PT1401801E - Modulares selectivos de receptor de androgénio e métodos para a sua utilização - Google Patents

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PT1401801E PT01964368T PT01964368T PT1401801E PT 1401801 E PT1401801 E PT 1401801E PT 01964368 T PT01964368 T PT 01964368T PT 01964368 T PT01964368 T PT 01964368T PT 1401801 E PT1401801 E PT 1401801E
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Duane D Miller
James Dalton
Donghua Yin
Yali He
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Description

ΡΕ1401801 1
DESCRIÇÃO
"MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTOR DE ANDROGENIO E MÉTODOS PARA A SUA UTILIZAÇÃO"
CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção refere-se para uma nova classe de agentes que visam o receptor selectivo de tecido androgénio (ARTA), que demonstram actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio. Os agentes definem uma nova subdivisão de classe de compostos que são moduladores de receptor selectivo de tecido androgénio (SARM) que são úteis para a terapia da hormona masculina tal como terapia oral de restituição de testosterona, contracepção masculina e tratamento do cancro da próstata. Estes agentes também são administrados a um sujeito para o tratamento da sarcopenia, falta de libido sexual, osteoporose, eritropoiese e fertilidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 receptor de androgénio ("AR") é uma proteína reguladora da transcrição activada por ligando que actua como intermediário na indução do desenvolvimento sexual 2 ΡΕ1401801 masculino e funciona pela sua actividade com androgénio endógenos. Os androgénios são geralmente conhecidos como as hormonas sexuais masculinas. Contudo, as hormonas androgénicas também têm um papel importante na fisiologia e reprodução feminina. As hormonas androgénicas são esteróides que são produzidos no corpo pelos testículos e o córtex da glândula supra-renal, ou sintetizada em laboratório. Os esteróides androgénicos têm um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas como músculo e massa óssea, crescimento pros-tático, espermatogénese, e o padrão do cabelo masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Os androgénio esteróides endógenos incluem testosterona e di-hidrotestosterona ("DHT"). A testosterona é o esteróide principal segregado pelos testes e é o androgénio circulante primário encontrado no plasma masculino. A testosterona é convertida a DHT pela enzima alfa-reductase 5 em muitos tecidos periféricos. Pensa-se assim que a DHT serve como o mediador intracelular para a maioria das acções androgénicas (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Outros androgénios esteroi-dais incluem ésteres de testosterona, como ésteres de cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentil-pro-pionato, isocarporato, enantato, e decanoato, e outros androgénios sintéticos como 7-Metil-Nortestosterona ("MENT") e seu éster de acetato (Sundaram et al., "7 Alfa-Metil-Nortestosterona (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram"))· 3 ΡΕ1401801
Porque o AR está envolvido no desenvolvimento e função sexual masculina, o AR é provavelmente um alvo para efec-tivar a contracepção masculina ou outras formas de terapia de restituição hormonal. 0 AR também regula a função sexual feminina (i.e. libido), formação óssea e eritropoiese.
Crescimento da população mundial e consciência social do planeamento familiar estimularam muita pesquisa em contracepção. Contracepção é um assunto difícil sob quaisquer circunstâncias. Está carregado de estiqma cultural e social, implicações religiosas, e, muito certamente, preocupações de saúde significativas. Esta situação só é exacerbada quando o assunto foca a contracepção masculina. Apesar da disponibilidade de dispositivos anticoncepcionais adequados, historicamente, sociedade olhou para as mulheres como sendo as responsáveis pelas decisões contraceptivas e suas consequências. Embora a preocupação sobre doenças sexualmente transmitidas tenha alertado os homens sobre a necessidade para desenvolver hábitos sexuais responsáveis e seguros, as mulheres frequentemente ainda suportam o ímpeto de escolha anti-concepcional. Mulheres têm várias escolhas, desde dispositivos mecânicos temporários tal como esponjas e diafragmas a dispositivos químicos temporários tal como esper-micidas. As mulheres também têm à sua disposição opções mais permanentes, tal como dispositivos físicos como IUD e capuz cervical como também tratamentos químicos mais permanentes tal como pílulas de controlo de natalidade e implantes subcutâneos. Porém, até à data, as únicas opções 4 ΡΕ1401801 disponíveis para homens incluem a utilização de preservativos e a vasectomia. A utilização de preservativo, porém não é favorecida por muitos homens por causa da reduzida sensibilidade sexual, a interrupção na espontaneidade sexual, e a significativa possibilidade de gravidez causada por ruptura ou má utilização. As vasectomias também não são favorecidas. Se estivessem disponíveis métodos mais convenientes de controlo de natalidade para os homens, particularmente métodos a longo prazo que não requerem nenhuma actividade de preparação imediatamente antes de um acto sexual, tais métodos poderiam aumentar significativamente a probabilidade que os homens assumiriam mais responsabilidade pela contracepção.
Administração dos esteróides sexuais masculinos (por exemplo, testosterona e seus derivados) mostrou particular esperança neste aspecto devido às propriedades de supressão da gonadotropina e de substituição de androgénio combinadas destes compostos (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Leveis: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977)). A administração crónica de elevadas doses de testosterona extingue completamente a produção de esperma (azoospermia) ou reduz isto a um nível muito baixo (oligospermia) . O grau de supressão de espermatogénico necessário para produzir infertilidade não é precisamente conhecido. Porém, um recente relatório pela 5 ΡΕ1401801
Organização Mundial de Saúde mostrou que injecções intramusculares semanais de enantato de testosterona resultam em azoospermia ou oligospermia severa (i.e., menos de 3 milhões de esperma por mL) e infertilidade em 98% de homens receptores da terapia (World Health Organization Task Force on Methods and Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:821-29 (1996)).
Foi desenvolvida uma variedade de ésteres de testosterona que são absorvidos mais lentamente após injecção intramuscular e assim resultam num maior efeito androgénico. 0 enantato de testosterona é destes ésteres, o mais amplamente utilizado. Enquanto que o enantato de testosterona tem sido de grande valor em termos de estabelecer a viabilidade dos agentes hormonais para a contracepção masculina, tem várias desvantagens, incluindo a necessidade para injecções semanais e a presença de níveis de picos de suprafisiológicos de testosterona imediatamente a seguir à injecção intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)).
Os ligandos esteróidais que ligam o AR e actuam como androgénios (por exemplo enantato de testosterona) ou como antiandrogénios (por exemplo acetato de ciproterona) foram por muitos anos conhecido e foi clinicamente 6 ΡΕ1401801 utilizado (Wu 1988). Embora os antiandrogénios não esteroidais sejam utilizados clinicamente para o cancro da próstata dependente de hormona, não foram registados androgénios não esteroidais. Por esta razão, a pesquisa em preservativos masculinos focou somente em compostos esteróides. 0 documento WO 98/53826 descreve compostos não-esteroidais para utilização em terapia hormonal masculina os quais ligam o receptor de androgénio e activam a transcrição in vitro num sistema receptor. 0 documento US 4,636,505 descreve a acil-anilina como compostos com actividade antiandrogénica, processos para a sua produção e composições que a contêm.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece uma nova classe de agentes que visam o receptor selectivo de tecido androgénio (ARTA). Os agentes definem uma nova subdivisão de classe de compostos que são moduladores de receptor selectivo de tecido androgénio (SARM), que são úteis no tratamento oral de restituição da testoterona, contracepção masculina, conservar o desejo sexual na mulher, osteoporose, tratar o cancro da próstata e visualização do cancro da próstata. Estes agentes têm uma actividade selectiva de tecido in vivo inesperada para uma actividade anabólica e androgénica de um ligando não esteroidal para o AR. Estes agentes actuam selectivamente como agonistas parciais em alguns tecidos, enquanto que actuam como agonistas completos noutros tecidos, fornecendo um novo recurso inesperado para 7 ΡΕ1401801 extrair efeitos anabólicos ou androgénicos selectivos em tecidos. A invenção ainda fornece uma nova classe de compostos agonistas não esteroidais. A invenção ainda fornece composições moduladores selectivos de androgénio dos compostos agonistas não-esteroidais e métodos de ligar um AR, e a utilização dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para suprimir a espermatogénese para a terapia hormonal, para tratar uma patologia relacionada com hormonas e para tratar o cancro da próstata. A invenção presente refere-se para um composto modulador de receptor selectivo de androgénio tendo actividade androgénica e anabólica selectiva de tecido in vivo de um ligando não-esteroidal para o receptor de androgénio, o composto modulador de receptor selectivo de androgénio é representado pela estrutura de fórmula I:
em que X é 0, Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo, ou arilo, ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. ΡΕ1401801 A invenção presente se refere para um composto modulador de receptor selectivo de androgénio tendo actividade androgénica e anabólica selectiva de tecido in vivo de um ligando não-esteroidal para o receptor de androgénio, o composto modulador de receptor selectivo de androgénio é representado pela estrutura de fórmula VII:
NHCOCH A presente invenção também se refere para um método de ligar um composto modulador de receptor selectivo de androgénio a um receptor de androgénio, o qual inclui contactar o receptor de androgénio com um composto modulador de receptor selectivo de androgénio sob condições eficazes para ligar o composto modulador de receptor selectivo de androgénio ao receptor de androgénio. Numa forma de realização o composto é o Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII.
Noutro aspecto da invenção presente a utilização de SARMES a preparação de um medicamento para suprimir a espermatogénese num sujeito. Numa forma de realização o composto é o Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII. A presente invenção também se refere para a 9 ΡΕ1401801 utilização dos compostos SARM para a preparação de um medicamento para a terapia hormonal e para efectivar a mudança numa patologia dependente do androgénio. Numa forma de realização o composto é o Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII. A presente invenção também se refere para a utilização dos compostos SARM para a preparação de um medicamento para excitar um sujeito tendo uma patologia relacionada com hormonas para efectivar a mudança numa patologia dependente do androgénio. A presente invenção também se refere para a utilização dos compostos SARM para a preparação de um medicamento para acasalamento de um sujeito em tratamento ao cancro da próstata. Numa forma de realização o composto é Composto I. Noutra forma de realização o composto é Composto VII. A presente invenção também se refere para composições e composições farmacêuticas que compreendem um modulador de receptor selectivo de androgénio e um veiculo, diluente ou sal adequado. Numa forma de realização o composto é o Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII.
Os novos compostos moduladores de receptor selectivo de androgénio (SARM) da presente invenção, isoladamente ou como uma composição, são úteis em machos e 10 ΡΕ1401801 fêmeas no tratamento de uma variedade de patologias relacionadas com hormonas, tal como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoiese, função eréctil, falta de desejo sexual, osteoporose, e fertilidade. Os compostos moduladores de receptor selectivo de androgénio ainda são úteis para terapia oral de restituição de testosterona, no tratamento do cancro da próstata. Numa forma de realização o composto é o Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII.
Os compostos moduladores de receptor selectivo de androgénio da presente invenção oferecem um significativo sobre o tratamento esteroidal de androgénio porque os compostos moduladores de receptor selectivo de androgénio e compostos agonistas não-esteroidais da presente invenção têm mostrado in vivo ter uma actividade androgénica e anabólica selectiva de tecido de um ligando não-esteroidal para o receptor de androgénio. Contudo, os compostos moduladores de receptor selectivo de androgénio da presente invenção não são acompanhados por efeitos secundários graves, instabilidade para o metabolismo oxidativo, modos de administração inconvenientes, ou elevados custos e ainda tem as vantagens de biodisponibilidade oral, falta de reactividade cruzada com outros receptores esteróides, e meia-vida biológica longas. Numa forma de realização o composto é o Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII. 11 ΡΕ1401801
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A invenção presente será entendida e apreciada mais completamente a partir da seguinte descrição detalhada levada em conjunto com as figuras anexadas nas quais: FIG. 1: Actividade Androgénica e Anabólica de (S)-GTx-007 em ratos. Os ratos foram deixados sem tratar (controlo intacto), castrados (castrados de controlo) , tratados com propionato de testosterona (TP) , ou tratou com (S)-GTx-007, e foi determinado o ganho de peso corporal como também o peso de tecidos receptivos ao androgénio (próstata, vesículas seminal e qualquer músculo elevador). FIG. 2: Actividade Androgénica e Anabólica de (S)-GTx-007 em ratos. Os ratos foram deixados sem tratar (controlo intacto), castrados (castrados de controlo) , tratados com 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 e 1,0 mg/dia de propionato de testosterona de (TP), ou tratados com 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 e 1,0 mg/dia de (S)-GTx-007, e foi determinado o ganho de peso corporal como também o peso de tecidos receptivos ao androgénio (próstata, vesículas seminal e qualquer músculo elevador). FIG. 3: Actividade Androgénica e Anabólica de (S)-GTx-014 em ratos. Os ratos foram deixados sem tratar ΡΕ1401801 12 (controlo intacto), castrados (castrados de controlo) , tratados com 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 e 1,0 mg/dia de propionato de testosterona de (TP), ou tratados com 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 e 1,0 mg/dia de (S)-GTx-014, e foi determinado o ganho de peso corporal como também o peso de tecidos receptivos ao androgénio (próstata, vesículas seminal e qualquer músculo elevador). FIG. 4
Perfis das médias de concentração de plasma-tempo de (S)-GTx-007 em cães Beagle após a administração de IV a 3 e 10 mg/kg. FIG. 5
Perfis das médias de concentração de plasma-tempo de (S)-GTx-007 em cães Beagle após a administração de PO como solução a 10 mg/kg. FIG. 6
Perfis das médias de concentração de plasma-tempo de (S)-GTx-007 em cães Beagle após a administração de IV como cápsulas a mg/kg. FIG. 7
Efeitos de (S)-GTx-014 e (S)-GTx-007 em Níveis de LH. FIG. 8
Efeitos de (S)-GTx-014 e (S)-GTx-007 em Níveis de FSH. FIG. 9
Esquema da síntese de (S)-GTx-007. 13 ΡΕ1401801
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece uma nova classe de agentes que visam o receptor androgénio (ARTA). Os agentes definem uma nova subdivisão de classe de compostos que são moduladores de receptor selectivo de tecido androgénio (SARM) que são úteis para a terapia da hormona masculina tal como terapia oral de restituição de testosterona, contracepção masculina e tratamento do cancro da próstata. Estes agentes têm uma actividade selectiva de tecido in vivo inesperada para uma actividade anabólica e androgénica de um ligando não-esteroidal para o receptor de androgénio. A invenção ainda fornece composições contendo os compostos moduladores selectivos de androgénio e métodos de ligar um receptor de androgénio, e sua utilização na preparação de um medicamento para suprimir a espermatogénese, na terapia hormonal, para tratar uma patologia relacionada com as hormonas e para tratar o cancro da próstata.
Os compostos descritos aqui, definem uma nova subdivisão de classe de compostos que são moduladores de receptor selectivo de androgénio (SARMS) que demonstram efeitos anabólicos potentes (por exemplo, crescimento muscular) com menor actividade androgénica por exemplo, crescimento prostático). Esta nova classe de fármacos tem várias vantagens sobre os androgénios não selectivos, incluindo potenciais aplicações terapêuticas em machos ou fêmeas na modulação da fertilidade, eritropoiese, osteo-porose, desejo sexual e no homem com ou em risco de cancro de próstata. Numa forma de realização o composto é o 14 ΡΕ1401801
Composto I. Noutra forma de realização o composto é o Composto VII.
Ainda, numa forma de realização os compostos têm actividade farmacológica especifica dos tecidos. Como demonstrado nas Figuras 7 e 8, o composto VII não suprime níveis de LH a doses que são capazes de extrair estimulação máxima de crescimento muscular de qualquer músculo elevador e cancro da próstata não suprime níveis de FSH a doses que são capazes de extrair estimulação máxima de crescimento muscular de qualquer músculo elevador. A presente invenção refere-se para um composto modulador de receptor selectivo de androgénio tendo actividade anabólica e androgénica in vivo selectiva de tecido para um ligando não-esteroidal para o composto modulador do receptor selectivo de androgénio do receptor de androgénio representado pela estrutura de fórmula I:
I Y em que X é 0, Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo, ou arilo, ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. 15 ΡΕ1401801 A presente invenção também se refere para um composto modulador do receptor selectivo de androgénio tendo actividade androgénica e anabólica selectiva de tecido in vivo de um ligando não-esteroidal para o receptor de androgénio, o composto modulador de receptor selectivo de androgénio é representado pela estrutura de fórmula VII:
NHCOCS
Os substituintes Z e Y podem estar em qualquer posição do anel de cinco ou 6 membros que suporta estes substituintes (daqui em diante "anel A"). Semelhantemente, o substituinte Q pode estar em qualquer posição do anel de cinco ou 6 membros que suporta este substituinte (daqui em diante "anel B") . É entendido que quando qualquer um dos membros do anel Ai-An ou Bi-Bn é 0 ou S, de seguida estes membros do anel não são substituídos. Ainda é entendido que quando qualquer um dos membros do anel Ai-An ou B^Bn é 0 ou S, por conseguinte a linha a tracejado entre os referidos membros de anel e outros membros de anel representa uma ligação simples.
Numa forma de realização, o anel A inclui qualquer tipo de anel carbocíclico saturado ou insaturado. Numa forma de realização, o anel A é um anel carbocíclico 16 ΡΕ1401801 saturado de 6 membros, que pode estar não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Numa forma de realização, o anel A é um anel carbocíclico saturado de 5 membros, que pode estar não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel A é um anel carbocíclico de 6 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel A é um anel carbocíclico de 5 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima.
Noutra forma de realização, o anel A inclui qualquer tipo de anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático. Noutra forma de realização, o anel A é um anel heterocíclico saturado de 6 membros, que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel A é um anel heterocíclico saturado de 5 membros, que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel A é um anel heterocíclico de 6 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, 17 ΡΕ1401801 o anel A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel A é um anel heteroaromático de 6 membros que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel A é um anel heteroaromático de 5 membros que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima.
Semelhantemente, o anel B inclui qualquer tipo de anel carbocíclico saturado ou insaturado. Numa forma de realização, o anel A é um anel carbocíclico saturado de 6 membros, que pode estar não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Numa forma de realização, o anel B é um anel carbocíclico saturado de 5 membros, que pode estar não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel carbocíclico de 6 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel carbocíclico de 5 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. 18 ΡΕ1401801
Noutra forma de realização, o anel B inclui qualquer tipo de anel heterociclico saturado, insaturado ou aromático. Noutra forma de realização, o anel B é um anel heterociclico saturado de 6 membros, que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel heterociclico saturado de 5 membros, que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel heterociclico de 6 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel heterociclico de 5 membros contendo uma ou mais ligações duplas, cujo anel pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel heteroaromático de 6 membros que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima. Noutra forma de realização, o anel B é um anel heteroaromático de 5 membros que pode ser não substituído, mono-substituído ou poli-substituído por qualquer dos substituintes descritos acima.
Exemplos não limitativos de anéis A adequados e/ou anéis B são anéis carbocíclicos tal como anéis de ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, e ciclo-hexeno, e 19 ΡΕ1401801 anéis heterocíclicos tal como pirano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, pirrole, di-hidropirrole, tetra-hidro-pirrole, pirazina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, pirimidina, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidona, pirazol, di-hidropirazol, tetra-hidropirazol, piperidina, piperazina, piridina, di-hidropiridina, tetra-hidro-piridina, morfolina, tiomorfolina, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tiofeno, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, tiazole, imidazole, isoxazole, e do género.
Como utilizado aqui, os receptores para moléculas de sinalização extra celular são colectivamente referidos como "receptores de sinalização de células". Muitos receptores de sinalização de células são proteínas de transmembranas numa superfície celular; quando elas ligam uma molécula de sinalização extra celular (i.e., um ligando), elas tornam-se activas de modo a gerar uma cascata de sinais intracelulares que alteram o ambiente da célula. Pelo contrário, nalguns casos, os receptores estão dentro da célula e o ligando de sinalização tem que entrar na célula para os activar; estas moléculas de sinalização, contudo, devem ser suficientemente pequena e hidrofóbica para difundir através do plasma da membrana da célula. Como utilizado aqui, estes receptores são colectivamente referidos como "receptores de sinalização de células intracelulares".
As hormonas esteróides são um exemplo de pequenas moléculas hidrofóbicas que difundem directamente através ou 20 ΡΕ1401801 transportadas através da membrana plasmática de células alvo e ligam aos receptores de sinalização de células intracelular. Estes receptores são estruturalmente relacionados e constituem a super família de receptor intracelular (ou super família de receptor de esteróide-hormona). Os receptores de hormona esteróide incluem receptores de progesterona, receptores de estrogénio, receptores de androgénio, receptores de glucocorticóide, e receptores de mineralocorticóide. A presente invenção está particularmente direccionada para receptores de androgénio e todas as suas isoformas.
Além de ligandos que ligam aos receptores, os receptores podem ser bloqueados para prevenir a ligação de ligandos. Quando uma substância se liga a um receptor, a estrutura tridimensional da substância ajusta-se num espaço criado pela estrutura tridimensional do receptor numa bola e configuração da cavidade. ou inibidas por ligação ao
Quanto melhor o ajuste de bola na cavidade, mais firmemente está seguro. Este fenómeno é chamado afinidade. Se a afinidade de uma substância for suficientemente elevada, competirá com a hormona e mais frequentemente ligará ao local de ligação. A ligação do ligando também pode conduzir ao recrutamento selectivo de tecido de outras proteínas importantes para converter o sinal. Estas proteínas são conhecidas como co-activadores e co-repres-sores, participam no sinal de transdução, e podem ser selectivamente induzidas 21 ΡΕ1401801 ligando. Uma vez ligado, os sinais podem ser enviados através do receptor nas células, obrigando de certo modo a célula a responder. Isto é chamado activação. Na activação, o receptor activado de seguida regula directamente a transcrição dos genes específicos. Mas a substância e o receptor podem ter certos atributos, diferentes da afinidade, que activam a célula. Podem-se formar ligações químicas entre os átomos da substância e os átomos os receptores. Nalguns casos, isto conduz a uma variação na configuração do receptor, o qual é suficiente para iniciar o processo de activação (chamado de transdução do sinal). Como resultado, podem ser feitas substâncias que ligam aos receptores e os activam (chamados receptores agonistas) ou os inactivam (chamados receptores antagonistas). A presente invenção é dirigida para compostos moduladores de receptor selectivo de androgénio que são compostos agonistas, e são, por conseguinte, úteis na ligação e activação de receptores de hormona esteroidal. Os compostos são não esteroidais. Preferencialmente, o composto agonista da presente invenção é um agonista que liga o receptor de androgénio. Preferencialmente, o composto tem elevada afinidade para o receptor de androgénio. 0 composto pode ligar tanto de forma reversível como de forma irreversível ao receptor de androgénio. 0 composto da presente invenção pode conter um grupo funcional (afinidade lábil) que permite a alquilação do receptor de androgénio (i.e. formação de ligação cova-lente) . Assim neste caso, o composto liga-se de forma 22 ΡΕ1401801 irreversível ao receptor e, concordantemente, não pode ser substituído por um esteróide, tal como os ligandos endógenos di-hidrotestosterona e testosterona. É preferido, contudo, para os compostos da presente invenção reverter a ligação do receptor de androgénio.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para ligar os compostos moduladores do receptor selectivo de androgénio da invenção presente a um receptor de androgénio colocando em contacto o receptor com um composto modulador do receptor selectivo de androgénio sob condições eficazes para obrigar o composto modulador do receptor selectivo de androgénio a ligar ao receptor de androgénio. A ligação do composto modulador do receptor selectivo de androgénio ao receptor de androgénio permite que os compostos da presente invenção sejam úteis em machos e fêmeas em várias terapias hormonais. Os compostos agonistas ligam-se e activam o receptor de androgénio. A ligação do composto agonista é tanto, reversível como irreversível, preferencialmente reversível.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida a utilização de um composto modulador do receptor selectivo de androgénio para a preparação de um medicamento para suprimir a espermatogénese.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida a utilização de um composto modulador do receptor selectivo de androgénio para a preparação de um medicamento 23 ΡΕ1401801 para terapia hormonal num paciente (i.e. sofrendo de uma patologia dependente de androgénio) patologias dependentes de androgénio que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem aquelas patologias associadas com envelhecimento, tal com, como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoiese, osteoporose, e quaisquer outras condições determinadas posteriormente como sendo dependentes de baixos níveis de androgénio (por exemplo, testosterona). Numa forma de realização, o composto modulador do receptor selectivo de androgénio é administrado individualmente.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecida a utilização de um composto modulador do receptor selectivo de androgénio para a preparação de um medicamento para tratar um sujeito tendo cancro da próstata. Numa forma de realização, o composto modulador do receptor selectivo de androgénio é selectivo para androgénio ou receptor de testosterona.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para ligar os compostos agonistas não esteroidais da presente invenção a um receptor de androgénio fazendo contactar o receptor com um composto agonista não esteroidal sob condições capazes de obrigar o composto agonista não esteroidal a ligar ao receptor de androgénio. A ligação dos compostos agonistas não esteroidais ao receptor de androgénio permite aos compostos da presente invenção serem úteis em machos e fêmeas em várias terapias hormonais. Os compostos agonistas ligam-se - 24 - ΡΕ1401801 e activam o receptor de androgénio. A ligação do composto agonista tanto é reversível como irreversível, preferencialmente reversível.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para modulação da espermatogénese fazendo contactar um receptor de androgénio de um paciente com um composto agonista não esteroidal sob condições eficazes para ligar um composto modulador do receptor selectivo de androgénio a um receptor de androgénio e aumentar ou diminuir a produção de esperma, progestina. Ainda noutra forma de realização, composto agonista não esteroidal é administrado em combinação com estrogénio.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um sujeito com cancro da próstata. 0 método compreende administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista não esteroidal. Numa forma de realização, o composto agonista não esteroidal é selectivo para androgénio ou receptor de testosterona.
Os compostos da presente invenção têm um centro assimétrico e podem ser o isómero R ou S, ou uma mistura de ambos. Numa forma de realização, os compostos das misturas racémicas dos enantiómeros R e S. Noutra forma de realização, os compostos são enantiómeros R substancialmente puros. Noutra forma de realização, os compostos são enantiómeros S substancialmente puros. "Substancialmente 25 ΡΕ1401801 puros" é definido aqui como uma preponderância maior que cerca de 95% de um isómero. Onde o processo descrito acima para a preparação dos compostos de utilização na invenção dão aumento para misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica, ou os enantiómeros individuais podem ser preparados tanto por sínteses enantio-específicas como por resolução.
Como utilizado aqui, "composição farmacêutica" significa quantidades terapeuticamente eficazes do composto SARM da presente invenção, juntamente com diluentes adequados, conservantes, solubilizantes, emulsificadores, adjuvante e/ou veículos. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" como utilizado aqui refere-se para uma quantidade que fornece um efeito terapêutico para uma determinada patologia e regime de administração. Tais composições são líquidos ou Liofilizados ou formulações secas de outro modo e inclui diluente de vários tampões de conteúdo (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e força iónica, aditivos tal como albumina ou gelatina para prevenir absorção a superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos biliares), agentes de solubilização (por exemplo, glicerol, glicerol de poli-etileno), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio), conservantes (por exemplo, Timerosal, álcool benzílico, parabenos), substâncias de enchimento ou modificadores de tonicidade (por exemplo, 26 ΡΕ1401801 lactose, manitol), ligação covalente de polímeros tal como polietilenoglicol à proteína, complexação com iões metálicos, ou incorporação do material em ou sobre as preparações em particular de compostos poliméricos tal como ácido de poliláctico, ácido de poliglicólico, hidrogéis, etc., ou sobre lipossomas, micro-emulsões, micelas, unilamelares ou vesículas de multilamelares, eritrócitos em forma de meia-lua, ou esferoplastos.) Tais composições influenciarão o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa de libertação in vivo, e taxa de desobstrução in vivo. Composições de libertação controlada ou contínua incluem formulação em depósitos lipofílicos (por exemplo, ácidos gordos, ceras, óleos).
Também compreendidas pela invenção são composições particuladas revestidas com polímeros (por exemplo, poloxameros ou poloxaminas). Outras formas de realização das composições da invenção incorporam formas particuladas, revestimentos protectores, inibidores de protease ou intensificadores de permeação para várias vias de administração, inclusive parentérica, pulmonar, nasal e oral. Numa forma de realização a composição farmacêutica é administrada por via parentérica, por via paracanceral-mente, trammucosicamente, transdermicamente, intramuscularmente, intravenosamente, intradermicamente, subcutanea-mente, intravaginalmente, intraperitonealmente, intraven-tricularmente, intracranianamente ou intratumoralmente.
Ainda, como utilizado aqui "veículos farmaceuti- 27 ΡΕ1401801 camente aceitáveis" são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, 0,01-0,1 M e preferivelmente tampão fosfato de 0,05 M ou soro fisiológico a 0,8%. Adicionalmente, tais veículos farmaceuti-camente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, e emulsões. Exemplos de solventes não aquosos são propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tal como azeite, e ésteres orgânicos injectáveis tal como oleato de etilo. Veículos aquosos incluem água, soluções alcoólicas/aquosas, emulsões ou suspensões, inclusive soro fisiológico e meio tamponado.
Veículos parentéricos incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, lactato de Ringer e óleos fixos. Veículos intravenosos incluem fluido e nutriente regenerador, electrólito regenerador tal como aqueles à base de dextrose de Ringer, e do género. Também podem estar presentes conservantes e outros aditivos, tal como, por exemplo, antimicrobianos, antioxi-dantes, agentes colantes, gases inertes e do género.
Composições de libertação controlada ou contínua incluem formulação em depósitos lipofílicos (por exemplo ácidos gordos, ceras, óleos). Também compreendido pela invenção são composições particulares revestidas com polímeros (por exemplo poloxameros ou poloxaminas) e o composto acoplado a anticorpos dirigidos contra receptores específicos de tecido, ligandos ou antigénios ou acoplados a ligandos de receptores específicos de tecido. 28 ΡΕ1401801
Outras formas de realização das composições da invenção incorporam formas particulares, revestimentos protectores, inibidores de protease ou intensificadores de permeação para várias vias de administração, inclusive parentérica, pulmonar, nasal e oral.
Combinações modificadas pela fixação covalente de polímeros solúveis em água tal como polietilenoglicol, copolímeros de polietilenoglicol e polipropilenoglicol, carboximetilcelulose, dextrano, polivinil-álcool, polivi-nilpirrolidona ou poliprolina são conhecidos por exibirem valores de meia-vida substancialmente mais longos no sangue a seguir à injecção intravenosa do que os correspondentes compostos inalteradas (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; e Katre et al., 1987). Tais modificações também podem aumentar a solubilidade dos compostos em solução aquosa, eliminar a agregação, aumentar a estabilidade física e química do composto, e reduzir grandemente a imunogenicidade e reactividade do composto. Como resultado, a desejada actividade biológica in vivo pode ser alcançada pela administração de tais compostos poliméricos sequestram menos frequentemente ou em doses mais baixas do que com o composto inalterado.
Noutra forma de realização, a composição farmacêutica pode ser entregue num sistema de libertação controlada. Por exemplo, o agente pode ser administrado utilizando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, 29 ΡΕ1401801 um adesivo transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Numa forma de realização, pode ser utilizada uma bomba (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Noutra forma de realização, podem ser utilizados materiais poliméricos. Ainda noutra forma de realização, pode ser colocado um sistema de libertação controlada em proximidade ao objectivo terapêutico, i.e., o cérebro, requerendo assim só uma fracção da dose sistémica (ver, por exemplo, Goodson , em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Preferencialmente, é introduzido um dispositivo de libertação controlada num sujeito na proximidade do local da activação imunitária apropriada ou um tumor. Outros sistemas de libertação controlada são discutidos no artigo de revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). A preparação farmacêutica pode incluir apenas o modulador do receptor selectivo de androgénio, ou pode ainda incluir um veiculo farmaceuticamente aceitável, e pode estar na forma sólida ou liquida tal como comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, soluções, suspensões, elixires, emulsões, géis, cremes, ou supositórios, enquanto incluindo supositórios rectais e uretrais. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem gomas, amidos, açúcares, materiais de celulose, e misturas destes. A preparação farmacêutica que contém modulador do receptor selectivo de androgénio pode ser administrado a um sujeito por, por exemplo, implantação 30 ΡΕ1401801 subcutânea de uma pílula; noutra forma de realização, a pílula fornece a libertação controlada do modulador do receptor selectivo de androgénio durante um período de tempo. A preparação também pode ser administrada por via intravenosa, intra-arterial, ou injecção intramuscular de uma preparação líquida, administração oral de uma preparação liquida ou sólida, ou através de aplicação tópica. Administração também pode ser realizada por utilização de um supositório rectal ou um supositório uretral.
As preparações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por processos conhecido de dissolução, mistura, granulação, ou formação de comprimidos. Para administração oral, os moduladores do receptor selectivo de androgénio ou seus derivados tolerados fisiologicamente tal como sais, ésteres, N-óxidos, e do género são misturados com aditivos habituais para este propósito, tal como veículos, estabilizadores, ou diluente inertes, e convertidos através de métodos habituais em formas satisfatórias para administração, tal como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina duras ou macias, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes satisfatórios são bases convencionais de comprimidos tal como lactose, sacarose, ou amido de milho em combinação com aglutinantes como acácia, amido de milho, gelatina, ou com agentes de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, ou com um lubrificante como ácido de esteárico ou estearato de magnésio. 31 ΡΕ1401801
Exemplos de veículos oleosos ou solventes satisfatórios são óleos vegetais ou animais tal como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe. As preparações podem ser efectuadas como grânulos tanto secos e como húmidos. Para administração parentérica (subcutânea, intravenosa, intra-arterial, ou injecção intramuscular), os agentes SARM ou os agentes agonistas não esteroidais ou seus derivados fisiologicamente tolerados tal como sais, ésteres, N-óxidos, e do género são convertidos numa solução, suspensão, ou emulsão, se desejado com as substâncias habituais e satisfatórias para este propósito, por exemplo, solubilizantes ou outros auxiliares. Exemplos são: líquidos estéreis como água e óleos, com ou sem a adição de um tensioactivo e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitável. Óleos ilustrativos são os de petróleo, óleo animal, vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, de feijão de soja, ou óleo mineral. Em geral, água, soro fisiológico, dextrose aquosa e soluções relacionadas de açúcar, e são veículos líquidos preferidos os glicóis tal como propilenoglicóis ou polietilenoglicol, particularmente para soluções injectáveis. A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente activo é bem compreendida na técnica. Tipicamente, tais composições são preparadas como aerossóis do polipeptídeo entregues à rinofaringe ou como injectáveis, tanto como soluções líquidas como suspensões, porém, também podem ser preparadas formas sólidas adequadas para solução em, ou suspensão em, líquido antes da injec- 32 ΡΕ1401801 ção. A preparação também pode ser emulsionada. 0 ingrediente terapêutico activo é frequentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatível com o ingrediente activo. Por exemplo, excipientes adequados são, por exemplo, água, soro fisiológico, dextro-se, glicerol, etanol, ou do género e combinações destes.
Além disso, se desejado, a composição pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares tal como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes tampão de pH que intensificam a efectividade do ingrediente activo.
Um componente activo pode ser formulado na composição como formas de sal farmaceuticamente aceitáveis neutralizados. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os de adição ácida (formou com os grupos amina livres do polipeptídeo ou molécula de anticorpo), que são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como acético, oxá-lico, tartárico, mandélico, e do género. Os sais formados a partir de grupos de carboxilos livres também podem ser derivados das bases inorgânicas tal como, por exemplo, sódio, potássio, amónio, cálcio, ou hidróxidos férricos, e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, e do género.
Para administração tópica às superfícies do corpo utilizando, por exemplo, cremes, geles, gotas, e do género, os agentes SARM ou seus derivado fisiologicamente tolerados 33 ΡΕ1401801 tal como sais, ésteres, N-óxidos, e do género podem ser preparados e aplicados como soluções, suspensões, ou emulsões num diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um veiculo farmacêutico.
Noutra forma de realização, o composto activo pode ser entregue numa vesícula, em particular um lipossoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., em Lipossomes in the Therapy of Infeccious Disease and Câncer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova Iorque, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; geralmente ver ibid.).
Para utilização em medicina, os sais dos compostos SARM serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Porém, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição ácida que pode, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fumá-rico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ben-zóico: ácido, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartá-rico, ácido carbónico ou ácido fosfórico.
Como definido aqui, "contactar" significa que liga é introduzida na amostra no tubo teste, frasco, 34 ΡΕ1401801 cultura de tecido, apara, série, placa, microplaca, capilar, e do género, e incubado a uma temperatura e tempo suficiente para permitir que o componente de ligação se ligue a uma célula ou uma fracção sua ou plasma/soro ou uma fracção sua contendo o alvo. Os métodos para contactar as amostras com as proteínas de ligação, ou outros componentes de ligação específicos são conhecidos dos peritos na técnica e podem ser seleccionados no tipo de protocolo de ensaio a decorrer. Os métodos de incubação também são padrão e são conhecidos dos peritos da técnica.
Os seguintes exemplos são apresentados de modo a ilustrar mais completamente as incorporações preferidas da invenção. Porém, não eles devem ser interpretados de maneira nenhuma como limitando a larga extensão da invenção.
Secção de Detalhes Experimentais EXEMPLO 1
Ligandos Nao Esteroidais com Actividade Androgénica e Anabólica
Os compostos SARM inclusos foram esboçados, sintetizados e foram avaliados para actividade farmacológica in vitro e in vivo. Foi estudada a afinidade e capacidade da ligação do receptor de androgénio in vitro para manter o crescimento de tecido dependente de androgé- 35 ΡΕ1401801 nio em animais castrados. A actividade androgénica foi monitorizada como a capacidade dos compostos SARM para manter e/ou estimular o crescimento das vesículas prostáticas e seminais, como medido pelo peso da actividade anabólica foi monitorizada como a capacidade dos compostos SARM para manter e/ou estimular o crescimento do músculo "levator ani", como medido por peso.
Procedimentos sintéticos dos compostos I-VIII:
Acido (2R)-l-metacriloilpirrolidin-2-carboxílico (R-129). Dissolveu-se D-prolina (R-128, 14,93 g, 0,13 mol) em 71 mL de NaOH 2 N e arrefeceu-se num banho de gelo; a solução alcalina resultante foi diluída com acetona (71 mL). Uma solução de acetona (71 mL) de cloreto de metacriloílo 127 (13,56 g, 0,13 mol) e solução de NaOH 2 N (71 mL) foram simultaneamente acrescentadas durante 40 min à solução aquosa de D-prolina num banho de gelo. O pH da mistura foi mantido em 10-11° C durante a adição do cloreto de metacriloílo. Após agitação (3 h, temperatura ambiente), a mistura foi evaporada em vácuo a uma temperatura a 35-45° C para remover a acetona. A solução resultante foi lavada com éter de etilo e foi acidificada a pH 2 com HC1 concentrado. A mistura acídica foi saturada com NaCl e foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3) . Os extractos combinados foram secos com Na2S04, filtrados por Celite, e evaporados em vácuo para dar o produto bruto como um óleo incolor. A recristalização do óleo com éter etílico e hexano deu 16,2 (68%) do composto desejado como cristais incolores: m.p. 36 ΡΕ1401801 102-103° C (lit. [214] m.p. 102,5-103,5° C); o espectro de RMN deste composto demonstrou a existência de dois rotâmeros do composto em epígrafe. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dô) δ 5,28 (s) e 5,15 (s) para o primeiro rotâmero, 5,15 (s) e 5,03 (s) para o segundo rotâmero (no total 2H para ambos o rotâmeros, CH2 vinílico), 4,48-4,44 para o primeiro rotâmero , 4,24-4,20 (m) para 0 segundo rotâmero (no total 1H para ambos os rotâmeros, CH do centro quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH2), 2,27-2,12 (1H, CH), 1,97-1,72 (m, 6H, CH2, CH, Me) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ para 0 rotâmero principal, 173,3 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5: para o rotâmero secundário, 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=0), 1647 (CO, COOH) , 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [a]D26 +80, 80° (c = 1, MeOH) ; Análise
Calculada para C9H13NO3: C 59, 00, H 7,15, N 7,65.
Determinada: C 59,13, H 7,19, N 7,61. (3R,8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetra-hidropirrolo-[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona (R, R-130). Adicionou-se uma solução de NBS (23,5 g, 0,132 mol) em 100 mL de DMF gota a gota a uma solução agitada do composto R-129 (16,1 g, 88 mmol) em 70 mL de DMF sob árgon à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada 3 dias. O solvente foi removido sob vácuo, e um sólido amarelo foi precipitado. O sólido foi suspenso em água, agitado durante a noite à temperatura ambiente, filtrado, e seco para dar 18,6 (81%) (peso menor quando secou -34%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo: m.p. 152-154° C (lit. [214] m.p. 107- 37 ΡΕ1401801 109° C para o isómero S); XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH no centro quiral), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb) , 3,53-3,24 (m, 4H, CH2) , 2,30-2,20 (m, 1H, CH ), 2,04- 1,72 (m, 3H, CH2 e CH) , 1,56 (s, 2H, Me); 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45, 4, 37, 8, 29,0 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=0) , 1687 (C=0), 1448 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cirT1; [a] d26 +124,5° (c 1,3, clorofórmio) ; Análise Calculada para C9Hi2BrN03: 41,24 , H 4,61, N 5,34. Determinada: C 41,46 , H 4,64, 5,32.
Acido (2R)-3-Bromo-2-hidroxi-2-metilpropanóico (R-131). Aqueceu-se uma mistura de bromolactona R-130 (18,5 g, 71 mmol) em 300 mL de HBr a 24% ao refluxo durante 1 h. A solução resultante foi diluída com solução salina (200 mL) , e foi extraída com acetato de etilo (100 mL χ 4). Os extractos combinados foram lavados com NaHC03 saturado (100 mL χ 4) . A solução aquosa foi acidificada com HC1 concentrado a pH = 1 que, por sua vez, foi extraído com acetato de etilo (100 mL χ 4). A solução orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada por Celite, e evaporada em vácuo até à secura. A recristalização de tolueno deu 10,2 g (86%) do composto desejado como cristais incolores: m.p. 107-109° C (lit. [214] m.p. 109-113° C para o isómero S) ; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J= 10,1 Hz, 1H, CHHa) , 3,52 (d, J= 10,1 Hz, 1H, CHHb) , 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=0), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cirT1; [a]D26 +10,5° (c = 2,6, MeOH) ; 38 ΡΕ1401801
Análise Calculada para C4H7BrC>3: C 26,25, H 3,86.
Determinada: C 26,28, H 3,75.
N—[4—Nitro—3—(trifluorometil)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-132). Cloreto de tionilo (8,6 g, 72 inmol) foi adicionado gota a gota sob árgon a uma solução de ácido bromídrico R—131 (11,0 g, 60 mmol) em 70 mL de DMA de -5 a -10° C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h sob das mesmas condições. Foi adicionada uma solução de 4-nitro-3-trifluorometil-anilina (12,4 g, 60 mmol) em 80 mL de DMA gota a gota à anterior solução, e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido num Rotavapor utilizando bomba de óleo de alto vácuo; o resíduo foi diluído com solução saturada de NaHCCb, e extraído com éter etílico (100 mL χ 3). Os extractos combinados foram secos com Na2S04, filtrados por Celite, e purificados por cromatografia flash de gel de sílica, utilizando cloreto de metileno como eluente deu 18,0 g (80%) do composto desejado: m.p. 98-100° C. (Rf = 0,2, gel de sílica, CH2Cl2) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,54 (s, 1H, o NH) , 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH) , 8,34 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH), 6,37 (s, 1H, OH), 3,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H, CHHa), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H, CHHb), 1,48 (s, 3H, Me); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 173,6 (C=0), 143,0, 127,2, 123,2, 122,6 (q, J= 33,0 Hz), 122,0 (q, J = 271,5 Hz) , 118,3 (q, J = 6,0 Hz) , 74, 4, 41, 4, 24, 9; IR (KBr) 3344 (OH) , 1680 (C=0) , 1599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cirf Λ} MS (ESI) : m/ z 370,8 (M)+; Análise Calculada 39 ΡΕ1401801 para CnHioBrN204 : C 35,60, H 2,72, N 7,55. Determinada: C 35,68, H 2,72, N 7,49. N-[4-nitro-3-trifluorometil)fenil]-(2S) -3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (S-147). O composto em epígrafe foi preparado do composto R-132 (0,37 g, 1,0 mmol), 4-acetamidof enol (0,23 g, 1,5 mmol) K2CO3 (0,28 g, 2,0 mmol), e 10% de cloreto de benzil- tributilamónio como um catalisador de transferência de fase em 20 mL de metil-etil-cetona foi aquecido a refluxo durante toda a noite sob árgon. A reacção foi seguida por TLC, a mistura resultante foi filtrada por Celite, e concentrado em vácuo até à secura. A purificação por cromatografia de coluna de flash em gel de sílica (hexanos-acetato de etilo, 3:1) rendeu 0,38 g (86%) (Rf = 0,18 hexanos-acetato de etilo, 3:1) do composto desejado como um pó amarelo claro: m.p. 70-74° C. O sólido pode ser recristalizado de acetato de etilo e hexano) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,62 (s, 1H, NH) , 9,75 (s, 1H, NH) , 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,36 (dd, J = 9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH), 7,45-7,4 (m, 2H, ArH), 6,85-6, 82 (m, 2H, ArH), 6,25 (s, 1H, OH), 4,17 (d, J= 9,5 Hz, 1H, CHHa) , 3,94 (d, J 9,5 Hz, 1H, CHHb) , 1,98 (s, 3H , Me) , 1,43 (s, 3H, Me) ; 13c RMN (75 MHz DMSO-de) δ 174, 6 (C=0), 167,7, 154, 2 , 143 ,3, 141,6, 132, 8, 127, 4, 123,0, 122, 7 (q, J = 33, 0 Hz) , 122 , 1 (q. J = 271, 5 Hz) , 120,1, 118,3 (q, J = 6, 0 Hz) , 114 ,6, 74, 9, 73,8, 23,8, 23,0; IR (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=0), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150 1046 cm-1; MS (ESI): m/z 40 ΡΕ1401801 464, 1 (M+Na)+; Análise Calculada para C19H18F3N3O6: C 51,71, H 4,11, N 9,52. Determinada: C 52,33, H 4,40, N 9,01. A actividade in vitro dos compostos SARM, especificamente o composto VII, demonstrou elevada afinidade de ligação ao receptor de androgénio (Ki = 7,5 nM) . Estudos em animais com os compostos SARM, especificamente composto V, demonstrou que é um potente agente de não esteroidal androgénico e anabólico. Foram utilizados quatro grupos de ratos para estes estudos: (1) controlos intactos, (2) castrados de controlo, (3) animais castrados tratados com propionato de testosterona (100 μg/dia), e (4) animais castrados tratados com composto V (1000 μρ/ύί3). A testosterona e composto V foram entregues a uma razão constante durante 14 dias por via de bombas osmóticas subcutâneas.
Os resultados destes estudos são apresentados na Figura 1. A castração reduziu significativamente o peso de tecidos androgénico (por exemplo, próstata e vesículas seminais) e anabólico (por exemplo, músculo "levator ani"), mas teve pequenos efeitos no peso corporal do animal (BW). O tratamento dos animais castrados com propionato de testosterona ou composto VII manteve o peso dos tecidos androgénicos ao mesmo nível. O composto VII tinha actividade androgénica semelhante como o propionato de testosterona (i.e., os pesos da próstata e vesículas seminais eram os mesmos), mas muito maior eficácia como um agente anabólico. O composto VII apresentou maior actividade anabólica do que o propionato de testosterona às doses testadas (i.e., o músculo "levator ani" manteve o 41 ΡΕ1401801 mesmo peso como animais de controle intactos e era maior do que o observado para a testosterona). As experiências apresentadas aqui são os primeiros resultados in vivo que demonstram actividade androgénica e anabólica selectiva de tecidos (i.e., potência androgénica e anabólica discrepante) de um ligando de não esteroidal para o receptor de androgénio. EXEMPLO 2
Ligandos Não Esteroidais com Actividade Androgénica e Anabólica
Foi examinada a eficácia in vivo e a toxicidade aguda de quatro novos androgénios não esteroidais (compostos IV, V, VI e VII) em ratos. Os ensaios in vitro estabeleceram que estes compostos ligam o receptor de androgénio com afinidade muito elevada. As estruturas e nomes dos quatro compostos são apresentados a seguir:
R=F* R=COCH3* r=coc2h5* r=nhcoch3*
Composto IV Composto V Composto VI Composto VII * não englobados na presente invenção 42 ΡΕ1401801
MÉTODOS EXPERIMENTAIS
Materiais. Foram sintetizados os isómeros S dos compostos 14 (composto IV) , 15 (composto V) , 16 (composto VI) e (composto VII em que R é NHCOCH3) , e isómero R do GTx-014 conforme o esquema estabelecido na Figura 9. o propionato de testosterona (TP), polietilenoglicol 300 (PEG300, grau de reagente) e formalina tamponada neutra (10% w/v) foram adquiridos de Sigma Chemical Company (St Louis, MO). As bombas osmóticas Alzet (modelo 2002) foram adquiridas de Alza Corp. (Paio Alto, CA).
Animais. Ratos machos imaturos Sprague-Dawley, pesando 90 a 100 g, foram adquiridos de Harlan Biosciences (Indianapolis, IN) . Os animais foram mantidos num ciclo de luz-escuro de 12 horas com comida e água disponível ad libitum. O protocolo animal foi revisto e aprovado pelo Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee.
Esboço do Estudo. Os ratos foram distribuídos aleatoriamente em vinte e nove (29) grupos, com 5 animais por grupo. Os grupos de tratamento são descritos na Tabela 1. Um dia antes do começo do tratamento do fármaco, os animais nos grupos 2 até 29 foram individualmente removidos da gaiola, pesados e anestesiados com uma dose intraperitoneal de cetamina/xilazina (87/13 mg/kg; aproxi-madamente 1 mL por kg). Quando adequadamente anestesiados (i.e., nenhuma resposta ao beliscão de dedo do pé), as 43 ΡΕ1401801 orelhas dos animais eram marcadas para propósitos de identificação. Os animais foram então colocados num bloco estéril e o seu abdómen e escroto lavados com Betadine e álcool a 70%. O testes eram removidos via a incisão na linha central do escroto, sendo utilizada sutura estéril para ligar o tecido supra-testicular antes de remoção cirúrgica de cada testículo. O local da ferida cirúrgica foi fechado com agrafes de ferida de aço inoxidável estéril, e o local limpo com Betadine. Permitiu-se que os animais recuperassem num bloco estéril (até serem capazes de se levantarem) e de seguida voltaram à sua gaiola.
Vinte e quatro horas depois, os animais dos grupos 2 a 29 foram de novo anestesiados com cetami-na/xilazina, e foi colocada subcutaneamente na região escapular uma bomba osmótica Alzet (modelo 2002). Nesta instância, a região escapular foi rapada e limpa (Betadine e álcool) e foi feita uma incisão pequena (1 cm) utilizando um bisturi esterilizado. A bomba osmótica foi inserida e a ferida fechada com agrafes de ferida de aço inoxidável estéril. Permitiu-se que os animais recuperassem e voltaram às suas gaiolas. As bombas osmóticas continham o tratamento apropriado (designado na Tabela 1) dissolvido em polietile-noglicol 300 (PEG300). As bombas osmóticas foram cheias com a solução apropriada um dia antes de implantação. Os animais monitorizados diariamente para sinais de toxicidade aguda ao tratamento com o fármaco (por exemplo, letargia, pêlo áspero). 44 ΡΕ1401801
Depois de 14 dias de tratamento com o fármaco, os ratos foram anestesiados com cetamina/xilazina. Os animais foram então sacrificados através de exsanguinação sob anestesia. Foi recolhida uma amostra de sangue por venipunctura da aorta abdominal, e submetida a análise de sangue completa. Uma porção do sangue foi colocada num tubo separado, centrifugado a 12,000 g durante 1 minuto, e a camada de plasma removida e congelada a -20° C. As próstatas ventrais, vesículas seminais, músculo "levator ani", fígado, rins, baço, pulmões, e coração foram removidos, limpos de tecidos estranhos, pesado, e colocado em frascos contendo 10% formalina tamponada neutra. Foram enviados tecidos conservados para GTx, Inc., para análise histo-patológica.
Para análise de dados, os pesos de todos os órgãos foram normalizados ao peso corporal, e analisados para qualquer diferença estatística significante por ANOVA de factor único. Os pesos da próstata e vesícula seminal foram utilizados como índices para avaliação da actividade androgénica, e o peso do músculo "levator ani" foi utilizado para avaliar a actividade anabólica.
RESULTADOS
As actividades androgénicas e anabólicas dos isómeros S dos compostos IV, V, VI e VII, e o isómero R do III foram examinadas num modelo de rato castrado depois de 14 dias de administração. Foi utilizado propionato de 45 ΡΕ1401801 testosterona, a doses crescentes, como o controlo positivo dos efeitos anabólicos e androgénicos.
Como apresentado nas Figuras 2 e 3, os pesos da próstata, vesícula seminal, e músculo "levator ani" em ratos castrados, tratados com veículo diminuíram significativamente, devido à separação de produção de androgénio endógeno. Administração exógena de propionato de testosterona, um esteróide androgénico e anabólico, aumentou os pesos da próstata, vesícula seminal, e músculo "levator
ani" em gatos castrados de um modo dependente da dose. 0 isómero R do IV, e isómeros S dos V e VI não apresentaram nenhum efeito nos pesos de próstata , vesícula seminal, e músculo "levator ani" em animais castrados (dados não apresentados). Os isómeros S do VII (Figura 2: VII) e IV (Figura 3: IV) resultou em aumentos dependentes da dose dos pesos da próstata, vesícula seminal e músculo "levator ani". Comparado com propionato de testosterona, o composto VII mostrou menor potência e actividade intrínseca aumentando os pesos de próstata e vesícula seminal, mas uma maior potência e actividade intrínseca aumentando o peso de músculo "levator ani". Particularmente, o composto VII, a uma dose menor como 0,3 mg/dia, foi capaz de manter o peso músculo "levator ani" de animais castrados no mesmo nível ou de animais intactos. Assim, o composto VII é um potente agente anabólico não esteroidal com menos actividade androgénica mas mais actividade anabólica do que o propionato de testosterona. Esta é uma melhoria significativa sobre as reivindicações prévias, de modo que este composto 46 ΡΕ1401801 estimula selectivamente o crescimento do músculo e outros efeitos anabólicos enquanto que tem menos efeito na próstata e vesículas seminais. Isto pode ser particularmente relevante no envelhecimento dos homens com preocupações relacionadas ao desenvolvimento ou progressão de cancro prostático. 0 composto IV era menos potente que o composto VII, mas mostrou maior selectividade de tecido (efeitos comparados na próstata e vesículas seminais nas Figuras 2 e 3) . 0 composto IV aumentou significativamente os pesos do músculo "levator ani", mas mostrou para pouca a nenhuma capacidade para estimular o crescimento da próstata e vesícula seminal (i.e., os pesos da próstata e vesícula seminal eram menos que 20% do observado em animais intactos ou em animais tratados com propionato de testosterona).
Os resultados mostraram que nenhum dos compostos examinados produziu significante efeito no peso corporal ou nos pesos dos outros órgãos (i.e., fígado, rins, baço, pulmões e coração). Nem nenhum composto produziu qualquer sinal de toxicidade aguda, como medido por testes diagnósticos de hematologia e exame visual dos animais recebendo tratamentos. De modo importante, o composto VII não suprimiu a produção da hormona "luteinizing" (LH) ou hormona estimulante de folículo (FSH) numa dose de 0,3 mg/dia (i.e., uma dose que exibiu efeitos anabólicos máximos). 47 ΡΕ1401801
Em resumo, o composto VII exibiu actividade anabólica excepcional em animais mantendo o peso do músculo "levator ani" depois da remoção do androgénio endógeno. Esta descoberta representa o maior progresso para o desenvolvimento de androgénios não esteroidais terapeuti-camente úteis, e uma melhoria principal (i.e., selecti-vidade de tecido e potência) sobre os fármacos anteriores nesta classe. Os compostos IV e VII mostraram actividade anabólica selectiva em comparação com propionato de testosterona, um esteróide androgénico e anabólico. A actividade selectiva de tecido é de facto uma das vantagens dos androgénios não esteroidais em termos de aplicações relacionadas com anabólicos.
Apesar das semelhanças na estrutura e actividade funcional in vitro, os isómeros S dos compostos IV, V, VI e VII exibiram diferenças profundas em termos da sua actividade in vivo. 0 composto VII, o mais eficaz na actividade androgénica e anabólica em animais, com a actividade anabólica maior do que o propionato de testosterona. 0 composto IV mostrou um pequeno grau de actividade androgénica, mas uma actividade anabólica comparável ao propionato de testosterona. Contrariamente, os compostos V e VI falharam na produção de alguma actividade androgénica ou anabólica in vivo.
Estes estudos mostram a descoberta de dois membros (compostos IV e VII, compostos II e V respecti-vamente) de uma nova classe de moduladores receptor 48 ΡΕ1401801 selectivos de androgénio (SARMS) que demonstram efeitos anabólicos potentes (por exemplo, crescimento de músculo) com menos actividade androgénica (por exemplo, crescimento prostático). Esta nova classe de fármacos tem várias vantagens sobre os androgénio não selectivos, incluindo potenciais aplicações terapêuticas em machos e fêmeas para modulação da fertilidade, eritropoiese, osteoporose, desejo sexual e nos homens com ou em alto risco de cancro prostático.
Mais adiante, as Figuras 7 e 8 demonstram os efeitos dos compostos IV e VI nos níveis de LH e FSH em ratos. Estes resultados ainda demonstram a novidade destes SARM, devido aos seus efeitos diferenciais e estas hormonas reprodutivos, demonstrando assim a actividade farmacológica específica tecido. Na Figura 7, o nível de LH em animais castrados tratados com TP e o composto IV, foram significativamente menores do que os animais não tratados (i.e., castrados de controlo) a doses maiores ou iguais a 0,3 mg/dia. Contudo, foram observadas doses mais elevadas (i.e., 0,5 mg/dia ou mais alto) do composto VII, quando requerido, antes de diminuições significativas nos níveis de LH. Assim, o composto VII não suprime níveis de LH a doses que sejam capazes de deduzir excitação máxima do crescimento do músculo "levator ani". Na Figura 8, os níveis de FSH em animais castrados tratados com o composto IV foram significativamente menores do que aqueles dos animais sem tratar (i.e., castrados de controlo) a doses de 0,5 mg/dia ou superiores. De modo semelhante, foram 49 ΡΕ1401801 observados níveis mais baixos de FSH em animais tratados com TP. Contudo, esta diferença só era significante a uma dose de 0,75 mg/dia. Os níveis de FSH em animais tratados com o composto VII não eram significativamente diferentes dos animais não tratados a qualquer nível de dose testada. Assim, os compostos VII não suprimem os níveis de FSH a doses que sejam capazes de extrair estimulação máxima do crescimento do músculo "levator ani".
Tabela 1. Grupos de animais e esboço Experimental
Grupo# Castrado? Fármaco Dose #de animais 1 Não Nenhum Nenhum 5 2 Sim Nenhum Só Veículo 5 3 Sim Testosterona 0,1 mg/dia 5 4 Sim Testosterona 0,3 mg/dia 5 5 Sim Testosterona 0,5 mg/dia 5 6 Sim Testosterona 0, 75 mg/dia 5 7 Sim Testosterona 1,0 mg/dia 5 8 Sim IV 1,0 mg/dia 5 9 Sim IV 0,1 mg/dia 5 10 Sim IV 0,3 mg/dia 5 11 Sim IV 0,5 mg/dia 5 12 Sim IV 0, 75 mg/dia 5 13 Sim IV 1,0 mg/dia 5 14 Sim V 0,1 mg/dia 5 15 Sim V 0,3 mg/dia 5 16 Sim V 0,5 mg/dia 5 50 ΡΕ1401801
Tabela 1 (continuação) 17 Sim V 0, 75 mg/dia 5 18 Sim V 1,0 mg/dia 5 19 Sim VI 0,1 mg/dia 5 20 Sim VI 0,3 mg/dia 5 21 Sim VI 0,5 mg/dia 5 22 Sim VI 0, 75 mg/dia 5 23 Sim VI 1,0 mg/dia 5 24 Sim VII 0,1 mg/dia 5 25 Sim VII 0,3 mg/dia 5 26 Sim VII 0,5 mg/dia 5 27 Sim VII 0, 75 mg/dia 5 28 Sim VII 1,0 mg/dia 5 29 Sim VII Só Veículo 5 EXEMPLO 3
Farmacocinética do GTx-007 em Caes A farmacocinética do composto VII, um novo modulador de receptor selectivo de androgénio (SARM), foi caracterizado em cães Beagle. Foi utilizado no estudo um projecto de um quarto tratamento, durante um quarto período, que envolveu um total de seis cães Beagle, três de cada género. Cada animal recebeu uma dose de 3 mg/kg do composto IV, uma dose de 10 mg/kg de TV, uma dose de 10 mg/kg de PO em solução, e uma dose de 10 mg/kg de PO em cápsula, numa ordem atribuída aleatoriamente. Havia um 51 ΡΕ1401801 período de lavagem de uma semana entre tratamentos. Foram recolhidas amostras de plasma até às 72 h após a administração do fármaco. As concentrações do composto VII no plasma foram analisadas por um método de HPLC validado. A "clearance" (CL), volume de distribuição (Vss), meia-vida (Ti/2) , e outros parâmetros farmacocinéticos foram determinados através de métodos de não compartimentais. Os resultados mostraram que VII foi observado no plasma do cão com uma Ti/2 terminal de cerca de 4 h e um CL de 4,4 mL/min/kg após administração de IV. As Figuras 4, 5, e 6 mostram os perfis de concentração-tempo no plasma de S-VII após administração de uma solução intravenosa, solução oral, e cápsula oral, respectivamente. A farmacocinética era independente da dose e do género. A biodisponibilidade oral da variedade VII com a forma de dosagem, uma média de 38% e 19% para solução e cápsula, respectivamente. Assim, o composto VII demonstrou meia-vida moderada, "clearence" lenta e biodisponibilidade moderada em cães Beagle, identificando-o como o primeira de uma classe nova de moduladores de receptor selectivos de tecido androgénio biodisponíveis oralmente. EXEMPLO 4
Análise do composto VII por HPLC
Foi desenvolvido um ensaio de cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa (HPLC) para quantificar concentrações do composto VII no plasma do cão. 52 ΡΕ1401801 foram obtidas amostras de sangue de cão através de venipunctura e centrifugadas a 1000 g durante 15 minutos. As amostras foram armazenadas congeladas a -20° C até análise. As amostras individuais foram rapidamente descongeladas e uma aliquota (0,5 mL) era perfurada com padrão interno (30 μ]1, de uma solução aquosa de CM-II-87 a 200 μρ/ιτΛ) . Foi adicionada uma aliquota de 1 mL de acetonitrilo às amostras para precipitar as proteínas do plasma. As amostras foram agitadas em vortex e de seguida centrifugadas a 1000 g durante 15 minutos. O sobrenadante foi decantado para tubos de extracção de vidro e foram adicionados 7,5 mL de acetato de etilo. A mistura de extracção permaneceu à temperatura ambiente durante 20 minutos, e várias vezes agitadas em vortex durante este intervalo. As amostras foram então centrifugadas a 1000 g durante 10 minutos, e a fase orgânica foi removida e colocada em tubos de vidro de fundo cónico. A fase orgânica foi evaporada sob azoto. As amostras foram reconstituídas em 200 μί de fase móvel (35:65 acetonitrilo:água) e transferidas a um frasco de amostrador automático para injecção de HPLC (Waters 717 plus autosampler, Waters Corp., MA). A fase móvel isocrática de 35% (v/v) foi bombeado acetonitrilo em água a uma razão de fluxo de 1 mL/min (Modelo 510, Waters Corp.). A fase estacionária era uma coluna de fase reversa C18 (Novapak C18, 3,9 x 150 mm). Os analítos foram monitorizados com detecção UV a 270 nm (Modelo 486 detector de absorvância, Waters Corp.). Os tempos de retenção para os compostos VII e CM-II-87 foram 11,1 e 16,9 minutos, respectivamente. Os dados de 53 ΡΕ1401801 cromatografia foram recolhidos e analisados utilizando software Millennium. As concentrações de plasma do composto VII em cada amostra foram determinadas através da comparação com curvas de calibração. As curvas de calibração foram construídas adicionando quantidades conhecidas do composto VII ao plasma do cão. As concentrações finais do composto VII nas amostras de plasma de cão utilizadas nas curvas de calibração eram 0,08, 0,2, 0,4, 2, 4, 10, e 20 μg/mL. As curvas de calibração eram lineares nesta gama de concentração e coeficientes de correlação exibidos (12) de 0,9935 ou maior. Os coeficientes de variação intra- e inter-dia para os padrões variou de 6,4% para 0,08 μq/mL até 7,9% para 20 μρ/ιτΙΕ.
Os pontos de fusão foram determinados num equipamento de ponto de fusão capilar Thomas-Hoover e não foram corrigidos. Os espectros de infravermelhos foram registrados num Perkin Elmer System 2000 FT-IR. As rotações ópticas foram determinadas num Autopol® III Automatic Polarimeter (Rudolph Research Modelo III-589-10, Fairfield, New Jersey). Os espectros de ressonância magnética de protão e carbono 13 foram obtidos num espectrómetro Bruker AX 300 (300 e 75 MHz para 1H e 13C, respectivamente) . Os valores dos desvios químicos foram descritos como partes por milhão (δ) relativamente ao tetrametilsilano (TMS). Os dados espectrais eram consistentes com as estruturas nomeadas. Os espectros de massa foram determinados num Bruker-HP Esquire LC System. As análises elementares foram executadas por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA), e os 54 ΡΕ1401801 valores determinados estavam dentro de 0,4% dos valores teóricos. A cromatografia de camada fina de rotina (TLC) foi executada em gel de sílica em placas de alumínio (gel de sílica 60 F 254, 20* 20 cm, Aldrich Chemical Company
Inc., Milwaukee, WI). A cromatografia flash foi executada em gel de sílica (Merck, grau 60, 230-400 mesh, 60) . O tetra-hidrofurano (THF) foi seco por destilação sobre sódio metálico. 0 acetonitrilo (MeCN) e o cloreto de metileno (CH2CI2) foram secos por destilação de P2O5.
Lisboa, 30 de Janeiro de 2007

Claims (40)

  1. ΡΕ1401801 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto modulador de receptor selectivo de androgénio que tem actividade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio com a fórmula:
    Y em que X é 0; Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3,· R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida.
  2. 2. Composto modulador de receptor selectivo de androgénio da reivindicação 1, em que Z é N02.
  3. 3. Composto modulador de receptor selectivo de androgénio da reivindicação 1, em que Y é CF3.
  4. 4. Composto modulador de receptor selectivo de androgénio da reivindicação 1, em que Q é NHCOCH3. 2 ΡΕ1401801
  5. 5. Composto modulador de receptor selectivo de androgénio da reivindicação 1, em que Z é NO2, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3.
  6. 6. Composição que inclui um composto modulador de receptor selectivo de androgénio (SARM) que tem acti-vidade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio, o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I): em que
    Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que Z é NO2.
  8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que Y é CF3.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que Q é NHCOCH3. 3 ΡΕ1401801
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que Z é NO2, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3.
  11. 11. Composição farmacêutica incluindo: uma quantidade eficaz de um composto modulador de receptor selectivo de androgénio (SARM) que tem actividade andro-génica e anabólica in vivo de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio, o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I):
    Y
    em que X é O; Z é N02, CN, COR, OU CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. um veiculo, diluente ou sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que Z é NO2.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que Y é CF3. 4 ΡΕ1401801
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que Q é NHCOCH3.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que Z é NO2, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3.
  16. 16. Método para ligar um composto modulador de receptor selectivo de androgénio, compreendendo o passo de colocar em contacto o receptor de androgénio com um composto modulador de receptor selectivo de androgénio in vitro (SARM) que tem actividade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio, numa quantidade eficaz para ligar o composto modulador de receptor selectivo de androgénio ao receptor de androgénio, em que o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I):
    em que X é 0; Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida.
  17. 17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que Z é NO2. 5 ΡΕ1401801
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 16, em que Y é CF3.
  19. 19. Método de acordo com a reivindicação 16, em que Q é NHCOCH3.
  20. 20. Método de acordo com a reivindicação 16, em que Z é N02, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3
  21. 21. Utilização de um composto modulador de re-ceptor selectivo de androgénio (SARM) que tem actividade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não este-roidal para o receptor de androgénio, numa quantidade eficaz para suprimir a produção de esperma, em que o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I): em que X
    Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. para a preparação de um medicamento para suprimir a espermatogénese num sujeito. 6 ΡΕ1401801
  22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Z é NO2 ·
  23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Y é CF3.
  24. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 21,, em que Q é NHCOCH3.
  25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Z é N02, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3.
  26. 26. Utilização de um composto modulador de receptor selectivo de androgénio (SARM) que tem actividade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não este-roidal para o receptor de androgénio, numa quantidade eficaz para ligar o composto modulador de receptor selectivo de androgénio a um receptor de androgénio, e efectuar uma mudança numa patologia dependente do androgénio, em que o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I) :
    em que X é 0; Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; 7 ΡΕ1401801 R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. para a preparação de um medicamento para terapia hormonal.
  27. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Z é NO2.
  28. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Y é CF3.
  29. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Q é NHCOCH3.
  30. 30. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que Z é NO2, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3.
  31. 31. Utilização de um composto modulador de re-ceptor selectivo de androgénio (SARM) que tem actividade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio, numa quantidade eficaz para ligar o composto modulador de receptor selectivo de androgénio a um receptor de androgénio, e efectuar uma mudança numa patologia dependente do androgénio, em que o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I) :
    ΡΕ1401801 em que X é 0; Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3,· R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. para a preparação de um medicamento para tratar um sujeito tendo uma patologia relacionada com hormonas.
  32. 32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que Z é N02.
  33. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que Y é CF3.
  34. 34. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que Q é NHCOCH3.
  35. 35. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que Z é N02, Y é CF3, e Q é o NHCOCH3.
  36. 36. Utilização de um composto modulador de receptor selectivo de androgénio (SARM) que tem actividade androgénica e anabólica in vivo de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio, em que o referido composto é representado pela estrutura de fórmula (I):
    9 ΡΕ1401801 em que X é 0; Z é N02, CN, COR, ou CONHR; Y é I, CF3, Br, Cl, ou SnR3; R é um grupo alquilo ou OH; e Q é acetamida ou trifluoroacetamida. para a preparação de um medicamento para tratar um sujeito tendo cancro da próstata.
  37. 37. Utilização de acordo com a reivindicação 36, em que Z é N02.
  38. 38. Utilização de acordo com a reivindicação 36, em que Y é CF3.
  39. 39. Utilização de acordo com a reivindicação 36,, em que Q é NHC0CH3.
  40. 40. Utilização de acordo com a reivindicação 36, em que Z é N02, Y é CF3, e Q é o NHC0CH3. Lisboa, 30 de Janeiro de 2007
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