mas apenas no seu interior. Neste âmbito, a substância activa fica dissolvida ou dispersa na solução do polímero ou então, em caso de problemas de estabilidade, é guardada separadamente da solução do polímero. A produção desta preparação é substancialmente mais simples do que a produção de implantes ou microparticulas convencionais.
Uma preparação comercial com base nesta tecnologia de implantação in situ (tecnologia Atrigel) já é comercializada nos Estados Unidos e encontra-se, na Europa, em processo de homologação. Trata-se da preparação com o nome comercial Atridox, um produto para a aplicação periodontal de doxiciclina. Por razões de estabilidade, o fármaco doxiciclina e a solução do polímero (consistindo no polímero, poli(dl-láctido) dissolvido no solvente, N-metil-2-pirrolidona) são guardados separadamente em duas seringas. Pouco tempo antes da aplicação, o fármaco e a solução do polímero são misturados através de uma peça de ligação que liga as duas seringas uma à outra, efectuando um movimento de 4 4892 vaivém dos pistões das seringas e, a seguir, aplicados. Nesta operação é necessário empurrar os pistões 200 vezes para cima e para baixo, para se obter uma boa distribuição do fármaco na solução do polímero antes da sua aplicação. Além disso, por razões de estabilidade a preparação comercial deve ser armazenada a baixas temperaturas. A publicação do pedido de patente europeia EP 0 649 662 revela um kit gue contem um dispositivo para a formação de um implante, uma peça distanciadora, um recipiente contendo uma solução de um polímero num solvente orgânico e um recipiente contendo um meio aquoso, sendo que o polímero se precipita da solução do polímero depois deste ter entrado em contacto com o meio aquoso.
Além disso, foram desenvolvidos alguns sistemas nos quais uma solidificação/aumento da viscosidade de soluções de polímeros contendo uma substância activa é obtida/o após a aplicação/injecção no corpo, não através de difusão do solvente mas, em primeiro lugar, através de uma alteração da temperatura ou do pH, ou através de determinadas substâncias (por exemplo iões). Na maior parte das vezes, estes sistemas têm os mesmos inconvenientes que os sistemas descritos nos dois parágrafos anteriores. É necessário que a solução do polímero possa ser injectada através de uma agulha não devendo, por conseguinte, ser excessivamente viscosa. Portanto, o teor 5 4892 de polímero é limitado em primeiro lugar pela viscosidade e não pela solubilidade do polímero. Também durante a injecção da solução do polímero, a precipitação do polímero pode ter uma influência negativa na injecção da solução de polímero restante. Inconvenientes deste método são além disso, a utilização de elevadas percentagens de solvente, com a sua respectiva toxicidade ou problemas de aceitabilidade e, após a injecção no tecido mole, o endurecimento um pouco incontrolado do polímero, com uma superfície do implante não bem definida. Isto pode provocar perfis de libertação irreprodutíveis. Além disso, a substância activa pode ser libertada rapidamente antes do endurecimento da solução do polímero. Na maioria dos casos este efeito chamado "burst effect" é indesejável.
Na patente WO 98/55100 são descritas preparações que são fáceis de produzir e que evitam os problemas que ocorrem no desenvolvimento e na aplicação de microparticulas e implantes, também dos implantes in situ descritos. Trata-se de preparações que, ao serem introduzidos num corpo, formam partículas e/ou implantes e que podem ser obtidas misturando uma fase de veiculo interna contendo um polímero com uma segunda fase externa não miscível ou parcialmente não miscível, sendo que uma subsequente alteração das condições envolventes altera a viscosidade da fase do veículo.
Por exemplo, é possível produzir uma dispersão contendo uma substância activa, que consiste numa fase de veículo interna e numa segunda fase externa (por exemplo 6 4892 um óleo), e introduzi-la no corpo. A fase do veiculo interna é, por exemplo, uma solução que consiste num polímero (material portador) e num solvente. A seguir à sua introdução no corpo dá-se uma solidificação da fase interna, por exemplo através de difusão do solvente para o meio envolvente ou a entrada, por difusão, de líquidos do corpo, ou através de uma alteração da temperatura, do valor de pH ou da força iónica. No caso dos polímeros biodegradáveis, por exemplo, a dispersão pode ser injectada i.m. ou s.c.. Entrando em contacto com líquidos do corpo, a fase interna pode solidificar-se formando partículas, por exemplo.
Na patente WO 98/55100 descreve-se que a fase do veículo pode também ser misturada só pouco antes da aplicação, com a segunda fase externa. Isto pode ser necessário no caso da dispersão ser fisicamente instável, isto é, se a fase do veículo interna se separar da segunda fase externa. O invento é descrito através do objecto das reivindicações independentes. Formas de realização particularmente preferidas constam das reivindicações dependentes.
No âmbito deste invento foi totalmente inesperada a verificação que também a fase do veículo só pode ser preparada pouco antes da aplicação. Portanto, o polímero (material portador) é misturado com o solvente só pouco antes da aplicação, não devendo, por isso, ser armazenado sob a forma de uma solução do polímero, isto é, da fase 7 4892 do veículo acabada. Desta maneira, a preparação de acordo com o invento não consiste numa fase de veículo (solução do polímero, como o sistema de implante in situ descrito anteriormente), mas, por exemplo, num polímero presente numa seringa e num solvente presente separadamente numa segunda seringa, em que o polímero é solúvel no solvente. Depois, o polímero é misturado com o solvente e dissolvido só pouco antes da aplicação, através de uma peça de ligação que liga as duas seringas uma à outra, efectuando um movimento de vaivém dos pistões das seringas. A seguir, esta mistura é, eventualmente, dispersa numa outra fase liquida adicional (por exemplo através de uma peça de ligação a uma terceira seringa que contem a fase externa) e, a seguir, aplicada. O material portador e o solvente podem também ser misturados numa seringa de câmara dupla e, a seguir, eventualmente através de uma peça de ligação, ser dispersos com a outra fase líquida adicional (que se encontra numa segunda seringa). Para a produção da dispersão são possíveis muitos métodos de mistura.
Um armazenamento separado do polímero e do solvente no produto final e, por conseguinte, a produção da fase do veículo só pouco antes da aplicação, possui muitas vantagens em comparação com o armazenamento de uma solução do polímero. Neste contexto um ponto importante é a estabilidade da forma de administração. Isto engloba, entre outras coisas, a estabilidade química das substâncias activas e substâncias auxiliares (por exemplo 8 4892 do polímero), durante o armazenamento. Durante um armazenamento sob a forma dissolvida, a substância activa e/ou o polímero podem ser degradados. Sobretudo as substâncias activas de peso molecular mais elevado (por exemplo péptidos ou proteínas) ou também polímeros e outras substâncias auxiliares contêm frequentemente quantidades não negligenciáveis de água, as quais têm uma influência negativa na estabilidade, sobretudo também na estabilidade dos polímeros biocompatíveis, degradáveis hidroliticamente. A massa molar do polímero pode alterar-se durante o armazenamento no estado líquido e é evidente que isto tem também influência na libertação da substância activa, podendo provocar alterações não aceitáveis da libertação da substância activa e, por conseguinte, também do efeito farmacológico.
Uma outra vantagem deste invento reside no facto de não ser necessário, na maior parte das vezes, um armazenamento a baixas temperaturas.
Além disso, a substância activa e o polímero podem ser incorporados no solvente numa só operação, sendo portanto desnecessária a complicada produção da solução do polímero.
Em sistemas dispersos líquidos, por exemplo, em suspensões de fármacos nas soluções dos polímeros, não só a estabilidade química como também a estabilidade física desempenha um papel importante. Durante o armazenamento pode ocorrer uma sedimentação e a formação de um "bolo" que já não pode ser remexido. 9 4892
Por esta razão é desejável eliminar os problemas de estabilidade destas soluções liquidas do material portador contendo substância activa.
Este problema é resolvido disponibilizando-se uma preparação para a formação de implantes e/ou partículas, sendo que esta contem pelo menos um material portador, sendo este material portador um polímero, um lípido ou uma cera, e um solvente separado do material portador, sendo que o material portador é solúvel neste solvente e o material portador é misturado com o solvente e dissolvido no mesmo só pouco antes da aplicação, e sendo que esta mistura (eventualmente a seguir a uma dispersão adicional numa outra fase líquida adicional externa, não miscível ou parcialmente não miscível) forma um implante e/ou partículas após a sua aplicação no ou em cima do corpo.
Este problema é resolvido através da disponibilização de um kit para a produção de uma preparação que contem uma fase de veículo que forma dentro do corpo, em cima do corpo ou sob condições envolventes fisiológicas, um implante ou partículas, sendo que a fase do veículo contem pelo menos um material portador e um solvente, kit esse que é caracterizado por o material portador e o solvente estarem presentes separadamente no kit, o material portador ser solúvel no solvente e o material portador ser um polímero, um lípido ou uma cera.
Neste âmbito, um kit contem uma combinação de pelo 10 4892 menos 2 componentes (por exemplo, um material portador e um solvente), que são utilizados para a produção de uma preparação aplicável e que para esta finalidade se juntam com dispositivos auxiliares adequados. Os componentes individuais e outros dispositivos auxiliares (por exemplo seringas) estão normalmente embalados numa embalagem secundária. 0 termo implante/partículas tem um significado amplo, por exemplo, no que se refere à forma, tamanho, consistência, estrutura e local de aplicação. Podem possuir uma consistência viscosa liquida e/ ou semi-sólida e/ou uma consistência sólida. 0 termo implante/particulas é utilizado neste invento, não apenas para preparações aplicadas dentro do corpo, mas também para preparações aplicadas em cima do corpo, podendo ser formadas, por exemplo, películas através de uma aplicação por pulverização. 0 implante e/ou as partículas formam-se a partir da preparação depois de terem entrado em contacto com o corpo, por exemplo através de uma concentração ou precipitação do material portador, através de uma saída do solvente por difusão, por ter entrado em contacto com um líquido do corpo, através de uma alteração da temperatura ou do pH, através de substâncias existentes no local de aplicação, através de uma alteração da força iónica ou do tipo de iões, ou através de uma combinação dos factores mencionados. 0 implante e/ou as partículas podem também ser 11 4892 formados fora do corpo e não estando em contacto com ele. Neste caso, por exemplo, a preparação de acordo com o invento é moldada a seguir ao misturar do material portador com o solvente e solidificada em contacto com liquidos aquosos, nesta forma pré-fabricada. A seguir, este implante e/ou partículas formados externamente podem ser aplicados dentro ou em cima do corpo.
De acordo com o invento prefere-se que o material portador e o solvente sejam guardados separadamente em seringas ou numa seringa de câmara dupla e que o material portador seja misturado com o solvente e dissolvido no mesmo através de uma peça de ligação (que liga as duas seringas uma à outra) ou dentro da seringa de câmara dupla, só pouco antes da aplicação.
De acordo com o invento, além disso, é possível que o material portador seja colocado sob a forma de um sólido (por exemplo sob a forma de um pó) numa seringa ou numa das câmaras da seringa de câmara dupla, ou como solução ou dispersão numa seringa ou numa das câmaras da seringa de câmara dupla, sendo a seguir seco na mesma, por exemplo através de liofilização. É evidente que o material portador e o solvente podem também ser armazenados separadamente em recipientes usados habitualmente (por exemplo ampolas ou frascos de vidro). 0 material portador forma a estrutura do implante/das partículas e tem importância para a 12 4892 retardação da libertação da substância activa em preparações contendo substâncias activas.
De acordo com o invento prefere-se que o material portador seja um polímero hidrossolúvel, um polímero não solúvel em água, um polímero solúvel em líquidos aquosos, um polímero biocompatível e/ou biodegradável, uma proteína ou um lípido.
De acordo com o invento é preferido que o material portador seja um poliláctido ou derivado de poliláctido, ou contenha um monoglicérido (por exemplo um monooleato ou linoleato de glicerol) e que após a sua aplicação forme dentro ou em cima do corpo, fases de cristais líquidos, por exemplo fases cúbicas. poliuretanos, poliacetais, âmbito são por exemplo,
Os materiais portadores são de origem sintética, semi-sintética e natural. A estes materiais pertencem além disso, derivados de celulose (por exemplo acetato de celulose, etilcelulose, acetato-ftalato de celulose, éteres de celulose como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), derivados de acrilato (por exemplo Eudragite, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos) e polímeros biocompatíveis e biodegradáveis como, por exemplo, polianidridos, poliésteres, poliortoésteres, policarbonatos, polifosfazenos, polioxietileno-oxipropilenos. Neste importantes os poliésteres como, poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, poli-hidrobutirato ou -valerato. Além disso podem também ser 13 4892 utilizados polissacáridos como, por exemplo, alginatos de Na, quitosano ou quitina ou proteínas. Uma multiplicidade de materiais portadores são descritos na literatura, podendo estes todos ser utilizados nas preparações de acordo com o invento.
De acordo com o invento é, além disso, possível que o solvente seja água ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, pentanol, n- ou i-propanol, tetra-hidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, álcool benzílico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, ácido oleico, 2-pirrolidona, Jí-metil-2-pirrolidona, ou um óleo ou um plasticizante ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados.
Disponibilizam-se sobretudo também solventes que constam no "Draft guideline of the International conference on harmonization on impurities - residual solvents". 0 solvente dissolve o material portador. É evidente que podem também ser utilizadas combinações de solventes e não-solventes para o material portador. Podem também ser utilizadas misturas de solventes, seleccionadas, por exemplo, de acordo com a qualidade de dissolução do solvente em relação ao material portador ou a sua miscibilidade com fases aquosas. Através da selecção dos solventes pode ser influenciada, por exemplo, a velocidade de dissolução do material portador 14 4892 e a miscibilidade com líquidos do corpo. Pretende-se que o solvente não seja miscível, ou apenas parcialmente miscível, com a outra fase líquida adicional. A viscosidade da fase do veículo pode ser influenciada através do material portador (por exemplo pela massa molar, concentração, etc.) e também pelo solvente. 0 grau de solidificação após a aplicação de uma preparação de acordo com o invento pode ser influenciado pela selecção do material portador e do solvente. A velocidade de dissolução do material portador no solvente depende de muitos factores, por exemplo, da qualidade de dissolução do solvente em relação ao material portador, do tamanho das partículas, da massa molar, da porosidade e da concentração do material portador, da temperatura e da intensidade com que se mistura. 0 material portador pode ser obtido através de diferentes métodos, sob a forma de um pó. Podem ser obtidas partículas porosas, por exemplo, através de secagem por atomização de soluções do material portador (por exemplo soluções de um polímero). Podem também ser obtidas partículas mais pequenas através de moagem. A liofilização de soluções de um polímero resulta num material esponjoso poroso (por exemplo na seringa ou na seringa de câmara dupla), ou num pó poroso. Após a adição do solvente, este material esponjoso dissolve-se muito rapidamente devido à sua reduzida densidade. Por esta razão, a preparação de acordo com o invento pode ser aplicada rapidamente.
De acordo com o invento é possível, além disso, que 15 4892 a outra fase líquida adicional seja total, parcialmente ou não miscível com líquidos aquosos e que a outra fase líquida adicional seja armazenada separadamente do material portador e do solvente, em contacto com o material portador e separadamente do solvente, em contacto com o solvente e separadamente do material portador ou numa combinação das possibilidades que acabam de ser mencionadas.
De acordo com o invento é possível, além disso, que a outra fase líquida adicional contenha gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos como, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (como por exemplo miglyol), monoglicéridos (como por exemplo monooleato de glicerol), óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, água, glicerol, propilenoglicol ou polietilenoglicol ou misturas de dois ou mais das substâncias mencionadas acima.
De acordo com o invento é possível, além disso, que a preparação contenha uma substância activa, que a substância activa seja um fármaco, um fármaco peptídico ou proteico, um oligonucleótido ou um agente terapêutico genético, que o fármaco seja proveniente do grupo dos antibióticos, dos antiinflamatórios, dos antiinfectantes, das hormonas, das substâncias de efeito imunológico, das vacinas, dos imunomoduladores, dos imunossupressivos, dos citostáticos, dos diuréticos, dos medicamentos 16 4892 gastrointestinais, dos medicamentos cardiovasculares, dos medicamentos do tracto respiratório, dos factores de crescimento, dos analgésicos, dos anestésicos locais e/ou dos neurofármacos, ou que o fármaco seja tetraciclina ou doxiciclina. Às substâncias activas pertencem fármacos de baixo e elevado peso molecular para aplicação na medicina humana e veterinária e substâncias que são utilizadas na agricultura, na área doméstica, nas indústrias alimentar, cosmética e química e noutros ramos industriais. A preparação de acordo com o invento tem o efeito de a substância activa ser libertada de forma retardada no local de aplicação. A libertação da substância activa pode ser influenciada, entre outras coisas, pelo grau de dispersão, pelo carregamento com substância activa, pelo material portador e pela concentração do material portador. Além disso, podem também ser incorporados reguladores da libertação como, por exemplo, substâncias hidrófilas ou lipófilas de natureza inorgânica, orgânica ou polímera. Uma vantagem particular das dispersões em comparação com as fases de polímero contendo substância activa (portanto, não são dispersões) que formam um implante in situ, é que é evitada uma libertação inicial rápida da substância activa no local de aplicação. A fase do veículo contendo substância activa, representa a fase interna da preparação, não ficando por isso, predominantemente, em contacto com o corpo envolvente imediatamente a seguir à aplicação. 17 4892
De acordo com o invento é possível, além disso, que a substância activa esteja capsulada. A substância activa pode estar capsulada em partículas. Neste contexto, o termo "partículas" (a distinguir de partículas que são formadas a partir da fase do veículo) tem um sentido amplo e compreende, por exemplo, micropartículas, microcápsulas, partículas coloidais (por exemplo nanopartículas, nanocápsulas, lipossomas), substâncias activas ligadas a resinas de permuta iónica em forma de partículas, ciclodextrinas. 0 material de capsulação pode ser de origem polímera como também não polímera (por exemplo lípidos). Através da combinação de partículas e implante, por exemplo, pode ser prolongada a retardação da libertação ou ser diminuído/eliminado o "burst effect" (rápida libertação inicial). Convém que o solvente para o material portador do implante não dissolva o material de capsulação ou que o dissolva mais lentamente do que o material portador. 0 material de capsulação e o material portador podem ser provenientes do mesmo grupo de substâncias químicas, distinguindo-se, por exemplo, caso se trate de polímeros, pela sua massa molar ou pela proporção de monómeros.
Através da incorporação da substância activa capsulada (por exemplo micropartículas) numa preparação de acordo com o invento, pode ser evitada também, por exemplo, uma libertação inicial excessivamente rápida, frequentemente indesejável, da substância activa.
De acordo com o invento é possível, além disso, que 18 4892 a substância activa esteja presente sob a forma de mistura com o material portador ou que esteja dissolvida e/ou dispersa no solvente/na mistura de solventes, ou que esteja presente em ambos. Uma substância activa em pó, por exemplo, pode ser colocada no recipiente (por exemplo uma seringa) juntamente com o material portador em pó; neste caso existem, não apenas a substância activa, mas também o material portador sob a forma de um sólido. A substância activa pode também ser dissolvida ou dispersa numa solução do material portador, sendo este liquido, a seguir, colocado no recipiente e seco, por exemplo através de liofilização. Nestes casos, a substância activa está presente em conjunto com o material portador, mas separadamente do solvente. Sobretudo na liofilização simultânea de uma fase liquida de substância activa/material portador, a substância activa fica incorporada homogeneamente no material portador, resultando dai uma rápida distribuição homogénea após a adição do solvente. Em alternativa é também possível que a substância activa seja armazenada apenas no solvente, ou não só com o solvente, mas também com o material portador.
De acordo com o invento é possível, além disso, que a preparação contenha substâncias que influam na viscosidade, estabilizadores, reguladores da libertação, formadores de poros, substâncias que alteram a duração da permanência no local de aplicação, materiais bioadesivos e/ou fomentadores da penetração, sendo a substância activa libertada no local de aplicação de forma retardada e/ou é evitada uma libertação inicial rápida da 19 4892 substância activa no local de aplicação. Para a produção da dispersão com uma outra fase liquida adicional podem ser necessários estabilizadores, como por exemplo emulsionantes. Aos emulsionantes pertencem, entre outros, ésteres de polietilenoglicol com ácidos gordos, éteres de polietilenoglicol com ácidos gordos, ésteres de polietilenoglicol-sorbitano com ácidos gordos, ésteres de sorbitano com ácidos gordos, ésteres parciais de ácidos gordos com poliálcoois ou açúcares, lecitinas e poloxámeros.
Em conformidade com o invento estão, além disso, preparações para as aplicações parenteral (por exemplo i.m., s.c., intraarterial), perorai, subcutânea, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, peridontal ou transdérmica e/ou para a introdução em aberturas do corpo e/ou para a aplicação em superfícies do corpo. A preparação pode também ser utilizada para o tratamento de defeitos de tecido mole e duro, por exemplo como suporte, para a regeneração de tecido (tissue regeneration), como cola, para o enchimento de cavidades do corpo ou para o tratamento de feridas. Em caso de tratamento de feridas internas ou externas, a preparação de acordo com o invento pode ser aplicada em diferentes materiais/tecidos usuais na medicina, antes da sua utilização. A preparação pode ser aplicada, por métodos com os quais os peritos estão familiarizados, em aberturas do corpo ou em superfícies do corpo (por exemplo através de injecção ou aplicação por pulverização). 20 4892
Portanto, o kit de acordo com o invento consiste em, pelo menos, dois componentes em, pelo menos, uma embalagem, para serem usados conjuntamente. 0 ponto fulcral do invento reside no facto de que a preparação fornecida pelo fabricante (por exemplo, pelo fabricante do medicamento) irá conter o polímero sob a forma de um sólido e não sob a forma já dissolvida. 0 polímero é armazenado separadamente do solvente, por exemplo, numa seringa de câmara dupla ou em duas seringas ou ampolas separadas. Portanto, a solução do polímero (e, eventualmente, a dispersão numa outra fase líquida adicional) não é preparada pelo fabricante mas, pelo contrário, apenas pelo utilizador (por exemplo por técnicos de medicina) e só pouco tempo antes da sua aplicação no paciente.
Nos sistemas que existem até à data, o polímero é também dissolvido, mas não apenas pouco antes da aplicação. 0 produto comercial Atridox consiste numa solução de um polímero, enquanto que na preparação de acordo com o invento o produto comercial consistirá num material portador e num solvente separado do mesmo. 0 invento é pormenorizado pelos exemplos que se seguem, mas não se pretende limitá-lo aos mesmos.
Exemplo 1
Poli(d,1-láctido) em pó e o solvente 2-pirrolidona são colocados separadamente em duas seringas. A seguir à 21 4892
ligação das seringas uma à outra através de uma peça de ligação e efectuando um movimento de vaivém dos pistões das seringas, o polímero é dissolvido, pelo menos parcialmente. Em alternativa, esta fase do veículo pode também ser produzida dentro de uma seringa de câmara múltipla. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7.4, dá-se uma solidificação da solução do polímero e uma precipitação.
A fase do veículo indicada em cima (presente numa seringa) pode também ser dispersa numa fase externa de óleo de amendoim (eventualmente contendo um estabilizador) (segunda seringa), através de uma peça de ligação. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7.4, dá-se uma solidificação da fase do veículo.
Exemplo 2
Em alternativa pode ser obtido poli(d,1-láctido) (PLA) sob a forma sólida através de liofilização de uma solução orgânica de PLA (por exemplo em DMSO), dentro de uma seringa, sendo a seguir armazenado separadamente do solvente, 2-pirrolidona. A seguir à ligação das seringas uma à outra através de uma peça de ligação e efectuando um movimento de vaivém dos pistões das seringas, o polímero é dissolvido pelo menos parcialmente. Em alternativa, esta fase do veículo pode também ser produzida dentro de uma seringa de câmara múltipla. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7,4, dá-se uma solidificação da solução do polímero e uma precipitação. 22 4892 A fase do veículo indicada acima (presente numa seringa) pode também ser dispersa numa fase externa de óleo de amendoim (eventualmente contendo um estabilizador) (segunda seringa), através de uma peça de ligação. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7,4, dá-se uma solidificação da fase do veículo.
Exemplo 3
Tal como o exemplo 1 ou 2, utilizando-se no entanto acetato de etilo como solvente e uma fase aquosa como fase externa.
Exemplo 4
Poli(oxietileno-oxipropileno) (Lutrol F 127, BASF) em pó (alternativamente, o poli(oxietileno-oxipropileno) pode ser transformado na forma de um sólido através de liofilização de uma solução aquosa de poli(oxietileno-oxipropileno) na seringa) e água são colocados separadamente em duas seringas. A seguir à ligação das seringas uma à outra através de uma peça de ligação e efectuando um movimento de vaivém dos pistões das seringas, o polímero é dissolvido pelo menos parcialmente. Em alternativa, esta fase do veículo pode também ser produzida dentro de uma seringa de câmara múltipla. Na subida da temperatura a 37°C (por exemplo após a injecção) dá-se um aumento da viscosidade da fase do polimero. A fase do veículo indicada em cima (presente numa 23 4892 seringa) pode também ser dispersa numa fase externa de óleo de amendoim (eventualmente contendo um estabilizador) (segunda seringa), através de uma peça de ligação. Na subida da temperatura a 37 °C dá-se um aumento da viscosidade da fase do veiculo.
Exemplo 5
Quitosano ou um sal de guitosano (por exemplo glutamato de quitosano) em pó e uma fase aquosa (ligeiramente acidificada no caso do quitosano) são colocados separadamente em duas seringas. Em alternativa, o quitosano pode ser transformado numa forma sólida através de liofilização de uma solução aquosa de quitosano, na seringa. A seguir à ligação das seringas uma à outra através de uma peça de ligação e efectuando um movimento de vaivém dos pistões das seringas, o polimero é dissolvido pelo menos parcialmente. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7,4, dá-se uma precipitação de quitosano. A fase do veiculo indicada em cima (presente numa seringa) pode também ser dispersa numa fase externa de óleo de amendoim (eventualmente contendo um estabilizador) (segunda seringa), através de uma peça de ligação. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7,4, dá-se uma precipitação de quitosano.
Exemplo 6
Um monoglicérido (monooleato ou linoleato de 24 4892 glicerol, Myverol 18-92 ou 18-99, ou GMOrphicôO) e uma mistura de água- etanol são colocados separadamente em duas seringas. A seguir à ligação das seringas uma à outra através de uma peça de ligação e efectuando um movimento de vaivém dos pistões das seringas, o monoglicérido é dissolvido pelo menos parcialmente. Quando entra em contacto com um tampão do pH 7,4, dá-se uma formação de fases viscosas de cristais líquidos, por exemplo de uma fase cúbica.
Exemplo 7 A substância activa (doxiciclina) é adicionada sob a forma de um pó à fase do material portador dos exemplos indicados em cima, ou é seca através de liofilização juntamente com uma solução do material portador dos exemplos indicados em cima.
Lisboa, 31 de Maio de 2007 25

Claims (22)

  1. 4892 REIVINDICAÇÕES 1. Kit para a produção de uma preparação que contem uma fase de veículo que forma, dentro do corpo, em cima do corpo, ou sob condições envolventes fisiológicas, um implante ou partículas, em que a fase do veículo contem, pelo menos, um material portador e um solvente, kit esse caracterizado por o material portador ser um polímero, um lípido ou uma cera, e o material portador e o solvente estarem presentes separadamente no kit, em que o material portador é solúvel no solvente.
  2. 2. Kit de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o material portador e o solvente estarem armazenados no kit em duas seringas separadas ou em câmaras separadas de uma seringa de câmara dupla, e por o material portador ser misturado com o solvente e dissolvido no mesmo através de uma peça de ligação ou dentro da seringa de câmara dupla, antes da aplicação.
  3. 3. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado por o material portador ser um polímero hidrossolúvel, um polímero não solúvel em água, um polímero solúvel em líquidos aquosos, um polímero biocompatível e/ou biodegradável, uma proteína ou uma combinação dos materiais portadores que acabam de ser mencionados.
  4. 4. Kit de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o material portador conter um poliláctido, um derivado ou copolímero do poliláctido. 1 4892
  5. 5. Kit de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente ser água ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, pentanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, álcool benzilico, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, ácido oleico, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, um óleo, um plasticizante ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados.
  6. 6. Kit de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a preparação conter, pelo menos, uma substância activa.
  7. 7. Kit de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a substância activa ser um fármaco, um fármaco peptídico ou proteico, um oligonucleótido ou um agente terapêutico genético.
  8. 8. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 7, caracterizado por a substância activa ser um fármaco proveniente do grupo dos antibióticos, por exemplo, tetraciclina ou doxiciclina, dos antiinflamatórios, dos antiinfectantes, das hormonas, das substâncias de efeito imunológico, das vacinas, dos imunomoduladores, dos imunossupressivos, dos citostáticos, dos diuréticos, dos medicamentos gastrointestinais, dos medicamentos cardiovasculares, dos medicamentos do tracto 2 4892 respiratório, dos factores de crescimento, dos analgésicos, dos anestésicos locais e/ou dos neurofármacos.
  9. 9. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 8, caracterizado por a substância activa estar presente na preparação sob a forma capsulada.
  10. 10. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 9, caracterizado por a substância activa estar presente no kit em mistura com o material portador ou dissolvido e/ou disperso no solvente, ou em ambos.
  11. 11. Kit de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a preparação conter substâncias que influem na viscosidade, estabilizadores, reguladores da libertação, formadores de poros, substâncias que alteram a duração da permanência no local de aplicação, materiais bioadesivos e/ou fomentadores da penetração, substâncias para a retardação da libertação e/ou substâncias para a evitação de uma rápida libertação inicial no local de aplicação.
  12. 12. Kit de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a preparação estar prevista ou apropriada para as aplicações parenteral, perorai, subcutânea, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, peridontal ou transdérmica, para a introdução em aberturas do corpo e/ou para a aplicação em superfícies do corpo. 3 4892
  13. 13. Kit de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a preparação estar prevista ou apropriada para o tratamento de defeitos de tecido mole e duro, para a regeneração de tecido, como cola, para o enchimento de cavidades do corpo ou para o tratamento de feridas.
  14. 14. Kit de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a preparação conter além da fase do veiculo, ainda uma outra fase liquida adicional na qual a fase do veiculo está dispersa.
  15. 15. Kit de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a outra fase liquida adicional ser armazenada no kit separadamente do material portador e do solvente, em contacto com o material portador e separadamente do solvente, em contacto com o solvente e separadamente do material portador ou numa combinação das possibilidades mencionadas.
  16. 16. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 14 e 15, caracterizado por a outra fase liquida adicional conter gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos como, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (por exemplo miglyol), monoglicéridos (por exemplo monooleato de glicerol), óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, água, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol ou misturas de dois ou mais das 4 4892 substâncias mencionadas.
  17. 17. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 16, caracterizado por pelo menos uma substância activa estar presente, no kit, juntamente com o material portador e/ou com o solvente e/ou com a outra fase liquida adicional.
  18. 18. Processo para a produção de um kit de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, caracterizado por numa das etapas processuais o material portador ser colocado sob a forma de um sólido numa seringa ou numa câmara de uma seringa de câmara dupla.
  19. 19. Processo para a produção de um kit de acordo com qualquer reivindicações 1 a 17, caracterizado por numa das etapas processuais o material portador ser colocado sob a forma de uma solução ou dispersão numa seringa ou numa câmara de uma seringa de câmara dupla e, a seguir, ser seco ou liofilizado na mesma.
  20. 20. Processo para a produção de uma preparação contendo uma fase de veiculo que, dentro do corpo, em cima do corpo ou sob condições envolventes fisiológicas, formam um implante ou partículas, sendo que a fase do veiculo contem pelo menos um material portador e um solvente provenientes de um kit de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, processo esse caracterizado por o material portador e o solvente armazenados em seringas separadas, serem misturados um com o outro através de uma peça de ligação, de forma a se dissolver o material 5 4892 portador no solvente.
  21. 21. Processo para a produção de uma preparação contendo uma fase de veículo que, dentro do corpo, em cima do corpo ou sob condições envolventes fisiológicas, formam um implante ou partículas, sendo que a fase do veículo contem pelo menos um material portador e um solvente provenientes de um kit de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, processo esse caracterizado por o material portador e o solvente armazenados em câmaras separadas de uma seringa de câmara dupla, serem misturados um com o outro dentro da seringa de câmara dupla, de forma a se dissolver o material portador no solvente.
  22. 22. Processo para a produção de uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 21, caracterizado por a fase do veiculo, durante, ou a seguir à sua produção a partir do material portador e do solvente, ainda ser dispersa numa outra fase liquida adicional. Lisboa, 31 de Maio de 2007 6
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