PT1417228E

PT1417228E - Péptidos eficazes no tratamento de tumores e de outros estados que requerem a remoção ou destruição de células.

Info

Publication number: PT1417228E
Application number: PT02748517T
Authority: PT
Inventors: Jack Gemmell; Paul A Averback
Original assignee: Nymox Corp
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2002-07-19
Publication date: 2007-05-31
Also published as: NO333999B1; MXPA04000561A; ATE353914T1; CA2453967C; BRPI0211200B8; JP2005507647A; US7192929B2; JP4587667B2; EA200400205A1; IL159903A; US20030096756A1; ZA200401320B; CN100475843C; EA006603B1; AU2002319049B2; CA2453965C; JP2013215191A; WO2003008444A3; WO2003008444A2; NZ531115A

Description

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DESCRIÇÃO «Péptidos eficazes no tratamento de tumores e de outros estados que requerem a remoção ou destruição de células»

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à utilização de péptidos de NTP que consistem nas SEQ NO. 11 a 16 para o tratamento de estados que requerem a remoção ou destruição de elementos celulares, como tumores benignos e malignos em humanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Muitos tratamentos e procedimentos médicos têm como ponto central a remoção ou destruição de tecido nocivo ou indesejado. Exemplos desses tratamentos importantes incluem a remoção cirúrgica de massas cancerosas, a destruição de tumores metastáticos através de quimioterapia e a redução de hiperplasias glandulares (por exemplo, a próstata). Outros exemplos incluem a remoção de pêlos faciais indesejados, de verrugas, de tecido celular subcutâneo, de tecido linfóide ou a remoção de tecido adiposo indesejado.

Existe a necessidade de um agente eficaz que destrua e que, por conseguinte, facilite a remoção de ou iniba a continuação do crescimento de células e tecidos nocivos ou indesejados, mas que tenha principalmente efeitos locais e pouca ou nenhuma toxicidade sistémica. As proteínas de filamento 2 neural as suas moléculas relacionadas são uma classe desses agentes como é descrito no US 2003/0054990, com o titulo: Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins (Métodos de Tratamento de Tumores e Estados Relacionados Utilizando Proteínas de Filamento Neural), registado em 8 de Março de 2002. Os péptidos que contêm as sequências de aminoácidos correspondentes a parte da sequência de aminoácidos de uma proteina de filamento neural, AD7c-NTP também são agentes desses. Estes péptidos são descritos no US 2003/0096350, com o título: Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells {Péptidos Eficázes no Tratmento de Tumores e de Outros Estados que Requerem a Remoção ou Destruição de Células) , registado em 24 de Maio de 2002. O cancro é uma anomalia no mecanismo interno regulador de uma célula que resulta num crescimento e numa reprodução descontrolados da célula. As células normais constituem tecidos e quando essas células perdem a sua capacidade de se comportarem como uma unidade específica, controlada e coordenada (desdiferenciação) o defeito leva a um desarranjo entre a população de células. Quando isto ocorre, forma-se um tumor.

Crescimentos excessivos benignos de tecidos são anomalias nas quais é desejável remover células de um organismo. Os tumores benignos são proliferações celulares que não metastizam pelo corpo, mas que no entanto causam sintomas de doença. Esses 3 tumores podem ser letais se estiverem localizados em áreas inacessíveis, em órgãos como o cérebro. Os tumores benignos existem em órgãos, incluindo o pulmão, o cérebro, a pele, a hipófise, a tiroideia, o córtex e a medula da supra-renal, o ovário, o útero, o testículo, o tecido conjuntivo, o músculo, o intestino, o ouvido, o nariz, a garganta, as amígdalas, a boca, o fígado, a vesícula biliar, o pâncreas, a próstata, o coração e outros órgãos. A cirurgia é frequentemente o primeiro passo no tratamento do cancro. 0 objectivo da cirurgia varia. Às vezes ela é utilizada para remover tanta quantidade de tumor quanto possível, ou pelo menos para o diminuir (remover a maior parte da massa do tumor para que haja menos massa que necessite de ser tratada através de outros meios). Dependendo do tipo e localização do cancro, a cirurgia também poderá proporcionar algum alívio nos sintomas do doente. Se um cirurgião remover uma grande porção de um tumor cerebral em expansão, por exemplo, a pressão craniana diminui, o que conduz a uma melhoria nos sintomas do doente.

Nem todos os tumores são passíveis de ser resolvidos pela cirurgia. Alguns podem estar localizados em partes do corpo que tornem a sua remoção total impossível. Exemplos disso seriam os tumores no tronco cerebral (uma parte do cérebro que controla a respiração) ou um tumor que tenha crescido dentro ou à volta de um grande vaso sanguíneo. Nestes casos, o papel da cirurgia é limitado devido ao grande risco associado à remoção do tumor. 4

Em alguns casos, não se utiliza a cirurgia para diminuir o tumor porque ela simplesmente não é precisa. Um exemplo disto é o linfoma de Hodgkin, um cancro dos nódulos linfáticos que responde muito bem às combinações de quimioterapia e de radioterapia. No linfoma de Hodgkin, raramente se recorre à cirurgia para alcançar a cura, mas ela é quase sempre precisa para se chegar ao diagnóstico. A quimioterapia é outra forma comum de tratamento do cancro que envolve a utilização de medicações (normalmente administradas per os ou injectáveis) que atacam especificamente células que se dividem rapidamente (como aquelas que se encontram num tumor) por todo o corpo. Isto torna a quimioterapia útil no tratamento de cancros que já metastizaram, assim como tumores cujo risco de se espalharam através dos sistemas sanguíneo e linfático é elevado mas que não são evidentes para além do tumor primário. A quimioterapia também pode ser utilizada para melhorar a resposta de tumores localizados à cirurgia e à radioterapia. Isto é, por exemplo, o caso de alguns cancros da cabeça e do pescoço.

Infelizmente, a quimioterapia pode ainda afectar outras células do corpo humano que normalmente também se dividem rapidamente (como o revestimento do estômago e o cabelo). Por esta razão, muitos agentes de quimioterapia provocam efeitos secundários indesejáveis como náuseas, vómitos, anemia, perda de cabelo ou outros sintomas. Estes efeitos secundários são 5 temporários e existem medicações que podem ajudar a aliviar muitos destes efeitos secundários. À medida que o nosso conhecimento aumenta, os investigadores desenvolveram novos agentes quimioterapêuticos que não só são melhores a destruir células cancerígenas, mas também têm menos efeitos secundários para o doente. A quimioterapia é administrada aos doentes de muitas maneiras. Algumas são os comprimidos e outras são administradas através de uma injecção endovenosa ou de outro tipo. Na quimioterapia injectável, o doente dirige-se ao consultório do médico ou ao hospital para o tratamento. Outros agentes quimioterapêuticos necessitam de uma infusão contínua na corrente sanguínea, 24 horas por dia. Para estes tipos de quimioterapia é realizado um pequeno procedimento cirúrgico para implantar uma pequena bomba no doente. Depois, a bomba administra lentamente a medicação. Em muitos casos é colocado um acesso permanente numa veia do doente para eliminar a necessidade de repetidas picadas de agulha. A radioterapia é outra arma habitualmente utilizada no combate contra o cancro. A radiação destrói o cancro ao danificar o ADN nas células tumorais. A radiação é administrada de diferentes maneiras possíveis, a mais comum das quais envolve apontar um feixe de radiação ao doente de um modo muito preciso, focando o tumor. Para o fazer, o doente está deitado numa mesa e o feixe move-se à sua volta. Este procedimento demora apenas alguns minutos mas poderá ser feito diariamente durante várias semanas (dependendo do tipo de tumor), para alcançar uma determinada «dose» total prescrita.

Outro método de radiação por vezes utilizado, designado por braquiterapia, envolve a utilização de pellets («sementes») ou fios radioactivos e a sua implantação no corpo, na área do tumor. Os implantes podem ser temporários ou permanentes. No que diz respeito aos implantes permanentes, a radiação nas sementes «degrada-se» ou desaparece ao longo de um período de dias ou semanas, de modo que o doente não é radioactivo. Quanto aos implantes temporários, a dose total de radiação é habitualmente administrada em poucos dias e o doente tem de permanecer no hospital durante esse período. Os dois tipos de radiação da braquiterapia são geralmente administrados a uma área-alvo muito precisa para ganhar controlo local sobre um cancro (ao contrário de tratar todo o corpo, como é feito na quimioterapia).

Alguns doentes muito específicos podem ser referenciados para um transplante de medula óssea. Este procedimento é normalmente realizado ou porque o doente tem um cancro que é particularmente agressivo ou porque tem um cancro que recidivou após ter sido tratado com terapêutica convencional. 0 transplante de medula óssea é um procedimento complicado. Existem muitos tipos, que variam no seu potencial de causar efeitos secundários e a cura. A maioria dos transplantes é realizada em centros especiais e em muitos casos a sua prática é investigacional. 7

Existem outras terapêuticas, apesar de a maioria ainda estar em fase de investigação em ensaios clínicos e ainda não se ter tornado tratamento-padrão. Os exemplos incluem a utilização de imunoterapia, anticorpos monoclonais, factores anti-angiogénicos e terapêutica génica.

Imunoterapia: Desenvolveram-se várias técnicas para ajudar o próprio sistema imunitário do doente a combater o cancro, bem diferentes da radio ou quimioterapia. Muitas vezes, para alcançar o objectivo os investigadores injectam o doente com uma vacina especial derivada. Anticorpos Monoclonais: Estes são anticorpos que são concebidos para se ligarem a células cancerosas (e não a células normais) tirando partido das diferenças entre células cancerosas e não cancerosas em relação às suas características antigénicas e/ou outras características. Os anticorpos podem ser administrados ao doente isoladamente ou conjugados a vários compostos citotóxicos ou na forma radioactiva, de modo que o anticorpo visa preferencialmente as células cancerosas, administrando assim o agente tóxico ou radioactividade às células desejadas.

Factores Anti-Angiogénicos: À medida que as células do cancro se dividem rapidamente e os tumores crescem, estes cedo excedem a capacidade de aporte sanguíneo. Para compensar esta situação, os tumores segregam uma substância que se pensa que ajuda a induzir o crescimento de vasos sanguíneos na sua proximidade, fornecendo assim às células cancerosas uma fonte vascular de nutrientes. Foram concebidas terapêuticas experimentais para parar o crescimento do número de vasos sanguíneos que chegam às células cancerosas.

Terapêutica Génica: 0 cancro é o produto de uma série de mutações que acabam por conduzir à produção de uma célula cancerosa e à sua proliferação excessiva. Os cancros podem ser tratados ao introduzir genes nas células cancerosas que vão actuar quer pela verificação ou quer pela interrupção da proliferação do cancro, pela activação dos mecanismos celulares programados da célula para destruir a célula, pelo aumento do reconhecimento imunológico da célula ou pela expressão de um pró-fármaco que se converte num metabólito tóxico ou uma citocina que inibe o crescimento tumoral.

Os tumores benignos e as malformações também podem ser tratados através de uma variedade de métodos, incluindo a cirurgia, a radioterapia, a terapêutica com fármacos, a ablação térmica ou eléctrica, a crioterapia e outras. Apesar de não metastizarem, os tumores benignos podem tornar-se grandes e recidivar. A extirpação cirúrgica de tumores benignos tem todas os problemas e os efeitos secundários da cirurgia em geral e muitas vezes tem de ser realizada repetidas vezes em alguns tumores benignos, como os adenomas da hipófise, os meningiomas do cérebro, a hiperplasia prostática e outros.

Outros estados que envolvem elementos celulares indesejáveis em que é desejável uma remoção celular selectiva. Por exemplo, a doença cardíaca e os AVC são geralmente causados 9 pela aterosclerose, que é uma lesão proliferativa de elementos fibroadiposos e modificados de músculo liso que distorce a parede do vaso sanguíneo, estreita o lúmen, constringe o fluxo sanguíneo, predispõe a coágulos sanguíneos focais e conduz por fim à obstrução e ao enfarte. Os diferentes tratamentos da aterosclerose incluem enxertos de bypass; enxertos artificiais; angioplastia com revascularização, curetagem, radiação, laser ou outro tipo de remoção; farmacoterapia para inibir a aterosclerose através da redução de lípidos; terapêuticas anticoagulantes e medidas gerais dietéticas, de exercício e do estilo de vida. É necessário um método para a remoção de lesões ateroscleróticas sem o risco e os efeitos secundários dos procedimentos cirúrgicos.

Outros exemplos de elementos celulares indesejáveis onde é desejável uma remoção celular selectiva incluem massas induzidas por vírus, como as verrugas. Outro exemplo são as massas inflamatórias hipertróficas que há em estados inflamatórios e cicatrizes hipertróficas ou quelóides. Ainda há outros exemplo em termos cosméticos, como a remoção de pêlos indesejáveis, por exemplo, pêlos faciais, ou a redução de áreas de tecido indesejável para fins cosméticos, como nos tecidos conjuntivos e derme facial ou nas dermes e nos tecidos conjuntivos das extremidades. Há ainda outros exemplos que serão evidentes àqueles com experiência na arte. Em todos ou na maioria destes exemplos existe a necessidade de tratamentos que possam remover ou 10 destruir os elementos celulares indesejáveis sem os riscos e efeitos secundários das terapêuticas convencionais e que removam os elementos celulares indesejáveis com mais precisão.

As proteínas de filamento neural (NTP) são uma família de proteínas do cérebro, recentemente caracterizadas. Um membro desta família, a AD7C-NTP, é uma fosfoproteína associada à membrana de ~41 kD com funções associadas ao crescimento neurítico (De la Monte et al., J. Clin. Invest., 100: 30 93— 3104(1997); De la Monte et al., Alz. Rep., 2: 327-332 (1999); De la Monte SM e Wands JR, Journal of Alzheimer's Disease, 3: 345-353 (2001) ) . O gene que codifica a AD7C-NTP e a sequência proteica prevista da AD7C-NTP foi identificada e descrita (De la Monte et al., J. Clin. Invest., 100 : 3093-3104 (1997)). Além da espécie de ~41 kD, foram identificadas outras espécies de proteínas de filamento neural (~26 kD, ~21 kD, ~17 kD e ~15 kD) e associadas a tumores neuroectodérmicos, astrocitomas e glioblastomas e com lesão devido a hipóxia, isquémia ou enfarte cerebral (Xu et al., Câncer Research, 53: 3823-3829 (1993); De la Monte et al., J. Neuropathol. Exp. Neuro., 55 (10): 1038-50 (1996), De la Monte et al., J.

Neurol. Sei., 138 (1-2): 26-35 (1996); De la Monte et al., J. Neurol. Sei., 135 (2): 118-25 (1996); De la Monte et al., J. Clial. Invest., 100: 3093-3104 (1997); e De la Monte et al., Alz. Rep., 2: 327-332 (1999)).

Foram descritas espécies da proteína de filamento neural e reivindicadas nas patentes US n.° 5,948,634, 5,948,888, e 11 5,830,670, todas de «Neural Thread Protein Gene Expression and Detection of Alzheimer's Disease» («Expressão do Gene da Proteína de Filamento Neural e Detecção da Doença de Alzheimer») e na patente US n.° 6,071,705 de «Method of Detecting Neurological Disease or Dysfunction» («Método de Detecção de Doença ou Disfunção Neurológica»). Como aqui descrito, a NTP está aumentada e é produzida durante a morte celular. Por conseguinte, células nervosas mortas e moribundas são descritas com uma produção aumentada de NTP, e de acordo com isso, a sua presença indica a morte de células nervosas e o início da doença de Alzheimer (DA).

Foram identificadas outras espécies da proteína de filamento neural como outros produtos do gene da AD7C-NTP (por exemplo, uma proteína de 112 aminoácidos descrita no NCBI Entrez-Protein database Accession #XP_032307 PID gl5928971) ou como similar a proteínas de filamento neural (por exemplo, uma proteína de 106 aminoácidos descrita no NCBI Entrez-Protein database Accession #AAH14951 PID gl5928971, uma outra proteína de 106 aminoácidos descrita no NCBI Entrez-Protein database Accession #XP_039102 PID gl8599339 e uma proteína de 61 aminoácidos descrita no NCBI Entrez-Protein database Accession #AAH02534 PID gl2803421). A proteína de filamento neural está associada a DA e a NTP está aumentada em associação com a morte celular na DA. 0 ARNm da AD7C-NTP está aumentado no cérebro com DA quando comparado com controles; os níveis proteicos da AD7C-NTP no cérebro e no LCR são mais elevados na DA do que nos 12 controles; e encontra-se imunorreactividade para a AD7C-NTP em placas senis, em emaranhados neurofibrilares (NFT neurofibrillary tangles), em neurónios degenerados, filamentos do neurópilo e em crescimentos neuriticos distróficos nos cérebros com DA e nos cérebros com síndroma de Down (Ozturk et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 86: 419-423 (1989); De la Monte et al., J. Clin. Invest., S6 (3): 1004-13 (1990); De la Monte et al., J. Neurol. Sei., 113 (2): 152-64 (1992); De la Monte et al., Ann. Neurol., 32 (6): 733- 42 (1992) i ; De la Monte et al. , J. Neuropathol. Exp. Neuro 55 (10) : 1038-50 (1996), De la Monte et al., J. Neurol . Sei 138 (1-2) : 26-35 (1996); De la Monte et al., J. Neurol . Sei 135 (2) : 118-25 (1996); De la Monte et al., J. Clin. Invest 100: 3093-3104 (1997); e De la Monte et al., Alz. Rep., 2: 327-332 (1999)). A NTP está localizada dentro de células, dentro de processos finos dentro do neurópilo, ou é extracelular em ambos os cérebros com DA e síndroma de Down (De la Monte et al., Ann. Neurol., 32 (6): 733-42 (1992)).

Encontraram-se níveis elevados da proteína AD7C-NTP quer no LCR, quer na urina de doentes com a DA (De la Monte e Wands, Front Biosci, 7: 989-96 (2002); De la Monte e Wands, Journal of Alzheimer's Disease, 3: 345-353 (2001); Munzar et al.,

Alzheimer's Reports, 4: 61-65 (2001); Kahle et al.,

Neurology, 54: 1498-1504 (2000); Munzar et al., Alzheimer

Reports, 3: 155-159 (2000); De la Monte et al., Alzheimer's Reports 2: 327-332 (1999); e De la Monte et al., J. Clin. Invest., 100: 3093-3104 (1997)). 13 A expressão excessiva da NTP também foi associada ao processo de morte celular na doença de Alzheimer (De la Monte e Wands, J. Neuropatho. and Exp. Neuro., 60: 195-207 (2001); De la Monte e Wands, Cell. Mol. Life. Sei., 58: 844-49 (2001)). A AD7C-NTP também foi identificada no tecido cerebral com síndroma de Down (Wands et al., Pedido de Patente Internacional N.° WO 90/06993; De la Monte et al., J. Neurol. Sei., 135: 118-25 (1996); De la Monte et al., Alz. Rep., 2: 327-332 (1999) ) . Alguns indícios sugerem que a expressão excessiva de NTP também pode estar associada ao glaucoma de tensão normal (Golubnitschaja-Labudova et al., Curr. Eye Res., 21: 867-76 (2000)) . A NTP provou ser um agente eficaz para causar a morte celular quer in vitro em culturas celulares de glioma e de neuroblastoma, quer in vivo em tecido muscular, tecido conjuntivo subcutâneo e na derme de roedores normais, e numa variedade de diferentes tumores de origem humana e não humana, incluindo o carcinoma mamário, o carcinoma e o papiloma da pele, o carcinoma do cólon, o glioma do cérebro e outros em modelos de roedores. Ver US 2003/0054990 com o título: Methods of Treating Tumors and Related Conditíons Using Neural Thread Proteins (Métodos de Tratamento de Tumores e Estados Relacionados Utilizando Proteínas de Filamento Neural), registado a 8 de Março de 2002. 14

Foram descritos um péptido curto, SSWDYITV, e a sua potencial utilização em estratégias de vacinação contra tumores por Feltkamp et al., Molecular Immunology, 1994; 31; 1391-1401. O WO 00/58495 descreve um polipéptido de 47-meros compreendendo a sequência GAISAHRNLRL (correspondente à SEQ ID NO. 12 aqui descrita) e a sua potencial utilização no tratamento de um grande leque de doenças. 0 WO 02/097030 diz respeito a péptidos derivados de NTP e à sua utilização no tratamento de doenças que requerem a remoção ou a destruição de células, como o cancro.

Continua a existir actualmente a necessidade de haver na arte tratamentos novos e menos tóxicos para tratar elementos celulares indesejados. A presente invenção satisfaz essas necessidades.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção diz em parte respeito à descoberta por parte dos inventores de que as sequências de péptidos contidas na AD7c-NTP são agentes eficazes para a destruição ou remoção de células nocivas ou indesejadas, e também são encontrados variantes e homólogos derivados em outras proteínas em outros organismos, incluindo humanos e outros mamíferos. Uma vez descobertas as sequências peptídicas, estas proteínas podem ser encontradas por uma pessoa com experiência na arte através da utilização de bases de dados 15 comerciais e públicas de proteínas amplamente disponíveis, como a base de dados do National Center Biotechnology Information's Protein e os programas de busca como o BLAST® (Basic Local Alignment Search Tool). Ver Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schãffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller e David J. Lipman (1997), «Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs», Nucleic Acids Res., 25: 3389-3402.

Uma pessoa com experiência na arte pode rastrear estas proteínas utilizando o método de teste aqui descrito para determinar a sua eficácia como agentes para a destruição ou a remoção de células indesejadas ou nocivas. Uma pessoa com experiência na arte que tenha encontrado um ou mais desses agentes eficazes pode depois determinar que porções desses agentes contêm sequências homólogas com ou similares às sequências do péptido AD7c-NTP aqui descritas, ou descritas no US 2003/0096350, com o título: Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells {Péptidos Eficazes no Tratamento de Tumores e de Outros Estados Que Requerem a Remoção ou Destruição de Células) , registado a 24 de Maio de 2002, pode sintetizar essas porções desses agentes utilizando métodos conhecidos por aqueles com experiência na arte e pode testar os agentes sintetizados quanto à sua eficácia como agentes para a destruição ou a remoção de células indesejadas ou nocivas. Além disso, uma pessoa com experiência na arte também poderia utilizar as sequências de aminoácido de qualquer dessas proteínas encontradas para determinar outras 16 sequências de péptido que não sejam similares ou homólogas com as sequências do péptido AD7c-NTP que são homólogas ou similares aqui descritas, e descritas no US 2003/0096350, com o titulo: Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells (Péptidos Eficazes no Tratamento de Tumores e de Outros Estados que Requerem a Remoção ou Destruição de Células) , registado a 24 de Maio de 2002. Estas novas sequências sintetizadas podem depois ser testadas quanto à sua eficácia como agentes para a destruição ou a remoção de células indesejadas ou nocivas. A presente invenção diz respeito a péptidos de NTP, que consistem nas sequências de aminoácidos SEQ ID NO. 11 a 16, a composições derivadas e à utilização desses péptidos para a produção de um medicamento para o tratamento de um estado que requeira a remoção ou destruição de células seleccionado de entre o grupo que consiste de um tumor benigno ou maligno de um tecido; uma hiperplasia, hipertrofia ou um crescimento excessivo de um tecido; um tecido alterado por um vírus, bactéria ou parasita; uma malformação de um tecido; hipertrofia amigdalina; hiperplasia prostática; psoríase; eczema; dermatose; uma alteração cosmética de um tecido; uma doença vascular; hemorroidas, veias varicosas; aterosclerose; uma doença inflamatória; uma doença auto-imune; uma doença metabólica; uma doença hereditária/genética; uma doença traumática ou uma lesão física; uma doença de deficiência nutricional; uma doença infecciosa; doença amilóide; uma doença fibrótica; uma doença de armazenamento; uma 17 malformação congénita; uma doença de uma deficiência enzimática; envenenamento; intoxicação; doença ambiental; doença de radiação; uma doença endócrina e uma doença degenerativa. As expressões «proteína relacionada», «péptido relacionado» e «péptido de NTP» são definidas abaixo.

Os péptidos da presente invenção têm pelo menos uma sequência de aminoácidos que corresponde a parte da sequência de aminoácidos de uma espécie de proteína de filamento neural. As composições da invenção incluem os péptidos e um excipiente farmacologicamente aceitável. Os péptidos ou proteínas da invenção («péptido de morte celular») podem ser administrados isoladamente, ou estar conjugados com um excipiente e formulados numa composição. Os péptidos de morte celular podem ser administrados por via intramuscular, oral, endovenosa, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimal), intracerebroventricular, intratumoral, intralesional, intradérmica, intratecal, intranasal, intra-ocular, intra-arterial, tópica, transdérmica, através de um aerossol, uma infusão, uma injecção de um bolos, um dispositivo implantado, um sistema de libertação contínua, etc., ou isoladamente ou em conjugação com um excipiente.

Além disso, o péptido de morte celular pode ser utilizado em conjugação com outras terapêuticas para tratar tumores benignos e malignos e outros crescimentos celulares indesejados ou nocivos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS 18

Figura 1: Apresenta a sequência de aminoácidos completa e a sequência de ácidos nucleicos do gene de AD7c-NTP e o produto proteico AD7C-NTP desse gene (Sequências 120 e 121 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888; De la Monte et ai., J. Clin. Invest., 100: 3093-3104 (1997); NCBI Entrez-Protein Accession #AAC08737; PID g3002527) [SEQ ID NO. 1].

Figura 2: Apresenta as sequências de aminoácidos completas da proteina de filamento neural de 122 aminoácidos (Sequência 40 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888; NCBI Entrez-Protein Accession #AAE25447 PID gl0048540) [SEQ ID NO. 2] («NTP-122»).

Figura 3: Apresenta as sequências de aminoácidos completas da proteina de filamento neural de 112 aminoácidos (NCBI Entrez-Protein Accession #XP_032307 PID gl5928971) [SEQ ID NO. 3] («NTP-112»).

Figura 4: Apresenta as sequências de aminoácidos completas de uma proteina do tipo proteina de filamento neural de 106 aminoácidos (NCBI Entrez-Protein Accession #AAH14951 PID gl5928971) [SEQ ID NO. 4] («NTP-106A»).

Figura 5: Apresenta as sequências de aminoácidos completas de uma proteína do tipo proteína de filamento neural de 106 aminoácidos (NCBI Entrez-Protein Accession #XP_039102 PID g!8599339) [SEQ ID NO. 5] («NTP-106B»). 19

Figura 6: Apresenta as sequências de aminoácidos completas da proteína de filamento neural de 98 aminoácidos (Sequência 30 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888; NCBI

Entrez-Protein Accession # AAE25445, PID gl0048538) [SEQ ID NO. 6] («NTP-98»).

Figura 7: Apresenta as sequências de aminoácidos completas da proteína de filamento neural de 75 aminoácidos (Sequência 48 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888; NCBI

Entrez-Protein Accession #AAE25448, PID gl0048541) [SEQ ID NO. 7] («NTP-75»).

Figura 8: Apresenta as sequências de aminoácidos completas da proteína de filamento neural de 68 aminoácidos (Sequência 36 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888; NCBI

Entrez-Protein Accession # AAE25446, PID gl0048539) [SEQ ID NO. 8] («NTP-66»).

Figura 9: Apresenta as sequências de aminoácidos completas da proteína do tipo proteína de filamento neural de 61 aminoácidos (NCBI Entrez-Protein Accession # AAH02534, PID gl2803421) [SEQ ID NO. 9] («NTP-61»).

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS MODOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS

Os termos e expressões aqui utilizados são definidos abaixo, excepto se indicado o contrário. 20

O termo «AD7c-NTP» diz respeito à proteína de ~41 kD e ao gene e às sequências de ácidos nucleicos que a codificam descritas em De la Monte et al., J. Clin. Invest., 100: 3093-104 (1997) , nas Sequências 120 e 121 das patentes US 5.948.634, 5,948,888 e 5,830,670 e no #AF010144 do GenBank, cujos ácidos nucleicos e sequências de aminoácidos estão ilustrados na Figura 1. O termo «NTP» ou a expressão «proteína de filamento neural» diz respeito a proteínas de filamento neural e moléculas relacionadas (incluindo a proteína de filamento pancreático) e sequências de ácidos nucleicos que codificam essas proteínas, e incluem (mas não se limitam) as seguintes proteínas e sequências de aminoácidos que codificam as sequências de aminoácidos para estas proteínas: (a) AD7c-NTP;

(b) as espécies de proteína de filamento neural de ~42, ~26, ~21, ~17, ~14, e de ~8 kD descritas nas patentes US 5.948.634, 5,948,888, 5,830,670 e 6,071,705 e em De la Monte et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 55 (10): 1038-50 (1996), De la Monte et al., J. Neurol. Sei., 138 (1-2): 26-35 (1996); De la Monte et al., J. Neurol. Sei., 135 (2): 118-25 (1996) , De la Monte et al., J. Clin. Invest., 100: 3093-3104 (1997) e em De la Monte et al., Alz. Rep., 2: 327-332 (1999); (c) proteínas reconhecidas especificamente pelo anticorpo monoclonal #2 depositado na American Type Culture Collection, Manassas, Va., com o número de acesso HB-12546 ou o anticorpo 21 monoclonal #5 depositado na American Type Culture Collection, Manassas, Va., com o número de acesso HB-12545; (d) proteínas codificadas pelo gene da AD7c-NTP; (e) a proteína de filamento neural de 122 aminoácidos descrita na Sequência 40 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888 e listada no NCBI Entrez-Protein Accession #AAE25447, PID gl0048540, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 2 («NTP-122»); (f) a proteína de filamento neural de 112 aminoácidos listada

no NCBI

Entrez-Protein Accession #XP_032307, PID gl4725132, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 3 («NTP-112»); (g) uma proteína do tipo proteína de filamento neural de 106 aminoácidos listada no NCBI Entrez-Protein Accession #AAH14951 PID gl5928971, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 4 («NTP-106A»); (h) uma proteína do tipo proteína de filamento neural de 106 aminoácidos listada no NCBI Entrez-Protein Accession #XP_039102, PID gl8599339, cuja sequência de aminoácidos está ilustrada na Figura 5 («NTP-106B»); (i) a proteína de filamento neural de 98 aminoácidos descrita na Sequência 30 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5.948.888 e listada no NCBI Entrez-Protein Accession #AAE25445, PID gl0048538, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 6 («NTP-98»); (j) a proteína de filamento neural de 75 aminoácidos descrita na Sequência 48 das patentes US 5,830,670, 5,948,634, e 5.948.888 e listada no NCBI Entrez-Protein Accession 22 #AAE25448, PID gl0048541, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 7 («NTP-75»); (k) a proteína de filamento neural de 68 aminoácidos descrita na Sequência 36 das patentes US 5,830,670, 5,948,634 e 5,948,888 e listada no NCBI Entrez-Protein Accession #AAE25446, PID gl0048539, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 8 («NTP-68»); (l) a proteína do tipo proteína de filamento neural de 61 aminoácidos listada no NCBI Entrez-Protein Accession #AAH02534, PID gl2803421, cujas sequências de aminoácidos estão ilustradas na Figura 9 («NTP-61»); (m) proteína de filamento pancreático; (n) a proteína de filamento pancreático neural (nPTP) descrita na patente US 6,071,705; e (o) proteínas reconhecidas especificamente pelos anticorpos produzidos por um hibridoma de entre o grupo que consiste de HB 9934, HB 9935 e HB 9936 depositado na American Type Culture Collection. A expressão «péptido de NTP» diz respeito às seguintes sequências de aminoácidos de NTP:

(a) péptido de NTP #2 [SEQ ID NO. 11], AD7c-NTP p31-39 PASASPVAG

Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly

(b) péptido de NTP #3 [SEQ ID NO. 12], AD7c-NTP pl4-24 GAISAHRNLRL

Gly-Ala-Ile-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu

(c) péptido de NTP #4 [SEQ ID NO. 13], AD7c-NTP p53-58 FFLVEM 23

Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met

(d) péptido de NTP #5 [SEQ ID NO. 14], AD7c-NTP p208-216 SVTQAGVQW

Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp

(e) péptido de NTP #6 [SEQ ID NO. 15], NTP-122 pl06-122 IDQQVLSRIKLEIKRCL

Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-

Cys-Leu

(f) péptido de NTP #7 [SEQ ID NO. 16], NTP-122 plll-119 LSRIKLEIK

Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys

Os aminoácidos e os resíduos de aminoácidos descritos aqui podem ser referidos de acordo com o código aceite de uma letra ou o código aceite de três letras fornecidos na tabela abaixo:

Aminoácido

Alanina Arginina Asparagina Ácido aspártico Cisteína Glutamina Ácido glutâmico Glicina

Tabela 1

Símbolo de uma letra A R N D C Q

E

G Símbolo de três letras Ala Arg Asn Asp Cys Gin Glu Gly 24

Histidina H His Isoleucina I Ile Leucina L Leu Lisina K Lys Metionina M Met Fenilalanina F Phe Prolina P Pro Serina S Ser Treonina T Thr Triptofano W Trp Tirosina Y Tyr Valina V Vai A presente invenção é diz respeito a uma composição que compreende péptidos de morte celular como definido acima nesta invenção.

Pode-se preparar um péptido de NTP utilizando métodos da tecnologia de ADN recombinante conhecidos, como aqueles apresentados por Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. [1989]) e/ou Ausubel et al. (eds.),

Current Protocols in Molecular Blology, Green Publishers Inc. e Wiley and Sons, Nova Iorque (1994).

Pode-se obter um gene ou um ADNc que codifique um péptido de NTP, por exemplo, através do rastreio de uma biblioteca genómica ou de ADNc, ou através de amplificação por PCR. As sondas ou os prlmers úteis para rastrear a biblioteca podem 25 ser gerados com base em informação sobre sequências de outros genes ou fragmentos de genes conhecidos da mesma família de genes ou de famílias de genes relacionadas, como, por exemplo, motivos conservados encontrados noutras Proteínas Relacionadas. Além disso, quando se identificou um gene que codifica um péptido de NTP, uma Proteína Relacionada ou um Péptido Relacionado a partir de uma espécie, todo ou parte desse gene pode ser utilizado como sonda para identificar genes homólogos de outras espécies. As sondas ou os primers podem ser utilizados para rastrear bibliotecas de ADNc de várias origens de tecidos que se pensam expressar um gene de um péptido de NTP. Geralmente, empregar-se-ão condições de elevado rigor no rastreio para minimizar o número de falsos positivos obtidos no rastreio.

Outros meios para preparar um gene que codifica um péptido de NTP são o emprego da síntese química utilizando métodos bem conhecidos por qualquer pessoa experiente na arte, como aqueles descritos por Engels et al. (Angew. Chem. Intl. Ed., 28: 716-734 [1989]). Estes métodos incluem, entre outros, métodos de fosfotriéster, fosforamidito e de H-fosfonato para a síntese de ácidos nucleicos. Um método preferido para essa síntese química é a síntese baseada em polímeros utilizando química de fosforamidito padrão. Geralmente, o ADN que codifica um péptido de NTP terá um tamanho de várias centenas de nucleótidos. Os ácidos nucleicos maiores que cerca de 100 nucleótidos podem ser sintetizados como vários fragmentos que utilizam estes métodos. Os fragmentos podem ser ligados uns aos outros para formar o péptido de NTP inteiro. 26

Habitualmente, o fragmento de ADN que codifica a extremidade amino-terminal da proteína terá um ATG que codifica um resíduo de metionina. Esta metionina poderá ou não estar presente na forma madura do péptido de NTP, dependendo se a proteína produzida na célula hospedeira for concebida para ser secretada dessa célula. 0 gene, o ADNc que codifica o péptido de NTP, pode ser inserido num vector de expressão ou de amplificação apropriado utilizando técnicas de ligação padrão. 0 vector é geralmente seleccionado para ser funcional na célula hospedeira empregada (í. e., o vector é compatível com o mecanismo da célula hospedeira de modo que a amplificação do gene e/ou a expressão do gene possam ocorrer). 0 gene, o ADNc que codifica o péptido de NTP pode ser amplificado/expressado em células hospedeiras procarióticas, de levedura, de insecto (sistemas de baculovírus) e/ou células hospedeiras eucarióticas. A selecção da célula hospedeira dependerá, em parte, de o péptido de NTP vir a ser glicosilado e/ou fosforilado. Se esse for o caso, são preferíveis células hospedeiras de levedura, insecto ou mamífero.

Geralmente, os vectores utilizados em qualquer uma das células hospedeiras conterão pelo menos uma sequência flanqueadora 5' (também denominada «promotor») e outros elementos de regulação assim como um potenciador(es), um elemento de replicação de origem, um elemento de terminação da transcrição, uma sequência de intrão completa contendo um sítio de splice dador e aceitador, uma sequência de péptido 27 de sinal, um elemento do sitio de ligação ao ribossoma, uma sequência de poliadenilação, uma região poliligadora para inserir o ácido nucleico que codifica o polipéptido a ser expressado e um elemento marcador seleccionável. Cada um destes elementos é discutido abaixo. 0 vector pode conter, opcionalmente, uma sequência «tag», i. e., uma molécula de oligonucleótido localizada na extremidade 5' ou 3' da sequência que codifica o péptido de NTP; a molécula de oligonucleótido codifica poli-His (como o hexaHis) ou outra «tag» como a FLAG, HA (hemaglutinina do virus influenza) ou myc para os quais existem anticorpos comercialmente disponíveis. Esta tag funde-se ao polipéptido na altura da expressão do polipéptido e pode servir como meio para purificação de afinidade do péptido de NTP a partir da célula hospedeira. A purificação de afinidade pode ser realizada, por exemplo, através de cromatografia em coluna utilizando anticorpos contra a tag como uma matriz de afinidade. Opcionalmente, a tag pode ser subsequentemente removida do péptido de NTP purificado através de vários meios, como a utilização de certas peptidases. A região de dobra e a região Fc da imunoglobulina humana poderiam ser fundidas ou na extremidade N-terminal ou na extremidade C-terminal do péptido de NTP por alguém com experiência na arte. A proteína de fusão-Fc subsequente poderia ser purificada através da utilização de uma coluna de afinidade de Proteína A. A Fc é conhecida por exibir uma longa semivida farmacocinética in vivo e descobriu-se que as proteínas fundidas à Fc exibem uma semivida substancialmente maior in vivo que o homólogo não fundido. A fusão da região Fc também permite a dimerização/multimerização da molécula, o que pode ser útil para a bioactividade de algumas moléculas. A sequência flanqueadora 5' pode ser homóloga (i. e., da mesma espécie e/ou estirpe da célula hospedeira), heteróloga (i. e., de outra estirpe ou espécie que não a da espécie da célula hospedeira), híbrida (i. e., uma combinação de sequências flanqueadoras 5' com mais de uma origem) , sintética, ou pode ser a sequência flanqueadora 5' do gene do péptido de NTP nativo. Como tal, a origem da sequência flanqueadora 5' pode ser qualquer organismo unicelular procariótico ou eucariótico, qualquer organismo vertebrado ou invertebrado, ou qualquer planta, desde que a sequência flanqueadora 5' seja funcional e possa ser activada pelo mecanismo da célula hospedeira.

As sequências flanqueadoras 5' úteis nos vectores podem ser obtidas através de qualquer um de vários métodos bem conhecidos na arte. Normalmente, as sequências flanqueadoras 5' úteis neste caso, além da sequência flanqueadora do gene do péptido de NTP, terão sido identificadas previamente através de mapeamento e/ou através de digestão com endonuclease de restrição e podem ser assim isoladas a partir da fonte de tecido apropriada, utilizando as endonucleases de restrição apropriadas. Em alguns casos, pode ser conhecida toda a sequência de nucleótidos da sequência flanqueadora 5'. Aqui, a sequência flanqueadora 5' pode ser sintetizada 29 utilizando os métodos descritos acima para a sintese ou clonagem de ácidos nucleicos.

Nos casos em que se conhece toda ou apenas uma porção da sequência flanqueadora 5', ela pode ser obtida utilizando PCR e/ou através do rastreio de uma biblioteca genómica com fragmentos de sequências flanqueadoras 5' e/ou de oligonucleótidos adequados da mesma ou de outra espécie.

Nos casos em que a sequência flanqueadora 5' não é conhecida, pode-se isolar um fragmento de ADN contendo uma sequência flanqueadora 5' a partir de uma porção maior de ADN que possa conter, por exemplo, uma sequência codificante ou mesmo outro gene ou outros genes. 0 isolamento pode ser realizado através de digestão por endonuclease de restrição utilizando uma ou mais enzimas cuidadosamente seleccionadas para isolar o fragmento de ADN apropriado. Após digestão, o fragmento desejado pode ser isolado através de purificação em gel de agarose, coluna de Qiagen® ou outros métodos conhecidos pelo especialista. A selecção das enzimas adequadas para alcançar este objectivo será evidente a alguém com experiência na arte. A origem do elemento de replicação é normalmente uma parte de vectores de expressão procarióticos adquiridos comercialmente, e ajuda na amplificação do vector na célula hospedeira. A amplificação do vector até um determinado número de cópias pode, em alguns casos, ser importante para expressão óptima do péptido de NTP. 30

Se o vector escolhido não contiver uma origem do sítio de replicação, pode-se sintetizar quimicamente uma com base numa sequência conhecida e ligada ao vector. O elemento de terminação da transcrição está normalmente localizado na extremidade 3' da sequência que codifica o péptido de NTP e serve para terminar a transcrição do péptido de NTP.

Normalmente, o elemento de terminação da transcrição em células procarióticas é um fragmento rico em G-C seguido por uma sequência poli T. Apesar de ser facilmente clonado a partir de um biblioteca ou adquirido comercialmente como parte de um vector, o elemento pode ser rapidamente sintetizado utilizando métodos para a sintese de ácidos nucleicos como aqueles descritos acima.

Um elemento de gene marcador seleccionável codifica uma proteína necessária para a sobrevivência e o crescimento de uma célula hospedeira cultivada num meio de cultura selectivo. Os genes marcadores de selecção normais codificam proteínas que (a) conferem resistência a antibióticos ou outras toxinas, por exemplo, a ampicilina, a tetraciclina ou a canamicina para células hospedeiras procarióticas; (b) complementam carências auxotróficas da célula; ou (c) fornecem nutrientes importantes não disponíveis a partir de meios complexos. Os marcadores de selecção preferidos são o gene de resistência à canamicina, o gene de resistência à ampicilina e o gene de resistência à tetraciclina. 31 0 elemento de ligação ao ribossoma, denominado habitualmente sequência Shine-Dalgarno (procariotas) ou a sequência Kozak (eucariotas), é habitualmente necessário para a iniciação da tradução do ARNm. 0 elemento está normalmente localizado 3' ao promotor e 5' à sequência que codifica o pétido de NTP a ser sintetizado. A sequência Shine-Dalgarno é variada mas é normalmente uma polipurina (i. e., tendo um elevado conteúdo em A-G). Muitas sequências Shine-Dalgarno têm sido identificadas, podendo cada uma das quais ser rapidamente sintetizada por uma pessoa com experiência na arte utilizando os métodos aqui apresentados e utilizadas num vector procariótico.

Nos casos em que é desejável que o péptido seja secretado de uma célula hospedeira, pode ser utilizada uma sequência de sinal para dirigir o péptido de NTP para fora da célula hospedeira onde é sintetizado, e a parte carboxi-terminal da proteína pode ser apagada, de modo a prevenir a ancoragem na membrana. Normalmente, a sequência de sinal está posicionada na região codificante do gene ou do ADNc do péptido de NTP, ou directamente na extremidade 5' da região que codifica o gene do péptido de NTP. Têm sido identificadas muitas sequências de sinal, e qualquer uma delas que é funcional na cédula hospedeira seleccionada pode ser utilizada em conjugação com o gene ou ADNc do péptido de NTP. Por isso, a sequência de sinal pode ser homóloga ou heteróloga ao gene ou ADNc do péptido de NTP, e pode ser homóloga ou heteróloga do gene ou ADNc do péptido de NTP. Além disso, a sequência de sinal pode ser sintetizada quimicamente utilizando os métodos 32 apresentados acima. Na maioria dos casos, a secreção do polipéptido da célula hospedeira através da presença de um péptido de sinal resultará na remoção da metionina amino-terminal do polipéptido.

Em muitos casos, a transcrição do gene ou do ADNc do péptido de NTP pode ser aumentada pela presença de um ou mais intrões no vector. Isto é particularmente verdadeiro nos casos em que o péptido de NTP é produzido em células hospedeiras eucarióticas, especialmente em células hospedeiras de mamifero. Os intrões utilizados podem ocorrer naturalmente no gene do péptido de NTP, especialmente nos casos em que o gene utilizado é uma sequência genómica inteira ou um fragmento derivado. Nos casos em que o intrão não ocorre naturalmente dentro do gene (como na maioria dos ADNc), o(s) intrão(ões) pode(m) ser obtido(s) a partir de uma outra origem. A posição do intrão em relação à sequência flanqueadora e ao gene do péptido de NTP é relativamente importante, pois o intrão tem de ser transcrito para ser eficaz. Como tal, nos casos em que o gene do péptido de NTP inserido no vector de expressão for uma molécula de ADNc, a posição preferida para o intrão é 3' ao sitio do inicio da transcrição e é 5' à sequência de terminação da transcrição poli-A. Para o ADNc do péptido de NTP, o intrão ou os intrões estarão localizados, preferencialmente, num lado ou no outro (i. e., 5' ou 3') do ADNc de modo a não interromper esta sequência codificante. Pode ser utilizado qualquer intrão de qualquer origem, incluindo qualquer organismo virai, procariótico e eucariótico (planta ou animal) para realizar esta invenção, 33 desde que seja compatível com a(s) célula (s) hospedeira (s) na(s) qual(is) forem inseridos. Também se incluem aqui intrões sintéticos. Em opção, pode-se utilizar mais do que um intrão no vector.

Nos casos em que um ou mais dos elementos apresentados acima não estejam já presentes no vector a utilizar, podem ser obtidos individualmente e ligados ao vector. Os métodos utilizados para obter cada um dos elementos são bem conhecidos pelo especialista e são comparáveis aos métodos apresentados acima (i. e., síntese do ADN, rastreio de biblioteca, etc.).

Os vectores finais utilizados para realizar esta invenção são habitualmente construídos a partir de vectores iniciais como um vector disponível comercialmente. Esses vectores podem ou não conter alguns dos elementos a ser incluídos no vector completo. Se não houver nenhum dos elementos desejados no vector inicial, cada elemento pode ser ligado individualmente ao vector através da secção do vector com a(s) endonuclease(s) de restrição apropriada(s) , de modo que as extremidades do elemento a ser ligado e as extremidades do vector sejam compatíveis para a ligação. Em alguns casos, pode ser necessário «aparar» as extremidades a serem ligadas uma à outra para obter uma ligação satisfatória. 0 aparo é alcançado em primeiro lugar pela introdução de «extremidades adesivas» utilizando a ADN polimerase de Klenow ou a ADN polimerase de T4 na presença de todos os quatro nucleótidos. Este processo é bem conhecido na arte e é descrito por 34 exemplo em Sambrook et al., supra. Em alternativa, pode-se, em primeiro lugar, ligar um ao outro dois ou mais dos elementos a ser inseridos no vector (se se quiser que sejam posicionados adjacentes um ao outro) e podem depois ser ligados ao vector.

Outro método para construir o vector é dirigir todas as ligações dos vários elementos simultaneamente numa mistura de reacção. Neste caso, serão gerados muitos vectores sem sentido ou não funcionais devido a ligação ou inserção imprópria dos elementos. No entanto pode-se identificar e seleccionar o vector funcional através de digestão por endonuclease de restrição.

Os vectores preferidos para realizar esta invenção são todos os que sejam compatíveis com células hospedeiras bacterianas, de insecto e de mamífero. Esses vectores incluem, entre outros, pCRII, pCR3 e pcDNA3.1 (Invitrogen Company, San Diego, Calif.), pBSII (Stratagene Company, La Jolla, Calif.), pET15b (Novagen, Madison, Wis.), PGEX (Pharmacia Biotech, Piscataway, N. J.), pEGFP-N2 (Clontech, Paio Alto, Calif.), pETL (BlueBacII; Invitrogen) e pFastBacDual (Gibco/BRL, Grand Island, N. Iorque).

Após ter sido construído o vector e ter sido inserida uma molécula de ácidos nucleicos que codifique um péptido de NTP no sítio apropriado do vector, o vector completo pode ser inserido numa célula hospedeira adequada para amplificação e/ou expressão de polipéptidos. As células hospedeiras podem 35 ser células hospedeiras procarióticas (como a E. coli) ou células hospedeiras eucarióticas (como uma célula de levedura, uma célula de insecto ou uma célula de um vertebrado). Quando é cultivada sob condições apropriadas, a célula hospedeira pode sintetizar o péptido de NTP, que pode ser subsequentemente recuperado a partir do meio de cultura (se a célula hospedeira o secretar para o meio) ou directamente a partir da célula hospedeira que a produz (se não for segregado).

Depois da recolha, o péptido de NTP pode ser purificado utilizando métodos como a cromatografia de filtro molecular, cromatografia de afinidade, etc. A selecção da célula hospedeira para a produção do péptido de NTP vai depender, em parte, de o péptido de NTP vir a ser glicosilado ou fosforilado (caso em que se preferem células eucarióticas), e da maneira em que a célula hospedeira conseguir «dobrar» a proteína na sua estrutura terciária nativa (por exemplo, orientação adequada das pontes dissulfeto, etc.), de modo a preparar a proteína biologicamente activa pelo péptido de NTP que tem actividade biológica. 0 péptido de NTP pode ser «dobrado» após a síntese utilizando condições químicas apropriadas como analisado abaixo. As células ou linhagens celulares adequadas na invenção incluem células de mamífero, como as células de ovário de hamster chinês (CHO), células de rim embrionário humano (HEK) 293 ou 2 93T ou células 3T3. A selecção de células hospedeiras adequadas de mamífero e os métodos para a transformação, a cultura, a amplificação, o rastreio e a produção do produto e a purificação são 36 conhecidos na arte, utilizando as orientações aqui fornecidas. Outras linhagens de células de mamífero adequadas são as linhagens de células de macaco COS-1 e COS-7 e a linhagem de células CV-1. Outras células hospedeiras de mamífero que servem como exemplo incluem linhagens de células de primata e linhagens de células de roedores, incluindo linhagens de células transformadas. Também são adequadas células diplóides, estirpes celulares derivadas da cultura in vitro de tecidos primários, assim como explantes primários. As células candidatas podem ser genotipicamente deficientes no gene de selecção ou podem conter um gene de selecção que actue dominantemente. Outras linhagens de células adequadas de mamíferos incluem, mas não se limitam a, células N2A de neuroblastoma de rato, HeLa, células L-929 de rato, linhagens 3T3 derivadas de linhagens de células de ratos Swiss, Balb-c ou NIH, e de hamster BHK ou HaK.

As células bacterianas são similarmente úteis como células hospedeiras para a presente invenção. Por exemplo, as várias estirpes de E. colí (por exemplo, HB101, DH5.alfa, DH10 e MC1061) são bem conhecidas como células hospedeiras no campo da biotecnologia. Várias estirpes de B. subtilis, Pseudomonas spp.r outras Bacilus spp., Streptomyces spp., etc. também podem ser empregues neste método. Muitas estirpes de células de leveduras conhecidas daqueles com experiência na arte também estão disponíveis como células hospedeiras para a expressão dos polipéptidos da presente invenção. 37

Além disso, podem ser utilizados nos métodos da presente invenção, se desejado, sistemas de células de insectos. Esses sistemas são descritos por exemplo em Kitts et al., {Biotechniques, 14: 810-817 [1993]), Lucklow (Curr. Opin. Biotechnol., 4: 564-572 [1993]) e Lucklow et al., (J. Virol., 67: 4566-4579 [1993]). As células de insecto preferidas são as Sf-9 e as Hi5 (Invitrogen, Carlsbad, Calif.). A inserção (também designada por «transformação» ou «transfecção») do vector na célula hospedeira seleccionada pode ser alcançada utilizando métodos como o método de cloreto de cálcio, electroporação, microinjecção, lipofecção ou o método de DEAE-dextrano. O método seleccionado será em parte em função do tipo de célula hospedeira utilizada. Estes métodos e outros métodos adequados são bem conhecidos dos especialistas e são descritos, por exemplo, em Sambrook et al., supra.

As células hospedeiras que contêm o vector (i. e., transformadas ou transfectadas) podem ser cultivadas utilizando meios de cultura padrão conhecidos pelos especialistas. Os meios de cultura conterão todos os nutrientes necessários ao crescimento e à sobrevivência das células. Os meios de cultura apropriados para cultivar células de E. coli são, por exemplo, o meio de Luria Broth (LB) e/ou o meio de Terrific Broth (TB). Meios de cultura apropriados para cultivar células eucarióticas são RPMI 1640, MEM, DMEM, todos os quais podem ser suplementados com soro e/ou factores de crescimento, conforme seja necessário pela 38 linhagem celular a ser cultivada. Um meio de cultura apropriado para culturas de insectos é o meio de Grace suplementado conforme necessário com extracto de levedura, hidrolisado de lactalbumina e/ou soro fetal bovino. Normalmente, um antibiótico ou um outro composto útil para o crescimento selectivo unicamente das células transformadas é adicionado como suplemento ao meio de cultura. 0 composto a ser utilizado será ditado pelo elemento marcador seleccionável presente no plasmídeo com o qual a célula hospedeira foi transformada. Nos casos em que o elemento marcador seleccionável é a resistência a canamicina, por exemplo, o composto adicionado ao meio de cultura será a canamicina. A quantidade de péptido de NTP produzido na célula hospedeira pode ser determinada utilizando métodos-padrão conhecidos na arte. Esses métodos incluem, sem limitação, a análise por Western blot, electroforese de gel de poliacrilamida-SDS, electroforese de gel não desnaturante, separação por HPLC, espectroscopia de massa, imunoprecipitação e/ou testes de actividade como o ensaio da alteração da mobilidade do ADN.

Se o péptido de NTP foi concebido para ser segregado a partir das células hospedeiras, a maior parte do péptido de NTP pode ser encontrada no meio de cultura celular. As proteínas preparadas desta maneira não terão normalmente uma metionina amino-terminal, pois ela é removida durante a secreção a partir da célula. No entanto, se o péptido de NTP não for segregado a partir das células hospedeiras, ele estará 39 presente no citoplasma e/ou no núcleo (para células hospedeiras eucarióticas) ou no citosol (para células hospedeiras de bactérias gram-negativas) e pode ter uma metionina amino-terminal.

Para o péptido de NTP situado no citoplasma e/ou no núcleo da célula hospedeira, as células hospedeiras são, em primeiro lugar, geralmente rebentadas mecanicamente ou com detergente, para libertar os conteúdos intracelulares numa solução tamponada. 0 péptido de NTP pode depois ser isolado a partir desta solução. A purificação do péptido de NTP a partir da solução pode ser realizada utilizando uma variedade de técnicas. Se a proteína tiver sido sintetizada de modo a conter uma tag como a hexa-Histidina (por exemplo, péptido de NTP/hexa-His) ou um outro pequeno péptido, como FLAG (Sigma-Aldritch, St. Louis, MI) ou um péptido que se liga à calmodulina (Stratagene, La Jolla, CA) ou na sua extremidade carboxi-terminal ou na sua extremidade amino-terminal, ela pode, essencialmente, ser purificada num processo de uma só fase, fazendo passar a solução através de uma coluna de afinidade em que a matriz da coluna tem uma elevada afinidade para a tag ou directamente para a proteína. Por exemplo, a poli-histidina liga-se com grande afinidade e especificidade ao níquel, zinco e cobalto; por conseguinte, a cromatografia de afinidade de ião metálico imobilizado que utiliza uma resina de afinidade baseada em níquel (como utilizada no sistema QIAexpress da Qiagen ou no sistema Xpress da Invitrogen) ou uma resina de afinidade 40 baseada em cobalto (como utilizada no sistema Talon da BD Biosciences-CLONTECH) pode ser utilizada para a purificação da Proteína Relacionada/Poli-His (ver, por exemplo, Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, Section 10.11.8, John Wiley & Sons, Nova Iorque [1993]).

Nos casos em que o péptido de NTP é preparado sem uma tag a ele ligada, e não estarem disponíveis nenhuns anticorpos, podem-se utilizar outros procedimentos de purificação muito conhecidos. Esses procedimentos incluem, sem limitação, a cromatografia de troca de iões, cromatografia de hidroxiapatite, cromatografia de interacção hidrofóbica, cromatografia de filtros moleculares, HPLC, electroforese de gel nativo em combinação com eluição de gel e focagem isoeléctrica preparativa (máquina/técnica de «Isoprime», Hoefer Scientific). Em alguns casos podem-se combinar duas ou mais destas técnicas para alcançar um pureza aumentada.

Se se antecipar que o péptido de NTP será encontrado principalmente num meio intracelular, o material intracelular (incluindo os corpos de inclusão para bactérias gram-negativas) pode ser extraído da célula hospedeira utilizando qualquer técnica-padrão conhecida pelos especialistas. Por exemplo, as células hospedeiras podem ser lisadas para libertar os conteúdos do periplasma/citoplasma através da prensa francesa, homogeneização e/ou sonicação seguida de centrifugação. Se o péptido de NTP tiver formado corpos de inclusão no citosol, os corpos de inclusão podem-se ligar com frequência às membranas celulares internas e/ou externas e 41 serão, por conseguinte, encontrados primariamente no pellet após centrifugação. Este material pellet pode depois ser tratado nos extremos do pH ou com um agente caotrópico, como um detergente, guanidina, derivados da guanidina, ureia ou derivados da ureia na presença de um agente redutor, como o ditiotreitol num pH alcalino ou a tris-carboxietilfosfina num pH ácido para libertar, fraccionar e solubilizar os corpos de inclusão. 0 péptido de NTP na sua forma agora solúvel pode depois ser analisado utilizando electroforese em gel, imunoprecipitação, etc. Se for desejável isolar o péptido de NTP, o isolamento pode ser realizado utilizando métodos-padrão como os descritos abaixo e em Marston et al., (Meth. Enz.f 182: 264-275 [1990]).

Em alguns casos, o péptido de NTP pode não ser biologicamente activo após o isolamento. Para restaurar a actividade biológica, podem ser utilizados vários métodos para «redobrar» ou converter o polipéptido à sua estrutura terciária e gerar ligações de dissulfeto. Esses métodos incluem a exposição do polipéptido solubilizado a um pH normalmente acima de 7 e na presença de uma determinada concentração de um agente caotrópico. Δ selecção do agente caotrópico é muito semelhante às escolhas utilizadas para a solubilização dos corpos de inclusão mas normalmente a uma concentração mais baixa e não é necessariamente utilizado o mesmo agente caotrópico utilizado na solubilização. Na maioria dos casos, a solução de redobragem/oxidação também irá conter um agente redutor ou o agente redutor mais a sua forma oxidada numa razão especifica para gerar um determinado 42 potencial redox permitindo que a ocorrência de mistura de dissulfeto na formação da(s) ponte (s) de cisteina da proteína. Alguns dos pares de redox habitualmente utilizados incluem o par cisteína/cistamina, glutationa (GSH)/ditiobis GSH, cloreto cúprico, ditiotreitol (DTT)/ditiano DTT, 2-mercaptoetanol(bME)/ditio-b(ME). Em muitos casos, é necessário um cossolvente para aumentar a eficácia da redobragem, sendo que os reagentes mais comuns utilizados para este fim incluem o glicerol, o polietilenoglicol de vários pesos moleculares e a arginina.

Se não se formarem corpos de inclusão de péptido de NTP num grau significativo na célula hospedeira, o péptido de NTP será encontrado primariamente no sobrenadante após a centrifugação do homogenato da célula e o péptido de NTP pode ser isolado a partir do sobrenadante, utilizando métodos como aqueles descritos abaixo.

Nessas situações em que é preferível isolar parcialmente ou completamente o péptido de NTP, a purificação pode ser alcançada utilizando métodos-padrão por demais conhecidos pelos especialistas. Esses métodos incluem, sem limitação, a separação por electroforese seguida de electroeluição, vários tipos de cromatografia (imunoafinidade, filtros moleculares e/ou trocas de iões) e/ou cromatografia líquida de alta pressão. Nalguns casos, pode ser preferível utilizar mais do que um destes métodos para completar a purificação. 43

Além de preparar e purificar os péptidos de NTP utilizando técnicas de ADN recombinante, os péptidos de NTP podem ser preparados por métodos de síntese química (como a síntese de péptidos de fase sólida) utilizando técnicas conhecidas na arte como as descritas por Merrifield et al. (J. Am. Chem. Soc., 85: 2149 [1963]), Houghten et al., (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82: 5132 [1985]) e Stewart e Young (Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, III [1984]) . Esses polipéptidos podem ser sintetizados com ou sem uma metionina na extremidade amino-terminal. A presente invenção também diz respeito a utilização de péptidos de NTP para tratar estados que necessitam de remoção de células, como tumores benignos e malignos, hiperplasia glandular (por exemplo, próstata), pêlos faciais indesejados, verrugas e tecido adiposo indesejável. Essa utilização compreende a administração a um mamífero de que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do péptido de NTP. 0 estado pode ser, por exemplo, tumores do pulmão, mama, estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele, rim, seios, cólon, intestino, estômago, recto, esófago, sangue, cérebro e das suas meninges, espinhal medula e das suas meninges, músculo, tecido conjuntivo, glândulas supra-renais, paratiróide, tiróide, útero, testículo, hipófise, órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz, garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfático e outros órgãos. 44 A expressão «tumor maligno», tal como é aqui utilizada, engloba todas as formas de carcinomas, sarcomas e melanomas humanos que ocorrem nas formas pouco diferenciadas, moderadamente diferenciadas e bem diferenciadas.

Esta invenção satisfaz a necessidade na arte para tratamentos que possam remover tumores benignos com menor risco e menores efeitos secundários indesejáveis da cirurgia. É particularmente necessária a remoção de tumores benignos em áreas perigosas do ponto de vista cirúrgico como em localizações profundas do corpo (por exemplo, o cérebro, o coração, os pulmões e outros). Δ utilização de péptidos de NTP para tratar estados em que se tenham de remover células pode ser feita em conjugação com métodos convencionais para tratar esses estados, como a excisão cirúrgica, quimioterapia e radioterapia. 0 péptido de NTP pode ser administrado antes, durante ou depois desses tratamentos convencionais. 0 estado a ser tratado também pode ser uma hiperplasia, uma hipertrofia ou um sobredesenvolvimento de um tecido seleccionado de entre o grupo que consiste de pulmão, mama, estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele, rim, seios, cólon, intestino, estômago, recto, esófago, sangue, cérebro e das suas meninges, espinhal medula e das suas meninges, músculo, tecido conjuntivo, glândulas supra-renais, paratiróide, tiróide, útero, testículo, hipófise, 45 órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz, garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfático.

Outros estados que também podem ser tratados pelos péptidos de NTP da invenção são tecidos alterados por vírus, bactérias ou parasitas, seleccionados de entre o grupo que consiste de pulmão, mama, estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele, rim, seios, cólon, intestino, estômago, recto, esófago, sangue, cérebro e das suas meninges, espinhal medula e das suas meninges, músculo, tecido conjuntivo, glândulas supra-renais, paratiróide, tiróide, útero, testículo, hipófise, órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz, garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfático. 0 estado a ser tratado também pode ser uma malformação ou um distúrbio de um tecido seleccionado de entre o grupo que consiste de pulmão, mama, estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele, rim, seios, cólon, intestino, estômago, recto, esófago, sangue, cérebro e das suas meninges, espinhal medula e das suas meninges, músculo, tecido conjuntivo, glândulas supra-renais, paratiróide, tiróide, útero, testículo, hipófise, órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz, garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfático. 0 estado a ser tratado pode ser, nomeadamente, a hipertrofia amigdalina, a hiperplasia prostática, psoríase, eczema, 46 dermatoses ou hemorroidas. 0 estado a ser tratado pode ser uma doença vascular, como a aterosclerose ou a arteriosclerose, ou uma doença vascular, como veias varicosas. 0 estado a ser tratado também pode ser uma alteração cosmética de um tecido como o da pele, do olho, do ouvido, do nariz, da garganta, da boca, do músculo, do tecido conjuntivo, pêlos ou do tecido mamário.

As composições terapêuticas de péptidos de NTP estão no âmbito da presente invenção. Essas composições podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um péptido de NTP em mistura com um excipiente farmacologicamente aceitável. 0 material excipiente pode ser água para injecção, preferencialmente suplementada com outros materiais habituais em soluções para administrações em mamíferos. Normalmente, será administrado um péptido de NTP para utilização terapêutica sob a forma de uma composição compreendendo péptido de NTP purificado em conjunção com um ou mais transportadores, excipientes ou diluentes farmacologicamente aceitáveis. Soro fisiológico tamponado neutro ou soro fisiológico misturado com albumina sérica são excipientes exemplares apropriados. De preferência, o produto é formulado como um liofilizado utilizando excipientes apropriados (por exemplo, sacarose). Podem ser incluídos outros transportadores, diluentes e excipientes padrão conforme desejado. As composições compreendem tampões conhecidos daqueles com experiência na arte com um intervalo de valores de pH apropriado, incluindo o tampão Tris com um pH de aproximadamente 7,0 a 8,5, ou um tampão de acetato com 47 um pH de aproximadamente 4,0 a 5,5, que pode ainda incluir sorbitol ou um substituto adequado.

Os péptidos de NTP podem ser empregues isoladamente, juntos ou em combinação com outras composições farmacológicas, como citoquinas, factores de crescimento, antibióticos, agentes indutores da apoptose, agentes anti-inflamatórios e/ou agentes quimioterapêuticos conforme for apropriado para o estado a ser tratado.

Esta invenção também engloba composições terapêuticas de péptidos de NTP empregando dendrimeros, fulerenos e outras moléculas sintéticas, polímeros e macromoléculas em que o péptido de NTP está conjugado a, ligado a ou contido na molécula, no polímero ou macromolécula, por si mesmo ou em conjugação com outras espécies de moléculas, como um marcador tumoral específico. Δ patente US 5,714,166, Bioactive and/or Targeted Dendimer Conjugates, por exemplo, fornece um método para preparar e utilizar, entre outros, conjugados de polímero dendríticos compostos por pelo menos um dendrímero com um direccionador de alvo e pelo menos um agente bioactivo a ele conjugado.

Esta invenção também compreende composições terapêuticas de péptidos de NTP e excipientes de administração de fármacos como emulsões de lípidos, polímeros de micelas, microesferas de polímeros, polímeros electroactivos, hidrogéis e lipossomas. 48

Formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem, o composto activo é misturado com pelo menos um dos seguintes: (a) um ou mais excipientes (ou transportadores) inertes, como o citrato de sódio ou o fosfato dicálcico; (b) materiais de enchimento ou diluentes, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e o ácido silícico; (c) aglomerantes como a carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (d) humidificantes, como o glicerol; (e) agentes desintegradores, como o ágar-ágar, o carbonato de cálcio, o amido de batata ou de tapioca, o ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (f) retardadores de solução, como a parafina; (g) aceleradores da absorção, como compostos de amónio quaternário; (h) agentes molhantes, como álcool de acetilo e monoestearato de glicerol; (i) absorventes, como o caulino e a bentonite e (j) lubrificantes, como o talco, o estearato de cálcio, o estearato de magnésio, glicóis de polietileno sólidos, o sulfato de laurilo de sódio ou misturas derivadas. Para as cápsulas, os comprimidos e as pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão.

Formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmacologicamente aceitáveis. Além dos compostos activos, as formas de dosagem líquidas podem compreender diluentes inertes utilizados habitualmente na arte, como água ou outros solventes, agentes de solubilização ou emulsionantes. 0 49 álcool etílico, o álcool de isopropilo, o carbonato de etilo, o acetato de etilo, o álcool de benzilo, o benzoato de benzilo, o propilenoglicol , o 1,3-butilenoglicol, a dimetilformamida, os óleos, como o óleo de semente de algodão, o óleo de amendoim, o óleo de gérmen de milho, 0 azeite, o óleo de rícino e o óleo de sésamo, o glicerol, 0 álcool de tetrahidrofurfurilo, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos gordos de sorbitano ou misturas destas substâncias, etc. são emulsionantes exemplares.

Além desses diluentes inertes, a composição também pode incluir adjuvantes, como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

Os níveis de dosagem reais dos ingredientes activos nas composições da invenção podem variar para obter uma quantidade de péptido de NTP que é eficaz para obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição e um modo de administração em particular. 0 nível de dosagem seleccionado depende assim do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração desejada do tratamento e de outros factores.

Nos mamíferos, incluindo os humanos, as quantidades eficazes podem ser administradas com base na área de superfície corporal. A inter-relação das dosagens para animais de vários tamanhos e espécies, e humanos (baseada em mg/M2 de superfície corporal) é descrita por E. J. Freireich et al., 50 Câncer Chemother. Rep., 50 (4): 219 (1966). A área de superfície corporal pode ser determinada aproximadamente a partir da altura e do peso de um indivíduo (ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nova Iorque, pp. 537-538 (1970)). A dose diária total do péptido de NTP administrada a um hospedeiro pode ser dada numa dose única ou em doses divididas. As composições das unidades de dosagem podem conter tantas subquantidades derivadas quantas as necessárias para produzir a dose diária. Entende-se, no entanto que o nível de dose específica para qualquer doente em particular dependerá de uma variedade de factores que incluem o peso, estado de saúde, sexo, dieta, altura e via de administração, potência do fármaco administrado, taxas de absorção e de excreção, combinação com outros fármacos e a gravidade da doença a ser tratada. A composição de péptido de NTP de acordo com a invenção pode ser administrada por via intramuscular, oral, endovenosa, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimal), intracerebroventricular, intratumoral, intralesional, intradérmica, intratecal, intranasal, intra-ocular, intra-arterial, tópica, transdérmica, através de um aerossol, uma infusão, uma injecção de um bolos, um dispositivo implantado, um sistema de libertação contínua, etc. O péptido de NTP da invenção também pode ser administrado através de uma via transdérmica ou transcutânea. Um exemplo 51 de um desses modos de realização é a utilização de um emplastro. Em particular, pode-se preparar um emplastro com uma suspensão fina do péptido de NTP em, por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) ou uma mistura de DMSO com óleo de semente de algodão e é colocado em contacto com a pele dos mamíferos portadores do tumor, longe da localização do tumor, dentro de uma bolsa na pele. Outros meios ou misturas derivadas com outros solventes e suportes sólidos também serviriam. 0 emplastro pode conter o composto do péptido de NTP na forma de uma solução ou de uma suspensão. 0 emplastro pode depois ser aplicado a pele do doente, por exemplo, através da sua inserção numa bolsa na pele do doente formada através da dobragem e da fixação da pele com pontos, clipes ou outros dispositivos de fixação. Esta bolsa deve ser empregue de tal maneira que o contacto contínuo com a pele seja assegurado sem interferência do mamífero. Além disso, ao utilizar uma bolsa na pele, pode-se utilizar qualquer dispositivo que assegure a firme colocação do emplastro em contacto com a pele. Pode-se, por exemplo, utilizar um adesivo para manter no lugar o emplastro sobre a pele. 0 péptido de NTP pode ser administrado numa formulação ou preparação de libertação contínua. Exemplos apropriados de preparações de libertação contínua incluem matrizes de polímeros semipermeáveis na forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Matrizes de libertação contínua incluem poliésteres, hidrogéis, poliláctidos (US 3,773,919, EP 58,481), copolímeros de ácido L-glutâmico e de gama etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers, 22: 547- 52 556 [1983]), poli (2-hidroxietil-metacrilato) (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 [1981] e Langer, Chem. Tech., 12: 98-105 [1982]), vinilacetato de etileno (Langer et al., supra) ou ácido poli-D(-)-3-hidroxibutirico (EP 133,988). As composições de libertação continua também podem incluir lipossomas que podem ser preparados através de qualquer um dos vários métodos conhecidos na arte (por exemplo, Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82: 3688-3692 [1985]; EP 36,676; EP 88,046 e EP 143,949).

Uma outra via de administração para um péptido de NTP da invenção é através de infusão directa ou indirecta do péptido de NTP no tumor ou no tecido a ser tratado. Um exemplo de um desses modos de realização é a injecção directa do péptido de NTP no tumor ou no tecido a ser tratado. O tratamento pode consistir numa injecção única, em múltiplas injecções numa só ocasião ou numa série de injecções ao longo de um período de horas, dias ou meses com a regressão ou destruição do tumor ou tecido a ser tratado, sendo monitorizado através de biópsia, imagiologia ou outros métodos de monitorização do crescimento de tecidos. A injecção no tumor ou no tecido a ser tratado pode ser feita através de um dispositivo inserido num orifício como o nariz, a boca, o ouvido, a vagina, o recto ou a uretra ou através de uma incisão, de modo a alcançar o tumor ou o tecido in vivo, e pode ser realizada em conjugação com um sistema imagiológico ou um sistema óptico, como o ultra-som, ou câmara de fibra óptica, de modo a identificar o sítio apropriado para a(s) injecção(ões). Outro exemplo de um desses modos de realização é a utilização de um 53 dispositivo que pode proporcionar uma infusão constante do péptido de NTP no tecido ao longo do tempo.

Uma outra via de administração para um péptido de NTP da invenção é a conjugação com um procedimento cirúrgico ou similar utilizado para excisar, extirpar ou matar ou destruir fisicamente o tumor ou o tecido ou os elementos celulares que se precisa ou deseja remover ou destruir em que um péptido de NTP da invenção é administrado na(s) área(s) imediata(s) que envolve(m) a(s) área(s) onde o tumor ou o tecido foi removido, de modo a destruir ou impedir o crescimento de quaisquer células tumorais ou outros elementos celulares que não foram removidos ou destruídos pelo procedimento.

Uma outra via de administração para um péptido de NTP da invenção é a implantação de um dispositivo dentro do tumor ou do tecido a ser tratado. Um exemplo de um desses modos de realização é a implantação de uma hóstia contendo o péptido de NTP no tumor ou no tecido a ser tratado. Δ hóstia liberta uma dose terapêutica do péptido de NTP no tecido ao longo do tempo. Em alternativa ou adicionalmente, a composição pode ser administrada localmente através da implantação na área afectada de uma membrana, esponja ou de um outro material apropriado no qual foi absorvido o péptido de NTP. Nos casos em que é utilizado um dispositivo de implantação, o dispositivo pode ser implantado em qualquer tecido ou órgão adequado, e a administração do péptido de NTP pode ser feita directamente pelo dispositivo através de um bolos ou da 54 administração continua ou de um catéter, utilizando uma infusão continua.

Exemplo 1 0 objectivo deste exemplo foi determinar o efeito do péptido de NTP #6 sobre o tecido nos locais da injecção.

Anestesiaram-se ratazanas machos Sprangue-Dawley (intervalo de peso de 300 gramas) com éter e foi-lhes administrado o péptido de NTP #6 através de infusão intraprostática após visualização cirúrgica aberta da próstata. As injecções consistiram em 300 pL de péptido de NTP #6, 1 mg/mL em PBS num pH de 7,4 (1,0 mg/kg) (n = 8), injecções de controlo de apenas PBS (n = 6) e controlos sem injecção (n = 2). As ratazanas foram sacrificadas sem dor passadas 72 horas. As glândulas prostáticas foram dissecadas, fixadas em formalina tamponada a 10% durante 24 horas, embebidas em parafina, seccionadas e coradas com H&E. A próstata inteira de cada animal foi embebida e seccionada. Todas os cortes corados foram examinados histologicamente e medidos. Foram examinados pelo menos 4 cortes e mediram-se dois diâmetros transversais (D) a 90° um do outro para cada corte histológico (num total de 1 8 medições por cada próstata). Utilizou-se o diâmetro de cada próstata obtido através destas medições para estimar o V = f(?)3 volume de acordo com 55

Resultados: Estimou-se que a redução do volume prostático nas ratazanas injectadas com o péptido de NTP #6 foi de 45% em comparação com os controlos (não houve nenhuma diferença discernível entre as injecções de PBS de controlo e os controlos sem injecções) . A próstata de ratazana tratada apresentava uma extensa perda do epitélio glandular, achatamento e atrofia. As infusões de péptido de NTP #6 em PBS num pH de 7,4 a 1,0 mg/kg na próstata de ratazana produziu uma redução estimada do volume da próstata de >40% em comparação com os controlos tratados com PBS, às 72 horas.

Exemplo 2 O objectivo deste exemplo foi determinar o efeito do péptido de NTP #7 sobre o tecido nos locais da injecção.

Injectou-se, em quatro ratazanas normais, cutânea e subcutaneamente, cada uma em quatro locais diferentes, e no músculo esquelético das extremidades, cada uma em dois locais diferentes, o péptido de NTP #7 em soro fisiológico em quantidades de 100 a 400 mL em concentrações de 0,1 a 1 mg/mL administradas com seringas de plástico com agulhas de aço inoxidável de calibre 26.

Os animais foram observados durante 24 horas e foram sacrificados sem dor às 24 horas. Os locais individuais de infiltração foram excisados, fixados em formalina a 10%, embebidos em parafina e corados e examinados através de métodos histopatológicos padrão. 56

Resultados: A injecção do péptido de NTP #7 produziu uma necrose aguda do tecido nos locais de injecção. A necrose era evidente no tecido muscular, no tecido conjuntivo subcutâneo e na derme nos locais onde se injectou o péptido de NTP #7. A necrose correlacionava-se com os locais de injecção e não parecia estender-se muito além do local da injecção.

Além das ligeiras áreas de inflamação, os controlos não apresentavam nenhum indicio de necrose ou perda celular. Os controlos apresentavam poucas ou nenhumas alterações musculares. As injecções de controlo tiveram uma inflamação aguda ligeira ou minima nos locais de injecção e microhemorragias focais causadas pelas agulhas.

Exemplo 3 0 objectivo deste exemplo foi determinar o efeito do Péptido Relacionado #2 sobre o tecido nos locais da injecção.

Anestesiaram-se ratazanas machos Sprangue-Dawley (intervalo de peso de 300 gramas) com éter e foi-lhes administrado o Péptido Relacionado #2 através de infusão intraprostática após visualização cirúrgica aberta da próstata. As injecções consistiram em 300 pL de Péptido Relacionado #2, 1 mg/mL em PBS num pH de 7,4 (1,0 mg/kg) (n = 8), injecções de controlo de apenas PBS (n = 6) e controlos sem injecção (n = 2) . As ratazanas foram sacrificadas sem dor passadas 72 horas. As glândulas prostáticas foram dissecadas, fixadas em formalina 57 tamponada a 10% durante 24 horas, embebidas em parafina, seccionadas e coradas com H&E. A próstata inteira de cada animal foi embebida e seccionada. Todas os cortes corados foram examinados histologicamente e medidos. Foram examinados pelo menos 4 cortes e mediram-se dois diâmetros transversais (D) a 90° um do outro para cada corte histológico (num total de ^ 8 medições por cada próstata). Utilizou-se o diâmetro de cada próstata obtido através destas medições para estimar o V = f (?)3 volume de acordo com

Os controlos foram os mesmos do Exemplo 1.

Resultados: Tal como no exemplo 1, a injecção do Péptido Relacionado #2 produziu uma perda e atrofia celular significativa na próstata às 72 horas. Os controlos apresentavam poucas ou nenhumas alterações, consistindo numa inflamação ligeira focal causada pelas agulhas.

Exemplo 4 O objectivo deste exemplo foi determinar o efeito do Péptido Relacionado #3 sobre o tecido nos locais da injecção.

Injectou-se nas próstatas de ratazanas normais o Péptido Relacionado #3 como descrito nos Exemplos 1 e 3 acima. As ratazanas foram sacrificadas sem dor após 72 horas e as suas 58 glândulas prostáticas foram examinadas como descrito nos Exemplos 1 e 3 acima.

Resultados: Encontrou-se uma perda e atrofia celular significativa da próstata às 72 horas em comparação com os controlos onde havia alterações mínimas.

LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> NYMOX CORPORATION AVERBACK, PAUL A.

GEMMELL, JACK

<120> PÉPTIDOS EFICAZES NO TRATAMENTO DE TUMORES E DE OUTROS ESTADOS QUE REQUEREM A REMOÇÃO OU DESTRUIÇÃO DE CÉLULAS <130> 10107-44 <140> PCT/CA02/01106 <141> 2002-07-19 <150> US 60/306,161 <151> 2001-07-19 <150> US 60/306,150 <151> 2001-07-19 59 <15Ο> US 60/331,477 <151> 2001-11-16 <16 0 > 125 <170> Patentln Ver. 2.1

<210 > 1 <211> 375 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 1 60

Met Glu Phe Ser Leu Leu Leu Pro Arg Leu Glu Cys Asn Gly Ala Ile 1 5 10 15 Ser Ala His Arg Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala 20 25 30 Ser Ala Ser Pro Vai Ala Gly Ile Thr Gly Met Cys Thr His Ala Arg 35 40 45 Leu Ile Leu Tyr Phe Phe Leu Vai Glu Met Glu Phe Leu His Vai Gly 50 55 60 Gin Ala Gly Leu Glu Leu Pro Thr Ser Asp Asp Pro Ser Vai Ser Ala 65 70 75 80 Ser Gin Ser Ala Arg Tyr Arg Thr Gly His His Ala Arg Leu Cys Leu 85 90 95 Aid Asn Phe Cys Gly Arg Asn Arg Vai Ser Leu Met Cys Pro ser Trp 100 105 110 Ser Pro Glu Leu Lys Gin Ser Thr Cys Leu Ser Leu Pro Lys Cys Trp 115 120 125 Asp Tyr Arg Arg Ala Ala Vai Pro Gly Leu Phe Ile Leu Phe Phe Leu 130 135 140 Arg His Arg cys Pro Thr Leu Thr Gin Asp Glu Vai Gin Trp Cys Asp 145 150 155 160 His Ser Ser Leu Gin Pro Ser Thr Pro Glu Ile Lys His Pro Pro Ala 165 170 175 61

Ser Ala Ser Gin Vai Ala Gly Thr Lys Asp Met His His Tyr Thr Trp 180 185 ' 190

Leu He Phe Ile Phe Ile Phe Asn Phe Leu Arg Gin Ser Leu Asn Ser 195 200 205

Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asn Leu Gly Ser Leu Gin Pro 210 215 220

Leu Pro Pro Gly Phe Lys Leu Phe Ser Cys Pro Ser Leu Leu Ser Ser 225 230 235 240

Trp Asp Tyr Arg Arg Pro Pro Arg Leu Ala Asn Phe Phe Vai Phe Leu 245 250 255

Vai Glu Met Gly Phe Thr Met Phe Ala Arg Leu lie Leu Ile Ser Gly 260 265 270

Pro Cys Asp Leu Pro Ala Ser Ala Ser Gin Ser Ala Gly lie Thr Gly 275 280 285

Vai Ser His His Ala Arg Leu Ile Phe Asn Phe Cys Leu Phe Glu Met 290 ' 295 300

Glu Ser His Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Pro Asn Leu Gly 305 310 315 320

Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Gly Leu Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser 325 330 335

Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Gly His Leu Pro Pro His Pro Ala Asn 340 345 350

Phe Cys Ile Phe lie Arg Gly Gly Vai Ser Pro Tyr Leu Ser Gly Trp 355 360 365

Ser Gin Thr Pro Asp Leu Arg 370 375

<210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Organismo desconhecido <220> 62 <223> Descrição de Organismo Desconhecido: Péptido de NTP desconhecido < 4 0 0 > 2

Met Met Val Cys Trp Asn Arg Phe Gly Lys Trp Val Tyr Phe ile Ser 1 5 10 IS Ala lie Phe Αεη Phe Gly Pro Arg Tyr Leu Tyr His Gly Val Pro Phe 20 25 30 Tyr Phe Leu Ile Leu Val Arg lie Ile Ser Phe Leu Ile Gly Asp Met 35 40 45 Glu Asp Val Leu Leu Asn Cys Thr Leu Leu Lys Arg Ser Ser Arg Phe 50 55 60 Arg Phe Trp Gly Ala Leu Val Cys Ser Met Asp Ser Cys Arg Phe Ser 65 70 75 80 Arg Vai Ala Val Thr Tyr Arg Phe Ile Thr Leu Leu Asn Ile Pro Ser 65 90 95 Pro Ala Val Trp Met Ala Arg Asn Thr Ile Asp Gin Gin Val Leu Ser 100 105 110 Arg Ile Lys Leu Glu Xle Lys Arg Cys Leu 115 120

<210> 3 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 63

Met Ala Gin Ser Arg Leu Thr Ala Thr Ser Ala Ser Arg Vai Gin Ala 15 10 15

Ile Leu Leu Ser Gin Pro Pro Lys Gin Leu Gly Leu Arg Ala Pro Ala 20 25 30

Asn Thr Pro Leu Ile Phe Vai Phè Ser Leu Glu Ala Gly Phe His His 35 40 45

Ile Cys Gin Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala 50 55 60

Ser Ala Phe Gin Ser Ala Gly Ile Thr Gly Vai Ser His Leu Thr Gin 65 70 75 80

Pro Ala Asn Leu Asp Lys Lys Ile Cys Ser Asn Gly Gly Ser Cys Tyr 85 90 95

Vai Ala Gin Ala Gly Leu Lys Leu Leu Ala Ser Cys Asn Pro Ser Lys 100 105 110

<210> 4 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 4 64

Met Trp Thr Leu Lys Ser Ser Leu Val Leu Leu Leu Cys Leu Thr Cys 1 5 10 15 Ser Tyr Ala Phe Met Phe Ser Ser Leu Arg Sln Lys Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Gin Gly Lys val Pro Cys Gly Glu His Phe Arg Ile Arg Glu Asn Leu 35 40 45 Pro Glu Kis Thr Gin Gly Trp Leu Gly Ser Lys Trp Leu Trp Leu Leu 50 55 60 Phe Ala Vai Val Pro Phe Val Ile Leu Lys Cys Gin Arg ASp Ser Glu 65 70 75 80 Lys Asn Lys Val Arg Met Ala Pro Phe Phe Leu His His Ile Asp Ser 85 90 95 Ile Ser Gly Val Ser Gly Lys Arg Met Phe 100 105

<210> 5 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 5 65

Met Phe Phe Vai Leu Tyr Arg Phe Cys Phe Cys Phe Phe Glu Thr Glu 15 10 15

Ser His Ser Leu Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Cys Glu Leu Gly Ser 20 25 30

Pro Gin Pro Leu Pro Ser Gly Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser Leu 35 40 45

Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Ser His Glu Pro Pro His Pro Vai Ile Cys 50 55 60

Ser Phe Leu Met Glu Lys Cys Leu lie Leu Tyr Lys Pro Asn Gly Asp 65 70 75 -80

Thr Ile Gly Pro Ile Leu Vai Gin Gin Gly Lys Arg Gin Lys Leu Tyr 85 90 95

Ile Ser Ala Asp Leu Vai His Leu Ile Ala. 100 105

<210> 6 <211> 98 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido de NTP desconhecido <400> 6 66

Glu Ala Tyr Tyr Thr Met Leu His Leu Pro Thr Thr Asn Arg Pro Lys 15 10 15

Tle Ala His Cys Ile Leu Phe Mn Gin Pro His Ser Pro Arg Ser Mn 20 25 30

Ser His Ser His Pro Asn Pro Leu Lys Leu His Arg Arg Ser His Ser 35 40 45

His Asn Arg Pro Arg Ala Tyr Ile Leu Ile Thr Ile Leu Pro Ser Lys 50 55 60

Leu Lys Leu Arg Thr His Ser Gin Ser His His Asn Pro Leu Ser Arg 65 70 75 80

Thr Ser Asn Ser Thr Pro Thr Asn Ser Phe Leu Met Thr Ser Ser Lys 85 90 95

Pro Arg

<210> 7 <211> 75 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido de NTP desconhecido <400> 7 67

Ser Ser Ser Leu Gly Leu Pro Lys Cys Trp Asp Tyr Arg His Glu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Leu Ala Leu Met Ile Asn Phe Arg Vai Met Ala Cys Thr Phe 20 25 30 Lys Gin His Ile Glu Leu Arg Gin Lys Ile Ser ile Vai Pro Arg Lys 35 40 45 Leu Cys cys Met Gly Pro Vai Cys Pro Vai Lys Ile Ala Leu Leu Thr 50 55 60 Ile Asn Gly His Cys Thr Trp Leu Pro Ala Ser 65 70 75

<210> 8 <211> 68 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 Ο > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido de NTP desconhecido < 4 0 0 > 8 68

Met Phe Vai Phe Cys Leu Ile Leu Asn Arg Glu Lys Ile Lys Gly Gly 15 10 15

Asn Ser Ser Phe Phe Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ser Phe Gin Asn Cys-20 25 30

Cys Gin Cys Phe Gin Cys Arg Thr Thr Glu Gly Tyr Ala Vai Glu Cys 35 40 45

Phe Tyr Cys Leu Vai Asp Lys Ala Ala Phe Glu Cys Trp Trp Phe Tyr 50 55 60

Ser Phe Asp Thr 65

<210> 9 <211> 61 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 9

Met Glu Pro His Thr Vai Ala Gin Ala Gly Vai Pro Gin His Asp Leu l 5 10 15 Gly Ser Leu Gin Ser Leu Leu Pro Arg Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu 20 25 30 Ile Leu Pro Lys Ile Trp Asp Tyr Arg Asn Met Asn Thr Ala Leu Ile 35 40 45 Lys Arg Asn Arg Tyr Thr Pro Glu Thr Gly Arg Lys Ser 50 55 60

<210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial 69 <2 2 Ο > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 10

Ser Ser Trp Asp Tyx 1 5

<210 > 11 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 11

Pro Ala Ser Ala Ser Pro Vai Ala Gly 1 5

<210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > 70 <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 12

Gly Ala Ile Ser Ala His Arg Asn Leu Arg Leu 15 10

<210 > 13 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 13

Phe Phe Leu Vai Glu Met 1 5

<210 > 14 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 14 71

Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp 1 5

<210> 15 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 15

Ile Asp Gin Gin Vai Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys 15 10 15

Leu

<210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 2 0 > <223> Descrição de Sequência Artificial: Péptido sintético < 4 0 0 > 16 72

Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 <210> 17 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 17

Gly Asp His Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys 15 10 15

Tyr Glu Vai Lys Lys Met 20

<210 > 18 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 18

Gin Gin Ser Ile Ala Vai Lys Phe Leu Ala Vai Phe Gly Vai Ser Ile 15 10 15

<210 > 19 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens 73 < 4 Ο Ο > 19

Gly Leu Leu Phe Pro Vai Phe Ser Vai Cys Tyx Leu Ile Ala Pro Lys 15 10 15

Ser Pro Leu Gly Leu 20

<210> 20 <211> 581 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 74

Met Glu Vai Ser Pro Leu Gin Pro Vai Asn Glu Asn Met Gin Vai Asn 15 10 15

Lys Ile Lys Lys Asn Glu Asp Ala Lys Lys Arg Leu Ser Vai Glu Arg 20 25 30

Ile Tyr Gin Lys Lys Thr Gin Leu Glu His Ile Leu Leu Arg Pro Asp 35 40 45

Thr Tyr Ile Gly Ser Vai Glu Leu Vai Thr Gin Gin Met Trp Vai Tyr 50 55 60

Asp Glu Asp Vai Gly Ile Asm Tyr Arg Glu Vai Thr Phe Vai Pro Gly 65 70 75 80

Leu Tyr Lys Ile Phe Asp Glu Ile Leu Vai Asn Ala Ala Asp Asn Lys 85 .90 - 95

Gin Arg Asp Pro' Lys Met Ser Cys Ile Arg Vai Thr Ile Asp Pro Glu 100 105 110

Asn Asn Leu Ile: Ser Ile Trp Asn Asn Gly Lys Gly Ile Pro Vai Vai 115 120 125

Glu His Lys Vai Glu Lys Met Tyr Vai Pro Ala Leu Ile Phe Gly Gin 130 135 140

Leu Leu Thr Ser Ser Asn Tyr Asp Asp Asp Glu Lys Lys Vai Thr Gly 145 150 155 160

Gly Arg Asn Gly Tyr Gly Ala Lys Leu Cys Asn He Phe Ser Thr Lys 165 170 175

Phe Thr Vai Glu Thr Ala Ser Arg Glu Tyr Lys Lys Met Phe Lys Gin 180 185 190

Thr Trp Met Asp Asn Met Gly Arg Ala Gly Glu Met Glu Leu Lys Pro 195 200 205

Phe Asn Gly Glu Asp Tyr Thr Cys Ile Thr Phe Gin Pro Asp Leu Ser 210 215 220

Lys Phe Lys Met Gin Ser Leu Asp Lys Asp He Vai Ala Leu Met Vai 225 230 235 240

Arg Arg Ala Tyr Asp He Ala Gly Ser Thr Lys Asp Vai Lys Vai Phe 245 250 255

Leu Asn Gly Asn Lys Leu Pro Vai Lys Gly Phe Arg Ser Tyr Vai Asp 260 265 270

Met Tyr Leu Lys Asp Lys Leu Asp Glu Thr Gly Asn Ser Leu Lys Vai 275 280 285

Ile His Glu Gin Vai Asn His Arg Trp Glu Vai Cys Leu Thr Met Ser 290 295 300

Glu Lys Gly Phe Gin Gin Ile Ser Phe Vai Asn Ser He Ala Thr Ser 75 305 3lt> 315 320

Lys Gly Gly Arg His Vai Asp Tyr Vai Ala Asp Gin Ile Vai Thr Lys 325 330 335

Leu Vai Asp Vai Vai Lys Lys Lys Asn Lys Gly Gly Vai Ala Vai Lys 340 345 350

Ala His Gin Arg Glu Leu Cys Asn Gly Ala Ile Leu Ala His Cys Asn 355 360 365

Leu Arg Leu Met Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Vai 370 375 360

Ala Gly lie Ala Gly Gly Cys His His Thr Gin Leu Ile Phe Vai Phe 385 390 395 400

Leu Vai Glu Thr Gly Phe His His Vai Gly Gin Ala Gly Leu Glu Arg 405 410 415

Leu Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin Ser Ser Gly Ile 420 425 430

Thr Asp Vai Lys Vai Lys Asn His Met Trp Ile Phe Vai Asn Ala Leu 435 440 445

Ile Glu Asn Pro Thr Phe Asp Ser Gin Thr Lys Glu Asn Met Thr Leu 450 455 460

Gin Pro Lys Ser Phe Gly Ser Thr Cys Gin Leu Ser Glu Lys Phe Ile 465 470 47$ 480

Lys Ala Ala Ile Gly Cys Gly Xle Vai Glu Ser Ile Leu Asn Trp Vai 485 490 495

Lys Phe Lys Ala Gin Vai Gin Leu Asn Lys Lys Cys áer Ala Vai Lys 500 505 510

His Asn Arg Ile Lys Gly Ile Pro Lys Leu Asp Asp Ala Asn Asp Ala 515 520 525

Gly Gly Arg Asn Ser Thr Glu Cys Thr Leu Ile Leu Thr Glu Gly Asp 530 535 $40

Ser Ala Lys Thr Leu Ala Vai Ser Gly Leu Gly Vai Vai Gly Arg Asp S4S 550 555 $60

Lys Tyr Gly Vai Phe Pro Leu Arg Gly Lys Ile Leu Asn Vai Arg Glu 565 570 575

Ala Ser His Lys Gin 580 76

<210> 21 <211> 163 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21

Met Thr Gly Asp Lys Gly Pro Gin Arg Leu Ser Gly Ser Ser Tyr Gly 15 10 15

Ser Ile Ser Ser Pro Thr Ser Pro Thr Ser Pro Gly Pro Gin Gin Ala 20 25 30

Pro Pro Arg Glu Thr Tyr Leu Ser Glu Lys Ile Pro Xle Pro Asp Thr 35 40 45

Lys Pro Gly Thr Phe Ser Leu Arg Lys Leu Trp Ala Phe Thr Gly Pro 50 55 60

Gly Phe Leu Met Ser Ile Ala Phe Leu Asp Pro Gly Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80

Asp Leu Gin Ala Gly Ala Vai Ala Gly Phe Lys Leu Leu Trp Vai Leu 85 90 95

Leu Trp Ala Thr Vai Leu Gly Leu Leu Cys Gin Arg Leu Ala Ala Arg 100 105 110

Leu Gly Val Vai Thr Gly Lys Asp Leu Gly Glu Vai Cys His Leu Tyr 115 120 125

Tyr Pro Lys Ser Glu Ser Arg Ser Val Ala Gin Ser Gly Val Gin Trp 130 135 140

Cys Asp Val Ser Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Arg Cys Pro Ala Pro 145 150 155 160

Ser Ser Gly <210> 22 77

<211> 151 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22

Met Met Leu Ser Vai Gin Glu Asn Vai His Arg Cys Xle Cys Lys His 15 1D 15

Tyr Ala Pro Pro Thr Ala Pro Mis Leu Phe Phe Glu Thr Glu Ser His 20 25 30

Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Cys Asp Leu Gly Ser Leu Gin 35 40 45

Pro Ser Pro Pro Gly Phe Lys Gin Phe Ser Cys Leu Ser Leu Ser Arg 50 55 60

Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Vai Pro Leu Cys Leu Ala Asn Phe Ile Vai 65 70 75 80

Phe Leu Vai Glu Thr Gly Phe Cys Arg Vai Gly Gin Ala Gly Leu Lys 85 90 95

Leu Leu Thr ser Ser Asp Leu pro Ala ser Ala cys Gin Ser Ala Gly 100 105 110

Asp Tyr Arg His Glu Pro Leu Arg Leu Ala Leu Thr Leu Cys His Phe 115 120 125

Ile Ser Arg Thr Cys Thr Ser Vai Asp Phe Tyr Ile Cys Arg Asp Leu 130 135 140

Glu Arg Ile Pro His Gly His 145 150 <210> 23

<211> 129 <212> PRT <213> Homo sapiens 78 <4Ο0> 23

Met Ile Ser Ala His Arg Asn Leu 1 5 Pro Ala Ser Ala Phe Leu Ser Ser 20 Cys Pro Ala Asn Vai Vai Phe Leu 35 40 Gly Gin Ala Gly Leu Glu Leu Pro 50 55 Ala Ser Gin Ser Ala Gly Ile Thr 65 70 Glu Phe Ala Ser Leu Thr Val Ser 85 Trp Gly Pro Gin Phe Glu Asn His 100 Glu Gly Asp Ser Ser Leu Val Phe 115 120

Asn

His Leu Pro Gly Ser Ser Asn Ser 10 15

Trp Asp Tyr Arg Ris Vai Pro Pro 25 30

Vai Glu Met Gly Phe Leu His Vai 45

Thr Ser Asp Asp Pro Pro Thr Leu 60

Gly Vai Ser His Arg Thr Trp Gin 75 80

Gin Ala Vai Leu Arg Met Leu Vai 90 95

Cys Ser Lys Leu Leu Met Ala Ser 105 no

Leu Tyr Pro Leu Ser Asn Leu 125

<210> 24 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 79

Met Gin Gly Ser His Ser Ala Vai Gin Ala Gly Vai Trp Trp Cys His 1 5 10 15 His ASp Ser Leu Gin Pro Trp Pro Pro Gly Leu Arg Arg Ser Ser Cys 20 25 30 Leu Ser Leu Gin Ser Leu Trp Asp Tyr Arg Ser Leu Ala Leu Ser Leu 35 40 45 Arg Leu Ala Cys Asn Gly Thr Thr Ser Ala His Cys Asp Leu Cys Leu 50 55 60 Leu Ser Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gin Vai Ala Gly He 65 70 75 80 Thr Gly Glu Lys Thr Ala Glu Pro His Lys Ala His Ala Ala Gin Gly 85 90 95 Glu Arg His Leu Ser Ser His Met Ser Pro Asp Glu Asn Met Thr Glu 100 105 HO Lys Phe Cys Pro Gly Pro Arg Ala Ser Phe His Leu Arg Ile Leu Ala 115 120 125 Ala Ser Arg His Leu Vai Lys Arg Leu Leu Asn Glu Tyr Thr Vai Thr 130 135 140 Vai Leu Arg ASp Lys Ser Tyr Leu Arg Asn Asn 145 150 155

<210> 25 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 80

Mefc Lys Asn Tyr Tyr Tyr Phe Leu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ser Pro 1 5 10 15 Arg Leu Glu Cys Ser Ser Thr Ile Ser Ala His Cys Asn Leu His Leu 20 25 30 Leu Gly Ser Ser Asn Ser Pro Vai Ala Ala Ser Pro val Ala Gly Thr 35 40 45 Thr Gly Thr Cys His His Asp Trp Leu Ile Phe Vai Phe Leu Val Glu 50 55 60 Thr Gly Fhe HÍS His Ile Gly Gin Thr Gly Leu Glu Phe Leu Thr Ser 65 70 75 80 Gly ASp pro Pro Thr Leu Ala Ser Lys," Ser Ala Gly Ile Thr Gly Val 85 90 95 Ser HÍS cys Ala Trp Pro Thr Phe Leu Leu Asn Asp Met Arg His Ser 100 105' 110 Fhe Asn Lys Asn Leu Vai Ile Ile Phe- Tyr Vai Pro Ala Ile Ser 115 120 125

<210> 26 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 81

Mst Arg Arg Glu Leu Leu Ala Gly Ile Leu Leu Arg Ile Thr Phe Asn 1 5 10 15 Phe Phe Leu Phe Phe Phe Leu Pro Phe Pro Leu Vai Vai Phe Phe Ile 20 25 30 Tyr Phe Tyr Phe iyr Phe Phe Leu Glu Met Glu Ser His Tyr Vai Ala 35 40 45 Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala 50 55 60 Ser Leu Vai Ala Gly Thr Leu Ser Vai His His Cys Ala Cys Phe Glu 65 70 75 80 Ser Phe Thr Ly$ Arg Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Arg Phe Ile 85 P0 95 Gin Cys Leu Leu Leu Gly Leu Leu Lys Vai Arg Pro Leu Gin His Gin 100 105 110 Gly Vai Asn Ser Cys Asp Cys Glu Arg Gly Tyr Phe Gin Gly Ile Phe 115 120 125 Met Gin Ala Ala Pro Trp Glu Gly Thr 130 135

<210> 27 <211> 1150 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 82

Met Ser Lys Thr Leu Lys Lys Lys Lys His Trp Leu Ser Lys Vai Gin 15 10 15

Glu Cys Ala Vai Ser Trp Ala Gly Pro Pro Gly Asp Phe Gly Ala Glu 20 25 30

Ile Arg Gly Gly Ala Glu Arg Gly Glu Phe Pro Tyr Leu Gly Arg Leu 35 40 45

Arg Glu Glu Pro Gly Gly Gly Thr Cys Cys lie Vai Ser Gly Lys Ala 50 55 50

Pro Asn Pro Ser Asp Vai Leu Leu Glu Vai Asn Gly Thr Pro Vai Ser 65 70 75 80

Gly Leu Thr Asn Arg Asp Thr Léu Ala Vai llè Arg His phe Arg Glu 85 90 95

Pro Ile Arg Leu Lys Thr Vai Lys Pro. Gly Lys Vai Ile Asn Lys Asp 100 105 110

Leu Arg His Tyr Leu Ser Leu Gin Phe Gin Lys Gly Ser Ile Asp His 115 120 125

Lys Leu Gin Gin Vai Ile Arg Asp Asn Leu Tyr Leu Arg Thr Ile Pro 130 135 140

Cys Thr Thr Arg Ala Pro Arg Asp Gly Glu Vai Pro Gly Vai Asp Tyr 145 150 155 160

Asn Phe Ile Ser Vai Glu Gin Phe Lys Ala Leu Glu Glu Ser Gly Ala 165 170 275

Leu Leu Glu Ser Gly Thr Tyr Asp Gly Asn Phe Tyr Gly Thr Pro Lys 180 185 190

Pro Pro Ala Glu Pro ser Pro Phe Gin Pro Asp Pro Vai Asp Gin Vai 195 200 205

Leu Phe Asp Asn Glu Phe Asp Ala Glu Ser Gin Arg Lys Arg Thr Thr 210 215 220

Ser Vai Ser Lys Met Glu Arg Met Asp Ser Ser Leu Pro Glu Glu Glu 225 230 235 240

Glu Asp Glu Asp Lys Gly Ala Ile Asn Gly Ser Gly Asn Ala Glu Asn 245 250 255

Arg Glu Arg· His Ser Glu Ser Ser Asp Trp Met Lys Thr Vai Pro Ser 260 265 270

Tyr Asn Gin Thr Asn Ser Ser Met Asp Phe Arg Asn Tyr Met Met Arg 275 280 285

Asp Glu Thr Leu Glu Pro Leu Pro Lys Asn Trp Glu Met Ala Tyr Thr 290 295 300

Asp Thr Gly Met lie Tyr Phe Ile Asp His Asn Thr Lys Thr Thr Thr 305 310 315 320 83

Trp Leu Asp Pro Arg Leu Cys Lys Lys Ala Lys Ala Pro Glu Asp Cys 325 330 335

Glu Asp Gly Glu Leu Pro Tyr Gly Trp Glu Lys Ile Glu Asp Pro Gin 340 345 350

Tyr Gly Thr Tyr Tyr Vai Asp Phe Thr Leu Vai Ala Gin Ala Gly Vai 355 360 365

Gin Trp His Asp Leu Gly Ser Leu Gin Pro Pro Pro Pro Gly Phe Asn 370 375 3&0

His Leu Asn Gin Lys Thr Gin Phe Glu Asn Pro Vai Glu Glu Ala Lys 335 390 395 400

Axg Lys Lys Gin Leu Gly Gin Vai Glu Ile Gly ser Ser Lys Pro Asp 405 410 415

Met Glu Lys Ser His Phe Thr Arg Asp Pro Ser Gin Leu Lys Gly Vai 420 425 430

Leu Vai Arg Ala Ser Leu Lys Lys Ser Thr Met Gly Phe Gly Phe Thr 435 440 445

Ile ile Gly Gly Asp Arg Pro Asp. Glu Phe Leu Gin Vai Lys Asn Vai 450 455 460

Leu Lys Asp Gly Pro Ala Ala Gin Asp Gly Lys Ile Ala Pro Gly Asp 465 470 475 480

Vai Ile Vai Asp Ile Asn Gly Asn Cys Vai Phe Gly His Thr His Ala 435 490 495

Asp Vai Vai Gin Met Phe Gin Leu Vai Pro Vai Asn Gin Tyr vai Asn 500 505 510

Leu Thr Leu Cys Arg Gly Tyr Pro Leu Pro Asp Asp Ser Glu Asp Pro 515 520 · 525

Vai Vai Asp Ile Vai Ala Ala Thr Pro Vai Ile Asn Gly Gin Ser Leu 530 535 540

Thr Lys Gly Glu Thr Cys Met Asn Pro Gin Asp Phe Lys Pro Gly Ala 545 550 555 560

Met val Leu Glu Gin Asn Gly Lys Ser Gly His Thr Ser Thr Gly Asp 565 570 575

Gly Leu Asn Gly Pro Ser Asp Ala Ser Glu Gin Axg Val Ser Met Ala $80 585 590

Ser Ser Gly Ser ser Gin Pro Glu 595 600

Gly Pro Lys- Gly Phe Gly Phe Ala 610 615

Lys Val Lys Met Ile Leu Asp Ser 625 630

Glu Asp Ile Ile Lys Glu Ile Tyr 645

His Leu Gin Val Val Glu Val Leu 660

Leu Val Thr Ile Pro Leu Ile Lys 605

Ile Ala Asp Ser Pro Thr Gly Gin 620

Gin Trp Cys Gin Gly Leu Gin Lys 635 640

His Gin Asn Val Gin Asn Leu Thr 650 655

Lys Gin Phe Pro Val Gly Ala ASp 665 670 84

Val Pro Leu Leu Ile Leu Arg Gly Gly Pro Pro Ser Thr Thr Lys Thr 675 680 685

Ala Lys Met Lys Thr Asp Lys Lys Glu Asn Ala Gly Ser Leu Glu Ala 690 695 700

Ele Asn Glu Pro Ile Pro Gin Pro Met Pro Phe Pro Pro Ser Ile Ile 705 710 715 720

Arg Ser Gly Ser Pro Lys Leu Asp Pro Ser Glu Val Tyr Leu Lys Ser 725 730 735

Lys Thr Leu Tyr Glu Asp Lys Pro Pro Asn Thr Lys Asp Leu Asp Val 740 745 750

Phe Leu Arg Lys Gin Glu Ser Gly Phe Gly Phe Arg Val Leu Gly Gly 755 760 765

Asp Gly Pro Asp Gin Ser Ile Tyr Ile Gly Ala Ile Ile Pro Leu Gly 770 775 780

Ala Ala· Glu Lys Asp Gly Arg Leu Arg Ala Ala Asp Glu Leu Met Cys 785 790 795 800

Ile Asp Gly Ile Pro Val Lys Gly Lys Ser His Lys Gin Val Leu Asp 805 810 815

Leu Met Thr Thr Ala Ala Arg Asn Gly His val Leu Leu Thr Val Arg 820 825 830

Arg Lys Ile Phe Tyr Gly Glu Lys Gin Pro Glu Asp Asp Ser Ser Gin 835 840 845

Ala Phe Ile Ser Thr Gin Asn Gly Ser Pro Arg Leu Asn Arg Ala Glu 850 855 860

Val Pro Ala Arg Pro Ala Pro Gin Glu Pro Tyr Asp Val Val Leu Gin 865 870 875 880

Arg Lys Glu Asn Glu Gly Phe Gly Phe Val Ile Leu Thr Ser Lys Asn 885 890 895

Lys Pro Pro Pro Gly Val Ile Pro His Lys Ile Gly Arg Val Ile Glu 900 905 910

Gly Ser Pro Ala Asp Arg Cys Gly Lys Leu Lys val Gly Asp His Ile 915 920 925

Ser Ala Val Asn Gly Gin Ser Ile Val Glu Leu Ser His Ala Asn Ile 930 935 940

Val Gin Leu Ile Lys Asp Ala Gly Val Thr Val Thr Leu Thr Val Ile 945 950 955 960

Ala Glu Glu Glu His His Gly Pro Pro Ser Gly Thr Asn Ser Ala Arg 965 970 975

Gin Ser Pro Ala Leu Gin His Arg Pro Met Gly Gin Ser Gin Ala Asn 980 985 990

His Ile Pro Gly Asp Arg Ser Ala Leu Glu Gly Glu Ile Gly Lys Asp 995 1000 1005

Val Ser Thr Ser Tyr Arg His Ser Trp Ser Asp His Lys His Leu Ala 1010 1015 1020 85

Gin Pro Asp Thr Ala Vai ile Sei Vai Vai Gly Ser Arg His Asn Gin 1025 1030 1035 1040

Asn Leu Gly Cys Tyr Pro Vai Glu Leu Glu Arg Gly Pro Arg Gly Phe 1045 1050 1055

Gly Phe Ser Leu Arg Gly Gly Lys Gl.u Tyr Asn Met Gly Leu Phe Ile 1060 1065 1070

Leu Arg Leu Ala Glu Asp Gly Pro Ala Ile Lys Asp Gly Arg Ile His 107¾ 1080 1085

Vai Gly Asp Gin Ile Vai Glu Ile Asn Gly Glu Pro Thr Gin Gly Ile 1050 1095 1100

Thr His Thr Arg Ala Ile Glu Leu Ile Gin Ala Gly Gly Asn Lys Vai 1105 1110 1115 1120

Leu Leu Leu Leu Arg Pro Gly Thr Gly Leu Ile Pro Asp His Gly Leu 1125 1130 1135

Ala Pro Ser Gly Leu Cys-Ser Tyr Vai Lys Pra. Glu'. Gin His 1140 1145 1150

<210> 28 <211> 253 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 86 Met Ala Asp Asp 1

Ala Asn Glu Asp 20

Gin Gly Cys tle 5 Ser Val Asp Ala

Pro Ser Leu Phe 35

Lys Thr Thr Arg 50

Glu Lys Leu Gly 65

Vai Thr Gly Met

Leu Phe Lys Cys 100

Ser Lys Lys Lys 40 Asp Arg Val Pro 55 Lys Cys Xle Xle 70 Gly Val Arg Asn 85 Phe Arg Ser Leu

Asp Cys Ser Cys 115

Glu Asp Ηίε Thr 130

Ala Lys Met Gin 120 Asn Ala Ala Cys 135

Gly Glu Glu Asn 145

Arg Arg Asp Leu

Met Glu Ser Cys 150 Gly Arg Leu Gin 165

Gly Pro Ser Leu

Met Met Ala Ser

Glu Glu Gin Gly Val Glu Asp Ser 10 15 Lys Pro Asp Arg Ser Ser Phe Val 25 30 Lys Asn val Thr Met Arg Ser Xle 45 Thr Tyr Gin Tyx Asn Met Asn Phe 60 Xle Asn Asn Lys Asn Phe Asp Lys 75 80 Gly Thr Asp Lys Asp Ala Glu Ala 90 93 Gly Phe Asp Val Xle Val Tyr Asn 105 110 Asp Leu Leu Lys Lys Ala Ser Glu 12S Phe Ala Cys Ile Leu Leu Ser nis 140 Ser Val Thr Gin Ala Gly Val Gin 155 160 Pro Pro Pro Pro Arg Leu Ala Glu 170 175 Arg Pro Thr Arg Gly Pro Ser Met 87

ISO

Thr Gin Met Leu Ile Leu Asp Thr 195 200

Ser Ser Pro lie Pro Arg Phe Gin 210 215

Glu Glu Ala Pro Gly Leu Cys Lys 225 230

Thr Glu Lys Thr Trp Lys Ser Cys 245 185 190

Arg Ser Gin Trp Lys Leu Thr Ser 205

Ala Ile Thr Arg Gly Gly Ala Gin 220

Pro Ser Ala Pro Ser Trp Arg Ser 235 240

Arg Ser Ser Pro Gly 250

<210> 29 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29

Met Gly Leu Ser Ile Ala Ser His 1 5 Glu Arg Asn Ile Leu Phe Phè Phe 20 Ala Gly Vai Gin Trp Arg Tyr Leu 35 40 Ser Trp Vai Gin Ala Ile Leu Cys 50 55 Tyr Arg His Met Pro Pro Arg Pro 65 70 Asp Gly Ile Ser Pro Cys Trp Pro 85 Vai Ile Arg Pro Pro Arg Pro Pro 100

Phe Gly Leu Leu He Lys Lys Vai 10 15

Arg Arg Ser Leu Ala Leu Cys Gin 25 30

Ser Gin Leu Thr Ala Ala Ser Ala 45

Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp 60

Ala Asn Phe Cys Ile Leu ser Arg 75 80

Gly Trp Ser Arg Ser Leu Asp Leu 90 95

Lys Vai Leu Arg Leu Gin Ala 10S 110 88 <210> 30 <211> 118

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30

Met Gin Ile Ile Phe Phe Phe Leu Phe Leu Arg Trp Ser Phe Thr Leu 1 5 10 15 Vai Ala Gin Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asp Leu Ser ser Pro Gin Pro 20 25 30 Pro Pro Pro Arg Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser Pro Pro Ser Ser 35 40 45 Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Pro Ala Asn Phe Val Phe Leu 50 55 60 Vai Glu Thr Gly Phe Leu Arg Val Gly Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu 65 70 75 80 Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin ser Ala Gly Ile Thr 85 90 95

Gly Val Ser Hís His Thr Gin Pro Asp Ala Asn Asn Phe Leu Arg Lys 100 105 110

Leu Phe Gin Lys Leu Phe 115 <210> 31 <211> 139

<212> PRT <213> Homo sapiens 89 <4Ο0> 31

Met Gly His Pro Arg Ala Ile 1 5

Asp Vai His Phe Leu Leu Tyr 20

Gly Arg Phe His Ile Lys Leu 35

Leu Phe Phe Phe Phe Glu Thr 50 55

Cys Ser Gly Thr Ile Ser Ala 65 70

Ser Asn Ser Pro Ala Ser Ala 85

Cys His His Ala Gin Leu Ile 100

His His Ile Gly Gin Asp Gly 115

Pro Arg Ser Pro Lys Ala Leu 130 135

Pro Ser Vai Phe Phe Ser Pro Tyr 10 15 Ile Arg Cys Pro Tyr Leu Lys Ile 25 30 Gly Leu His Phe Leu Phe Ser Phe 4S Ser His Ser Vai Thr Arg Leu Glu 60 Cys Asn Leu Cys Leu Pro Gly Ser 75 00 Gin Vai Ala Gly Thr Thr Gly Thr 90 95

Vai Phe Leu Ala Glu Met Gly Phe 105 no

Asp Leu Asn Leu Vai He His Pro 125

Leu Gin Ala

<210> 32 <211> 69 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 90

Met Pro Asn His Tyr Ser Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Arg 15 10 15

Arg Ser Leu Ala Leu Ser Pro Arg Leu eiu Cys Ser Gly Ala lie Leu 20 25 30

Ala His Gly Lys Leu His Leu Pro Gly Ser Arg His Ser Pro Ala Ser 35 40 45

Ala Ser Pro Vai Ala Gly Thr ^ Gly Ala Arg His His Ala Arg Leu 50 55 60 IIe Phe Leu Tyr Phe 65

<210> 33 <211> 162 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 91

Leu Phe Thr Asn Ser Pro Phe Ser Leu Leu Ser Pro Ala Gin Trp Leu 15 10 15

Cys Phe Gly Thr His Leu Gly His Vai Gin Ser Vai Ser His Leu Gin 20 25 30

Trp Glu Gly Ser Vai Gin Glu Ser Leu Arg Ser Vai Arg Asn Ser Arg 35 40 45

Cys Ala Leu Pro Met Leu Ser Ala Pro Cys Ser Leu Ser Leu His phe 50 55 60

Leu Leu Phe Ser Leu Ser Pro Phe Phe Phe Phe Glu Ile Arg Vai Leu 65 00 75 Ô0

Leu Tyr Arg Gin Ala Gly Vai Gin Trp Cys Tyr Leu Gly Ser Leu Gin 85 90 95

Pro Leu Pro Pro Gly Phe Lys Gin Phe Sar Cys Leu Ser Tyr Pro $er 100 105 110

Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Pro Pro Pro Arg Gin Ala Asn Phe Cys Jle 115 120 125

Phe Ser Thr Asp Gly Vai Ser Pro Cys Trp Pro Arg Trp Ser Leu Ser 130 135 140

Leu Asp Leu Met Ile Arg Pro Pro Gin Pro Pro Glu vai Leu Gly Leu 145 150 155 160

Gin vai

<210> 34 <211> 232 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 92

Met Gly Arg Leu Vai Leu Leu Trp Gly Ale Ala Vai Phe Leu Leu Gly 15 10 15

Gly Trp Met Ala Leu Gly Gin Gly Gly Ala Glu Gly Vai Gin Ile Gin 20 25 30

Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu Thr Vai Gin Vai Thr Trp Asn Ala Ser 35 40 45

Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly Asp 50 55 60

Glu Ala Tyr Asp Gin Cys Thr Asn Tyr Leu Leu Gin Glu Gly His Thr 65 70 75 80

Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala Glu Gin Arg Asp Asp Ile Leu Tyr Phe 85 90 95

Ser Ile Arg Asn Gly Thr His Pro Vai Phe Thr Ala Ser Arg Trp Met 100 105 110

Vai Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Ser Pro Lys His Vai Arg Phe Ser Trp 115 120 125

His Gin Asp Ala Vai Thr Vai Thr Cys Ser Asp Leu ser Tyr Gly Asp 130 135 140 Leu Leu Tyr Glu Vai Gin Tyr Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp Gin 145 150 155 160 Thr Gin Ser Arg Ser Vai Thr Gin Ala Gly Val Gin Trp Cys Asp Leu 165 170 175 Cys Leu Leu Gin Pro Ser Pro Pro Arg Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu 100 185 190 Ser Leu pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Pro Pro Pro Arg Leu Ala 195 200 205 Asn Phe Cys Ile Ile Ser Arg Asp Gly val Ser Pro Cys Trp Pro Gly 210 215 220 Trp Ser Arg Thr Cys Asp Leu Arg 225 230 93 <210 > 35 <211 > 506 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 35 94

Met Glu Phe Leu Lys Vai Ala Arg Arg Asn Lys Arg Glu Gin Leu Glu 15 10 15

Gin lie Gin Lys Glu Leu Ser vai Leu Glu Glu Asp He Lys Arg Vai 20 25 30

Glu Glu Met Ser Gly Leu Tyr Ser Pro Vai Ser Glu Asp Ser Thr Vai 35 40 45

Pro Gin Phe Glu Ala Pro Ser Pro Ser His Ser Ser Ile Ile Asp Ser 50 55 60

Thr Glu Tyr Ser Gin Pro Pro Gly Phe Ser Gly Ser Ser Gin Ala Gly 65 70 75 80

Vai Gin Trp Arg Tyr Leu Gly Ser Leu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Tyr 85 90 95

Lys Arg Phe Ser Cys Leu Thr Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg 100 105 110

Leu pro Pro His Leu Thr Lys Lys Gin Pro Trp Tyr Asn Ser Thr Leu 115 120 125

Ala Ser Arg Arg Lys Arg Leu Thr Ala His Phe Glu Asp Leu Glu Gin 130 135 140

Cys Tyr Phe Ser Thr Arg Met Ser Arg Ile Ser Asp Asp Ser Arg Thr 145 150 155 160

Ala Ser Gin Leu Asp Glu Phe Gin Glu Cys Leu Ser Lys Phe Thr Arg 16S 170 175

Tyr Asn Ser Vai Arg Pro Leu Ala Thr Leu Ser Tyr Ala Ser Asp Leu 180 185 190

Tyr Asn Gly Ser Ser Ile Vai Ser Ser Ile Glu Phe Asp Arg Asp Cys 95 195 200 205

Asp Tyr Phe Ala lie Ala Gly Vai Thr Lys Lys Ile Lys Vai Tyr Glu 210 215 220

Tyr Asp Thr Vai He Gin Asp Ala Vai Asp Ile His Tyr Pro Glu Asn 225 230 235 240

Glu Met Thr Cys Asn Ser Lys Ile Ser Cys Ile Ser Trp Ser Ser Tyr 245 250 255

His Lys Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Tyr Glu Gly Thr Vai ile Leu 260 265 270

Trp Asp Gly Phe Thr Gly Gin Arg Ser Lys Vai Tyr Gin Glu His Glu 275 200 285

Lys Arg Cys Trp Ser Vai Asp Phe Asn Leu Met Asp Pro Lys Leu Leu 290 295 300

Ala Ser Gly Ser Asp Asp Ala Lys Vai Lys Leu Trp ser Thr Asn Leu 305 310 315 320

Asp Asn Ser Vai Ala Ser Ile Glu Ala Lys Ala Asn Vai Cys Cys Vai 325 330 335 I*

Lys Phe Ser Pro Ser Ser Arg Tyr His Leu Ala Phe Gly Cys Ala Asp 340 345 350

His Cys Vai His Tyr Tyr Asp Leu Arg Asn Thr Lys Gin Pro ile Met 355 360 365

Vai Phe Lys Gly His Arg Lys Ala Vai Ser Tyr Ala Lys Phe Vai Ser 370 375 3B0

Gly Glu Glu Ile Vai Ser Ala Ser Thr Asp Ser Gin Leu Lys Leu Trp 385 390 395 ' 400

Asn Vai Gly Lys Pro Tyr Cys Leu Arg Ser Phe Lys Gly His Ile Asn 405 410 415

Glu Lys Asn Phe Vai Gly Leu Ala Ser Asn Gly Asp Tyr Ile Ala Cys 420 425 430

Gly Ser Glu Asn Asn Ser Leu Tyr Leu Tyr Tyr Lys Gly Leu Ser Lys 435 440 445

Thr Leu Leu Thr Phe Lys Phe Asp Thr Vai Lys Ser Vai Leu Asp Lys 450 455 460

Asp Arg Lys Glu Asp Asp Thr Asn Glu Phe Vai Ser Ala vai Cys Trp 465 470 475 480

Arg Ala Leu Pro Asp Gly Glu Ser Asn Vai Leu Ile Ala Ala Asn Ser 485 490 495

Gin Gly Thr Ile Lys Vai Leu Glu Leu Vai 500 505 96

<210> 36 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36

Met Gly Ser Tyr Phe Vai Ala Arg Ala Gly Cys Lys Leu Leu Gly Leu 15 10 15

Lys Gly Thr Ser His Phe Ser Leu ?ro Lys Cys Arg Asn Cys Arg Arg 20 25 30

Glu Pro Leu Pro Gly Leu Phe Phe Leu Phe Phe Vai Phe Phe Phe Leu 35 40 45

Arg Arg Ser Leu Ala Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Ser Gly Ala Xle 50 55 60

Vai Ala His Cys Lys Leu Gly Leu Pro Gly ser Leu His Ser Pro Ala 65 70 75 80

Ser Ala Ser Glu Vai Ala Gly Thr Ile Gly Thr Cys His Asn Thr Arg 85 90 95

Ile Ile Phe Cys Ile Leu Vai Glu Thr Gly Phe His Arg Vai Ser Gin 100 10S 210

Asp Gly Vai Asp Leu Leu Thr Leu 115 120

<210> 37 <211> 257 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 97 98

Met Asp Cys Gly Ser Vai Gly Gly Gin Arg Thr Gin Arg Leu Pro Gly 1 5 10 15

Arg Gin Arg Leu Leu Phe Leu Pro Vai Gly Leu Ser Gly Arg Pro Gly 20 25 30

Gly Ser Glu Thr Ser Ala Arg Arg Cys Pro Ser Ala Leu Ser Asp Gly 35 40 45

Leu Gly Ala Leu Arg Pro Arg Ala Pro Ala Ala Arg Gly Gly Vai Ser 50 55 60

Arg Ala Ser Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Vai Pro Ser Pro Arg Leu 65 70 75 80

Ala Ala Ala Ala Pro Arg Arg Gin Leu Gly Asp Trp Glu Arg Ser Arg 85 90 95

Leu Gly Tyr Ala Ala Pro Pro Ala Gly Arg Ser Gly Ala Trp Arg Cys 100 105 110

Ser Pro Gly Vai Ala Ala Ala Ala Gly Ala Leu Pro Gin Tyr His Gly 115 120 125

Pro Ala Pro Ala Leu Vai Ser Cys Arg Arg Glu Leu Ser Leu Ser Ala 130 135 140

Gly Ser Leu Gin Leu Glu Arg Lys Arg Arg Asp Phe Thr Ser Ser Gly 145 150 155 160

Ser Arg Lys Leu Tyr Phe Asp Thr His Ala Leu Vai Cys Leu Leu Glu 165 170 175

Asp Asn Glu Ser His Ser Phe Ile Gin Ala Gly Vai Gin Trp His Ser 180 185 190 99

Leu Gly Leu Leu Gin Prc Pro Pro Pro Gly Phe Lys Arg Ser Ser His 195 200 205

Leu II e Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Leu 210 215 220

Asp Asn Phe Ser Vai Phe Leu Leu Glu Thr Gly Phe His His Vai Gly 225 230 235 240

Gin Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Ser Asp Pro Pro Thr Leu Ala 245 250 255

Ser

<210> 38 <211> 438 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 100

Met Ser Pro Ala Thr Thr Gly Thr Phe- Leu Leu Thr Vai Tyr Ser Ile 1 -5 10 15

Phe Ser Lys Vai His Ser Asp Arg Asn Vai Tyr Pro Sex Ala Gly Vai 20 25 30

Leu Phe Vai His Vai Leu Glu Arg Glu Tyr Phe Lys Gly Glu Phe Pro 35 40 45

Pro Tyr Pro Lys Pro Gly Glu He Ser Asn Asp Pro Ile Thr Phe Asn 50 55 G0

Thr Asn Leu Met Gly Tyr Pro Asp Arg Pro Gly Trp Leu Arg Tyr Ile-65 70 75 80

Gin Arg Thr Pro Tyr Ser Asp Gly Vai Leu Tyr Gly Ser Pro Thr Ala 85 90 95

Glu Asn Vai Gly Lys Pro Thr Ile Ile Glu Ile Thr Ala Tyr Asn Arg 100 105 110

Arg Thr Phe Glu Thr Ala Arg His Asn Leu Ile Ile Asn Ile Met Ser 115 120 125

Ala Glu Asp Phe Pro Leu Pro Tyr Gin Ala Glu Phe Phe Ile Lys Asn 130 135 140

Met Asn Vai Glu Glu Met Leu Ala Ser Glu Vai Leu Gly Asp Phe Leu 145 150 155 160

Gly Ala Vai Lys Asn Vai Trp Gin Pro Glu Arg Leu Asn Ala Ile Asn 165 170 175

Ile Thr Ser Ala Leu Asp Arg Gly Gly Arg vai Pro Leu Pro Ile Asn 180 185 190

Asp Leu Lys Glu Gly Vai Tyr Vai Met Vai Gly Ala Asp Vai Pro Phe 195 200 205

Ser Ser Cys Leu Arg Glu Vai Glu Asn Pro Gin Asn Gin Leu Arg Cys 210 215 220

Ser Gin Glu Met Glu Pro Vai Ile Thr Cys Asp Lys Lys Phe Arg Thr 225 230 235 240 101

Gin Phe Tyr Ile Asp Trp Cys Lys Ile Ser Leu Vai Asp Lys Thr Lys 245 250 255

Gin Vai Ser Thr Tyr Gin Glu Vai lie Arg Gly Glu Gly Ile Leu Pro 260 265 270

Asp Gly Gly Glu Tyr Lys Pro Pro Ser Asp Ser Leu Lys Ser Arg Asp 275 280 285

Tyr Tyr Thr Asp Phe Leu Ile Thr Leu Ala Vai Pro Ser Ala Vai Ala 290 295 300

Leu Vai Leu Phe Leu Ile Leu Ala Tyr ile Mefc Cys Cys Arg Arg Glu 305 310 315 320

Gly Vai Glu Lys Arg Asn Met Gin Thr Pro Asp Ile Gin Leu Vai His 325 330 335

His Ser Ala Ile Gin Lys Ser Thr Lys Glu Leu Arg Asp Met Ser Lys 340 345 350

Asn Arg Glu Ile Ala Trp Pro Leu Ser Thr Leu Pro·Vai Phe His Pro 355 360 365

Vai Thr Gly Glu Ile Ile Pro Pro·Leu His Thr Asp-Asn Tyr Asp Ser 370 375 380

Thr Asn Met Pro Leu Met Gin Thr Gin Gin Trp Ser Phe Ala Pro Vai 385 390 395 400

Ala Gin Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asp Leu Gly ser Leu Gin Pro Pro 405 410 4Í5

Pro Pro Arg Asn Leu Pro His Gin Thr Gin Ile Pro Gin Gin Gin Thr 420 425 430

Thr Gly Lys Trp Tyr Pro 435

<210> 39 <211> 171 <212> PRT <213> Homo sapiens 102 <400> 39

Met Leu Gly Leu Arg Lys Ala Ala Ala Ile Ser Leu Leu Leu Arg Asn 15 10 15

Vai Gly Leu Gin Leu Ala Thr Leu Leu Met Ser Gin Lys Lys Leu Gly 20 25 30

Phe Cys Gly Asn Phe Leu Phe Leu Asn Leu Ala Ile Ile Gin Thr Lys 35 40 45

Ile Ser Ser Ser Phe Phe Phe Phe Leu Arg Gin Ser Leu Thr Leu Ser 50 55 60

Pro Arg Leu Glu Cys Asn Gly Ala Ile Ser Ala His Cys His Leu Arg 65 70 75 80

Leu pro Asp Ser Ser Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gin Vai Thr Gly 85 90 95

Ile Thr Gly ser His His His Ala Trp Leu Ile Phe Vai Phe Leu Vai 100 105 110 Glu Thr Gly Phe Cys His vai Gly Gin Asp Gly Leu Glu Leu Leu Thr 115 120 125 Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin Ser Ala Gly Ile Thr Gly 130 135 140 Met Ser HÍS His Thr Trp Pro Thr Asp Leu Phe Phe Lys Thr Vai Leu 145 150 155 160 Pro Ala Arg Leu Gly Leu Trp Asp Ser Ser Vai 165 170

<210> 40 <211> 365 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 103 104

Met His Ala Vai Pro Arg Gly Phe 1 5

Glh Ser Cys Pro Ser Pro Phe Ser 20

Ser Vai Phe Trp Ser Leu Leu Lys 35 40

Glu Leu Ile Gly Ser Asn Phe Ser 50 55

Ala Ile Arg Asn Ser Leu Pro Pro 65 70

Asp Ser Glu Vai Ala Ala Ile Gly 95

Thr Leu Ala Gin Leu Pro Ser Vai 100

Ile Gly Pro Gin Cys Gin Gin Leu 115 120

Gly Met Met Gly Lys Vai Vai Tyr 130 135

Lys His Cys Lys Arg Leu Arg Asp 145 150

Ser Ala Asn Ala Gin Phe Phe Gin 165

Gin Arg Leu Cys Leu Vai Ser Arg 180

Val Leu Ala Phe Met Ala Arg Cys 195 200

Phe Thr Gly Glu Ser Leu Ala Thr 210 215

Leu Arg Axg Trp Gly Glu Val Thr 225 230

Gly Lys Lys val Arg Val Gly Val 10 15

Gly Gin Ala Cys Pro Gin Pro Ser 25 30

Asn Leu Pro Phe Leu Glu His Leu 45

Ser Ala Met Pro Arg Asn Glu Pro 60

Cys Ser Axg Ala Gin Ser Val Gly 75 80

Gin Leu Ala Phe Leu Arg His Leu 90 95

Leu Thr Gly Ser Gly Leu Val Asn 105 110

Arg Ser Leu Ser Leu Ala Asn Leu 125

Met Pro Ala Leu Ser Asp Met Leu 140

Leu Arg Leu Glu Gin Pro Tyr Phe 155 160

Ala Leu Ser Gin Cys Pro Ser Leu 170 175

Ser Gly Thr Leu Gin Pro Asp Ala 185 190

Leu Gin Val Val Met Cys His Leu 205

Cys Lys Ser Leu Gin Gin Ser Leu 220

Gly.Arg Arg Pro Gin Leu Phe Thr 235 240 105

Glu Leu Arg Glu Glu Pro Ser 245

Arg Gin Pro Cys Leu Pro Asp , 260

Arg Pro Leu Ala Vai Ser Gly 275

Leu Vai vai Lys Thr Thr Cys 290 295

Asp Tyr Ala Ser Ile Phe Phe 305 310

His Ser Vai Vai Gin Ala Gly 325

Gin Pro Leu Leu Ser Gly Leu 340

Asn Glu Leu Glu Ile Gly Phe 355

Arg Thr Ser Arg Ala Thr Gly Arg 250 255 Gly Vai Vai Cys Cys Pro Cys Gly 255 270 ile Leu Vai Gly Vai Ser Pro Ser 285 Tyr Arg Vai Leu Phe Lys Asn Leu 300 Vai Cys Leu Phe Glu Thr Glu Ser 315 320 Gin Trp Arg Asp Leu Ser Ser Leu 330 335

Pro Gin Pro Pro Glu Gin Leu Glu 345 350

Tyr Cys Phe vai Ile' 365

<210> 41 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 41 106

Met Glu Glu Asp Glu Phe Ile Gly Glu Lys Thr Phe Gin Arg Tyr cys 1 5 10 15 Ala Glu Phe Ile Lys His Ser Gin Gin Ile Gly Asp Ser Trp Glu Trp 20 25 30 Arg Pro Ser Lys Asp Cys Ser Asp Gly Tyr Met Cys Lys Ile His Phe 35 40 45 Gin Ile Lys Asn Gly Ser Val Met Ser His Leu Gly Ala Ser Thr His 50 55 SO Gly Gin Thr Cys Leu Pro Met Glu val Lys Ser Cys Ser Val Thr Gin S5 70 75 80 Ala Gly Val Gin Leu Arg Asp Leu Ser Ser Leu Gin Pro Pro Pro Ser 85 90 95 Gly Phtí Lys Gin Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Asn Trp Asp Tyr 100 105 110 Arg Gly Ser Pro Leu His Leu Ala Asn Phe Leu Tyr Phe 115 120 125

<210> 42 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 107

Met Thr Thr Cys Glu Phe Glu Phe Ile Phe Leu Lys Glu Gin Vai Thr 15 10 15

Arg lie Cys Asn Ile Ala Pro Leu Lys Ala Tyr phe Ser Vai His Lys 20 E5 rr Gly Lys Ile Leu Lys Lys Leu 35 40 Arg Gin Ser Leu Thr Leu Ser Pro 50 55 Ser Ala His Cys Asn Leu His Leu 65 70 Ser Ala Ser Arg Vai Ala Gly Thr 85 Leu Ile Phe Vai Phe Leu Vai Glu 100 Asp Gly Leu Gly Leu Leu Thr Ser 115 120 25 30

Ser Asn Phe Ser Phe Leu Thr His 45

Arg Leu Glu Cys Ser Gly Ala Ile 60

Leu Gly Ser Ser Asn Ser Ala Ala 75 80

Thr Gly Ala Cys His His Ala Gin 90 95 .

Thr Gly Phe His His Vai Gly Gin 105 110

<210> 43 <211> 643 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 108

Met Ser Cys Asn Pro Ser Phe Gly Gly Ile Gly Lys Gly His Leu Het 15 10 15

Arg Glu Vai Asp Ala Leu Asp Gly Leu Cys Ser Arg Ile Cys Asp Gin 20 25 30

Ser Gly Vai His Tyr Lys Vai Leu Asn Arg Arg Lys Gly Pro Ala Vai 3S 40 45

Trp Gly Leu Arg Ala Gin Ile Asp Arg Lys Leu Tyr Lys Gin Asn Met 50 55 60

Gin Lys Glu rle Leu Asn Thr Pro Leu Leu Thr Vai Gin Glu Gly Ala 65 70 75 80

Vai Glu Asp Leu Ile Leu Thr Glu Pro Glu Pro Glu His Thr Gly Lys 85 90 95

Cys Arg vai Ser Gly Vai Vai Leu Vai Asp Gly Ser Thr Vai Tyr Ala 100 105 110

Glu Ser Vai lie Leu Thr Thr Gly Thr Phe Leu Arg Gly Met Ile Vai 115 120 125

Ile Gly Leu Glu Thr His Pro Ala Gly Arg Leu Gly Asp Gin Pro Ser 130 135 140

Ile Gly Leu Ala Gin Thr Leu Glu Lys Leu Gly Phe Vai Vai Gly Arg 145 150 155 160

Leu Lys Thr Gly Thr Pro Pro Arg Ile Ala Lys Glu Ser Ile Asn Phe 165 170 175

Ser lie Leu Asn Lys His Ile Pro Asp Asn Pro Ser ile Pro Phe Ser 180 185 190

Phe Thr Asn Glu Thr Vai Trp lie Lys Pro Glu Asp Gin Leu Pro Cys 195 200 205 109

Tyr Leu Thr His Thr Asn Pro Arg Vai Asp Glu Ile Vai Leu Lys Asn 210 2lS 220

Leu His Leu Asn Ser His Vai Lys Glu Thr Thr Arg Gly Pro Arg Tyr 225 230 235 240

Cys Pro Ser Ile Glu Ser Lys Vai Leu Arg Phe Pro Asn Arg Leu His 245 250 255

Gin Vai Trp Leu Glu Pro Glu Gly Met Asp Ser Asp Leu Ile Tyr Pro 260 265 270

Gin Gly Leu Ser Met Thr Leu Pro Ala Glu Leu Gin Glu Lys Met Ile 275 280 285

Thr Cys Ile Arg Gly Leu Glu Lys Ala Lys Vai Ile Gin Pro Asp Gly 290 295 300

Vai Leu Leu Leu Leu Pro Arg Met Glu Cys Asn Gly Ala Ile Ser Ala 305 310 315 320

His His Asn Leu Pro Leu Pro Gly Tyr Gly Vai Gin Tyr Asp Tyr Leu 325 330 335

Asp Pro Arg Gin- Ile Thr Pro Ser Leu Glu Thr His Leu Vai Gin Arg 340 345 350

Leu Phe Phe Ala Gly Gin Ile Asn Gly Thr Thr Gly Tyr Glu Glu Ala 355 360 365

Ala Ala Gin Gly vai Ile Ala Gly Ile Asn Ala Ser Leu Arg Vai Ser 370 375 380

Arg Lys Pro Pro Phe Vai Vai Ser Arg Thr Glu Gly Tyr Ile Gly Vai 385 390 395 400

Leu Ile Asp Asp Leu Thr Thr Leu Gly Thr Ser Glu Pro Tyr Arg Met 405 410 415

Phe Thr Ser Arg Vai Glu Phe Arg Leu Ser Leu Arg Pro Asp Asn Ala 420 425 430

Asp Ser Arg Leu Thr Leu Arg Gly Tyr Lys Asp Ala Gly Cys vai Ser 435 440 445

Gin Gin Arg Tyr Glu Arg Ala Cys Trp Met Lys Ser Ser Leu Glu Glu 450 455 460

Gly Ile Ser Vai Leu Lys Ser He Glu Phe Leu Ser Ser Lys Trp Lys 465 470 475 480

Lys Leu He Pro Glu Ala Ser Ile Ser Thr Ser Arg ser Leu Pro Vai dSS 490 495

Arg Ala Leu Asp Vai Leu Lys Tyr Glu Glu Vai Asp Met Asp Ser Leu 500 505 510

Ala Lys Ala Vol Pro Glu Pro Leu Lys Lys Tyr Thr Lys Cys Arg Glu 515 520 525

Leu Ala Glu Arg Leu Lys Ile Glu Ala Thr Tyr Glu Set Vai Leu Phe 530 535 540

His Gin Leu Gin Glu Ile Lys Gly Vai Gin Gin Asp Glu Ala Leu Gin 545 550 555 560 110

Leu Pr o Lys Asp Leu Asp Tyr Leu Thr Ile Arg Asp Vai Ser Leu Ser 565 570 575

Kis Glu Vai Arg Glu Lys Leu His Phe Ser Arg Pro Gin Thr Ile Gly 580 585 590

Ala Ala Ser Arg Ile Pro Gly Vai Thr Pro Ala Ala Ile Ile Asn Leu 595 600 605

Leu Arg Phe Vai Lys Thr Thr Gin Arg Arg Gin Ser Ala Met Asn Glu 610 615 620

Ser Ser Lys Thr Asp Gin Tyr Leu Cys Asp Ala Asp Arg Leu Gin Glu 625 630 635 640

Arg Glu Leu

<210> 44 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 111

Mefc Pro Phe Leu Tyr Asp Ile Ser Ser Cys Trp. Thr Ser Phe Cys Phe 1 5 10 15- Leu Phe Phe Ser Pro Leu Asp Gly Vai Leu Leu Cys Phe Pro Gly Trp 20 25 30 Asn Ala Vai Ala Arg Ser Gin Leu Thr Ala Thr Ser Ala Ser Gin Vai 35 40 45 Gin Ala Ile Leu Leu Vai Ser Ala Ser Gly Vai Ala Gly Ile Ile Gly 50 55 60 Thr cys His His Ala Gin Pro Ile Phe Vai Phe Leu Vai Glu Met Gly 65 70 75 80 Phe His His Vai Gly Gin Ala Cys Leu Lys Leu Leu Asn Ser Gly Asp 85 90 95 Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin Ser Ala Gly Ile Thr Gly Met Ser His 100 105 110 His Ala Arg Pro Phe Phe Phe Phe Phe Ser Phe 115 120

<210> 45 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 112

Met Ser Glu Ala Glu Asn Glu Phe Ile Asn Trp Val Ala Thr Ala Ala 1 5 10 15 He Glu Ala Asn Cys Ser Gin Cys Trp Leu Cys Vai Glu Leu Pro Glu 20 25 30 Ala Ala Gly Asn Gly Leu Pro Trp Arg Ile Vai Pro Ala Asn ile Ser 35 40 45 Glu Trp Ile Cys Gin Tyr Gin Trp Glu Trp Asp Asn Thr Trp Phe Cys 50 55 50

Phe Asp Phe Leu Ser Gin Ser Val Ser Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys 65 70 75 80 Ser Gly Thr Ile Leu Ala Gin Cys Asn Leu Cys Leu Leu Gly Ser Ser 95 30 95 Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gin Val Ala Gly He Ile Gly Ala cys 100 105 110 Arg RiS Ala Trp Leu Ile Phe Cys Ile Phe Ser Arg Asp Gly Val Ser 115 120 125

Pro Tyr Cys Pro Gly 130

<210> 46 <211> 244 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 113

Met Ala Leu Phe Leu Asp LyS Met Gly Ser Leu Gin Lys Gly Asn Tyr 1 5 10 15

Ser Ser Gin Ser Gly Met Ile Pro Gly Ser Trp Gin His Lys Met Lys 20 25 30

Leu Gin Leu Ile Leu Lys Ser Ser Lys Ala Tyr Tyr Vai Leu Ser Asp 35 40 45

Ala Ala Met Ser Leu Gin Lys Tyr Gly Arg Ala Leu Arg Tyr He Lys 50 55 60

Leu Ala Leu Gin Ser His Asp Thr Tyr Cys Cys Leu Cys Thr Asn Met 65 70 76 80

Leu Ser Glu Vai Leu Leu Phe Leu Ser Gin Tyr Leu Thr Leu Cys Gly 85 90 95

Asp Ile Gin Leu Met Leu Ala Gin Asn Ala Asn Asn Arg Ala Ala His 100 105 110

Leu Glu Glu Phe His Tyr Gin Thr Lys Glu Asp Gin Glu Ile Leu His 115 120 125

Ser Leu His Arg Glu Ser Ser Cys Gin Gly Vai Pro Gin Ala Trp Thr 130 135 140

Thr Trp Phe Thr Vai Gly Leu Cys Ser Leu Ala His Ala Tyr Leu Ser 145 150 155 160

Ile Gin Lys Arg Gly Arg Asn Ile Arg Vai Leu Ile Phe Ala Leu Tyr 165 170 175

Leu Phe Ile Tyr Phe Leu Arg Arg Ser Phe Ala Leu Vai Ala Gin Ala 180 185 190

Gly Vai Gin Trp Cys Asn Leu Gly Ser Leu Lys Pro pro Pro Pro Gly 195 200 205

Phe Lys Gin Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asn Tyr Arg 210 215 220

His Ala Pro Pro Cys Pro Ala Ser Pro Pro Trp Pro Pro Lys Vai Leu 225 Gly Leu Gin Vai 230 235 240 114 <210> 47 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 47

Arg Ser Leu Thr Leu Trp Pro Ser Leu Glu TyX Ser Gly Thr Ile Ser 1 5 10 15 Ala His Cys Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Ser Arg Ala Ser 20 25 30 Ala Ser Arg Ala Ala Gly Ile Thr Gly Vai Ser HÍS Cys Ala Arg Pro 35 40 45 cyè Met Leu Phe Asp Pro Glu Phe Asp Leu Leu Ala Gly Vai Gin Leu K 50 55 60 Leíí' Pro Phe Glu Pro Pro Thr Gly Lys Ala Leu Ser Arg Lys Asp 6,5 70 75

<210> 48 <211> 495 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 115

Met Glu Phe Arg Lys Leu Arg Gly 1 ' 5

Thr Ala Arg Leu Gin Pro Pro Arg 20

Lys Gin Leu Ser Glu Ser Ser Asp 35 40

Pro Thr Pro Ala Glu Asp Thr Pro 50 55

Phe Arg Ser Pro Ser Asp Glu Gly 65 70

Gin Leu Ser Pro Gly Vai Leu Vai 85

Asn Ser Pro Arg Pro Gly Pro Pro 100

Thr Ala His Ser Glu Pro Ser Leu 115 120

Asp Lys Pro Pro Leu Leu Pro Pro 130 135

Gly Cys Ala Leu Leu Vai Lys Leu 145 150

His Ser Thr Ala Ala Trp Thr His 165

Glu Thr Arg Pro Pro Ala Asn 10 15 Leu Arg Ser Ser Ser Pro Arg 30 Asp tyr Asp Asp Vai Asp Ile 45 Pro Leu Pro Pro Lys Pro Lys 60 Gly Ser Het Gly Asp Asp Gly 75 80 Cys Ala Ser Gly Pro Pro Pro 90 95 Ser Thr Ser Ser Pro His Leu 110 Asn Pro pro Ser Arg Glu Leu 125 Lys Glu Lys Met Lys Arg Lys 140 Asn Gly Cys Pro Leu Arg Ile 155 160 Ser Thr Lys Asp Gin His Leu 170 175 116

Leu Leu Gly Ala Glu Glu Gly Ile Phe He Leu Asn Arg Asn Asp Gin ISO 185 190

Glu Ala Thr Leu Glu Met Leu Phe Pro Ser Arg Thr Thr Trp Vai Tyr 195 200 205

Ser Ile Asn Asn Vai Leu Met Ser Leu Ser Gly Lys Thr Pro His Leu 210 215 220

Tyr Ser His Ser Ile Leu Gly Leu Leu Glu Arg Lys Glu Thr Arg Ala 225 230 235 240

Gly Asn Pro Ile Ala His Ile Ser Pro His Arg Leu Leu Ala Arg Lys 245 250 255

Asn Met Vai Ser Thr Lys Ile Gin Asp Thr Lys Gly Cys Arg Ala Cys 260 265 270

Cys Vai Ala Glu Gly Ala Ser Ser Gly Gly Pro Phe Leu Cys Gly Ala 275 280 285

Leu Glu Thr Ser Vai Vai Leu Leu Gin Trp Tyr Gin Pró Met Asn Lys 290 295 300

Phe Leu Leu Vai Arg Gin Vai Leu Phe-Pro Leu Pro Thr Pro Leu Ser 305 310 315 320

Vai Phe Ala Leu Leu Thr Gly Pro Gly Ser Glu Leu Pro Ala Vai Cys 325 330 335

Ile Gly Vai Ser Pro Gly Arg Pro Gly Lys Ser Vai Leu Phe His Thr 340 345 350

Vai Arg phe Gly Ala Leu Ser Cys Trp Leu Gly Glu Met Ser Thr Glu 355 360 365

His Arg Gl'y Pro Vai Gin Vai Thr Gin Vai Glu Glu. Asp Met Vai Met 370 375 380

Vai Leu Het Asp Gly Ser Vai Lys Leu Vai Thr Pro Glu Gly Ser Pro 385 390 395 400

Vai Arg Gly Leu Arg Thr Pro Glu Ile Pro Met Thr Glu Ala Vai Glu 405 410 415

Ala Val Ala Met Vai Gly Gly Gin Leu Gin Ala Phe Trp Lys His Gly 420 425 430

Val Gin val Trp Ala Leu Gly Ser Asp Gin Leu Leu Gin Glu Leu Arg 435 440 445

Asp Pro Thr Leu Thr Phe Arg Leu Leu Gly Ser Pro Arg Leu Glu Cys 450 455 460

Ser Gly Thr Ile Ser Pro His Cys Asn Leu Leu Leu Pro Gly Ser Ser 465 470 475 480

Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Ile Thr Gly Leu 485 490 495 117

<210> 49 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 118

Leu Leu Gly Ala Glu Glu Gly Ile Phe He Leu Asn Arg Asn Asp Gin ISO 185 190

Glu Ala Thr Leu Glu Met Leu Phe Pro Ser Arg Thr Thr Trp Vai Tyr 195 200 205

Ser Ile Asn Asn Vai Leu Met Ser Leu Ser Gly Lys Thr Pro His Leu 210 215 220

Tyr Ser His Ser Ile Leu Gly Leu Leu Glu Arg Lys Glu Thr Arg Ala 225 230 235 240

Gly Asn Pro Ile Ala His Ile Ser Pro His Arg Leu Leu Ala Arg Lys 245 250 255

Asn Met Vai Ser Thr Lys Ile Gin Asp Thr Lys Gly Cys Arg Ala Cys 260 265 270

Cys Vai Ala Glu Gly Ala Ser Ser Gly Gly Pro Phe Leu Cys Gly Ala 275 280 285

Leu Glu Thr Ser Vai Vai Leu Leu Gin Trp Tyr Gin Pró Met Asn Lys 290 295 300

Phe Leu Leu Vai Arg Gin Vai Leu Phe-Pro Leu Pro Thr Pro Leu Ser 305 310 315 320

Vai Phe Ala Leu Leu Thr Gly Pro Gly Ser Glu Leu Pro Ala Vai Cys 325 330 335

Ile Gly Vai Ser Pro Gly Arg Pro Gly Lys Ser Vai Leu Phe His Thr 340 345 350

Vai Arg phe Gly Ala Leu Ser Cys Trp Leu Gly Glu Met Ser Thr Glu 355 360 365

His Arg Gl'y Pro Vai Gin Vai Thr Gin Vai Glu Glu. Asp Met Vai Met 370 375 380

Vai Leu Het Asp Gly Ser Vai Lys Leu Vai Thr Pro Glu Gly Ser Pro 385 390 395 400

Vai Arg Gly Leu Arg Thr Pro Glu Ile Pro Met Thr Glu Ala Vai Glu 405 410 415

Ala Val Ala Met Vai Gly Gly Gin Leu Gin Ala Phe Trp Lys His Gly 420 425 430

Val Gin val Trp Ala Leu Gly Ser Asp Gin Leu Leu Gin Glu Leu Arg 435 440 445

Asp Pro Thr Leu Thr Phe Arg Leu Leu Gly Ser Pro Arg Leu Glu Cys 450 455 460

Ser Gly Thr Ile Ser Pro His Cys Asn Leu Leu Leu Pro Gly Ser Ser 465 470 475 480

Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Ile Thr Gly Leu 485 490 495 119

Met Ser Met Vai Leu Gly Gly Pro Phe Ser Lys Gly His Thr Ala Ser 15 10 15

Asp Glu Tyr Phe Gin Ile Phe Ris Asn Ile Ser Phe Phe Glu Thr Glu 20 25 30

Ser Cys Ser Vai Ala Gin Ala Gly Vai Gin Trp Cys Asn Leu Gly Ser 35 40 45

Leu Gin Ala Leu Pro Pro Arg Phe Thr Pro Phe Ser Cys Leu Ser Leu 50 55 60

Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Pro Pro Pro Cys Pro Asp Asn Vai 65 70 75 80

Phe Vai Phe Ser Vai Glu Thr Gly Leu His Cys Vai Ser Gin Asp Gly 85 90 95

Leu Asn Leu Leu Thr Leu 100

<210> 50 <211> 257 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 120

Met Asp Cys Gly Ser Vai Gly Gly Gin Arg Thr Gin Arg Leu Pro Gly 15 10 IS

Arg Gin Arg Leu Leu Phe Leu Pro Vai Gly Leu Ser Gly Arg Pro Gly 20 25 30

Gly Ser Glu Thr Ser Ala Arg Arg Cys Leu Ser Ala Leu Ser Asp Gly 35 40 45

Leu Gly Ala Leu Arg Pro Arg Ala Pro Ala Ala Arg Gly Gly Vai Ser 50 55 60

Arg Ala Ser Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Vai Pro Ser Pro Arg Leu 65 70 75 80

Ala Ala Ala Ala Pro Arg Arg Gin Leu Gly Asp Trp Glu Arg Ser Arg 85 90 95

Leu Gly Tyr Ala Ala Pro Pro Ala Gly Arg Ser Ser Ala Trp Arg Cys 100 105 110

Ser Pro Gly Vai Ala Ala Ala Ala Gly Ala Leu Pro Gin Tyr His Gly 115 120 125

Pro Ala Pro Ala Leu Vai Ser Cys Arg Arg Glu Leu Ser Leu Ser Ala 130 135 140

Gly Ser Leu Gin Leu Glu Arg Lys Arg Arg Asp Phe Thr Ser Ser Gly 145 150 155 160

Ser Arg Lys Leu Tyr Phe Asp Thr His Ala Leu Vai Cys Leu Leu Glu 165 170 175

Asp Asn Glu Ser His Ser Phe Ile Gin Ala Gly Vai Gin Trp His Ser 180 185 190

Leu Gly Leu Leu Gin Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys Arg Ser Ser His 121 195 200 205

Leu Ile Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Leu 210 215 220

Asp Asn Phe Ser Vai Phe Leu Leu Glu Thr Gly Phe His His Vai Gly 225 23o 235 240

Gin Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Ser Asp Pro Pro Thr Leu Ala 245 250 255

Ser

<210> 51 <211> 92 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 51

Het Asn Phe Phe Phe Lys Thr Glu Phe Leu Ser Val Thr Gin Ala Gly 1 5 10 15 MeC Gin Trp His Asn Phe Ser Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Gly Phe 20 25 30 Lys Gin phe Ser Cys Leu Ser Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Kis 35 ·. 40 45 Thr Pro Pro Cys Pro Ala A$n Phe Cys Ile Phe Ser Arg Gly Gly Val 50 55 60 Ser Pro Cys Trp Ser Gly Trp Ser Arg Thr Pro Asp Phe Met Ile His 65 70 75 80 pro Pro Arg Pro Pro Lys Val Leu Arg Leu Gin Lys 85 90 <210> 52 <211> 841 122

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 123

Met Pro Leu Ala Ala Tyr Cys Tyr Leu Arg Vai vai Gly Lys Gly Ser 1 5 10 15 0*yr Gly Glu Vai Thr Leu Vai Lys His Arg Arg Asp Gly Lys Gin. •pyr 20 25 30 Vai Ile Lys Lys Leu Asn Leu Arg Asn Ala Ser Ser Arg Glu Arg Arg 35 40 45 Ala Ala Glu Gin Glu Ala Gin Leu Leu Ser Gin Leu Lys His Pro Asn 50 55 60 He Vai Thr Tyr Lys Glu Ser Trp Glu Gly Gly Asp Gly Leu Leu Tyr 65 70 75 80 ile vai Met Gly Phe Cys Glu Gly Gly Asp Leu Tyr Arg Lys Leu Lys B5 90 95 Glu Gin Lys Gly Gin Leu Leu Pro Glu Asn Gin val Val Glu Trp Phe 100 105 110 124

Vai Gin He Ala Met Ala Leu Gin Tyr Leu Bis Glu Lys His Ile Leu 115 120 125

His Arg Asp Leu Lys Thr Gin Asn Vai Phe Leu Thr Arg Thr Asn Ile 130 13S 140

Ile Lys Vai Gly Asp Leu Gly Ile Ala Arg Vai Leu Glu Asn His Cys 145 150 155 160

Asp Met Ala Ser Thr Leu Ile Gly Thr Pro Tyr Tyr Met Ser Pr o Glu 165 170 175

Leu Phe Ser Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Lys Ser Asp Vai Trp Ala Leu 180 185 190

Gly Cys Cys Vai Tyr Glu Met Ala Thr Leu Lys His Ala phe Asn Ala 195 200 205

Lys Asp Met Asn Ser Leu vai Tyr Arg Ile Ile Glu Gly Lys Leu Pro 210 215 220

Pro Met Pro Arg Asp Tyr ser Pro Glu'· Leu Ala Glu Leu ile Arg Thr 225 230 235 240

Met Leu Ser Lys Arg Pro Glu Glu Argr.Pro Ser Vai Arg· Ser Ila Leu 245 250 255

Arg Gin Pro Tyr Ile Lys Arg Gin Ile Ser Phe Phe Leu Glu Ala Thr 260 265 270

Lys Ile Lys Thr Ser Lys Asn Asn Ile Lys Asn Gly Asp Ser Gin Ser 275 280 285

Lys Pro Phe Ala Thr1 Vai Vai Ser Gly Glu Ala Glu Ser Asn His Glu 290 - 295 300

Vai Ile His Pro Gin Pro Leu Ser Ser Glu Gly Ser Gin Thr Tyr Ile 305 310 315 320

Met Gly Glu Gly Lys Cys Leu Ser Gin Glu Lys Pro Arg Ala Ser Gly 325 330 335

Leu Leu Lys Ser Pro Ala Ser Leu Lys Ala His Thr Cys Lys Gin Asp 340 345 350

Leu Ser Asn Thr Thr Glu Leu Ala Thr Ile Ser Ser Vai Asn Ile Asp 355 360 365

Ile Leu Pro Ala Lys Gly Arg Asp Ser Vai Ser Asp Gly Phe Vai Gin 370 375 380

Glu Asn Gin Pro Arg Tyr Leu Asp Ala Ser Asn Glu Leu Gly Gly Ile 385 390 395 400

Cys Ser Ile Ser Gin Vai Glu Glu Glu Met Leu Gin Asp Asn Thr Lys 405 410 415

Ser Ser Ala Gin Pro Glu Asn Leu Ile Pro Met Trp Ser Ser Asp Ile 420 425 430

Vai Thr Gly Glu Lys Asn Glu Pro Vai Lys Pro Leu Gin Pro Leu Ile 435 440 445

Lys Glu Gin Lys Pro Lys Asp Gin Ser Leu Ala Leu Ser Pro Lys Leu 450 455 460 125 GIu Cys Ser Gly Thr Ile Leu Ala His Ser Asn Leu Arg Leu Leu Gly 465 470 475 480 Êer Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Vai Ala Gly Ile Thr Gly 485 490 495

Vai cys His His Ala Gin Asp Gin vai Ala Gly Glu Cys lie Ile Glu 500 505 510

Lys Gin Gly Arg lie His Pro Asp Leu Gin Pro His Asn Ser Gly Ser 515 520 525

Glu Pro Ser Leu Ser Arg Gin Arg Arg Gin Lys Arg Arg Glu Gin Thr 530 535 540

Glu His Arg Gly Glu Lys Arg Gin Vai Arg Arg Asp Leu Phe Ala Phe 545 550 555 560

Gin Glu Ser Pro Pro Arg Phe Leu Pro Ser His Pro Ile Vai Gly Lys 565 570 575

Vai Asp Vàl Thr Ser Thr Gin Lys. Glu Ala Glu Asn Gin Arg Arg Vai 580 585 530

Vai Thr Gly Ser Vai Ser Ser Ser Arg Ser Ser Glu Met Ser Ser Ser 595 600 605

Lys Asp Arg Pro Leu Ser Ala Arg Glu Arg Arg Arg Leu Lys Gin Ser S10 615 620

Gin Glu Glu Met Ser Ser Ser Gly Pro Ser Vai Arg Lys Ala Ser Leu 630 635 640

Ser Vai Ala Gly Pro Gly Lys Pro Gin Glu Glu Asp Gin pro Leu Pro 645 650 655

Ala Arg Arg Leu Ser Ser Asp Cys ser Vai Thr Gin Glu Arg Lys Gin 660 665 67Q

Ile His Cys Leu Ser Glu Asp Glu Leu Ser Ser Ser Thr Ser Ser Thr 675 680 685

Asp Lys Ser Asp Gly Asp Tyr Gly Glu Gly Lys Gly Gin Thr Asn Glu 690 695 700

Ile Asn Ala Leu Vai Gin Leu Met Thr Gin Thr Leu Lys Leu Asp Ser 705 710 715 720

Lys Glu Ser Cys Glu Asp Vai Pro Vai Ala Asn Pro Vai Ser Glu Phe 725 730 735

Lys Leu His Arg Lys Tyr Arg Asp Thr Leu Ile Leu His Gly Lys Vai 740 745 750

Ala Glu Glu Ala Glu Glu Ile His Phe Lys Glu Leu pro Ser Ala Ile 755 760 765

Met Pro Gly Ser Glu Lys Ile Arg 770 775

Asp Vai Ile Arg Gly Leu Gly Vai 785 790

Leu Leu Glu Glu Glu Asp Glu Phe 805

Arg Leu Vai Glu Vai Leu Arg Thr 7B0

Gin Leu Leu Glu Gin Vai Tyr Asp 795 800

Asp Arg Glu Vai Arg Leu Arg Glu 810 815 126

His Met Gly Glu Lys Tyr Thr Thr Tyr Ser Vai Lys Ala Arg Gin Leu 820 825 830 , Lys Phe Phe Glu Glu Asn Met Asn Phe 835 840

<210> 53 <211> 85 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53

Met Phe Ile Ser Phe Gly Arg Leu Ile Phe Ser Phe Phe Leu Thr Trp 15 10 15

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Ser Gly Thr Ile Leu Ala 20 25 30

His Cys Asn Pro Thr Ser Gin Vai Gin Ala Ile Leu Pro Ala Ser Ala ' 35 40 45 ‘Ser Arg Vai Ala Gly Ile Thr Gly Met Hás His His Thr Cys Leu Ile / · 50 55 60 ,Phe Vai Leu Leu Vai Lys Met Gly Phe Cys His Vai Gly His Al'a Gly Ϊ-65 70 75 . 80

Leu Glu Leu Vai Thr 85

<210> 54 <211> 73 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 127

Met Glu Ser Gly Gin Pro Ser Leu Ser Phe Tyr Phe Leu Phe Ile Tyr 1 5 10 15 phe Phe Glu Ile Gly Ser His Phe Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp ao 25 30 His As» Leu Asp Ser Leu Gin Leu Ser Leu Ala Ser Ala Pro Gin Vai 35 40 45 Ala Gly Thr Thr Gly Ala Cys His His Ala Arg Leu Ile Phe Gly Vai 50 55 60 Phe Cys Arg ASP Trp Vai Leu Pro Cys 65 70

<210> 55 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 128 128 Met Leu Leu Vai 1 Arg Glu Leu Ala 20

Asp Ala Asp Gin Pro Glu 5 10

Leu Phe Leu Thr Pro Glu 25

Pro Met Arg Ser Gly ala 15

Pro Gly Ala Glu Ala Lys 30

Glu Vai Glu Glu Thr Ile Glu Gly Met Leu Leu Arg Leu Glu Glu Phe 35 40 45 Çys Ser Leu Ala Asp Leu Ile Arg Ser Asp Thr Ser Gin Ile Leu Glu 50 55 60

Glu Asn Ile Pro Vai Leu Lys Ala Lys Leu Thr Glu Met Arg Gly ile 65 70 75 80

Tyr Ala Lys Vai Asp Arg Leu Glu Ala Phe Vai Lys Met Vai Gly Bis 85 90 95

His Vai Ala Phe Leu Glu Ala Asp Vai Leu Gin Ala Glu Arg Asp His 100 105 110

Gly Ala Phe Pro Gin Ala Leu Arg Arg Trp Leu Gly Ser Ala Gly Leu 115 120 125

Pro Ser Phe Arg Asn Vai Glu Cys Ser Gly Thr lie Pro Ala Arg Cys 130 135 140

Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gin 145 150 155 160

Vai Ala Gly He Pro Glu Vai Thr Cys Thr Gly Ala Arg Asp Vai Arg 165 170 175

Ala Ala His Thr Vai 180

<210> 56 <211> 876 <212> PRT <213> Rattus norvegicus 129 < 4 Ο Ο > 56 130

Met Ser Arg Gly Asn Glu Asn Arg 1 5 Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu 20 Phe ASn Asp His Ser Thr Ser Leu 35 40 Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn lie 50 55 Glu Cys Leu Ser Leu Asn Vai Asn 65 70 Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn 85 Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser 100 Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg 115 120 Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg 130 135 Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr

145 ISO

Leu Thr His Arg Arg Gin Thr Vai 10 15 Ala Asn Arg Gly Pro Ala Tyr Met 25 30 Ser Ile Glu Glu Glu Arg Phe Leu 45 Pro Vai Vai Arg Lys Met Leu Glu 60 Cys Vai Asp Tyr Met Gly Gin Asn 75 80 Glu His Leu Glu Ile Thr Glu Leu 90 95 Arg Vai Gly Asp Ala Leu Leu Leu 105 110 Ile Vai Glu Ala Ile Leu Asn His 125 Leu Ala Thr Ser Pro Ser Gin Ser 140 Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg 155 160 131

Phe Ser Hís Asp Vai Thr Pro Ile lie teu Ala Ala His Cys Gin Glu 165 170 l?5 iyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg 180 185 190 . Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Thr Glu Cys Ser Gin Lys Gin Lys 195 200 205

His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg Ile Asn Ala Tyr Lys Gly 210 215 220

Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Vai Het 225 230 235 240

Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Vai Leu Ala Asn Ile Glu 245 250 255 "Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp A 260 265 270 \; •í* ;.‘Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg Asn Thr Glu Glu Vai Glu 275 280 285 i'Ala Ile Leu Asn Gly Asp Ala Glu Thr Arg Gin Pro Gly Asp Leu Ala ; 290 295 300

Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys 305 310 315 320

Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gira Leu Leu Ser Ile Trp 325 330 335

Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Thr Met Ala Vai Lys Phe 340 345 - 350

Leu Vai Vai Leu Ala Vai Ala Ile Gly Leu Pro Phe. Leu Ala Leu Ile 355 360 365

Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly Lys Ile Leu Arg Gly Pro 370 375 380

Phe Het Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 385 390 395 400

Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Arg Gin Leu Phe Arg Met Lys 420 425 430

Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Sex Trp Vai Ile 435 440 445

Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile Trp Thr Gin Gly Pro Lys 450 455 460

Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp Phe Gly Met Leu Ala 465 470 475 480 lie Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg Phe Met Ala Phe Trp His Ala 485 490 495

Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp Leu 500 505 510 132

Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg 515 520 525

Ile Lys Trp Asp Pro Thr Asp Pro Gin He xle Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro 545 550 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai 565 570 575

Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met vai Ile Phe He Het Vai Phe Vai Ala 580 585 590

Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr He Gly Ala Lys 595 600 605

Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe 610 615 620

Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys Ser Vai Vai Ile Asn Tyr 625' 630 635 640

Asn Hls Lys Phe ile Glu ASn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr, Gly Vál Tyr 645 650 655

Asn Vai Thr Met Vai ile Vai Léu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Ile 660 665 670 Αεη Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys 675 680 685

Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr 690 695 700

Leu pro Vai Pro Ph& Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Leu Leu Tyr 705 710 715 720

Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Met Ser Glu Leu He Gin Gly His 72S 730 735

Lys Lys Gly Phe Gin Glu Αερ Ala Glu Ket Asn Lys Arg Asn Glu Glu 740 745 750

Lys Lys Phe Gly He Leu Gly Ser His Glu Asp Leu Ser Lys Phe Ser 755 760 765

Leu Asp Arg Asn Gin Leu Ala His Asn Lys Gin $er Ser Thr Arg Ser 770 775 780 ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Ser Asn Pro Pro Arg Gin Tyr 785 790 795 800

Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys Arg Tyr Vai Leu Gin Ala Gin 805 810 B15

Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile 820 825 830

Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser 835 840 845

Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu He Arg Lys Leu Gly Glu Arg 850 855 860

Leu Ser Leu Glu Ser Lys Gin Glu Glu Ser Arg Arg 865 870 875 133

<210> 57 <211> 808 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 57 134 134 Leu Thr His Arg Arg Gin Thr Vai 10 15 Ala Asn Arg Gly Pro Ala Tyr Met 25 30 Ser Ile Glu Glu Glu Arg Phe Leu 45 Pro Vai Val Arg Lys Met Leu GXu 60 Cys Val Asp Tyr Met Gly Gin Asn 75 80 Glu His Leu Glu Ile Thr Glu Leu 90 95 Arg Val Gly Asp Ala Leu Leu Leu 105 110 Ile Val Glu Ala Ile Leu Asn His 125 Leu Ala Thr Ser Pro Ser Gin Ser 140 Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg 155 160 Ile Leu Ala Ala His Cys Gin Glu 170 175 Arg Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg 185 190 Thr Glu Cys Ser Gin Lys Gin Lys 205 Ser Arg Ile Asn Ala Tyr Lys Gly 220 Leu Ser Ser Glu Asp Pro Val Met 235 240 Leu Ala Val Leu Ala A$n Ile Glu 250 255 Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp 265 270 Cys Arg Asn Thr Glu Glu Val Glu 285

Met Ser Arg Gly Asn Glu As» Arg 1 5

Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu 20 phe Asn Asp His Ser Thr Ser Leu 35 40

Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn Ile - 50 : 55

Glu Cys Leu Ser Leu Asn Vai Asn 65 70

Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn 85

Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser 100

Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg US 120

Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg 130 135

Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr 145 150

Phe Ser His Asp vai Thr Pro Ile 165

Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu 180

Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys 195 200

His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg 210 215

Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser 225 230

Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu 245

Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg 260

Phe vai vai Gly Leu Leu Asp Leu 275 280

Ala lie Leu Asn Gly Asp Ala Glu Thr Arg Gin Pro Gly Asp Leu Ala 135 290 295 300

Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala ile Lys Tyr Glu Vai Lys 305 310 315 320

Lys phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Ser He Trp 325 330 335

Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Thr Met Ala Vai Lys Phe 340 345 350

Leu Vai Vai Leu Ala Vai Ala Ile Gly Leu Pro phe Leu Ala Leu Ile 355 360 365

Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly Lys Ile Leu Arg Gly pro 370 375 380

Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 385 390 395 400

Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Arg Gin Leu Phe Arg Met Lys 420 425 430

Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Ser Trp vai Ile 435 440 445

Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile Trp Thr Gin Gly Pro Lys 450 455 460

Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp phe Gly Met Leu Ala 465 470 475 450

Ile Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg Phe Met Ala Phe Trp His Ala 485 490 495

Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp Leu 500 505 510

Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg 515 520 525

Ile Lys Trp Asp Pro Thr Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala He Ala Vai Vai Leu Ser phe Ser Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro 545 550 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai 565 570 575

Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Ile phe He Met Vai Phe Vai Ala 580 585 590

Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys 595 600 605

Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe 610 615 620

Trp Ala He Phe Gly Leu Ser Glu Vai Arg Ser Vai vai Ile Asn Tyr 625 630 635 640

Asn His Lys Phe He Glu Asn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr 136 645 650 655

Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met He 660 665 670

Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Arg Asn Glu Glu Lys Lys Phe Gly 675 680 685

He Leu Gly Ser His Glu Asp Leu Ser Lys Phe Ser Leu Asp Arg Asn 690 695 700

Gin Leu Ala His Asn Lys Gin Ser Ser Thr Arg Ser Ser Glu Asp Phe 705 710 715 720

His Leu Asn Ser Phe Ser Asn Pro Pro Arg Gin Tyr Gin Lys Ile Met 725 730 735

Lys Arg Leu Ile Lys Arg Tyr Vai Leu Gin Ala Gin Ile Asp Lys Glu 740 745 750

Ser Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile 755 760 765

Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin Asn Thr Glu 770 775 780

Asp Leu Ala Glu Leu Ile Arg Arg Leu Gly Glu Arg Leu Ser Leu Glu 785 790 795 800

Ser Lys Gin Glu Glu Ser Arg Arg 805

<210> 58 <211> 83 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 137

Gin Ala Gly Vai Gin Trp pro Asp Leu 10 15 Pro Arg Phe Lys Arg Phe Phe Cys Leu 25 30 Tyr Arg His Ala Pro Pro Arg Pro Ala 40 45 Thr Gly Phe cys His Vai Ser Gin Ala 60 Ser Asp Pro Pro Pro Arg Pro Pro Lys 75 80

Met Glu Ser Arg Ser Vai Ala 1 5 Gly Ser Leu Gin Pro Leu Pro 20 Ser Leu Gin Ser Ser Trp Asp 35 Asn Phe Vai Phe Leu vai Glu 50 55 Gly Leu Glu Leu Leu Thr Ser 65 70 Vai Leu Arg

<210> 59 <211> 141 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59 138 138 Met Xle Ser Vai 1

Ris Cys Asn Leu Cys Leu Pro Gly Ser Ser Asp Pro 5 10 15

Pro Ala Ser Ala Ser Gin Vai Ala Gly ile Thr Gly Vai Arg His Cys 20 25 30 .Met Ala Ser Gly Ala Vai Leu Asn Lys Vai Arg Arg His Gin Cys Ser 35 40 45

Gly Asp Leu Glu Vai Arg Gly Ser His Gly Ser Leu Gly Glu Ala Pro 50 55 60

Trp Gly Lys Ser Vai Pro Gly Arg Gly Thr Ala Ser Arg Lys Gly Pro 65 70 75 80

Gly Ala Gly Vai Ile Gly Asn Ser Lys Glu Ala Ser Thr Gly Arg Ala 85 90 95

Gin Trp Ser Ala Pro Vai Ile Pro Ala Thr Gin Glu Ala Lys Ala Gly 100 105 110

Gly Leu Leu Glu Pro Arg Ser Leu Ile Ser Ala Trp Alô Thr Tyr Gin 115 120 125

Asp Leu Ile Ser Ile Asn Lys Leu Lys Glu Lys Arg Gly 130'· 135 "..140

<210> 60 <211> 177 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60 139

Met Thr Arg Ser Leu Phe Lys Gly Asn Phe Trp Ser Ala Asp Ile Leu 1 5 10 15 Ser Thr Ile Gly Tyr Asp Asn Ile Ile Gin His Leu Asn Asn Gly Arg 20 25 30 Lys Asn Cys Lys Glu Phe Glu Asp Phe Leu Lys Glu Arg Ala Ala Ile 35 40 45 Glu Glu Arg Tyr Gly Lys Asp Leu Leu Asn Leu Ser Arg Lys Lys Pro 50 55 60 Cys Gly Glo Ser Glu Ile Asn Thr Leu Lys Arg Ala Leu Glu val Phe 65 70 75 80 Lys Gin Gin val Asp Asn Val Ala Gin Cys HÍS Ile Gin Leu Ala Gin 85 90 95 Ser Leu Arg Glu Glu Ala Arg Lys Met Glu Glu Phe Arg Glu Lys Gin 100 105 no Lys Leu Gin Arg Lys Lys Met Glu Ser His Ser Val Thr Gin Ala Gly 115 120 125 Ala Gin Trp His Asp Leu Gly Ser Leu Gin Ala Leu Pro Pro Gly Phe 130 135 140 Met Pro Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asn Tyr Arg Leu 145 150 155 160 Pro Pro Pro Pro Arg Leu Ala Glu Pro Arg Asn Gin Asp His Gly Val 165 170 175

Ala

<210> 61 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 61 140

Met Glu Ser His Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asp Leu 15 10 15

Gly Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Gly Phe Lys Gin Phe Ser Hls Leu 20 25 30

Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Vai Pro Pro Tyr Leu Gly 35 40 45

Asn Phe Cys Ile Phe Ser Gly Glu Gly Vai Ser Pro Cys Trp Pro Gly 50 55 60

Trp Ser 65

<210> 62 <211> 392 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62 141

Met Gly Ser Leu Ser Thr Ala Asn Vai Glu Phe Cys Leu Asp vai Phe 15 10 15

Lys Glu Leu Asn Ser Asn Asn Ile Gly Asp Asn 11 e Phe Phe Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Leu Leu Tyr Ala Leu Ser Met Vai Leu Leu Gly Ala Arg Gly 35 40 45

Glu Thr Ala Glu Gin Leu Glu Lys Vai Leu His Phe Ser His Thr Vai 50 55 eo

Asp Ser Leu Lys Pro Gly Phe Lys Asp Ser Pro Lys Cys Ser Gin Ala 65 70 75 80

Gly Arg Ile His Ser Glu Phe Gly Vai Glu Phe Ser Gin Ile Asn Gin 85 90 95

Pro Asp Ser Asn Cys Thr Leu Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Gly Thr 100 105 110

Lys Thr Met Ala Phe His Gin Gin Tyr Leu Ser Cys Ser Glu Lys Trp 115 120 125

Tyr Gin Ala Arg Leu Gin Thr Vai Asp Phe Glu Gin Ser Thr Glu Glu 130 135 140

Thr Arg Lys Thr Ile Asn Ala Trp Vai Glu Asn Lys Thr Asn Gly Lys 145 150 155 160

Vai Ala Asn Leu Phe Gly Lys Ser Thr Ile Asp Pro Ser Ser Vai Met 155 170 175

Vai Leu Vai Asn Thr ile Tyr Phe Lys Gly Gin Arg Gin Asn Lys Phe 1B0 185 190

Gin Vai Arg Glu Thr Vai Lys Ser Pro Phe Gin Leu Ser Glu Gly Lys 142 195 200 205

Asn Vai Thr Vai Glu Met Met Tyr Gin Ile Gly Thr Phe Lys Leu Ala 210 215 220

Phe Vai Lys Glu Pro Gin Met Gin Vai Leu Glu Leu Pro Tyr Vai Asn 225 230 235 240

Asn Lys Leu Ser Met Ile Ile Leu Leu Pro Vai Gly Ile Ala Asn Leu 245 250 255

Lys Gin Ile Glu Lys Gin Leu Asn Ser Gly Thr Phe His Glu Trp Thr 260 265 270

Ser Ser Ser Asn Met Met Glu Arg Glu Vai Glu Vai His Leu Pro Arg 275 280 285

Phe Lys Leu Glu Ile Lys Tyr Glu Leu Asn Ser Leu Leu Lys Pro Leu 230 295 300

Gly Val Thr Asp Leu Phe Asn Gin Vai Lys Ala Asp Leu Ser Gly Met 305 310 315 320

Ser Pro Thr Lys Gly Leu Tyr Leu Ser Lys Ala Ile His Lys Ser Tyr 325 330 335

Leu Asp Val Ser Glu Glu Gly Thr Glu Ala Ala Ala Ala Thr Gly Asp 340 345 350

Ser He Ala Val Lys Ser Leu Pro Met Arg Ala Gin Phe Lys Ala Asn 355 360 365

His Pro Phe Leu Phe Phe Ile Arg His Thr His Thr Asn Thr Ile Leu 370 375 380

Phe Cys Gly Lys Leu Ala Ser Pro 385 390

<210> 63 <211> 982 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 143 144

Met Ala Gin Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn Val Asn Ala Pro Tyr Arg Asp 1 5 10 15 Arg Ile Pro Leu Arg He Val Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser 20 25 30 Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Val Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Val 35 40 45 Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu Ile Tyr Phe Lys Ile Asn Ile Asn 50 55 60 Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr Ala Leu Leu Ile Ala Ile Glu Asn 65 70 75 80 Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu Leu Leu Ser Phe Asn Val Tyr val 85 90 95 Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu Val Val Gly Ala Val 100 105 110 145

Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys Pro Ser Gly Glu Lys Gin Vai Pro 115 120 125

Pro lie Leu Leu Asp Lys Gin Phe ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr 130 135 140

Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu 145 150 Leu Vai Gin Lys Gly Vai Ser Vai 165 Asn Cys Vai Glu Cys Vai Ser Ser ISO ser Arg ser Arg Leu Asn lie Tyr 195 200 Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro 210 215 Trp Glu Leu Gin Glu Leu Ser Lys 225 230 Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gin Cys 245 Asp Gin Thr Arg Ser Ser Arg Glu 260 Asp Asp Asn Ser Leu lie Glu Glu 275 280 Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg 290 295 Asn Cys Gin Gin Leu Leu Ala Ser 305 310 Trp Arg Arg Arg His Trp Ala vai 325 Gly Leu Leu Phe Pro Vai Phe Ser 340 Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg 355 360 His Thr Ala Ser Tyx Leu Thr Phe 370 375 Gin His Ile Asp Arg Ser Asp Leu 385 390 Ile Vai Glu Trp Met Ile Leu Pro 405 Glu Ile Lys Gin Met Trp Asp Gly 420 Trp Trp Asn Leu Het Asp Phe Vai 435 440 Ile Ser Leu Lys Ile Vai Ala Phe 450 455 155 160

Pro Arg Pro His Glu vai Arg Cys 170 175

Ser Asp Vai Asp Ser Leu Arg His 185 190

Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu 205

Phe Leu Thr Ala Phe Gin Leu Ser 220

Vai Glu Asn Glu Phe· Lys Ser Glu 235 240

Lys Gin Phe Ala Lys Asp Leu Leu 250 255

Leu Glu lie Ile Leu Asn Tyr Arg 265 270

Gin Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg 285

Gin Lys Glu Phe Vai Ala Gin Pro 300

Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly 315 320

Lys Met Vai Thr Cys Phe Ile Ile 330 335

Vai Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys 345 350

Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys 365

Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser 380

Asn Arg Gin Gly Pro Pro Pro Thr 395 400

Trp Vai Leu Gly Phe Ile Trp Gly 410 415

Gly Leu Gin Asp Tyr Ile His Asp 425 430

Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr 445

Vai Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro 460 146

Arg Glu Ser Trp Asp MeL Trp His Pro Thr Leu Vai Ala Glu Ala Leu 465 470 475 480

Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu lie Ser Leu Phe 485 490 495

Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Met 500 505 510

Leu Leu Asp lie Leu Lys Phe Leu Phe lie Tyr Cys Leu Vai Leu Leu 515 520 525

Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gin Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr 530 535 540

Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gin Asn Asn Ala 545 550 555 560

Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gin Ser Leu Phe Trp Ser Ile Phe 565 570 575

Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Vai Thr Asn Vai Lys Ala Gin His Glu Phe 580 585 590

Thr Glu Phe Vai Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn vai Ile ser 595 600 605

Leu Vai Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile.Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr 610 615 620

Gin Leu Ile Ala Asp His Ala Asp Ile Glu Trp Lys Phe Ala Arg Thr 625 630 635 640

Lys Leu Trp Met Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Gly Thr Leu Pro Thr Pro 645 650 655

Phe Asn Vai Ile Pro Ser Pro Lys Ser Leu Trp Tyr Leu Ile Lys Trp 660 665 670

Ile Trp Thr His Leu Cys Lys Lys Lys Met Arg Arg Lys Pro Glu Ser 675 680 685

Phe Gly Thr Ile Gly Vai Arg Thr Gin His Arg Arg Ala Ala Asp Asm 690 695 700

Leu Arg Arg His His Gin Tyr Gin Glu Vai Met Arg Asn Leu Vai Lys 705 710 715 720

Arg Tyr Vai Ala Ala Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu 725 730 735

Thr Glu Glu Asn Phe Lys Glu Leu Lys Gin Asp Ile Ser Ser Phe Arg 740 745 750

Phe Glu Vai Leu Gly Leu Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gin 755 760 765

Ser Ala Asn Ala Ser Lys Glu Ser Ser Asn Ser Ala Asp Ser Asp Glu 770 775 780

Lys Ser Asp Ser Glu Gly Asn Ser Lys Asp Lys Lys Lys Asn Phe Ser 785 790 795 800

Leu Phe Asp Leu Thr Thr Leu Ile His Pro Arg Ser Ala Ala Ile Ala 805 810 815 147

Ser Glu Arg His Asn Ile Ser Asn Gly Ser Ala Leu Vai Vai Gin Glu 820 825 830 Pro Pro Arg Glu Lys Gin Arg hys Vai Asn Phe Vai Thr Asp Ile Lys 835 840 845 Asn Phe Gly Leu Phe Bis Arg Arg Ser Lys Gin Asn Ala Ala Glu Gin 850 855 860 Aso Ala Asn Glu Ile Phe Ser Vai Ser Glu Glu Vai Ala Arg Gin Gin 865 870 875 880 Ala Ala Gly Pro Leu Glu Arg Asn Ile Gin Leu Glu ser Arg Gly Leu 885 890 895 Ala Ser Arg Gly Asp Leu Ser Ile Pro Gly Leu Ser Glu Gin Cys Val 900 905 910 Leu Vai Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp Thr Leu Gly Leu Gin Val 915 920 925 Gly Lys Arg Vai Cys Pro Phe Lys Ser Glu Lys Vai Vai Val Glu Asp 930 935 94Q Thr Vai Pro Ile 11 e Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser 945 950 955 960 Ser Ile Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp Thr Vai Thr His Glu Asp 965 970 975

Tyr Vai Thr Thr Arg Leu 9B0

<210> 64 <211> 323 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 148

Met Ala Gin Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn val Asn. Ala Pro Tyr Arg Asp 1 5 10 15 Arg Ile Pro Leu Arg Ile Val Arg Ala Glu Ser Glu Leu ser Pro Ser 20 25 30 Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Val Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Val 35 40 45 Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu He Tyr Phe Lys ile Asn Ile Asn 50 55 60 Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr Ala Leu Leu Xle Ala Ile Glu Asn 65 70 75 80 Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu Leu Leu Ser Phe Asn Val Tyr Val 8S 90 95 Gly Asp Ala Leu Leu His Ala ile Arg Lys Glu Val Val Gly Ala val 100 105 UO Glu Leu Leu Leu ASti HÁS Lys Lys Pro Ser Gly Glu Lys Gin Val Pro U5 120 125 Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gin Phe Ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr 130 135 140 149

Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu 145 150 155 160

Leu Vai Gin Lys Gly Vai Ser Vai Pro Arg Pro His Glu Vai Arg Cys 165 170 175

Asn Cys Vai Glu Cys Vai Ser Ser Ser Asp Vai Asp ser Leu Arg His 180 185 190

Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu 195 200 205

Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro Phe Leu Thr Ala Phe Gin Leu Ser 210 215 220

Trp Glu Leu Gin Glu Leu Ser Lys Vai Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu 225 230 235 240

Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gin Cys Lys Gin Phe Ala Lys Asp Leu Leu 245 250 255

Asp Gin Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg 260 265 270

Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gin Ser Gly Asn Asp Leu Ala Axg 275 280 285

Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gin Lys Glu Ala Ser Tyr Gly Glu 290 295 300

Lys Leu Asn Arg Cys Gly Met Ala Asp Phe Arg Thr Thr ser Met Ile 305 310 315 320

Gly Gly lie

<210> 65 <211> 930 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 65 150

Mefc Ser Gin Ser Pro Gly Phe Val Thr Arg Arg Gly Gly Ser Pro Lys i 5 10 15 Ala Ala Pro Gly Ala Gly Ala Arg Arg Asn Glu Ser Gin Asp Tyr Leu 20 25 30 Leu Met Asp Glu Leu Gly ASp Asp Gly Tyr Pro Gin Leu Gin Gin Pro 35 40 45 Pro Tyr Gly Tyr Tyr Pro Ser Phe Arg Gly Asn Glu Asn Arg Leu Thr 50 55 60 His Arg Arg Gin Thr Val Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala Asn 65 70 75 80 Arg Gly Pr o Ala Tyr Met Phe Asn Asp His Ser Thr Ser Leu Ser Ile 85 90 95 Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro val 100 105 110 Val Arg Lys Met Leu Glu Glu Cys Leu Ser Leu Asn Val Asn Cys val 115 120 125 151

Asp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu His 130 135 140

Leu Glu Ile Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Vai 145 150 155 160

Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Vai 165 170 175

Glu Ala Ile Leu Asn His Pro Ala phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala ISO 185 190

Thr Ser Pro Ser Gin Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr 195 200 205

Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser His Asp Vai Thr Pro Ile Ile Leu 210 215 220

Ala Ala His Cys Gin Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys 225 230 235 240

Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His Asp Tyr phe Cys Lys Cys Thr Glu 245 250 255

Cys Ser Gin Lys Gin Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg 260 265 270

Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser 275 280 285

Ser Glu Asp Pro Vai Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala 290 295 300

Vai Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu 305 310 315 320

Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg 325 330 333

Asn Thr Glu Glu Vai Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Ala Glu Thr Arg 340 345 350

Gin Pro Gly Asp Leu Ala Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala 355 360 365

Ile Lys Tyr Glu Vai Lys Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin 370 375 380

Gin Leu Leu Ser Ile Trp Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin 385 390 395 400

Thr Met Ala Vai Lys Phe Leu Vai Vai Leu Ala Vai Ala He Gly Leu 405 410 415

Pro Phe Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly 420 425 430

Lys Ile Leu Arg Gly Pro Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser 435 440 445

Phe Thr Ile Phe Leu Gly Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe 450 455 460

Glu Gly Thr Lys Leu Leu Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Arg 46S 470 475 480 152

Gin Leu Phe Arg Met Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu 485 490 495 lie Ile Ser Trp Vai Ile Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile 500 505 510

Trp Thr Gin Gly Pro Lys Glu Tyr Leu phe Glu Leu Trp Asn Met Leu 515 520 525

Asp Phe Gly Ket Leu Ala lie Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg Phe 530 535 540

Met Ala Phe Trp His Ala Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn 545 550 555 560

Asp Thr Leu Lys Asp Leu Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn vai Lys 565 570 575

Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg lie Lys Trp Asp Pro Thr Asp Pro Gin Ile 580 585 590

Ile Ser Glu Gly Leu Tyr Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg 595 600 605

Ile Ala Tyr Ile Leu Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile 610 615 620

Ser Leu Gly Arg Thr Vai Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Ile Phe 625 630 635 640

Ile Met Vai Phe Vai Ala phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser 645 650 655

Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu 660 665 670

Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys 675 680 685

Ser Vai Vai Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe Ile Glu Asn ile Gly Tyr 690 695 700

Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr Asn Vai Thr Met Vai lie Vai Leu Leu Asn 705 710 715 720

Met Leu Ile Alo Met Ile Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp 725 730 735

Ala Asp Vai Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr 740 745 150

Phe Glu Glu Gly Arg Thr Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser 755 760 765

Pro Lys Ser Leu Leu Tyr Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Met Ser 770 775 780

Glu Leu Ile Gin Gly His Lys Lys Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met 785 790 795 800

Asn Lys Arg Asn Glu Glu Lys Lys Phe Gly Ile Leu Gly Ser His Glu 805 810 815

Asp Leu Ser Lys Phe Ser Leu Asp Arg Asn Gin Leu Ala His Asn Lys 820 825 830 153

Gin Ser Ser Thr Arg Ser Ser 835 Asn Pro Pro Arg Gin Tyr Gin B5Q 855 Tyr Vai Leu Gin Ala Gin Ile 865 870 Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys 885 Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin 900 Arg Lys Leu Gly Glu Arg Leu 915

Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Ser 845

Ile KeC Lys Arg Leu Ile Lys Arg 860

Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu 875 880

Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr Glu 890 895

Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile 905 910

Leu Glu Ser Lys Gin Glu Glu Ser 925

Arg Arg 930

<210> 66 <211> 139 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66 154

Met Gly His Pro Axg Ala Ile Gin Pro Ser Val Phe Phe Ser Pro Tyr 1 S 10 15 Asp val His Phe Leu Leu Tyr Pro Ile Arg Cys Pro Tyr Leu Lys Ile 20 25 30 Gly Arg Phe His He Lys Leu Lys Gly Leu His Phe Leu Phe Ser Phe 35 40 45 LeU Phe Phe Phe Phe Glu Thr Gin Ser His Ser Val Thr Arg Leu Glu 50 55 60 Cys Ser Gly Thr lie Ser Ala His Cys Asn Leu Cys Leu Pro Gly Ser 65 70 75 80 Ser Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Thr Ala Gly Thr BS 90 95 Cys Arg Arg Ala Gin Leu He Phe Val Phe Leu Alâ Glu Met Gly Phe 100 105 110 His Hi s val Gly Arg Asp Gly Leu ASp Leu Asn Leu Val Ile HiS Pro 115 120 125 pro Arg Ser Pro Lys Ala Leu Gly Leu Gin Ala 130 135

<210> 67 <211> 392 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 67 155

Met Gly Ser Leu Ser Thr Ala Asn Vai Glu Phe Cys Leu Asp Vai phe 15 10 15 156

Lys Glu Leu Asn Ser Asn Asn Ile Gly Asp Asn Ile Phe Phe Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Leu Leu Tyr Ala Leu Ser Met Vai Leu Leu Gly Ala Arg Gly 35 40 45

Glu Thr Ala Glu Gin Leu Glu Lys Vai Leu His Phe ser His Thr Vai 50 55 60

Asp Ser Leu Lys Pro Gly Phe Lys Asp Ser Pro Lys Cys Ser Gin Ala 55 70 75 80

Gly Arg Ile His Ser Glu Phe Gly Vai Glu Phe Ser Gin Ile Asn Gin 85 30 35

Pro Asp Ser Asn Cys Thr Leu Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Gly Thr 100 105 110

Lys Thr Met Ala Phe His Gin Gin Tyr Leu Ser Cys Ser Glu Lys Trp 115 120 125

Tyr Gin Ala Arg Leu Gin Thr Vai Asp Phe Glu Gin Ser Thr Glu Glu 130 135 140

Thr Arg Lys Met Ile Asn Ala Trp Vai Glu Asn Lys Thr Asn Gly Lys 145 150 155 160

Vai Ala Aso Leu Phe Gly Lys Ser Thr He Asp Pro Ser Ser Vai Met 165 170 175

Vai Leu Vai Asn Thr Ile Tyr Phe Lys Gly Gin Arg Gin Asn Lys Phe 180 185 190

Gin Vai Arg Glu Thr Vai Lys Ser Pro Phe Gin Leu Ser Glu Gly Lys 195 200 205

Asn Vai Thr Vai Glu Met Met Tyr Gin Ile Gly Thr Phe Lys Leu Ala 210 215 220

Phe Vai Lys Glu Pro Gin Met Gin Vai Leu Glu Leu Pro Tyr Vai Asn 225 230 235 240

Asn Lys Leu Ser Met Ile Ile Leu Leu Pro Vai Gly Ile Ala Asn Leu 245 250 255

Lys Gin Ile Glu Lys Gin Leu Asn Ser Gly Thr Phe His Glu Trp Thr 260 265 270

Ser Ser Ser Asn Met Met Glu Arg Glu Vai Glu Vai His Leu Pro Arg 275 280 285

Phe Lys Leu Glu Ile Lys Tyr Glu Leu Asn Ser Leu Leu Lys Pro Leu 290 295 300

Gly Vai Thr Asp Leu Phe Asn Gin Vai Lys Ala Asp Leu Ser Gly Met 305 310 315 320

Ser Pro Thr Lys Gly Leu Tyr Leu Ser Lys Ala Ile Ris Lys Ser Tyr 335 330 335

Leu Asp Vai Ser Glu Glu Gly Thr Glu Ala Ala Ala Ala Thr Gly Asp 340 345 350

Ser Ile Ala Vai Lys Ser Leu Pro Met Arg Ala Gin Phe Lys Ala Asn 355 360 365 157

His pro Phe Leu Phe Phe Ile Arg His Thr His Thr Asn Thr Ile Leu 370 375 380

Phe Cys Gly Lys Leu Ala Ser Pro 385 390

<210> 68 <211> 862 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68 158

Met Leu Arg Asn Ser Thr Phe Lys Asn Met Gin Arg Arg His Thr Thr 15 10 15

Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Gin Ala Xle Arg Gly Pro Ala Tyr Met 20 25 30

Phe Asn Glu Lys Gly Thr Ser Leu Thr Pro Glu Glu Glu Arg Phe Leu 35 40 45

Asp Ser Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro vai Vai Arg Lys Met Leu Glu 50 55 60

Glu Ser Lys Thr Leu Asn Phe Asn Cys Vai Asp Tyr Met Gly Gin Asn 65 70 75 80

Ala Leu Gin Leu Ala Vai Gly Asn Glu His Leu Glu Vai Thr Glu Leu 85 90 95

Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ala Arg Vai Gly Asp Ala Leu Pro Leu 100 105 no

Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Vai Glu Ala Ile Leu Asn His 115 120 125

Pro Ala Phe Ala Gin Gly Gin Arg Leu Thr Leu Ser Pro Leu Glu Gin 130 135 140

Glu Leu Arg Asp Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg 145 150 155 160

Phe Ser His Asp Ile Thr Pro lie He Leu Ala Ala His Cys Gin Glu 165 170 175

Tyr Glu Ile vai His Ile Leu Leu Leu Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg 180 185 190

Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Asn Glu Cys Thr Glu Lys Gin Arg 195 200 205

Lys Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg Met Asn Ala Tyr Lys Gly 210 215 220

Leu Ala Ser Ala Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Vai Leu 225 230 235 240

Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Arg Leu Ala Asn Ile Glu 245 250 255

Thr Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp 260 265 270

Phe Vai Vai Gly Vai Leu Asp Leu Cys Arg Asp Thr Glu Glu Vai Glu 275 280 285 159

Ala Ile Leu Asn Gly Asp Vai Asn Phe Gin Vai Trp Ser Asp His His 290 295 300

Arg Pro Ser Leu Ser Arg Ile Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys 305 310 315 320

Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Thr Met Trp 325 330 335

Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Ser Ile Ala Vai Lys Phe 340 , 345 350

Leu Ala Vai Phe Gly Vai Ser Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Ile Ala 355 360 365

Tyr Trp Ile Ala Pro Cys Ser Lys Leu Gly Arg Thr Leu Arg Ser Pro 370 375 380

Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Vai Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 385 390 395 400

Leu Leu Vai Vai Asn Ala Ser Asp Arg Phe Glu Gly Vai Lys Thr Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Phe Thr Asp Tyr Pro Lys Gin Ile Phe Arg Vai Lys 420 425 430

Thr Thr Gin Phe Ser Trp Thr Glu Met Leu Ile Met Lys Trp Vai Leu 435 440 445

Gly Met lie Trp Ser Glu Cys Lys Glu Ile Trp Glu Glu Gly Pro Arg 450 455 460

Glu Tyr Vai Leu His Leu Trp Asn Leu Leu Asp Phe Gly Met Leu Ser 465 470 475 480

Ile Phe Vai Ala Ser Phe Thr Ala Arg Phe Met Ala Phe Leu Lys Ala 485 490 495

Thr Glu Ala Gin Leu Tyr Vai Asp Gin His Vai Gin Asp Asp Thr Leu 500 505 510

His Asn val Ser Leu Pro Pro Glu Vai Ala Tyr Phe Thr Tyr Ala Arg 515 520 525

Asp Lys Trp Trp Pro Ser Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala Ile Ala Val Val Leu Ser Phe Ser Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro 545 550 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro teu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Val 565 570 575

Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Val He phe Ile Met Val Phe Val Ala 580 585 590

Phe Met Ile Gly Met phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Lys 595 600 605

Tyr Asn Pro Ala Phe Thr Thr Val Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe 610 615 620

Trp Ser Ile Phe Gly Leu ser Glu Val Ile Ser Val Val Leu Lys Tyr 625 630 63S 640 160

Asp His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Vai teu Tyr Gly Vai Tyr 645 650 655

Asn Vai Thr Met Vai Vai Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Ile 660 665 670

Asn Asn ser Tyr Gin Glu He Glu Glu Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys 675 680 685

Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Leu Ser Tyr Phe Asp Glu Gly Arg Thr 690 695 700

Leu Pro Ala Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Phe Tyr Tyr 705 710 715 720

Leu Ile Met Arg He Lys Met Cys Leu Ile Lys Leu Cys Lys Ser Lys 725 730 735

Ala Lys Ser Cys Glu Asn Asp Leu Glu Met Gly Met Leu Asn Ser Lys 740 745 750

Phe Lys Lys Thr Arg Tyr Gin Ala Gly Met Arg Asn Ser Glu Asn Leu 755 760 - 765

Thr Ala Asn Asn Thr Leu Ser Lys Pro Thr Arg Tyr Gin Lys Ile Met 770 775 780

Lys Arg Leu Ile Lys Arg Tyr Vai Leu Lys Ala Gin Vai Asp Arg Glu 785 790 795: 800

Asn Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile 805 810 315

Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin Ala Thr Gly 820 825 830

Glu Leu Ala Asp Leu Ile Gin Gin Leu Ser Glu Lys Phe Gly Lys Asn 835 840 845

Leu Asn Lys Asp His Leu Arg Vai Asn Lys Gly Lys Asp Ile 850 855 860

<210> 69 <211> 1265 <212> PRT <213> Homo sapiens 161 <4Ο0> 69 162

Met Lys Vai Arg Leu Leu Arg Gin Leu Ser Ala Ala Ala Lys Vai Lys 1 5 10 15 Ala Pro Ser Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gin Ala His Gin Phe He Ser 20 25 30 Leu Leu Leu Glu Glu Tyr Gly Ala Leu Cys Gin Ala Ala Arg Ser Xle 35 40 45 Ser Thr Phe Leu Gly Thr Leu Glu Asn Glu His Leu Lys Lys Phe Gin 50 55 60 Vai Thr Trp Glu Leu His Asn Lys His Leu Phe Glu Asn Leu Vai Phe 65 70 75 80 Ser Giu Pro Leu Leu Gin Ser Asn Leu Pro Ala Leu Vai Ser Gin Ile 163 85 90 95

Arg Leu Gly Thr Thr Thr His Asp Thr Cys Ser Glu Asp Thr Tyr Ser 100 105 HO

Thr Leu Leu Gin Arg Tyr Gin Arg Ser Glu Glu Glu Leu Arg Arg Vai 115 120 125

Ala Glu Glu Trp Leu Glu Cys Gin Lys Arg Xle Asp Ala Tyr Vai Asp 130 135 140

Glu Gin Met Thr Met Lys Thr Lys Gin arg Met Leu Thr Glu Asp Trp 145 150 155 160

Glu Leu Phe Lys Gin Arg Arg phe Ile Glu Glu Gin Leu Thr Asn Lys 165 170 175

Lys Ala Vai Thr Gly Glu Asn Asn Phe Thr Asp Thr Met Arg His Vai 180 185 190

Leu Ser Ser Arg Leu Ser Met Pro Asp Cys Pro Asn. Cys Asn Tyr Arg 195 200 205

Arg Arg Cys Ála Cys Asp Asp Cys Ser Leu Ser His Ile Leu Thr Cys 210 215 220

Gly Ile Met Asp Pro Pro Vai Thr Asp Asp lie His Ile His Gin Leu 225 230 235 240

Pro Leu Gin Vai Asp Pro Ala Pro Asp Tyr Leu Ala Glu Arg Ser Pro 245 250 255

Pro Ser Vai Ser Ser Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ser Ser Pro Ile 260 265 270

Thr Ile Gin Gin His Pro Arg Leu Ile Leu Thr Asp Ser Gly Ser Ala 275 280 28S

Pro Thr Phe Cys Ser Asp Asp Glu Asp Vai Ala Pro Leu Ser Ala Lys 290 295 300

Phe Ala Asp Ile Tyr Pro Leu Ser Asn Tyr Asp Asp Thr Glu Vai Vai 305 310 315 320

Ala Asn Met Asn Gly Ile His Ser Glu Leu Asn Gly Gly Gly Glu Asn 325 330 335

Met Ala Leu Lys Asp Glu Ser Pro Gin Ile Ser Ser Thr Ser Ser Ser 340 345 350

Ser Ser Glu Ala Asp Asp Glu Glu Ala Asp Gly Glu Ser Ser Gly Glu 355 360 365

Pro Pro Gly Ala Pro Lys Glu Asp Gly Vai Leu Gly Ser Arg Ser Pro 370 375 380

Arg Thr Glu Glu Ser Lys Ala Asp Ser Pro Pro Pro Ser Tyr Pro Thr 385 390 395 400

Gin Gin Ala Glu Gin Ala Pro Asn Thr Cys Glu Cys His Vai Cys Lys 405 410 415

Gin Glu Ala Ser Gly Leu Thr Pro Ser Ala Met Thr Ala Gly Ala Leu 420 425 430

Pro Pro Gly His Gin Phe Leu Ser Pro Glu Lys Pro Thr His Pro Ala 164 435 440 445

Leu His Leu Tyr Pro His Ile His Gly His vai Pro Leu His Thr Vai 450 455 460

Pro His Leu Pro Arg Pro Leu Ile His Pro Thr Leu Tyr Ala Thr Prc 465 470 475 480

Pro Phe Thr His Ser Lys Ala Leu Pro Pro Ala Pro Vai Gin Asn His 485 490 495

Thr Asn Lys His Gin Vai Phe Asn Ala Ser Leu Gin Asp His Ile Tyr 500 505 510

Pro Ser Cys Phe Gly Asn Thr Pro Glu Trp Asn Ser Ser Lys Phe Ile 515 520 525

Ser Leu Trp Gly Ser Glu Vai Met Asn Asp Lys Asn Trp Asn Pro Gly 530 535 540

Thr Phe Leu Pro Asp Thr Ile Ser Gly Ser Glu Ile Leu Gly Pro Thr 545 550 555 560

Leu Ser Glu Thr Arg Pro Glu Ala Leu Pro Pro Pro Ser Ser Asn Glu 565 570 575

Thr Pro Ala Vai Ser Asp Ser Lys Glu Lys Lys Asn Ala Ala Lys Lys 580 585 590

Lys Cys Leu Tyr Asn Phe Gin Asp Ala Phe Met Glu Ala Asn Lys Vai 595 600 605 val Met Ala Thr Ser Ser Ala Thr ser Ser Vai Ser Cys Thr Ala Thr 610 615 620

Thr Val Gin Ser Ser Asn Ser Gin phe Arg Val Ser Ser Lys Arg Pro 625 630 635 640

Pro Ser Val Gly Asp val Phe His Gly Ile Ser Lys Glu Asp His Arg 645 650 655

Kis Ser Ala Pro Ala Ala Pro Arg Asn Ser Pro Thr Gly Leu Ala Pro 660 665 670

Leu Pro Ala Leu Ser Pro Ala Ala Leu Ser Pro Ala Ala Leu Ser Pro 675 680 685

Ala Ser Thr Pro His Leu Ala Asn Leu Ala Ala Pro Ser Phe Pro Lys 690 695 700

Thr Ala Thr Thr Thr Pro Gly Phe Val Asp Thr Arg Lys Ser Phe Cys 705 710 715 720

Pro Ala Pro Leu Pro Pro Ala Thr Asp Gly Ser Ile Ser Ala Pro Pro 725 730 735

Ser Val Cys Ser Asp Pro Asp Cys Glu Gly His Arg Cys Glu Asn Gly 740 745 750

Val Tyr Asp Pro Gin Gin Asp Asp Gly Asp Glu Ser Ala Asp Glu Asp 755 760 765

Ser Cys Ser Glu His Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser Thr Asn Gin Lys 770 775 780

Glu Gly Lys Tyr Cys Asp Cys Cys Tyr Cys Glu Phe Phe Gly His Gly 165 785 790 795 800

Gly Pro Pro Ala Ala Pro Thr Ser Arg Asn Tyr Ala Glu Met Arg Glu 805 B10 815

Lys Leu Arg Leu Arg Leu Thr Lys Arg Lys Glu Glu Gin Pro Lys Lys 820 825 830

Met Asp Gin Ile Ser Glu Arg Glu Ser Vai Vai Asp His Arg Arg Vai 835 840 845 Glu Asp Leu Leu Gin Phe Ile Asn Ser Ser Glu Thr Lys Pro Vai Ser 850 855 860 Ser Thr Arg Ala Ala Lys Arg Ala Arg His Lys Gin Arg Lys Leu Glu 865 87 0 875 880 Glu LyS Ala Arg Leu Glu Ala Glu Ala Arg Ala Arg Glu His Leu His 885 890 895 Leu Gin Glu Glu Gin Arg Arg Arg Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu 900 905 910 Glu Glu Asp Arg Phe Lys Glu Glu Phe Glti Arg Leu Gin Glu Leu Gin 915 920 925 Lys Leu Arg Ala Vai Lys Lys Lys Lys Lys Glu Arg pro Ser Lys Asp 930 935 940 Cys Pro Lys Leu Asp Met Leu Thr Arg Asn Phe Gin Ala Ala Thr Glu 945 950 955 960 Ser Vai Pro Asn Ser Gly Asn Ile His Asn Gly Ser Leu Glu Gin Thr 965 970 975 Glu Glu Pro Glu Thr Ser Ser His Ser Pro Ser Arg His Met Asn His 980 985 990 Ser Glu Pro Arg Pro Gly Leu Gly Ala Asp Gly Asp Ala Ala Asp Pro 995 1000 1005 Vai Asp Thr Arg Asp Ser Lys Phe Leu Leu Pro Lys Glu Vai Asn Gly 1010 1015 1020 Lys Gin His Glu Pro Leu Ser Phe Phe Phe Asp lie Met Gin His His 1025 1030 1035 1040 Lys Glu Gly Asn Gly Lys Gin Lys Leu Arg Gin Tht Ser Lys Ala Ser 1045 1050 1055 Ser Glu Pro Ala Arg Arg Pro Thr Glu Pro Pro Lys Ala Thr Glu Gly 1060 1065 1070 Gin Ser Lys Pro Arg Ala Gin Thr Glu Ser Lys Ala Lys Vai Vai Asp 1075 1080 1085 Leu Met Ser Ile Thr Glu Gin Lys Arg Glu Glu Arg Lys Vai Asn Ser 1090 1095 1100 Asn Asn Asn Asn Lys Lys Gin Leu Asn His Ile Lys Asp Glu Lys Ser 1105 1110 1115 1120 Asn Pro Thr Pro Met Glu Pro Thr Ser Pro Gly Glu His Gin Gin Asn 1125 1130 1135 Ser Lys Leu Vai Leu Ala Glu Ser Pro Gin Pro Lys Gly Lys Asn Lys 166 1140 1145 1150

Lys Asn Lys Lys Lys Lys Gly Asp Arg Vai Asn Asn Ser Ile Asp Gly 1155- 1160 1165 val Ser Leu Leu Leu Pro Ser Leu Gly Tyr Asn Gly Ala Ile Leu Ala 1170 1175 1180

His Cys Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Cys Ala Ala Ser Ala 1185 1190 1195 1200

Ser Gin Val Val Gly ile Thr Asp Asp Val Phe Leu Pro Lys Asp ile 1205 1210 1215

Asp Leu Asp Ser Val Asp Met Asp Glu Thr Glu Arg Glu Val Glu Tyr 1220 1225 1230

Phe Lys Arg Phe Cys Leu Asp Ser Ala Arg Gin Thr Arg Gin Arg Leu 1235 1240 1245

Ser Ile Asn Trp Ser Asn Phe Ser Leu Lys Lys Ala Thr Phe Ala Ala 1250 1255 1260

His 1265

<210> 70 <211> 392 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 167

Met Gly Ser Leu Ser Thr Ala Asn Vai Glu Phe Cys Leu Asp Val Phe 1 5 10 15 Lys Glu Leu Asn Ser Asn Asn Ile Gly Asp Asn Ile Phe Phe Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Leu Leu Tyr Ala Leu Ser Met Vai Leu Leu Gly Ala Arg Qly 35 40 45 Glu Thr Ala Glu Gin Leu Glu Lys val Leu HiS Phe Ser His Thr Val 50 55 60 Αερ Ser Leu Lys Pro Gly Phe Lys Asp Ser Pro Lys Cys Ser Gin Ala 65 70 75 80 Gly Arg Ile His Ser Glu Phe Gly Val Glu Phe Ser Gin Ile Asn Gin 85 90 95 Pro Asp Ser Asn Cys Thr Leu Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Gly Thr 100 105 110 Lys Thr Met Ala Phe His Gin Gin Tyr Leu Ser Cys Ser Glu Lys Trp 115 120 125 Tyr Gin Ala Arg Leu Gin Thr Vai Asp Phe Glu Gin Ser Thr Glu Glu 130 135 140 Thr Arg Lys Met Ile Asn Ala Trp Val Glu Asn Lys Thr Asn Gly Lys 145 150 155 160 val Ala Asn Leu Phe Gly Lys Ser Thr Ile Asp Pro Ser Ser Val Met 165 170 175 168

Val Leu Vai Asn Ile Ile Tyr Phe Lys Gly Gin Arg Gin Asn Lys Phe 180 185 190

Gin Val Arg Glu Thr Val Lys Ser Pro Phe Gin Leu Ser Glu Gly Lys 195 200 205

Asn Val Thr Val Glu Met Met Tyr Gin Ile Gly Thr Phe Lys Leu Ala 210 215 220

Phe Val Lys Glu Pro Gin Met Gin Val Leu Glu Leu Pro Tyr Val Asn 225 230 235 240

Asn Lys Leu Ser Met Ile Ile Leu Leu Pro Val Gly Ile Ala Asn Leu 245 250 255

Lys Gin ile Glu Lys Gin Leu Asn Êer Gly Thr Phe His Glu Trp Thr 260 265 270

Ser Ser Ser Asn Met Met Glu Arg Glu Val Glu Val His Leu Pro Arg 275 280 285

Phe Lys Leu Glu Ile Lys Tyr Glu Leu Asn Ser Leu Leu Lys Pro Leu 290 295 300

Gly val Thr Asp Leu Phe Asn Gin Val Lys Ala Asp Leu Ser Gly Met 305 310 315 320

Ser Pro Thr Lys Gly Leu Tyr Leu Ser Lys Ala Ile His Lys Ser Tyr 325 330 335

Leu Asp Val Ser Glu Glu Gly Thr Glu Ala Ala Ala Ala Thr Gly Asp 340 345 35o

Ser ile Ala Val Lys Ser Leu Pro Met Arg Ala Gin phe Lys Ala Asn 355 360 365

His Pro Phe Leu Phe Phe Ile Arg His Thr His Thr Asn Thr Ile Leu 370 375 330

Phe Cys Gly Lys Leu Ala Ser Pro 385 390

<210> 71 <211> 793 <212> PRT <213> Homo sapiens 169 < 4 Ο Ο > 71 170

Met Met Ala Ala Leu Tyr H O Ser Thr Asp Leu Ser Gly Ala ser Ser 1 5 10 15 Ser Ser Leu Pro Ser Ser Pro Ser Ser Ser Ser Pro Asn Glu Val Met 20 25 30 Ala Leu Lys Asp vai Arg Glu Val Lys Glu Glu Asn Thr Leu Asn Glu 35 40 45 Lys Leu Phe Leu Leu Ala Cys Asp Lys Gly Asp Tyr Tyr Met Val Lys 50 55 60 Lys ile Leu Glu Glu Asn Ser Ser Gly Asp Leu Asn Ile Asn Cys Val 65 70 75 80 Asp Val Leu Gly Arg Asn Ala Val Thr Ile Thr Ile Glu Asn Glu Asn 85 90 95 171

Leu Afip ile Leu Gin Leu Leu Leu Asp Tyr Gly Cys Gin Ser Ala Asp 100 105 110

Ala Leu Leu Vai Ala Ile Asp Ser Glu Vai Vai Gly Ala Vai Asp He 115 120 125

Leu Leu Asn His Arg Pro Lys Arg Ser Ser Arg Pro Thr Ile Vai Lys 130 135 140

Leu Met Glu Arg Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Ser Thr Thr Met Asp Vai 145 150 155 160

Ala Pro Vai Ile Leu Ala Ala His Arg Asn Asn Tyr Glu Ile Leu Thr 165 170 175

Met Leu Leu Lys Gin Asp Vai Ser Leu Pro Lys Pro His Ala Vai Gly 180 185 190

Cys Glu Cys Thr Leu Cys Ser Ala Lys Asn Lys Lys Asp Ser Leu Arg 195 200 205 Kís Ser Arg Phe Arg Leu Asp ile Tyr Arg Cys Leu Ala ser Pro Ala 210 215 220

Leu Ile Met Leu Thr Glu Glu Asp Pro Ile Leu Arg Ala Phe Glu Leu 225 230 235 240

Ser Ala Asp Leu Lys Glu Leu Ser Leu Vai Glu Vai Glu Phe Arg Asn 245 250 255

Asp Tyr Glu Glu Leu Ala Arg Gin Cys Lys Met Phe Ala Lys Asp Leu 260 265 270

Leu Ala Gin Ala Arg Asn Ser Arg Glu Leu Glu Vai Ile Leu Asn His 275 280 285

Thr Ser Ser Asp Glu Pro Leu Asp Lys Arg Gly Leu Leu Glu Glu Arg 290 295 300

Met Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Asn Gin Lys Glu 305 310 315 320

Phe vai Ser Gin Ser Asn Cys Gin Gin Phe Leu Asn Thr Vai Trp Phe 325 330 335

Gly Gin Met Ser Gly Tyr Arg Arg Lys Pro Thr Cys Lys Lys Ile Met 340 345 350

Thr Vai Leu Thr Vai Gly Ile Phe Trp Pro Vai Leu Ser Leu Cys Tyr 355 360 365

Leu Ile Ala Pro Lys Ser Gin Phe Gly Arg lie Ile Ris Thr Pro Phe 370 375 380

Met Lys Phe Ile Ile His Gly Ala Ser Tyr Phe Thr Phe Leu Leu Leu 385 390 395 400

Leu Asn Leu Tyr Ser Leu Vai Tyr Asn Glu Asp Lys Lys Asn Thr Met 405 410 415

Gly Pro Ala Leu Glu Arg Ile Asp Tyr Leu Leu Ile Leu Trp He Ile 420 425 430

Gly Met Ile Trp Ser Asp Ile Lys Arg Leu Trp Tyr Glu Gly Leu Glu 435 440 445 172

Asp Phe Leu Glu Glu Ser Arg Asn Gin Leu Ser Phe Vai Met Asn Ser 450 45$ 460

Leu Tyr Leu Ala Thr Phe Ala Leu Lys Vai Vai Ala His Asn Lys Phe 465 470 475 480

His Asp Phe Ala Asp Arg Lys Asp Trp Asp Ala Phe His Pro Thr Leu 485 490 495

Vai Ala Glu Gly Leu Phe Ala Phe Ala Asn Vai Leu Ser Tyr Leu Arg 500 505 510

Leu Phe Phe Met Tyr Thr Thr Ser Ser Ile Leu Gly Pro Leu Gin Ile 515 520 525

Ser Met Gly Gin Met Leu Gin Asp Phe Gly Lys Phe Leu Gly Met Phe 530 535 540

Leu Leu Vai Leu Phe Ser Phe Thr Xle Gly Leu Thr Gin Leu Tyr Asp 545 550 555 560

Lys Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Gin Lys Asp Cys Vai Gly Ile Phe Cys 565 570 575

Glu Gin Gin Ser Asn Asp Thr Phe His Ser Phe Ile Gly Thr Cys Phe 580 ' 585 590

Ala Leu Phe Trp Tyr Ile Phe Ser Leu Ala His Vai Ala Ile Phe Vai 595 600 605

Thr Arg Phe Ser Tyr Gly Glu Glu Leu Gin Ser Phe Vai Gly Ala Vai 610 615 620

Ile Vai Gly Thr Tyr Asn Vai Vai Vai Vai Ile Vai Leu Thr Lys Leu 625 630 635 640

Leu Vai Ala Met Leu His Lys Ser Phe Gin Leu Ile Ala Asn His Glu 645 650 655

Asp Lys Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Leu Ser Tyr Phe 660 66S 670

Asp Asp Lys Cys Thr Leu Pro Pro Pro Phe Asn Ile Ile Pro Ser Pro 675 680 685

Lys Thr Ile Cys Tyr Met Ile Ser Ser Leu Ser Lys Trp Ile Cys Ser 690 695 700

His Thr Ser Lys Gly Lys Vai Lys Arg Gin Asn Ser Leu Lys Glu Trp 705 710 715 720

Arg Asn Leu Lys Gin Lys Arg Asp Glu Asn Tyr Gin Lys Vai líet Cys 725 730 735

Cys Leu Vai His Arg Tyr Leu Thr Ser Met Arg Gin Lys Met Gin Ser 740 745 750

Thr Asp Gin Ala Thr Vai Glu Asn Leu Asn Glu Leu Arg Gin Asp Leu 755 760 765

Ser Lys Phe Arg Asn Glu lie Arg Asp Leu Leu Gly Phe Arg Thr Ser 770 775 780

Lys Tyr Ala Met Phe Tyr Pro Arg Asn 785 790 173 <210 > 72 <211 > 982 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 72 174

Met Ala Gin Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn Vai Asn Ala Pro Tyr Arg Asp 15 10 15

Arg Ile Pro Leu Arg lie Vai Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser 20 25 30

Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Vai Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Vai 35 40 45

Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu He Tyr Phe Lys Ile Asn He Asn 50 55 ¢0

Cys He Asp Pro Leu Gly Arg Thr Ala Leu Leu Ile Ala Ile Glu Asn 65 70 75 B0

Glu Asn Leu Glu Leu lie Glu Leu Leu Leu Ser Phe Asn Vai Tyr Vai 85 90 95

Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu Vai Vai Gly Ala Vai 100 105 110

Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys Pro Ser Gly Glu Lys Gin Vai Pro 115 120 125

Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gin Phe Ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr 130 135 140

Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu 145 150 155 160

Leu Vai Gin Lys Gly Vai Ser Vai Pro Arg Pro His Glu Vai Arg Cys 165 170 175

Asn Cys Vai Glu Cys Vai Ser Ser Ser Asp Vai Asp Ser Leu Arg His 180 185 190

Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu 195 200 205

Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro Phe Leu Thr Ala Phe Gin Leu Ser 210 215 220

Trp Glu Leu Gin Glu Leu Ser Lys Vai Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu 225 230 235 240

Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gin Cys Lys Gin Phe Ala Lys Asp Leu Leu 245 250 255

Asp Gin Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg 260 265 270

Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gin ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg 275 280 285

Leu Lys Leu Ala He Lys Tyr Arg Gin Lys Glu Phe Vai Ala Gin Pro 290 295 300

Asn Cys Gin Gin Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly 175 305 310 315 320

Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Vai Lys Met Vai Thr Cys Phe Ile IXe 325 330 335

Gly Leu Leu Phe Pro Vai Phe Ser Vai Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys 340 345 350

Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys 355 360 365

His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser 370 375 380

Gin His Ile Asp Arg Ser Asp Leu Asn Arg Gin Gly Pro Pro Pro Thr 335 390 395 400

Ile Val Glu Trp Met Ile Leu Pro Trp Vai Leu Gly Phe Ile Trp Gly 405 410 415

Glu Ile Lys Gin Met Trp Asp Gly Gly Leu Gin Asp Tyr Ile His Asp 420 425 430

Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Val Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr 435 440 445

Ile Ser Leu Lys Ile val Ala Phe Val Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro 450 455 460

Arg Glu Ser Trp Asp Met Trp His Pro Thr Leu val Ala Glu Ala Leu 465 470 475 480

Phe Ala He Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe 485 490 495

Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Met 500 505 510

Leu Leu Asp ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr cys Leu val Leu Leu 515 520 525

Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gin Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr 530 535 540

Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly ile Arg Cys Glu Lys Glu Asn Asn Ala 545 550 555 560

Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gin Ser Leu Phe Trp ser Ile Phe 565 570 575

Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Val Thr Asn Val Lys Ala Gin His Glu Phe 580 585 590

Thr Glu phe Val Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn val ile Ser 595 600 605

Leu Val Val Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr 610 615 620

Gin Leu Ile Ala Asp His Ala Asp Ile Glu Trp Lys Phe Ala Arg Thr 625 630 635 640

Lys Leu Trp Met Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Gly Thr Leu Pro Thr Pro 645 650 655

Phe Asn Val Ile Pro Ser Pro Lys Ser Leu Trp Tyr Leu ile Lys Trp 176 660 665 670

Ile Trp Thr His Leu Cys Lys Lys Lys Met Arg ^g Lys Pro Glu Ser 675 6B0 685

Phe Gly Thr Ile Gly Vai Arg Thr Gin His Arg Arg Ala Ala Asp Asn 690 695 700

Leu Arg Arg His His Gin Tyr Gin Vai Ile Met Arg Asn Leu Vai Lys 705 710 715 720

Arg Tyr Vai Ala Ala Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu 725 730 735

Thr Glu Glu Asn Phe Lys Glu Leu Lys Gin Asp Ile Ser Ser Phe Arg 740 745 750

Phe Glu Vai Leu Gly Leu Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gin 755 760 765

Ser Ala Asn Ala Ser Lys Glu Ser Ser Asn ser Ala Asp Ser Asp Glu 770 775 780

Lys'Ser Asp Ser Glu Gly Asn Ser Lys Asp Lys Lys Lys Asn Phe Ser 785· 790 795 800

Leu Phe Asp Leu Thr Thr Leu He His Pro Arg Ser Ala Ala Ile Ala 805 810 815

Ser Glu Arg His Asn Ile Ser Asn Gly Ser Ala Leu Vai Vai Gin Glu 820 825 830

Pro Pro Arg Glu Lys Gin Arg Lys Vai Asn Phe Vai Thr Asp Ile Lys 835 840 845

Asn Phe Gly Leu Phe His Arg Arg Ser Lys Gin Asn Ala Ala Glu Gin 850 855 860

Asn Ala Asn Gin Ile Phe Ser Vai Ser Glu Glu Vai Ala Arg Gin Gin 865 870 875 880

Ala Ala Gly Pro Leu Glu Arg Asn Ile Gin Leu Glu Ser Arg Gly Leu 885 890 895

Ala Ser Arg Gly Asp Leu Ser Ile Pro Gly Leu Ser Glu Gin Cys Vai 900 905 910

Leu Vai Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp Thr Leu Gly Leu Gin vai 915 920 925

Gly Lys Arg Vai Cys Pro Phe Lys Ser Glu Lys Vai Vai Vai Glu Asp 930 935 940

Thr Vai Pro Ile He Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser

945 950 9S5 gfiO

Ser Ile Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp Thr Vai Thr His Glu Asp 965 970 975

Tyr Vai Thr Thr Arg Leu 980 177

<210> 73 <211> 930 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 73 178

Met Ser Gin Ser Pro Arg Phe Vai 1 5

Ala Ala Pro Gly Ala Gly Thr Arg 20

Leu Met Asp Glu Leu Gly Asp Asp 35 40

Pro Tyr Gly Tyr Tyr Pro Ser Phe 50 55

Bis Arg Arg Gin Thr Ile Leu Arg 65 70

Arg Gly Pro Ala Tyr Met Phe Asn 85

Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala 100

Vai Arg Lys Met Leu Glu Glu Cys 115 120

Asp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu 130 135

Leu Glu Ile Thr Glu Leu Leu Leu 145 150

Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile 165

Glu Ala Ile Leu Asn His Pro Ala 180

Thr Ser Pro Ser Gin Ser Glu Leu 195 200

Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser 210 215

Ala Ala His Cys Gin Glu Tyr Glu 225 230

Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His 245

Cys Ser Gin Lys Gin Lys His Asp 260

Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala 275 280

Ser Glu Asp Pro Vai Met Thr Ala 290 295

Vai Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu 305 310

Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe Vai 325

Thr Arg Arg Gly Gly Ser Leu Lys 10 15

Arg Asn Glu Ser Gin Asp Tyr Leu 25 30

Gly Tyr Pro Gin Leu Pro Leu Pro 45

Arg Gly Asn Glu Asn Arg Leu Thr 60

Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala Asn 75 80

Asp His Ser Thr Ser Leu Ser Ile 90 95

Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Vai 105 110

His Ser Leu Asn Vai Asn Cys Vai 125

Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu His 140

Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Vai 155 160

Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Vai 170 175

Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala 185 190

Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr 205

His Asp Vai Thr Pro Ile Ile Leu 220

Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys 235 240

Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Thr Glu 250 255

Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg 265 270

Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser 285

Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala 300

Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu 315 320

Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg 330 335 179

Asn Thr Glu Glu Vai Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Ala Glu Thr Arg 340 345 350

Gin Pro Gly Asp Phe Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala 355 360 365

Ile Lys Tyr Glu vai Lys Lys Phe vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin 370 375 380

Gin Leu Leu Ser ile Trp Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin 385 350 395 400

Thr Met Ala Vai Lys Phe Leu Vai Vai Leu Ala Vai Ala Ile Gly Leu 405 410 415

Pro Phe Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly 430 425 430

Lys He Leu Arg Gly Pro Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser 435 440 445

Phe Thr Ile Phe Leu Gly Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe 450 455 460

Glu Gly Thr Lys Leu Leu Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Arg 465 470 475 480

Gin Leu Phe Arg Met Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu 485 490 495

Ile Ile Ser Trp vai Ile Gly Met ile Trp Ala Glu cys Lys Glu Ile 500 SOS 510

Trp Thr Gin Gly Pro Lys Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu 515 520 525

Asp Phe Gly Met Leu Ala Ile Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg phe S30 535 540

Met Ala Phe Trp His Ala ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn 545 S50 555 560

Asp Thr Leu Lys Asp Leu Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys 565 570 575

Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg Ile Lys Trp Asp Pro Thr Asp Pro Gin Ile 580 585 590

Ile Ser Glu Gly Leu Tyr Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg 595 600 605

Ile Ala Tyr Ile Leu Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile 610 615 620

Ser Leu Gly Arg Thr Vai Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Xle Phe 625 630 635 640

Ile Met Vai Phe vai Ala Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser 645 650 655

Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu 660 665 670

Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys 675 680 685 180

Ser Vai Vai Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe lie Glu Asn Ile Gly Tyr 690 695 700

Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu Asn 705 710 715 720

Met Leu Ile Ala Met Ile Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp 725 730 735

Ala Asp Vai Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr 740 745 750

Phe Glu Glu Gly Arg Thr Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser 755 760 765

Pro Lys Ser Leu Leu Tyr Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Met Cys 770 775 760

Glu Leu He Gin Gly Gin Lys Gin Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met 785 790 795 800

Asn Lys Arg Asn Glu Glu Lys Lys Phe Gly Ile Ser Gly Ser His Glu 805 810 815

Asp Leu Ser Lys Phe Ser Leu Asp Lys Asn Gin Leu Ala His Asn Lys 820 825 830

Gin Ser Ser Thr Arg Ser Ser Glu Asp Tyr His Leu Asn Ser Phe Ser 835 840 845

Asn Pro Pro Arg Gin Tyr Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys Arg 850 855 860

Tyr Vai Leu Gin Ala Gin Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu 865 870 875 880

Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Axg Tyr Glu 885 890 895

Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile 900 905 910

Arg Lys Leu Gly Glu Arg Leu Ser Leu Glu Pro Lys Leu Glu Glu Ser 915 920 925

Arg Arg 930 <210> 74 181

<211> 826 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74 182

Pro Ser Gly Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Phe Ala Leu Gly Gly Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Ser Asn Ala Ser Cys Vai Gly Gly Vai Leu Trp Gin Arg 20 25 30 Ar 3 Leu Arg Arg Leu Ala Glu Ala Leu Asn Phe Pro Pro ttis Leu His 35 40 45 Pro Gly Arg Ser Glu Glu Asp Arg Vai Arg Asn Glu Tyr Glu Glu Ser 50 55 60 183

Gin Trp Thr Gly Glu Arg Asp Thr Gin Ser Ser Thr vai ser Thr Thr 65 70 75 80

Glu Ala Glu Pro Tvr Tyr Arg Ser Leu Arg Asp Phe Ser Pro Gin Leu 85 90 95

Pro Pro Thr Gin Glu Glu Vai Ser Tyr Ser Arg Gly Phe Thr Gly Glu 100 105 110

Asp Glu Asp Met Ala Phe Pro Gly His Leu Tyr Asp Glu vai Glu Arg 115 120 125

Thr Tyr Pro Pro Ser Gly Ala Trp Gly Pro Leu Tyr Asp Glu vai Glti 130 135 140

Met Gly Pro Trp Asp Leu His Trp Pro Glu Asp Thr Tyr Gin Asp Pro 145 150 155 160

Arg Gly Ile Tyr Asp Gin Vai Ala Gly Asp Leu Asp Thr Leu Glu Pro 165 170 175

Asp Ser Leu Pro Phe Glu Leu Arg· Gly His Leu Vai Trp Gly Phe Asn 180 185 190

His Vai Ser Gin Ala Gly Leu Lys Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro 195 200 205

Alo Ser Ala Ser Gin Ser Ala Glu. Ile Thr Glu Ser His Ser Vai Vai 210 215 220

Gin Vai Gly Vai Gin Trp Arg Tyr' Phe Gly Ser Leu His Pro Leu Pro 225 230 235 240

Pro Gly Ser Arg Asp Ser Leu Ala Ser Ala Ser Arg Jle Ala Gly Ile 245 250 255

Thr Ala Pro Trp Glu Ala Glu Vai Ser Arg Ser Pro Gin Gly Thr Gin 260 265 270

Asp Ser Pro Vai Thr Arg ser Gly Pro Pro Ser Arg Gly Trp Gin Ser 275 280 285

Leu Ser Phe Asp Gly Gly Ala Phe His Leu Lys Gly Thr Gly Glu Leu 290 295 300

Thr Arg Ala Leu Leu Vai Leu Arg Leu Cys Ala Trp Pro Pro Leu Vai 305 310 315 320

Thr His Gly Leu Leu Leu Gin Ala Trp Ser Arg Arg Leu Leu Gly Ser 325 330 335

Arg Leu Ser Gly Ala Phe Leu Arg Ala Ser Vai Tyr Gly Gin Phe Vai 340 345 350

Ala Gly Glu Thr Ala Glu Glu Vai Lys Gly Cys Vai Gin Gin Leu Arg 355 360 365

Thr Leu Ser Leu Arg Pro Leu Leu Ala Vai Pro Thr Glu Glu Glu Pro 370 375 380

Asp Ser Ala Ala Lys Arg Met Arg Leu His His Vai Gly Gin Ala Gly 385 390 395 400

Leu Glu Leu Leu Thr Pro Ala Ala Ser Gly Ser vai Ala Gin Ala Gly 405 410 415 184

Val Gin Trp Arg Gin Ser Ser Asp 420

Ala Ser Arg Ser Ser Leu Leu Gin 435 440

Gly Arg Leu Gin Léu Pro Ala Gin 450 455

Gly Arg Gly Ser Met Lys Ala Lys 465 470

Ala Ser Gin Gly Gin Glu Thr Ile 4S5

Ala Leu Trp Lys Ala Glu Pro Gly 500

Gin Asn Lys Ser Gin Tyr Val Thr 515 520

Arg Ser Leu Glu Asn Leu Gin Val 530 535

Gin His Leu Arg Ala Ser Leu Ser ' 545 550

Ala Gly Thr Ser Thr Ser Gly Pro 565

His Ser Arg Leu Jíis Arg Val Ala 580

Arg Leu Leu Val Asp Ala Glu Tyr 595 600

Leu Leu Val Ala Ala Leu Ala Val 610 615

Gly Pro Trp Val Trp Asn Thr Tyr 625 630

Glu Arg Leu Gly Arg Asp Ala Glu 645

Phe Gly Val Lys Leu Val Arg Gly 660

Val Ala Gin Leu His Gly Met Glu 675 680

Ala Thr Ser Glu Leu Asn Arg Ala 690 695

Leu Glu Leu Met Leu Thr His Val 705 710

Leu Met Val Ala Ser His Asn Glu 725

Arg Met Trp Glu Leu Gly lie Pro 740

Gin Leu Leu Gly Met Cys Asp His 755 760

Arg Gly Gly Gly Asn Gin Ala Ala 425 430 Glu Ala Ala Phe Ser Pro Pro Cys 445 Pro Ala Ser Arg His Gly Ala Arg 460 Ser Leu Thr Ser Arg His Leu Leu 47 S 480 Ile Lys Thr Lys Val Arg Ile Pro 490 495 Gin His Ser Lys Thr Pro Ser Gin 505 510 Thr Leu Trp Glu Ala Asp Val Gly 525 Ser.' Cys Leu Asn Ala Glu Gin Asn 540 Arg Leu His Arg Val Thr Pro Pro 555 560 Pro Ser Ala Ala Cys Ile Gly Trp 570 575 Gin Tyr Ala Arg Ala Gin His Val 585 590 Thr Ser Leu Asn Pro Ala Leu Ser 605 Arg Trp Asn Ser Pro Gly Glu Gly 620 Gin Ala Cys Leu Lys Asp Thr Phe 635 640 Ala Ala His Arg Ala Gly Leu Ala 650 655 Ala Tyr Leu Asp Lys Glu Arg Ala 665 670 ASp Pro Thr Gin Pro Asp Tyr Glu 685 Ser Pro Phe Ser Tyr Ser Arg Cys 700 Ala Arg His Gly Pro Met Cys His 715 720 Glu Ser Val Arg Gin Ala Thr Lys 730 735 Leu Asp Gly Thr val Cys Phe Gly 745 750 Val Ser Leu Ala Leu Gly Gin Ala 765 185 185 Gly lyr Vai Vai Tyr Lys Ser 770 775 Ile Pro Tyr Leu Ile Arg Arg 785 7S0 Gly Ala Arg Arg Glu Gin Glu 805 Leu Leu Pro Gly Cys Arg Arg 820 <210> 75 <211> 39 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 75

Ile Pro Tyr Gly Ser Leu Glu Glu Vai 780

Ala Gin Glu Asn Arg Ser Vai Leu Gin 785 800

Leu Leu Ser Glu Glu Leu Trp Arg Arg 810 815

Ile Pro His 825

Ser Cys Ser Vai Thr Leu Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asp Leu Gly Leu 1 5io 15

Leu Gin Pro Leu Pro Pro Lys Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser phe 20 25 30

Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg 35

<210> 76 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 186 GLu Met Glu Phe Asn Cys Glu Ser Cys Ser vai Thr Leu Ala Gly Vai 1 5 10 15 Gin Trp Arg Asp Leu Gly Leu Leu Gin Pro Leu Pro Pro Lys Phe Lys 20 25 30 Axg Phe Ser Cys Leu Ser Phe Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg 35 40 45

<210> 77 <211> 810 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 77 187

Met Cys Pro Gly Ile Pro Gly Pro Arg Ala Glu Ala Ala Vai Gly Thr 1 5 10 15 Thr His Pro Phe Ser Ser Pro Gly Ala Trp Leu Gly Ser Gly Ser Gly 20 25 30 Ser Gly Pro Vai Gly Ala Pro Pro Pro Ser Pro Gly Leu Pro Pro Ser 35 40 45 Trp Ala Ala Met Met Ala Ala Leu Tyr Pro Ser Thr Asp Leu Ser Gly 50 55 60 Ala Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Ser Pro Ser Ser Ser Ser Pro Asn 6S 70 75 80 188

Glu Vai Met Ala Leu Lys Asp Vai Arg Glu Vai l.ys Glu Glu Asn Thr 85 90 95

Leu Asn Glu Lys Leu Phe Leu Leu Ala Cys Asp Lys Gly Asp Tyr Tyr 100 105 110

Met Vai Lys Lys He Leu Glu Glu Asn Ser Ser Gly Asp Leu Asn He 115 120 125

Asn Cys Vai Asp Vai Leu Gly Arg Asn Ala Vai Thr Xle Thr Ile Glu 130 135 140

Asn Glu Asn Leu Asp Ile Leu Gin Leu Leu Leu Asp Tyr Gly Cys Gin 145 150 155 16o

Lys Leu Met Glu Arg Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Ser Thr Thr Met Asp 165 170 175

Vai Ala Pro Vai Ile Leu Ala Ala Hls Arg Asn Asn Tyr Glu Ile Leu 180 1ÔS 190

Thr Met Leu Leu Lys Gin Asp Vai Ser Leu Pro Lys Pro His Ala Vai 195 200 205

Gly Cys Glu Gys Thr Leu Cys Ser Ala Lys Asn Lys Lys Asp Ser Leu 210 215 220

Arg His Ser Arg Phe Arg Leu Asp Ile Tyr Arg Cys Leu Ala ser Pro 225 230 235 240

Ala Leu Ile Met Leu Thr Glu Glu Asp Pro Ile Leu Arg Ala phe Glu 245 250 255

Leu Ser Ala Asp Leu Lys Glu Leu Ser Leu Vai Glu Vai Glu Phe Arg 260 265 270

Asn Asp Tyr Glu Glu Leu Ala Arg Gin Cys Lys Met Phe Ala Lys Asp 275 280 285

Leu Leu Ala Gin Ala Arg Asn Ser Arg Glu Leu Glu Vai Ile Leu Asn 290 295 300

His Thr Ser Ser Asp Glu Pro Leu Asp Lys Arg Gly Leu Leu Glu Glu 305 310 315 320

Arg Met Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Asn Gin Lys 325 330 335

Glu Phe Vai Ser Gin Ser Asn Cys Gin Gin Phe Leu Asn Thr vai Trp 340 345 350

Phe Gly Gin Met Ser Gly Tyr Arg Arg Lys Pro Thr Cys Lys Lys Ile 355 360 365

Met Thr Vai Leu Thr Vai Gly Ile Phe Trp Pro Vai Leu Ser Leu Cys 370 375 380

Tyr Leu Ile Ala Pro Lys Ser Gin Phe Gly Arg Ile Ile His Thr Pro 385 390 395 400

Phe Met Lys Phe Ile Ile His Gly Ala Ser Tyr Phe Thr Phe Leu Leu 405 410 415

Leu Leu Asn Leu Tyr Ser Leu Vai Tyr Asn Glu Asp Lys Lys Asn Thr 420 425 430 189

Met Gly ' Pro Ala Leu Glu Arg Ile Asp Tyr Leu Leu Ile Leu Trp Ile 435 440 445 Ile Gly Met Ile Trp Ser Asp Ile Lys Arg Leu Trp Tyr Glu Gly Leu 450 455 460 Glu Asp Phe Leu Glu Glu Ser Arg Asn Gin Leu Ser Phe Val Met Asn 465 470 475 480 Ser Leu Tyr Leu Ala Thr Phe Ala Leu Lys Vai Vai Ala HÍS Asn Lys 485 490 495 Phe His Asp Phe Ala Asp Arg Lys Asp Trp Asp Ala Phe His Pro Thr 500 505 510 Leu Vai Ala Glu Gly Leu Phe Ala Phe Ala Asn ValLeu Ser Tyr Leu 515 520 525 Arg Leu Phe Phe Met Tyr Thr Thr ser Ser Ile Leu Gly Pro Leu Gin 530 535 540 Ile Ser Met Gly Gin Met Leu Gin Asp Phe Gly Lys Phe Leu Gly Met 545 550 5SS 560 Phe Leu Leu Vai Leu Phe Ser Phe Thr Ile Gly Leu Thr Gin Leu Tyr S65: 570 575- Asp Lys Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Gin Lys Asp Cys val Gly Ile Phe 580 585 590 Cys Glu Gin Gin Ser Asn Asp Thr Phe His Ser Phe Ile Gly Thr Cys 595 600 605 Phe Ala Leu Phe Trp Tyr Ile Phe Ser Leu Ala His Val Ala Ile Phe 610 615 620 Vai Thr Arg Phe Ser Tyr Gly Glu Glu Leu Gin Ser Phe Val Gly Ala 625 630 635 640 Vai Ile Vai Gly Thr Tyr Asn Vai Vai vai Vai Ile Val Leu Thr Lys 645 650 655 Leu Leu Vai Ala Met Leu His Lys Ser Phe Gin Leu Ile Ala Asn His 660 665 670 Glu Asp Lys Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Leu ser Tyr 675 680 685 Phe Asp Asp Lys Cys Thr Leu Pro Pro Pro Phe Asn ile Ile Pro Ser 690 695 700

Pro Lys Thr Ile Cys Tyr Met Ile Ser Ser Leu Ser Lys Trp He Cys 705 710 715 720

Ser Kis Thr Ser Lys Gly Lys Vai Lys Arg Gin Asn Ser Leu Lys Glu 725 730 735

Trp· Arg Asn Leu Lys Gin Lys Arg Asp Glu Asn Tyr Gin Lys Vai Met 740 745 750

Cys Cys Leu Vai His Arg Tyr Leu Thr Ser Met Arg Gin Lys Met Gin 755 760 765

Ser Thr Asp Gin Ala Thr Vai Glu Asn Leu Asn Glu Leu Arg Gin Asp 770 775 700 190

Leu Ser Lys Phe Arg Asn Glu Ile Arg Asp Leu Leu Gly Phe Arg Thr 78S 790 795 800

Ser Lys Tyr Ala Met Phe Tyr Pro Arg Asn 805 S10

<210> 78 <211> 876 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 78 191

Met Ser Arg Gly Asn Glu Asn Arg Leu Thr His Arg Arg Gin Thr Ile 1 5 10 15 Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala Asn Arg Gly Pro Ala Tyr Met 20 25 30 phe Asn Asp His Ser Thr Ser Leu Ser Ile Glu Glu Glu Arg Phe Leu j 35 40 45 Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Vai Val Arg Lys Met Leu Glu 50 55 60 Glu Cys His Ser Leu Asn Vai Asn Cys Val Asp Tyr Met Gly Gin Asp 65 70 75 80 Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu His Leu Glu Ile Thr Glu Leu 85 90 95 Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Val Gly Asp Ala Leu Leu Leu 100 105 110 Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Val Glu Ala Ile Leu Asn His 115 120 125 Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala Thr Ser Pro Ser Gin Ser 130 135 140 Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg 145 150 155 160 Phe Ser His Asp Vai Thr Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Cys Gin Glu 165 170 175 Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg 180 185 190 Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Thr Glu Cys Ser Gin Lys Gin Lys 195 200 205 His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg Ile Asm Ala Tyr Lys Gly 210 215 220 Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Val Met 225 230 235 240 Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Val Leu Ala Asn Ile Glu 245 250 255 Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp 260 265 270

Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg Asn Thr Glu Glu Vai Glu 192 275 280 285

Ala Ile Leu Asn 61 y Asp Ala Glu Thr Arg Gin Pro Gly Αερ Phe Gly 290 295 300

Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys 305 310 315 320

Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Ser Ile Trp 325 330 335

Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Thr Met Ala Vai Lys Phe 340 345 350

Leu Vai Vai Leu Ala Vai Ala Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Leu He 355 360 365

Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly Lys Ile Leu Arg Gly pro 370 375 380

Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 3B5 390 395 400

Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Arg Gin Leu Phe Arg Met Lys 420 425 430

Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Ser Trp Vai Ile 435 440 445

Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile Trp Thr Gin Gly Pro Lys 450 455 460

Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp Phe Gly Met Leu Ala 465 470 475 480

Ile Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg Phe Met Ala Phe Trp His Ala 485 490 495

Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp Leu 500 505 510

Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg 515 520 525

Ile Lys Trp Asp Pro Thr Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro 545 550 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai 565 570 575

Lys Asp lie Phe Lys Phe Met vai Ile phe Ile Met Vai Phe Vai Ala 580 S85 590

Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys 595 600 60S

Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe 610 615 620

Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys Ser Vai vai Ile Asn Tyr 193 625 630 635 640

Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr 645 650 655

Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu ASn Met Leu Ile Ala Met Ile 660 665 670

Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys 675 680 685

Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr 690 695 700

Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Leu Leu Tyr 705 710 715 720

Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Met Cys Glu Leu Ile Gin Gly Gin 725 730 735

Lys Gin Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met Asn Lys Arg Asn Glu Glu 740 745 750

Lys Lys Phe Gly Ile Ser Gly Ser His Glu Asp Leu Ser Lys Phe Ser 755 760 765

Leu Asp Lys A$n Gin Leu Ala His Asn Lys Gin Ser Ser Thr Arg Ser 770 775 780

Ser Glu Asp Tyr His Leu Asn Ser Phe Ser Asn Pro Pro Arg Gin Tyr 785 790 795 800

Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu ile Lys Arg Tyr Vai Leu Gin Ala Gin 805 810 815

Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile B20 825 830

Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser 835 840 845

Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile Arg lys Leu Gly Glu Arg 850 855 860

Leu Ser Leu Glu Pro Lys Leu Glu Glu Ser Arg Arg 865 870 875 <210> 79 194

<211> 368 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 79 195

Asp Arg Leu Ser Leu Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Aso Gly Met Ile 1 5 10 15 Leu Ala His Cys Lys Leu Arg Leu Pro Gly Phe Lys Arg Phe Ser Cys 20 25 30 Leu. Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Vai Pro Pro Arg Gin 35 40 45 Vai His Phe Vai Phe Ser Vai Glu Thr Gly Phe His Arg Ala Gly Gin 50 55 60 196 196 Ser Vai Pro Pro Thr Ser Ala Phe 75 80 Asp Asp Gin Ala Trp Pro Thr Leu 90 95 Phe Ala Phe Leu Pro Lys Phe Phe 105 HO Arg Vai Glu Cys Asn Vai Gly Cys 125 Leu Ala Tyr Ser Ser Leu Pro Gly 140 Phe Tyr Glu Gin Glu Ala Ser Leu 155 160 Lys Phe His Trp Vai Leu Tyr Gin 170 175 Ile Vai Asp Asn Phe Leu Leu His 185 190 Ile Phe Phe Leu Ser Trp Vai Lys 205 Phe Gly Thr Glu Ser Arg Ser Vai 220 Ser Gly Ala Met Ser Thr Leu His 235 240 His Ile Tyr His Pro Asp Vai Lys 250 255 Vai Phe Asn Lys Arg Lys Leu Gin 265 270 Pro Leu Cys Ala Leu His Ser Ala 285 Leu Arg Cys Thr Gly Arg Leu Pro 300 Leu Phe Vai Ala Gly Ala Leu Met 315 320 Pro His Thr Leu Thr Trp pro Pro 330 335 Asn Pro Leu Arg Gly Gin Arg Glu 345 350 Pro Thr Gly Leu Ser Met Pro Leu 365

Ala Gly Leu Glu Leu Leu Thr Ser 65 70

Pro Lys Cys Trp Asp Tyr Arg Arg 85

Ser Ser Phe Arg Gly Leu Asn Lys 100

Ala His Pro Ile Ser Gin Phe Gin 115 120

Pro Ile Leu Leu Ala Met Lys Tyr 130 135

Ala Asp Thr Met Leu Tyr Phe Tyr 145 150

Ala Vai Cys Asn Ile Cys Arg Gin 165

Ile Ser His Leu Tyr Arg Gly Vai 180

Pro Asp Gly Arg Phe Thr Trp Thr 195 200

Gin Asn Ser Leu Vai Αερ Phe Phe 210 215

Ala Leu Leu Pro Arg Leu Glu Cys 225 230

Thr Vai Leu Arg Pro Ala Tyr Ser 245

Glu Lys Thr His Phe Leu Gly Asn 260

Lys Lys Ile Leu Lys Thr Pro Asn 275 280

Pro Ser Pro Ser Leu Pro Pro Phe 290 295

Phe Tyr Leu Gly Leu Asp Asp Phe 305 310

Phe Leu Pro Vai Ser Phe Leu Asn 325

Gin Cys Cys Thr Arg Ser Asp Cys 340 lie Ser Ala Leu Ser His Ser Leu 355 360 197

<210> 80 <211> 341 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80 198

Mefc Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Thr Lys Cys Híe Gin Arg Phe Pro Phe 15 10 15 199

Glu Ala Leu Ser Gin Gly Gin Gin Leu Cys Lys Glu Cys Arg He Ala 20 25 30

His Pro Vai Vai Lys Cys Thr Tyr Cys Arg Thr Glu Tyr Gin Gin Glu 35 40 45

Arg Leu Glu Cys Asn Gly Thr Ile Ser Ala His Cys Asn Leu His Leu 50 55 60

Pro Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ser Ser Arg Vai Ala Gly Ile 65 70 75 80

Thr Gly Ile Lys Thr Asn Thr Ile Cys Lys Lys Cys Ala Gin Asn Vai 85 90 95

Gin Leu Tyr Gly Thr Pro Lys Pro Cys Gin Tyr Cys Asn Ile Ile Ala 100 105 110

Ala Phe Ile Gly Asn Lys Cys Gin Arg Cys Thr Asn Ser Glu Lys Lys 115 120 125

Tyr Gly Pro Pro Tyr Ser Cys Glu Gin Cys Lys Gin Gin Cys Ala Phe 130 135 140

Asp Arg Lys Asp Asp Arg Lys Lys Vai Asp Gly Lys Leu Leu Cys Trp 145 ISO 155 160

Leu Cys Thr Leu Ser Tyr Lys Arg:Val Leu Gin Lys Thr Lys Glu Gin 165 170 175

Arg Lys His Leu Ser Ser Ser Ser Arg Ala Gly His Gin Glu Lys Glu 180 185 190

Gin Tyr Ser Arg Leu Ser Gly Gly Gly His Tyr Asn Ser Gin Lys Thr 195 200 205

Leu Ser Thr Ser Ser Ile Gin Asn Glu Ile Pro Lys Lys Lys Ser Lys 210 215 220

Phe Glu Ser Ile Thr Thr Asn Gly Asp Ser Phe Ser Pro Asp Leu Ala 225 230 235 240

Leu Asp Ser Pro Gly Thr Asp His Phe vai Ile Ile Ala Gin Leu Lys 245 250 255

Glu Glu Vai Ala Thr Leu Lys Lys Het Leu His Gin Lys Asp Gin Met 260 265 270

Ile Leu Glu Lys Glu Lys Lys Ile Thr Glu Leu Lys Ala Asp Phe Gin 275 280 285

Tyr Gin Glu Ser Gin Met Arg Ala Lys Met Asn Gin Met Glu Lys Thr 290 295 300

His Lys Glu Vai Thr Glu Gin Leu Gin Ala Lys Asn Arg Glu Leu Leu 305 310 315 320

Lys Gin Ala Ala Ala Leu Ser Lys Ser Lys Lys Ser Glu Lys Ser Gly 325 330 335

Ala Ile Thr Ser Pro 340 200 <210 > 81 <211 > 312 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 81 201

Met Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Thr Lys Cys His Gin Arg Phe Pro Phe 15 10 15

Glu Ala Leu Ser Gin Gly Gin Gin Leu Cys Lys Glu Cys Arg He Ala 20 25 30

His Pro Vai Vai Lys Cys Thr Tyr Cys Arg Thr Glu Tyr Gin Gin Glu 35 40 45

Arg Leu Glu Cys Asn Gly Thr Ile Ser Ala His Cys Asn Leu His Leu 50 55 50

Pro Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ser Ser Arg Vai Ala Gly Ile 65 70 75 80

Thr Gly Ile Lys Thr Asn Thr Ile Cys Lys Lys Cys Ala Gin Asn vai 85 50 95

Gin Leu Tyr Gly Thr Pro Lys Pro Cys Gin Tyr Cys Asn Ile Ile Ala ioo 105 no

Ala Phe Ile Gly Asn Lys Cys Gin Arg Cys Thr Asn Ser Glu Lys Lys 115 120 125

Tyr Gly Pro Pro Tyr Ser Cys Glu Gin Cys Lys Gin Gin Cys Ala Phe 130 135 140

Asp Arg Lys Asp Asp Arg Lys Lys Vai Asp Gly Lys Leu Leu Cys Trp 145 150 155 160

Leu Cys Thr Leu Ser Tyr Lys Arg Vai Leu Gin Lys Thr Lys Glu Gin 165 170 175

Arg Lys His Leu Ser Ser Ser Ser Arg Ala Gly His Gin Glu Lys Glu 180 185 190

Gin Tyx Ser Arg Leu Ser Gly Gly Gly His Tyr Asn Ser phe Ser Pro 195 200 205

Asp Leu Ala Leu Asp Ser Pro Gly Thr Asp His Phe Vai Ile Ile Ala 210 215 220

Gin Leu Lys Glu Glu Vai Ala Thr Leu Lys Lys Met Leu His Gin Lys 225 230 23S 240

Asp Gin Met Ile Leu Glu Lys Glu Lys Lys ile Thr Glu Leu Lys Ala 245 250 255

Asp Phe Gin Tyr Gin Glu Ser Gin Met Arg Ala Lys Met Asn Gin Met 260 265 270

Glu Lys Thr His Lys Glu Vai Thr Glu Gin Leu Gin Ala Lys Asn Arg 275 280 285

Glu Leu Leu Lys Gin Ala Ala Ala Leu Ser Lys Ser Lys Lys Ser Glu 290 295 300

Lys Ser Gly Ala Ile Thr Ser Pro 305 310 202 <210 > 82 <211 > 100 <212 > PRT <213> Homo sapiens Λ O O V 82

Phe Phe Phe Phe ' Phe Phe Glu Thr Glu Ser Cys Ser Vai Ala Glu Ala 1 5 10 15 Gly Vai Gin Trp Cys Asp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Pro Pro Pro Gly 20 25 30 Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Vai Ala Gly Ile Thr Gly 35 40 45 Met His His His Thr Gin Leu Ile Phe Vai Phe Leu Vai Glu Thr Gly 50 55 60 Ser His Met Gin Leu Ser Asp ser Thr Leu Vai He Thr Thr Ala Gin 65 70 75 80 Asn Ala Lys Ile Thr Ala Arg Ala Pro Arg Asp Leu Phe Phe Phe Phe 85 90 95

Phe Phe Phe Phe 100

<210> 83 <211> 56 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 83 203

Leu Pro Leu Leu pro Arg Met Glu Cys Arg Gly Met He Ser Ala His 15 10 15

Cys Asn Leu Cys Arg Eer Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser 20 25 30

Arg val Ala Gly He Thr Gly Thr cys His His Ala Gin Leu Ser Phe 35 40 45

Pro Phe Phe Leu Phe Met Arg Trp 50 55

<210> 84 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 84

Leu Pro Leu Leu Pro Arg Met Glu Cys Arg Gly Met He Ser Ala His 1 5 io 15

Cys Asn Leu Cys Arg Ser Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser 20 25 30

Arg Val Ala Gly lie Thr Gly Thr Cys His His Ala Gin Leu 35 40 45

<210> 85 <211> 699 <212> PRT <213> Homo sapiens <2 2 0 >

<221> MOD RES 204 <222> (677) <223> Aminoácido variável <400> 85 205

Met Asp Ile Glu Asp Glu Glu Asn Met Ser Ser Ser Ser Thr Asp Vai 15 10 15

Lys Glu Asn Arg Asn Leu Asp Asn Vai Ser Pro Lys Asp Gly Ser Thr 20 25 30

Pro Gly Pro Gly Glu Gly Ser Gin Leu Ser Asn Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45

Pro Gly Arg Lys Arg Pro Leu Glu Glu Gly Ser Asn Gly His Ser Lys 50 55 60

Tyr Arg Leu Lys Lys Arg Arg Lys Thr Pro Gly Pro Vai Leu Pro Lys 65 70 75 80

Asn Ala Leu Met Gin Leu Asn Glu 11e Lys Pro Gly Leu Gin Tyr Thr SS 90 95

Leu Leu Ser Gin Thr Gly Pro Vai His Ala Pro Leu Phe Vai Met Ser 100 105 110

Vai Glu Vai Asn Gly Gin Vai Phe Glu Gly Ser Gly Pro Thr Lys Lys 115 120 125

Lys Ala Lys Leu His Ala Ala Glu Lys Ala Leu Arg Ser Phe Vai Gin 130 135 140

Phe Pro Asn Ala Ser Glu Ala His Leu Ala Ket Gly Arg Thr Leu Ser 145 150 155 160

Vai Asn Thr Asp Phe Thr Ser Asp Gin Ala Asp Phe Pro Asp Thr Leu 165 170 175

Phe Asn Gly Phe Glu Thr Pro Asp Lys Ala Glu Pro Pro Phe Tyr Vai 180 185 190

Gly Ser Asn Gly Asp Asp Ser Phe Ser Ser Ser Gly Asp Leu ser Leu 195 200 205

Ser Ala Ser Pro Vai Pro Ala Ser Leu Ala Gin Pro Pro Leu Pro Vai 210 215 220

Leu Pro Pro Phe Pro Pro Pro Ser Gly Lys Asn Pro vai Met He Leu 225 230 235 240

Asn Glu Leu Arg Pro Gly Leu Lys Tyr Asp Phe Leu Ser Glu Ser Gly 245 250 255

Glu Ser His Ala Lys Ser Phe Vai Met Ser Vai Vai Vai Asp Gly Gin 260 265 270

Phe Phe Glu Gly Ser Gly Arg Asn Lys Lys Leu Ala Lys Ala Arg Ala 275 280 285

Ala Gin Ser Ala Leu Ala Ala Ile Phe Asn Leu His Leu Asp Gin Thr 290 295 300

Pro Ser Arg Gin Pro Ile Pro Ser Glu Gly Leu Gin Leu His Leu Pro 206 305 310 315 320 (31n Vai Leu Ala Asp Ala Vai Ser Arg Leu Vai Leu Gly Lys Phe Gly 325 330 335

Asp Leu Thr Asp Asn Phe Ser Ser Pro His Ala Arg Arg Lys Vai Leu 340 345 350

Ala Gly Vai Vai Met Thr Thr Gly Thr Asp Vai Lys Asp Ala Lys Vai 355 360 365

Ile Ser Vai Ser Thr Gly Thr Lys Cys Ile Asn Gly Glu Tyr Met Ser 370 375 380

Asp Arg Gly Leu Ala Leu Asn Asp cys His Ala Glu Ile Ile Ser Arg 385 390 395 400

Arg Ser Leu Leu Arg Phe Leu Tyr Thr Gin Leu Glu Leu Tyr Leu Asn 405 410 415

Asn Lys Asp Asp Gin Lys Arg Ser Ile Phe Gin Lys Ser Glu Arg Gly 420 425 430

Gly Phe Arg Leu Lys Glu Asn Vai Gin Phe His Leu Tyr Ile Ser Thr -435 440 445

Ser Pro Cys Gly Asp Ala Arg Ile Phe Ser Pro His Glu Pro Ile Leu 450 455 460

Glu Gly Ser Arg ser Tyr Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp cys Asn His 465 «70 475 480

Gly Ser Leu Gin Pro Arg Pro Pro Gly Leu Leu Ser Asp Pro Ser Thr 485 490 495

Ser Thr Phe Gin Gly Ala Gly Thr Thr Glu Pro Ala Asp Arg His Pro 500 505 510

Asn Arg Lys Ala Arg Gly Gin Leu Arg Thr Lys Ile Glu Ser Gly Glu 515 520 525

Gly Thr Ile Pro Vai Arg Ser Asn Ala Ser Ile Gin Thr Trp Asp Gly 530 535 540

Vai Leu Gin Gly Glu Arg Leu Leu Thr Met Ser Cys Ser Asp Lys Ile 545 550 555 560

Ala Arg Trp Asn Vai Vai Gly Ile Gin Gly Ser Leu Leu Ser Ile Phe 565 570 575

Vai Glu Pro Ile Tyr Phe Ser Ser Ile Ile Leu Gly Ser Leu Tyr His 580 585 590

Gly Asp His Leu Ser Arg Ala Met Tyr Gin Arg Ile Ser Asn Ile Glu 595 600 605

Asp Leu Pro Pro Leu Tyr Thr Leu Asn Lys Pro Leu Leu Ser Gly Ile 610 615 620

Ser Asn Ala Glu Ala Arg Gin Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Ser Vai 625 630 635 640

Asn Trp Thr Vai Gly Asp Ser Ala Ile Glu Vai Ile Asn Ala Thr Thr 645 650 655

Gly Lys Asp Glu Leu Gly Arg Ala Ser Arg Leu Cys Lys His Ala Leu 207 660 665 670

Tyr Cys Arg Trp Xaa Ala Cys Ala Arg Gin Gly Ser Leu Pro Leu Thr 675 680 685

Thr Leu Gin Asp Tyr Gin Ala Gin Arg Vai Pro 690 695

<210> 86 <211> 331 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86 208

Met Leu Leu Ser Gin Asn Ala Phe Ile Vai Arg Ser Leu Asrt Leu Vai 15 10 15

Leu Met Vai Tyr Ile· Ser Leu Vai Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro 20 25 30

Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe 35 40 45

Axg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Vai Pro Thr 50 55 ' 60

His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys 65 70 75 80

Vai Vai Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr 85 90 95

Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Vai Thr Vai Leu Glu Gly 100 105 U0

Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu 115 120 125

Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Vai Gly Phe 130 135 140

Thr Asn His Ile Asn Vai Met Vai Lys Phe Pro Ser Ile Vai Glu Glu 145 150 155 160

Glu Leu Gin Phe Asp Leu Ser Leu Vai Ile Glu Glu Gin Ser Glu Gly 165 170 175

Ile Vai Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn 180 185 190

Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu lie Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Vai 195 200 205

Ser Vai Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gin Ala Vai Ile Lys Ser Pro 210 215 220

Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gin Glu Ser Glu Ser Ala Glu 225 230 235 240

Ser Ala Lys Ile Gly Gly Ile Ile Thr Vai Phe Leu Ile Ala Leu Vai 245 250 255

Leu Thr Ser Thr Ile Vai Thr Leu Lys Trp Ile Gly Tyr Ile Cys Leu 260 265 270 209

Arg Asn Ser Leu Pro Lys Vai Leu 275 280

Asn Ala Vai Ala Ile His Arg Cys 290 295

Thr Pro Glu Leu Lys Gin Ser Ser 305 310

Asp Tyr Lys Arg Ala Ser Leu Cys 325

Arg Gin Gly Leu Thr Lys Gly Trp 285

Ser His Asn Ala Leu Gin Ser Glu 300

Cys Leu Ser Phe Pro Ser Ser Trp 315 320

Pro Ser Asp 330

<210> 87 <211> 841 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 87 210

Met Pro Leu Ala Ala Tyr Cys Tyr 1 5 * Tyr Gly Glu Vai Thr Leu Vai Lys 20 Vai Ile Lys Lys Leu Asn Leu Arg 35 40 Ala Glu Gin Glu Ala Gin Leu 50 55 Ile Vai Thr Tyr Lys Glu Ser Trp 65 70 Ile Vai Met Gly Phe Cys Glu Gly 85 Glu Gin Lys Gly Gin Leu Leu Pro 100 Vai Gin Ile Ala Met Ala Leu Gin 115 120 His Arg Asp Leu Lys Thr Gin Asn 130 135 Ile Lys Vai Gly Asp Leu Gly Ile 145 150 Asp Met Ala Ser Thr Leu Ile Gly 165 Leu Phe Ser Asn Lys Pro Tyr Asn 180 Gly Cys Cys Vai Tyr Glu Met Ala 195 200 Lys Asp Met Asn Ser Leu Vai Tyr 210 215 Ala Met Pro Arg Asp Tyr Ser Pro 225 230 Met Leu Ser Lys Arg Pro Glu Glu

Leu Arg Val Val Gly Lys Gly ser 10 15 His Arg Arg Asp Gly Lys Gin Tyr 25 30 Asn Ala Ser ser Arg Glu Arg Arg 45 Leu Ser Gin Leu Lys His Pro Asn 60 Glu Gly Gly Asp Gly Leu Leu Tyr 75 ao Gly Asp Leu Tyr Arg Lys Leu Lys 90 95 Glu Asn Gin val Val Glu Trp Phe 105 110 Tyr Leu HiS Glu Lys His Ile Leu 125 Val Phe Leu Thr Arg Thr Asn Ile 140 Ala Arg Val Leu Glu Asn His Cys 155 ISO Thr Pro Tyr Tyr Met Ser Pro Glu 170 175 Tyr Lys Ser Asp Val Trp Ala Leu 185 190 Thr Leu Lys His Ala Phe Asn Ala 205 Arg Ile Ile Glu Gly Lys Leu Pro 220 Glu Leu Ala Glu Leu Ile Arg Thr 235 240 Arg Pro Ser Val Arg Ser Ile Leu 250 255 245 211

Arg Gin Pro Tyr ile Lys Arg Gin lie Ser phe Phe teu Glu Ala Thr 260 265 270

Lys lie Lys Thr Ser Lys Asn Asn Ile Lys Asrt Gly Asp Ser Gin Ser 275 280 285

Lys pro Phe Ala Thr Vai Vai Ser Gly Glu Ala Glu Ser Asn Sis Glu 290 295 300

Vai Ile His Pro Gin Pro Leu Ser Ser Glu Gly Ser Gin Thr Tyr Ile 305 310 315 320

Met Gly Glu Gly Lys Cys Leu Ser Gin Glu Lys Pro Arg Ala Ser Gly 325 330 335

Leu Leu Lys Ser Pro Ala Ser Leu Lys Ala His Thr Cys Lys Gin Asp 340 345 350

Leu Ser Asn Thr Thr Glu Leu Ala Thr Ile Ser Ser Vai Asn Ile Asp 355 360 365

Ile Leu Pro Ala Lys Gly Arg Asp Ser Vai Ser Asp Gly Phe Vai Gin 370 375 380

Glu Asn Gin Pro Arg Tyr Leu Asp Ala Ser Asn Glu Leu Gly Gly Ile 385 390 395 400

Cys Ser He Ser Gin Vai Glu Glu Glu Met Leu Gin Asp Asn Thr Lys 405 410 415

Ser Ser Ala Gin Pro Glu Asn Leu He Pro Met Trp Ser Ser Asp Ile 420 425 430

Vai Thr Gly Glu Lys Asn Glu Pro Vai Lys Pro Leu Gin Pro Leu He 435 440 445

Lys Glu Gin Lys pro Lys Asp Gin Ser Leu Ala Leu Ser Pro Lys Leu 450 455 460

Glu Cys Ser Gly Thr He Leu Ala His Ser Asn Leu Arg Leu Leu Gly 465 470 475 480

Ser Ser Asp $er Pro Ala Ser Ala Ser Arg Vai Ala Gly Ile Thr Gly 485 490 495

Vai Cys His His Ala Gin Asp Gin Vai Ala Gly Glu Cys He He Glu 500 505 510

Lys Gin Gly Arg Ile His Pro Asp Leu Gin Pro His Asn Ser Gly Ser 515 520 525

Glu Pro Ser Leu Ser Arg Gin Arg Arg Gin Lys Arg Arg Glu Gin Thr 530 535 540

Glu His Arg Gly Glu Lys Arg Gin Vai Arg Arg Asp Leu Phe Ala Phe 545 550 555 550

Gin Glu Ser Pro Pro Arg Phe Leu Pro ser His Pro Ile Vai Gly Lys 565 570 575

Vai Asp Vai Thr Ser Thr Gin Lys Glu Ala Glu Asn Gin Arg Arg Vai 5B0 585 590

Vai Thr Gly Ser vai Ser Ser Ser Arg ser Ser Glu Met Ser Ser Ser 595 600 605 212

Lys Asp Arg Pro Leu Ser Ala Arg Glu Arg Arg Arg Leu Lys Gin Ser 610 615 620

Gin Glu Glu Met Ser Ser Ser Gly Pro Ser Vai Arg Lys Ala Ser Leu 625 630 635 640

Ser Vai Ala Gly Pro Gly Lys Pro Gin Glu Glu Asp Gin Pro Leu Pro 645 650 655

Ala Arg Arg Leu Ser Ser Asp Cys Ser Vai Thr Gin Glu Arg Lys Gin 660 665 670

Xle His Cys Leu Ser Glu Asp Glu Leu Ser Ser Ser Thr Ser Ser Thr 675 680 685

Asp Lys Ser Asp Gly Asp Tyr Gly Glu Gly Lys Gly Gin Thr Asn Glu 690 695 700

Xle Asn Ala Leu Vai Gin Leu Met Thr Gin Thr Leu Lys Leu Asp Ser 705 710 ;715 720

Lys Glu Ser Cys Glu Asp Vai Pro Vai Ala Asn Pro Vai Ser Glu Phe 725 730. 735

Lys Leu His Arg Lys Tyr Arg Asp Thr Leu Xle Leu His Gly Lys Vai 740 74S 750

Ala Glu Glu Ala Glu Glu Xle His Phe Lys Glu Leu Pro Ser Ala Ile 755 760 765

Met Pro Gly Ser Glu Lys Xle Arg Arg Leu Vai Glu Vai Leu Arg Thr 770 775 780

Asp Vai Ile Arg Gly Leu Gly Vai Gin Leu Leu Glu Gin Vai Tyr Asp 785 790 795 800

Leu Leu Glu Glu Glu Asp Glu Phe Asp Arg Glu Vai Arg Leu Arg Glu 805 810 815

His Met Gly Glu Lys Tyr Thr Thr Tyr Ser Vai Lys Ala Arg Gin Leu 820 825 830

Lys Phe Phe Glu Glu Asn Met Asn Phe 835 840 <210> 88 <211> 759 213

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88 214

Met Met Ala Ala Leu Tyr Pro Ser Thr Asp Leu Ser Gly Ala Ser Ser 1 5 10 15 Ser Ser Leu Pro Ser Ser Pro Ser Ser Ser Ser Pro Asn Glu Vai Met 20 25 30 Ala Leu Lys Asp vai Arg Glu Vai Lys Glu Glu Asn Thr Leu Asn Glu 35 40 45 Lys Leu Phe Leu Leu Ala Cys Asp Lys Gly Asp Tyr Tyr Met Vai Lys 50 55 60 Lys Ile Leu Glu Glu Asn Ser Ser Gly Asp Leu Asn Ile Asn Cys Vai 215 65 70 75 80

Asp Vai Leu Gly Arg Asn Ala Vai Thr Ile Tbr Ile Glu Asn Glu Asn 85 90 95

Leu Asp Ile Leu Gin Leu Leu Leu Αερ Tyr Gly Cys Gin Lys Leu Met 100 105 110

Glu Arg Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Ser Thr Thr Met Asp vai Ala Pro 115 120 125 val Ile Leu Ala Ala His Arg Asn Asn Tyr Glu Ile Leu Thr Met Leu 130 135 140

Leu Lys Gin Asp val Ser Leu Pro Lys Pro His Ala Val Gly Cys Glu 145 150 155 16o

Cys Thr Leu Cys Ser Ala Lys Asn Lys Lys Asp Ser Leu Arg His Ser 165 170 175

Arg Phe Arg Leu Asp Ile Tyr Arg Cys Leu Ala ser Pro Ala Leu Ile 180 185 190

Met Leu Thr Glu Glu Asp Pro Ile Leu Arg Ala Phe Glu Leu Ser Ala 195 200 205

Asp Leu Lys Glu Leu ser Leu Val Glu Val Glu Phe Arg Asn Asp Tyr 210 215 220

Glu Glu Leu Ala Arg Gin Cys Lys Met Phe Ala Lys Asp Leu Leu Ala 225 230 235 240

Gin Ala Arg Asn Ser Arg Glu Leu Glu Val Ile Leu Asn His Thr Ser 245 250 255

Ser Asp Glu Pro Leu Asp Lys Arg Gly Leu Leu Glu Glu Arg Met Asn 260 265 270

Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Asn Gin Lys Glu Phe Val 275 280 285

Ser Gin Ser Asn Cys Gin Gin Phe Leu Asn Thr val Trp Phe Gly Gin 290 295 300

Met Ser Gly Tyr Arg Arg Lys Pro Thr Cys Lys Lys Ile Met Thr Val 305 310 315 320

Leu Thr Val Gly He Phe Trp Pro Val Leu Ser Leu Cys Tyr Leu Ile 325 330 335

Ala Pro Lys Ser Gin Phe Gly Arg Ile Ile His Thr Pro Phe Met Lys 340 345 350

Phe Ile Ile His Gly Ala Ser Tyr Phe Thr Phe Leu Leu Leu Leu Asn 355 360 365

Leu Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Glu Asp Lys Lys Asn Thr Met Gly Pro 370 375 380

Ala Leu Glu Arg He Asp Tyr Leu Leu Ile Leu Trp He Ile Gly Met 385 390 395 400

Ile Trp Ser Asp Ile Lys Arg Leu Trp Tyr Glu Gly Leu Glu Asp Phe 405 410 415

Leu Glu Glu Ser Arg Asn Gin Leu Ser Phe Val Met Asn Ser Leu Tyr 216 420 <125 430

Leu Ala Thr Phe Ala Leu Lys Vai Vai Ala His Asn Lys Phe Kis Asp 435 440 445

Phe Ma Asp Arg Lys Asp Trp Asp Ala Phe His Pro Thr Leu Vai Ala 450 455 460

Glu Gly Leu Phe Ala Phe Ala Asn vai Leu Ser Tyr Leu Arg Leu Phe 465 470 475 480

Phe Met Tyr Thr Thr Ser Ser Ile Leu Gly Pro Leu Gin Ile Ser Met 485 490 495

Gly Glu Met Leu Gin Asp phe Gly Lys Phe Leu Gly Met Phe Leu Leu 500 505 510

Vai Leu Phe Ser Phe Thr Ile Gly Leu Thr Gin Leu Tyr Asp Lys Gly 515 520 525

Tyr Thr Ser Lys Glu Gin Lys Asp Cys Vai Gly Ile Phe Cys Glu Gin 530 535 540 .

Glu Ser Asn Asp Thr Phe His Ser Phe Ile Gly Thr Cys Phe Ala Leu 545 550 555 560

Phe Trp Tyr Ile Phe Ser Leu Ala His Vai Ala Ile Phe Vai Thr Arg 565 570 575

Phe Ser Tyr Gly Glu Glu Leu Gin Ser Phe Vai Gly Ala Vai Ile Vai 580 585 590

Gly Thr Tyr Asn Vai Vai vai Vai Ile Vai Leu Thr Lys Leu Leu Vai 595 600 605

Ala Met Leu His Lys Ser Phe Gin Leu Ile Ala Asn His Glu Asp Lys 610 615 620

Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Leu Ser Tyr Phe Asp Asp 625 630 635 640

Lys Cys Thr Leu Pro Pro pro Phe Asn Ile Ile Pro Ser Pro Lys Thr 645 650 655

Ile Cys Tyr Met Ile Ser Ser Leu Ser Lys Trp Ile Cys Ser Kis Thr 660 665 670

Ser Lys Gly Lys Vai Lys Arg Gin Asn Ser Leu Lys Glu Trp Arg Asn 675 680 685

Leu Lys Gin Lys Arg Asp Glu Asn Tyr Gin Lys Vai Met Cys Cys Leu 690 695 700

Vai His Arg Tyr Leu Thr Ser Met Arg Gin Lys Met Gin Ser Thr Asp 705 710 715 720

Gin Ala Thr Vai Glu Asn Leu Asn Glu Leu Arg Gin Asp Leu Ser Lys 725 730 735

Phe Arg Asn Glu Ile Arg Asp Leu Leu Gly Phe Arg Thr Ser Lys Tyr 740 745 750

Ala Met Phe Tyr Pro Arg Asn 755 217 <210 > 89 <211> 848 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 89 218

Met Glu Gly Ser Pro Ser Leu Arg Arg Met Thr Vai Met Arg Glu Lys 15 10 15

Gly Arg Arg Gin Ala Vai Arg Gly Pro Ala Phe Met Phe Asn Asp Arg 20 25 30

Gly Thr Ser Leu Thr Ala Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Ala Glu 35 40 45

Tyr Gly A$n He Pro Vai Vai Arg Lys Met Leu Glu Glu Ser Lys Thr 50 55 60

Leu Asn Vai Asn Cys Vai Asp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu Gin Leu 65 70 75 80

Ala Vai Gly Asn Glu His Leu Glu Vai Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys 85 90 95

Glu Asn Leu Ala Arg lie Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Xle Ser Lys 100 105 110

Gly Tyr Vai Arg Ile Vai Glu Ala Ile Leu Asn His Pro Gly Phe Ala 115 120 125

Ala Ser Lys Arg Leu Thr Leu Ser Pro Cys Glu Gin Glu Leu Gin Asp 130 135 140

Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser Pro Asp 145 150 155 160

Ile Thr Pro He Ile Leu Ala Ala His Cys Gin Lys Tyr Glu Vai Vai 165 170 175

His Met Leu Leu Met Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His Asp Tyr ISO 185 190

Phe Cys Lys Cys Gly Asp Cys Met Glu Lys Gin Arg His Asp Ser Phe 195 200 205

Ser His Ser Arg Ser Arg He Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala Ser Pro 210 215 220

Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Vai Leu Thr Ala Leu Glu 225 230 235 240

Leu Ser Asn Glu Leu Ala Lys Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys 245 250 255

Asn Asp Tyr Arg Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe Vai Vai Gly 260 265 270

Vai Leu Asp Leu Cys Arg Asp Ser Glu Glu Vai Glu Ala lie Leu Asn 275 280 285

Gly Asp Leu Glu Ser Ala Glu Pro Leu Glu Vai His Arg His Lys Ala 290 295 300

Ser Leu Ser Arg Vai Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys Lys Phe 305 310 315 320 219

Val Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Thr Xle Trp Tyr Glu 125 330 335

Asn Leu Ser Gly Leu Arg Glu Gin Thr Ile Ala He Lys Cys Leu Val 340 345 350

Val Leu Val val Ala Leu Gly Leu Pro Phe Leu Ala lie Gly Tyr Trp 355 360 365

Ile Ala Pro Cys Ser Arg Leu Gly Lys Ile Leu Arg Ser Pro Phe Met 370 375 380

Lys Phe Val Ala His Ala Ala Ser Phe Ile Ile Phe Leu Gly Leu Leu 385 390 395 400

Val Phe Asn Ala Ser Asp Arg Phe Glu Gly Ile Thr Thr Leu Pro As» 405 410 415

Ile Thr Val Thr Asp Tyr Pro Lys Gin Ile Phe Arg Val Lys Thr Thr 420 425 430

Gin Phe Thr Trp Thr Glu Het Leu Ile Met Val Trp Val Leu Gly Met 435 . 440 445

Met Trp Ser Glu Cys Lys Glu Leu Trp Leu Glu Gly Pro Arg Glu Tyr 450 455 460

Ile Leu Gin Leu Trp Asn Val Leu Asp Phe Gly Met Leu Ser Ile Phe 465 470 475 480

Ile Ala Ala Phe Thr Ala Arg Phe Leu Ala Phe Leu Gin Ala Thr Lys 485 490 495

Ala Gin Gin Tyr Val Asp Ser Tyr Val Gin Glu Ser Asp Leu Ser Glu 500 505 510

Val Thr Leu Pro Pro Glu Ile Gin Tyr Phe Thr Tyr Ala Arg Asp Lys 515 S20 525

Trp Leu Pro Ser Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr Ala Ile 530 535 540

Ala val val Leu Ser Phe Ser Arg lie Ala Tyr ile Leu Pro Ala Asn 54S 550 555 560

Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Val Lys Asp 565 570 575

Ile Phe Lys Phe Met Val Leu Phe Ile Met val Phe Phe Ala Phe Met 580 585 590

Ile Gly Met Phe Ile Leu Tyr Ser Tyr Tyr Leu Gly Ala Lys Val Asn 595 600 605

Ala Ala Phe Thr Thr Val Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ser 610 615 620

Ile Phe Gly Leu Ser Glu Val Thr Sex Val Val Leu Lys Tyr Asp His 625 630 635 640

Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Val Leu Tyr Gly Ile Tyr Asn Val 645 650 655

Thr Met Val Val Val Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Ile Asn Ser 660 665 670 220

Ser Tyr Gin Glu Ile Glu Asp Asp Ser Asp Vai Glu Trp Lys Phe Ala 675 680 685 4

Arg Ser Lys Leu Trp Leu Ser Tyr Phe Asp Asp Gly Lys Thr Leu Pro 690 695 700

Pro Pro Phe Ser Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Phe Vai Tyr Phe ile 705 710 715 720

Met Arg Ile Vai Asn Phe Pro Lys Cys Arg Arg Arg Arg Leu Gin Lys 725 730 735

Asp Ile Glu Met Gly Met Gly Asn Ser Lys Ser Arg Leu Asn Leu Phe 740 745 750

Thr Gin Ser Asn Ser Arg Vai Phe Glu Ser His Ser Phe Asn Ser Ile 755 760 765

Leu Asn Gin Pro Thr Arg Tyr Gin Gin Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys 770 775 780

Arg Tyr Vai Leu Lys .Ala Gin Vai Asp Lys Glu Asn Asp Glu Vai Asn 785 790 795 800

Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr 805 810 815

Glu Leu Leu Glu Asp Lys Ser Gin Ala Thr Glu Glu Leu Ala Ile Leu 820 825 830

Ile His Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asn Pro Ser Met Leu Arg Cys Glu 835 8^0 845

<210> 90 <211> 215 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 90 221

Met Ser GiU Thr Vai Pro Pro Ala Pro Ala Ala Ser Ala Ala Pro Glu 1 5 10 15 Lys Pro Leu Ala Gly Lys Lys Ala Lys Lys Pro Ala Lys Ala Ala Ala 20 25 30 Ala Ser Lys Lys Lys pro Ala Gly Pro Ser Val Ser Glu Leu Ile Val 35 40 45 Gin Ala Ala Ser Ser Ser Lys Glu Arg Gly Gly Val Ser Leu Ala Ala 50 55 60 Leu Lys Lys Ala Leu Ala Ala Ala Gly Tyr ASp Val Glu Lys Asn Asn 65 70 75 80 Ser Arg Ile Lys Leu Gly Ile Lys Ser Leu Val Ser Lys Gly Thr Leu 85 90 95 Vai Gin Thr Lys Gly Thr Gly Al a Ser Gly Ser Phe Lys Leu Asn. Lys 100 105 110 Lys Ala Ser Ser Vai Glu Thr Lys Pro Gly Ala Ser Lys Val Ala Thr 115 120 125 Lys Thr Lys Ala Thr Gly Ala Ser Lys Lys Leu Lys Lys Ala Thr Gly 130 135 140

Ala Ser Lys Lys Ser Vai Lys Thr Pro Lys Lys Ala Lys Lys Pr o Ala 145 150 155 160

Ala Thr Arg Lys Ser Ser Lys Asn Pro Lys Lys Pro Lys Thr Vai Lys 165 Π0 175

Pro Lys Lys Vai Ala Lys Ser Pro Ala Lys Ala Lys Ala Vai Lys Pro 180 185 190

Lys Ala Ala Lys Ala Arg Vai Thr Lys Pro Lys Thr Ala Lys Pro Lys 195 200 205

Lys Ala Ala Pro Lys Lys Lys 210 215 <210> 91 222

<211> 931 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 91 223

Met Ser Gin Ser Pro Ala Phe Gly Pro Arg Arg Gly Ser Ser Pro Arg 15 10 15

Gly Ala Ala Gly Ala Ma Ala Arg Arg Asn Gin Ser Gin Asp Tyr Leu 20 25 30

Leu Met Asp Ser Glu Leu Gly Glu Asp Gly Cys Pro Gin Ala Pro Leu 35 40 45

Pro Cys Tyr Gly Tyr Tyr Pro Cys Phe Arg Gly Ser Asp Asn Arg Leu 50 55 60

Ala His Arg Arg Gin Thr Vai Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala 65 70 75 80

Asn Arg Gly Pro Ala Tyr Met Phe Ser Asp Arg Ser Thr Ser Leu Ser 85 90 95

Ile Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn lie Pro 100 105 110

Vai Vai Arg Lys Met Leu Glu Glu Cys His Ser Leu Asn Vai Asn Cys 115 120 125

Vai Asp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu 130 135 140

His Leu Glu He Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg 145 150 155 160

Vai Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile 165 170 175

Vai Glu Ala Ile Leu Ser His Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu 180 185 190

Ala Thr Ser Pro Ser Gin Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala 195 200 205

Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser His Asp Vai Thr pro ile Πβ 210 215 220

Leu Ala Ala His Cys Gin Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg 224 225 230 235 240

Lys Gly Ala Arg lie Glu Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys cys Asn 245 250 255

Asp Cys Asn Gin Lys Gin Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser 260 265 270

Arg Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu 275 280 285

Ser Ser Glu Asp Pro Vai Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu 290 295 300

Ala vai Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Lys Lys 305 310 315 320

Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys 325 330 335

Arg Asn Thr Glu Glu Vai Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Vai Glu Thr 340 345 350

Leu Gin Ser Gly Asp His Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu 355 360 365

Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin 370 375 380

Gin Gin Leu Leu Ser Ile Trp Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin 385 390 395 400

Gin Thr Met Ala Vai Lys Phe Leu Vai Vai Leu Ala Vai Ala Ile Gly 405 410 415

Leu Pro Phe Leu Ala Leu ile Tyr Trp Phe Ala Pro Cys Ser Lys Met 420 425 430

Gly Lys Ile Met Arg Gly Pro Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala 435 440 445

Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg 450 455 460

Phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala 465 470 475 480

Lys Gin Leu Phe Arg Met Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met 485 490 495

Leu Ile Ile Ser Trp Vai Ile Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu 500 505 510

Ile Trp Thr Gin Gly Pro Lys Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met 515 520 525

Leu Asp Phe Gly Met Leu Ala Ile Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg 530 53S 540

Phe Met Ala Phe Trp His Ala Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala 545 550 555 560

Asn Asp Thr Leu Lys Asp Leu Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai 565 570 S75

Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg Ile Lys Trp Asp Pro Ser Asp Pro Gin 225 580 585 590

Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser 595 600 605

Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro Ala Asa Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin 610 615 620

Ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Ile 625 630 635 640

Phe He Met Vai Phe Vai Ala Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr 645 650 655

Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu 660 665 670

Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe Ttp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai 675 680 685

Lys Ser Vai Vai Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly 690 695 700

Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu 705 710 715 720

Asn Met Leu Ile Ala Met Ile Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp 725 730 735

Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe ser 740 745 750

Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro 755 760 765

Ser Pro Lys Ser Leu Phe Tyr Leu Leu Leu Lys Leu Lys Lys Trp Ile 770 775 780

Ser Glu Leu Phe Gin Gly His Lys Lys Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu 785 790 795 800

Met Asn Lys Ile Asn Glu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Leu Gly Ser His 805 810 815

Glu Asp Leu Ser Lys Leu Ser Leu Asp Lys Lys Gin Vai Gly His Asn 820 825 830

Lys Gin Pro Ser Ile Arg Ser Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe 835 840 845

Asn Asn Pro Pro Arg Gin Tyr Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys 850 855 860

Arg Tyr Vai Leu Gin Ala Gin Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn 865 870 875 880

Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr 885 890 895

Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu 900 905 910

He Arg Glu Leu Gly Glu Lys Leu Ser Met Glu Pro Asn Gin Glu Glu 915 920 925

Thr Asn Arg 930 226 <210> 92 <4 Ο Ο> 92 000

<210> 93 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93

Ser Arg Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin Vai Thr Gly ile Arg 15 10 15

<210> 94 <211> 396 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 94 227

Met Ala Ser Leu Ser Arg Ala Leu Arg Vai Ala Ala Ala His Pro Arg 15 10 15

Gin Ser Pro Thr Arg Gly Met Gly Pro Cys Asn Leu Ser Ser Ala Ala 20 25 30

Gly Pro Thr Ala Glu Lys Ser Vai Pro Tyr Gin Arg Thr Leu Lys Glu 35 40 45

Gly Gin Gly Thr Ser Vai Vai Ala Gin Gly Pro Ser Arg Pro Leu Pro 50 55 60

Ser Thr Ala Asn Vai Vai Vai Ile Gly Gly Gly Ser Leu Gly Cys Gin 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Hls Leu Ala Lys Leu Gly Met Ser Gly Ala Vai Leu Leu 85 90 95

Glu Arg Glu Arg Leu Thr Ser Gly Thr Thr Trp His Thr Ala Gly Leu 100 105 110

Leu Trp Gin Leu Arg Pro Ser Asp Vai Glu Vai Glu Leu Leu Ala His 115 120 125

Thr Arg Arg Vai Vai Ser Arg Glu Leu Glu Glu Glu Thr Gly Leu His 130 135 140

Thr Gly Trp Ile Gin Asn Gly Gly Leu Phe Ile Ala Ser Asn Arg Gin 145 150 155 160

Arg Leu Asp Glu Tyr Lys Arg Leu Met Ser Leu Gly Lys Ala Tyr Gly

165 170 17S

Vai Glu Ser His Vai Leu Ser Pro Ala Glu Thr Lys Thr Leu Tyr Pro 180 1B5 190

Leu Met Asn Vai Asp Asp Leu Tyr Gly Thr Leu Tyr Vai Pro His Asp 195 200 205

Gly Thr Met Asp Pro Ala Gly Thr Cys Thr Thr Leu Ala Arg Ala Ala 210 215 220 228

Ser Ala Arg Gly Ala Gin Vai Ile Glu Asn Cys Pro Vai Thr Gly He 225 230 235 240

Arg Vai Trp Thr Asp Asp Phe Gly Vai Arg Arg vai Ala Gly Vai Glu 245 250 255

Thr Gin His Gly Ser Ile Gin Thr Pro Cys Vai Vai Asn Cys Ala Gly 260 265 270

Vai Trp Ala Ser Ala Vai Gly Arg Met Ala Gly Vai Lys Vai Pro Leu 275 280 285

Vai Ala Met His His Ala Tyr Vai Vai Thr Glu Arg Ile Glu Gly Ile 290 295 300

Gin Ser Phe Thr Leu Leu Pro Thr Leu Glu Tyr Ser Gly Thr Vai Ser 305 310 315 320

Ala His Cys Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asn Ser Arg Ala Ser 325 330 335

Ala Ser His Vai Ala Gly Ile Lys Cys Ala Arg His His Thr Arg Leu 340 345 350

Ile Phe Phe Cys Ile Leu Vai Glu Thr Glu Phe His His Vai Ala Lys 355 360 365

Ala Gly Leu Glu Leu Leu Ser Ser Gly Asn Pro Pro Ile Ser Asp Phe 370 375 380

Gin Ser Ala Arg Ile Thr Gly Vai Ser His His Ala 385 390 395

<210> 95 <211> 72 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 95 229

Leu Leu Trp Vai Leu Leu Trp Ala Thr Val Leu Gly Leu Leu Cys Gin 1 5 10 15 Arg Leu Ala Ala Arg Leu Gly Vai Val Thr Gly Lys Asp Leu Gly Glu 20 25 30 Vai Cys His Leu Tyr Tyu Pro Lys Ser Glu Ser Arg Ser Val Ala Gin 35 40 45 Ser Gly val Gin Trp Cys ASp val Ser Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro 50 55 60 Arg Cys Pro Ala Pro Ser Ser Gly 65 70

<210> 96 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96 230

Met Glu Thr Glu Ser Gly Ser Vai Ala Gin Ala Gly Vai Gin Trp His 15 10 15

Asn Leu Gly Ser Leu Gin Pro Pro Pro Ser Arg Leu Lys Gin Leu Ser 20 25 30

Tyr Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Cys Thr Pro Pro His 35 40 45

Pro Ala Asn Phe Leu Tyr Phe Asn Arg Asp Gly Ile Ser Pro Cys Cys 50 55 60

Pro Gly Trp Ser Pro Thr Pro Lys Leu Thr Gin Ser Thr His Leu Gly 65 70 75 80

Leu Ser Lys Cys

<210> 97 <211> 836 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 97 231 231 Met Ala Gin Phe Tyr Tyr Lys Arg 1 5 Arg Ile Pro Leu Arg He Vai Arg 20 Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Vai 35 40 Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu 50 55 Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr 65 70 Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu SS Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile 100 Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys 115 120 Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gin Phe 130 135 Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr 145 150 Leu Vai Gin Lys Gly Vai Ser Vai 165 Asn Cys Vai Glu Cys Vai Ser Ser 180 Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr 195 200 IIe Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro 210 215 Trp Glu Leu Gin Glu Leu Ser Lys 225 230

Asn Vai Asn Ala Pro Tyr Arg Asp 10 15

Ala Glu Ser Glu Leu Ser pro Ser 25 30

Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Vai 45

Ile Tyr Phe Lys Ile Asn ile Asn 60

Ala Leu Leu Ile Ala He Glu Asn 75 80

Leu Leu Ser Phe Asn Vai Tyr vai 90 95

Arg Lys Glu Vai Vai Gly Ala Vai 105 110

Pro Ser Gly Glu Lys Gin Vai Pro 125

Ser Glu Phe Thr Pro Asp ile Thr 140

Asn Asn Tyr Glu He Ile Lys Leu 155 160

Pro Arg Pro His Glu Vai Arg Cys 170 175

Ser Asp Vai Asp Ser Leu Arg His 185 190

Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu 205

Phe Leu Thr Ala Phe Gin Leu Ser 220

Vai Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu 235 240 232

Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gin Cys Lys Gin Phe Ala Lys Asp Leu Leu 245 250 255

Asp Gin Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg 260 265 270

Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gin Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg 275 280 285

Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gin Lys Glu Phe vai Ala Gin Pro 290 295 300

Asn Cys Gin Gin Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly 305 310 315 320

Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Vai Lys Met Vai Thr Cys Phe Ile Ile 325 330 335

Gly Leu Leu Phe Pro Vai Phe Ser Vai Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys 340 345 350

Ser Prto Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys : 355 360 365 y

His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser 370 375 380

Gin His Ile Asp Arg Ser Asp Leu Asn Arg Gin Gly Pro Pro Pro Thr 385 390 395 400

Ile Vai Glu Txp Met Ile Leu Pro Trp Vai Leu Gly Phe Ile Trp Gly 405 410 415

Glu Ile Lys Gin Met Trp Asp Gly Gly Leu Gin Asp Tyr Ile His Asp 420 425 430

Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Vai Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr 435 440 445

Ile Ser Leu Lys Ile Vai Ala Phe Vai Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro 450 455 460

Arg Glu Ser Trp Asp Met Trp His Pro Thr Leu Vai Ala Glu Ala Leu 465 470 475 480

Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe 485 490 495

Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Met 500 505 510

Leu Leu Asp Ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr Cys Leu Vai Leu Leu 515 520 525

Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gin Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr 530 535 540

Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gin Asn Asn Ala 545 550 55S 560

Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gin Ser Leu Phe Trp Ser Ile Phe S6S 570 575

Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Vai Thr Asn Vai Lys Ala Gin His Glu Phe 580 585 590 233

Thr Glu Phe Vai Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn Vai II e Ser 595 600 605

Leu Vai Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr 610 615 620

Gin Leu Ile Ala Asp His Ala Asp Ile Glu Trp Lys Phe Ala Arg Thr 625 630 635 640

Lys Leu Trp Met Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Gly Thr Leu Pro Thr Pro 645 650 655

Phe Asn Vai Ile Pro Ser Pro Lys Ser Leu Trp Tyr Leu Ile Lys Trp 660 665 670

Ile Trp Thr His Leu Cys Lys Lys Lys Met Arg Arg Lys Pro Glu Ser 675 680 685

Phe Gly Thr Ile Gly Arg Arg Ala Ala Asp Asn Leu Arg Arg His His 690 695 700

Gin Tyr Gin Glu Vai Met Arg Asn Leu Vai Lys Arg Tyr Vai Ala Ala 70S 710 715 720

Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Vai Ala Arg Gin Gin Ala Ala 725 730 735

Gly Pro Leu Glu Arg Asn Ile Gin Leu Glu ser Arg Gly Leu Ala Ser 740 745 750

Arg Gly Asp Leu Ser Ile Pro Gly Leu ser Glu Gin Cys Vai Leu Vai 755 760 765

Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp Thr Leu Gly Leu Gin Vai Gly Lys 770 775 780

Arg Vai Cys Pro Phe Lys Ser Glu Lys Vai Vai Vai Glu Asp Thr Vai 785 790 795 800

Pro Ile Ile Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser Ser Ile 805 810 815

Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp Thr Vai Thr His Glu Asp Tyr Vai 820 825 830

Thr Thr Arg Leu 835 234 <210 > 98 <211 > 828 <212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 98 235

Met Ala Gin Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn vai Asn Ala Pro Tyr Arg Asp 15 10 is

Arg Ile Pro Leu Arg Ile Vai Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser pro Ser 20 25 30

Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Vai Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Vai 35 40 45

Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu He Tyr Phe Lys Ile Asn Ile Asn 50 55 60 236

Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr Ala Leu Leu Ile Ala He Glu Asn 55 70 75 80

Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu Leu Leu Ser Phe Asn Vai Tyr Vai 05 90 95

Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu vai vai Gly Ala Vai 100 105 110

Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys Pro Ser Gly Glu Lys Gin Vai Pro 115 120 125

Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gin Phe Ser Glu Phe Thr Prq Asp Ile Thr 130 135 140

Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu 145 150 155 160

Leu Vai Gin Lys Gly Vai Ser Vai Pro Arg Pro His Glu Vai Arg Cys 165 170 175

Asn Cys Vai Glu Cys Vai Ser Ser Ser Asp Vai Asp Ser Leu Arg His 180 185 190

Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu 195 200 205

Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro Phe Leu Thr Ala Phe Gin Leu Ser 210 215 220

Trp Glu Leu Gin Glu Leu Ser Lys Vai Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu 225 230 235 240

Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gin Cys Lys Gin Phe Ala Lys Asp Leu Leu 245 250 255

Asp Gin Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg 260 265 270

Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gin Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg 275 280 285

Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gin Lys Glu Phe Vai Ala Gin Pro 290 295 300

Asn Cys Gin Gin Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly 305 310 315 320

Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Vai Lys Met Vai Thr Cys Phe ile Ile 325 330 335

Gly Leu Leu Phe Pro Vai Phe Ser Vai Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys 340 345 350

Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys phe Ile Cys 355 360 365

His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser 370 375 380

Gin His He Asp Arg ser Asp Leu Asn Arg Gin Gly Pro Pro Pro Thr 385 390 395 400

Ile Val Glu Trp Met He Leu Pro Trp Vai Leu Gly Phe He Trp Gly 405 410 415 237

Glu Ile Lys Gin Met Trp Asp Gly Gly Leu Gin Asp Tyr Ile His Asp 420 425 430

Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Vai Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr 435 440 445

Ile Ser Leu Lys Ile Vai Ala Phe Vai Lys Tyr $er Ala Leu Asn Pro 450 455 460

Arg Glu Ser Trp Asp Met Trp His Pro Thr Leu Vai Ala Glu Ala Leu 465 470 475 480

Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe 485 490 495

Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Met 500 505 510

Leu Leu Asp Ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr Cys Leu Vai Leu Leu 515 520 525

Ala phe Ala Asn Gly Leu Asn Gin Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr 530 535 540

Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gin Asn Asn Ala 545 550 555 560

Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gin Ser Leu phe Trp Ser Ile Phe 565 570 575

Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Vai Thr Asn Vai Lys Ala Gin His Glu Phe 580 585 S90

Thr Glu Phe Vai Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn Vai Ile Ser S95 600 605

Leu Vai Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn $er Tyr 610 615 620

Gin Leu Ile Ala Arg Arg Ala Ala Asp Asn Leu Arg Arg His His Gin 625 630 635 640

Tyr Gin Glu Vai Met Arg Asn. Leu Vai Lys Atg Tyr Vai Ala Ala Met 645 650 655

Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu Thr Glu Glu Asn Phe Lys 660 665 670

Glu Leu Lys Gin Asp Ile Ser Ser Phe Arg Phe Glu Vai Leu Gly Leu 675 680 685

Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gin Ser Ala Asn Ala Ser Lys 660 695 700

Glu Ser Ser Asn Ser Ala Asp Ser Asp Glu Lys Ser Asp ser Glu Glu 705 710 715 720

Glu Vai Ala Arg Gin Gin Ala Ala Gly Pro Leu Glu Arg Asn He Gin 725 730 735

Leu Glu Ser Arg Gly Leu Ala Ser Arg Gly Asp Leu Ser Ue Pro Gly 740 745 750

Leu Ser Glu Gin Cys Vai Leu Vai Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp 755 760 765 238

Thr Leu Gly Leu Gin Val Gly Lys Arg Val Cys Pro Phe Lys Ser Glu 770 775 780 Lys val Val Val Glu Asp Thr Val Pro Ile Ile Pro Lys Glu Lys His 785 790 795 800 Ala Lys Glu Glu Asp Ser Ser Ile Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp 805 810 815 Thr val Thr His Glu Asp Tyr Val Thr Thr Arg Leu 820 B25

<210> 99 <211> 73 <212> PRT <213> Homo sapiens <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (18) <223> Aminoácido variável <400> 99

Met Arg Thr Lys Ser Glu Arg Glu Ile His Leu Cys Vai Leu Gly Phe 15 10 15

Phe Xaa Phe Phe Phe Glu Thr Gly Ser Arg Ser Vai Ala Gin Ala Gly 20 25 30

Vai Gin Arg His Ser His Gly Ser Leu Gin Pro Arg Pro Pro Gly Leu 35 40 45

Ile Gin Phe Ser His Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His 50 55 60

Ala Pro Pro His Leu Vai Asn Phe Leu 65 70 239 <210> 100 <211> 61 <212> PRT <213> Homo sapiens A o o V 100

Arg Phe Phe Phe Phe Phe Phe Phe Glu Glu Ser Arg ser Phe 1 5 10 Ala Gly Vai Gin Trp Arg Tyr Leu Gly Ser Leu Gin Pro Pro 20 25 30 Gly Phe Thr Arg Phe Ser Cys Leu Ser Leu Leu Ser Ser Trp 35 40 45 Arg Arg Pro Pro Pro Arg Pro Ala ASn Phe Leu Tyr Phe 50 55 60 15

<210 > 101 <211> 1258 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 101 240

Glu Leu Ser Phe Pr o Leu Leu Ser Leu Asp Phe Gly Ala His Gin Gly 15 10 15

Leu Gly Ser Ala Asp Met Gly Asp Met Lys Thr Pro Asp Phe Asp Asp 20 25 30

Leu Leu Ala Ala Phe Asp Ile Pro Asp ile Asp Ala Asn Glu Ala lie 35 40 *. ' 45

His Ser Gly Pro Glu Glu Asn Glu Gly Pro Gl^ Gly Pro Gly Lys Pro 50 55 60

Glu Pro Gly Vai Gly Ser Glu Ser Glu Asp Thr Ala Ala Ala Ser Ala 65 70 75 80

Gly Asp Gly Pro Gly Vai Pro Ala Gin Ala Ser Asp His Gly Leu Pro 85 90 95

Pro Pro Asp Ile Ser Vai Vai Ser vai ile Vai Lys Asn Thr Vai Cys 100 105 110

Pro Glu Gin Ser Glu Ala Leu Ala Gly Gly Ser Ala Gly Asp Gly Ala 115 120 125

Gin Ala Ala Gly Vai Thr Lys Glu Gly Pro Vai Gly Pro His Arg Met 130 135 140

Gin Asn Gly Phe Gly Ser Pro Glu Pro Ser Leu Pro Gly Thr Pro His 145 150 155 160

Ser Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly Thr Trp Lys Glu Lys Gly Met Glu 165 170 175

Gly Lys Thr Pro Leu Asp Leu phe Ala His phe Gly Pro Glu Pro Gly 180 185 190

Asp His Ser Asp Pro Leu Pro Pro Ser Ala pro Ser Pro Thr Arg Glu 195 200 205

Gly Ala Leu Thr Pro Pro Pro Phe Pro Ser Ser Phe Glu Leu Ala Gin 210 215 220

Glu Asn Gly Pro Gly Met Gin Pro Pro Vai Ser Ser Pro Pro Leu Gly 225 230 235 240

Ala Leu Lys Gin Glu Ser Cys Ser Pro His His Pro Gin Vai Leu Ala 245 250 255

Gin Gin Gly Ser Gly Ser Ser Pro Lys Ala Thr Asp Ile Pro Ala ser 260 265 270

Ala Ser Pro Pro Pro vai Ala Gly Vai pro phe Phe Lys Gin ser Pro 275 280 285

Gly His Gin Ser Pro Leu Ala Ser Pro Lys Vai Pro Vai Cys Gin Pro 290 295 300

Leu Lys Glu Glu Asp Asp Asp Glu Gly Pro Vai Asp Lys Ser Ser Pro 305 310 315 320

Gly Ser Pro Gin Ser Pro Ser Ser Gly Ala Glu Ala Ala Asp Glu Asp 325 330 335

Ser Asn Asp Ser Pro Ala Ser Ser Ser Ser Arg Pro Leu Lys Vai Arg 340 345 350 241 XIe Lys Thr lie Lys Thr Ser Cys Gly Asn Ile Thr Arg Thr Vai Tbr 35S 360 365

Gin Vai Pro Ser Asp Pro Asp Pro Pro Ala Pto Leu Ala Glu Gly Ala 370 375 380

Phe Leu Ala Glu Ala Ser Leu Leu Lys Leu ser Pro Ala Thr Pro Thr 385 390 395 400

Ser Glu Gly Pro Lys Vai Vai Ser Vel Gin Leu Gly Asp Gly Thr Arg 405 410 415

Leu Lys Gly Thr Vai Leu Pro Vai Ala Thr lie Gin Asn Ala Ser Thr 430 425 430

Ala Met Leu Met Ala Ala Ser Vai Ala Arg Lys Ala Vai Vai Leu Pro 435 440 445

Gly Gly Thr Ala Thr Ser Pro Lys Met lie Ala Lys Asn Vai Leu Gly 450 455 460 'Leu Vai Pro Gin Ala Leu Pro Lys Ala Asp Gly Arg Ala Gly Leu Gly 465 470 475 480

Thr Gly Gly Gin Lys Vai Asn Gly Ala Ser Vai Vai Met Vai Gin Pro · 485 490 495

Ser Lys Thr Ala Thr Gly Pro Ser Thr Gly Gly Gly Thr Vai lie Ser 500 505 510

Arg Thr Gin Ser Ser Leu Vai Glu Ala Phe Asn Lys Ile Leu Asn Ser 515 520 525

Lys Asn Leu Leu Pro Ala Tyr Arg Pro Asn Leu Ser Pro Pro Ala Glu 530 535 540

Ala Gly Leu Ala Leu Pro Pro Thr Gly Tyr Arg Çys Leu Glu Cys Gly 545 550 555 550

Asp Ala Phe Ser Leu Glu Lys Ser Leu Ala Arg His Tyr Asp Arg Arg 565 570 S75

Ser Met Arg Ile Glu Vai Thr Cys Asn His Cys Ala Arg Arg Leu Vai 580 585 590

Phe Phe Asn Lys Cys Ser Leu Leu Leu His Ala Arg Glu His Lys Asp 595 600 605

Lys Gly Leu Vai Met Gin Cys Ser His Leu Vai Met Arg Pro Vai Ala 610 615 620

Leu Asp Gin Met Vai Gly Gin Pro Asp Ile Thr Pro Leu Leu Pro Vai 635 630 63S 640

Ala vai Pro Pro Vai Ser Gly Pro Leu Ala Leu Pro Ala Leu Gly Lys 645 650 655

Gly Glu Gly Ala Ile Thr Ser Ser Ala Ile Thr Thr Vai Ala Ala Glu 660 665 670

Ala Pro Vai Leu Pro Leu Ser Thr Glu Pro Pro Ala Ala Pro Ala Thr 675 680 685

Ser Ala Tyr Thr Cys Phe Arg Cys Leu Glu Cys Lys Glu Gin Cys Arg 690 695 700 242

Asp Lys Ala Gly Met Ala Ala His Phe Gin Gin Leu Gly Pro Pro Ala 710 715 720

Pro Gly Ala Thr ser Asn Vai Cys Pro Thr Cys Pro Met Met Leu Pro 725 730 735

Asn Arg Cys Ser Phe Ser Ala His Gin Arg Met His Lys Asn Arg Pro 740 745 750

Pro His Vai Cys Pro Glu Cys Gly Gly Asn Phe Leu Gin Ala Asn Phe 755 760 765

Gin Thr His Leu Arg Glu Ala cys Leu His Vai Ser Arg Arg Vai Gly 770 775 780

Tyr Arg Cys Pro Ser Cys Ser Vai Vai Phe Gly Gly Vai Asn Ser Ile 785 790 795 800

Lys Ser· His Ile Gin Thr Ser His Cys Glu Vai Phe His Lys Cys Pro 805 810 815 ile Cys- Pro Met Ala Phe Lys Ser Gly Pro Ser Ala His Ala His Leu 820 825 830

Tyr Ser' Gin His Pro Ser Phe Gin Thr Gin Gin Ala Lys Leu Ile Tyr 835 840 845

Lys Cys Ala Met cys Asp Thr Vai Phe Thr His Lys Pro Leu Leu Ser 850 855 . 860

Ser His Phe Asp Gin His Leu Leu Pro Gin Arg Vai Ser Vai phe Lys 865 870 875 880

Cys Pro Ser Cys Pro Leu Leu Phe Ala Gin Lys Arg Thr Met Leu Glu 885 890 895

His Leu Lys Asn Thr His Gin Ser Gly Arg Leu Glu Glu Thr Ala Gly 900 905 910

Lys Gly Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Pro Lys Thr Glu Pro Glu Glu 915 920 925

Leu Ala Vai Sêr Gin Gly Gly Ala Ala Pro Ala Thr Glu Glu Ser Ser 930 935 940

Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu Vai Pro Ser Ser Pro Glu Pro Pro Arg 945 950 955 960

Pro Ala Lys Arg Pro Arg Arg Glu Leu Gly Ser Lys Gly Leu Lys Gly 965 970 975

Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly Trp Thr Cys Gly Leu Cys His Ser Trp 980 985 990

Phe Pro Glu Arg Asp Glu Tyr Vai Ala His Met Lys Lys Glu His Gly 995 1000 1005

Lys Ser Vai Lys Lys Phe Pro Cys Arg Leu Cys Glu Arg Ser Phe Cys 1010 1015 1020

Ser Ala Pro Ser Leu Arg Arg His Vai Arg Vai Asn His Glu Gly Ile 1025 1030 1035 1040

Lys Arg Vai Tyr Pro Cys Arg Tyr Cys Thr Glu Gly Lys Arg Thr Phe 1045 1050 1055 243

Ser Ser Arg Leu Xle Leu Glu Lys His Vai Gin Vai Arg His Gly Leu 1060 1065 1070 Gin Leu Gly Ala Gin Ser Pro Gly Arg Gly Thr Thr Leu Ala Arg Gly 1075 1080 1085 Ser Ser Ala Arg Ala Gin Gly Pro dy Arg Lys Arg Arg Gin Ser Ser 1090 1095 1100 Asp Ser cys Ser Glu Glu Pro Asp Ser Thr Thr Pro Pro Ala Lys Ser 1105 1110 1115 1120 Pro Arg Gly Gly Pro Gly Ser Gly Gly His Gly Pro Leu Arg Tyr Arg 1125 1130 1135 Ser Ser Ser Ser Thr Glu Gin Ser Leu Met Mefc Gly Leu Arg Vai Glu 1140 1145 1150 Asp Gly Ala Gin Gin Cys Leu Asp Cys Gly Leu Cys Phe Ala Ser Pro 1155 1160 1165 Gly Ser Leu Ser Arg His Arg Phe Ile Ser His Lys Lys Arg Arg Gly 1170 ' 1175 1180 Vai Gly Lys Ala Ser Ala Leu Gly Leu Gly A$p Gly Glu Glu Glu Ala 1185 1190 1195 1200 Pro Pro Ser Arg Ser Asp Pro Asp Gly Gly Asp Ser Pro Leu Pro Ala 1205 1210 1215 Ser Gly Gly Pro Leu Thr Cys Lys Vai Cys Gly Lys Ser Cys Asp Ser 1220 1225 1230 Pro Leu Asn Leu Lys Thr His Phe Arg Thr His Gly Met Ala Phe He 1235 1240 1245 Arg Ala Arg Gin Gly Ala Vai Gly Asp Asn 1250 1255

<210 > 102 <211> 930 <212> PRT <213> Mus musculus 244 < 4 Ο Ο > 102 245

Met Ser Gin Ser Pro Arg Phe Val Thr Arg Arg Gly Gly Ser Leu Lys 1 5 10 15 Ala Ala Pro Gly Ala Gly Thr Arg Arg Asn Glu Ser Gin Asp Tyr Leu 20 25 30 Leu Met Asp Glu Leu Gly Asp Asp Gly Tyr Pro Gin Leu Pro Leu Pro 35 40 45 Pro Tyr Gly Tyr Tyr Pro Ser Phe Arg Gly Asn Glu Asn Arg Leu Thr 50 55 60 Hxs Arg Arg Gin Thr Ile Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala Asn 65 70 75 80 Arg Gly Pro Ala Tyr Met Phe Asn Asp His Ser Thr Ser Leu Ser Ile Θ5 90 95 Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Val Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Val 100 105 110 246

Val Trp Lys Met Leu Glu Glu Cys His Ser Leu Asn Vai Asn Cys Vai 115 120 125

Asp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu Gin Leu Ala Val Ala Asn Glu His 130 135 140

Leu Glu Xle Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Val 145 150 155 160

Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Val Arg Xle Val 165 170 175

Glu Ala Ile Leu Asn His Pro Ser Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala 180 185 ISO

Thr Ser Pro Ser Gin Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr 195 200 205

Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser His Asp val Thr Pro Ile Xle Leu 210 ' 215 220

Ala Ala His Cys Gin Glu Tyr Glu Ile Val His Thr Leu Leu Arg Lys 225 230 235 240

Gly Ala Arg lie Glu Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Thr Glu 245 : 250 255

Cys Ser Gin Lys Gin Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg 260 265 270

Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser 275 280 285

Ser Glu Asp Pro val Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala 290 295 300

Val Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu 305 310 315 320

Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe val Val Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg 325 330 335

Asn Thr Glu Glu val Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Ala Glu Thr Arg 340 345 350

Gin Pro Gly Asp Phe Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala 355 360 365

Ile Lys Asp Glu Val Lys Lys Phe Val Ala His Pro Asn Cys Gin Gin 370 375 380

Gin Leu Leu Ser Ile Trp Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin 385 390 395 400

Thr Met Ala Val Lys Phe Leu Val Val Leu Ala Val Ala He Gly Leu 405 410 415

Pro Phe Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly 420 425 430

Lys Ile Leu Pro Arg Pro Phe Met Lys Phe Val Ala His Ala Ala Ser 435 440 445

Phe Thr Ile Phe Leu Gly Leu Leu Val Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe 450 455 460 247

Glu Gly Thr Lys Leu Leu Pro Asm Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Arg 465 470 475 480

Gin Leu Phe Arg Met Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu 485 490 495

Ile He Ser Trp Vai Ile Gly Met He Trp Ala Glu Cys Lys Glu lie 500 505 510

Trp Thr Gin Gly Pro Lys Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu 515 520 525

Asp Phe Gly Met Leu Ala Ile Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg Phe 530 535 540

Met Ala Phe Trp His Ala Ser Lys Ala Gin Ser He He Asp Ala Asn 545 550 555 560

Asp Thr Leu Lys Asp Leu Thr Lys vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys

565 570 57S

Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg Ile Lys Trp Asp Pro Thr Asp Pro Gin Ile 580 585 590

Ile Ser Glu Gly Leu Tyr Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg 595 600 605

Ile Ala Tyr Ile Leu Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile 610 615 620

Ser Leu Gly Arg Thr Vai Lys Asp Ile phe Lys Phe Met Vai He Phe 625 630 635 640

Ile Met Vai Phe Vai Ala Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser 645 650 655

Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu 660 665 670

Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys 675 680 685

Ser Vai Vai Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr 690 695 700

Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu Asn 705 710 715 720

Met Leu Ile Ala Met Ile Asn Ser Ser phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp 725 730 735

Ala Asp Vai Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp phe Ser Tyr 740 745 750

Phe Glu Glu Gly Arg Thr Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser 755 760 765

Pro Lys Ser Leu Leu Tyr Leu Leu Leu LyS Phe Lys Lys Trp Met Cys 770 775 780

Glu Leu Ile Gin Gly Gin Lys Gin Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met 785 790 795 800

Asn Lys Arg Asn Glu Glu Lys Lys Phe Gly Ile Ser Gly Ser His Glu 805 810 815 248

Asp Leu Ser Lys Phe Ser Leu Asp Lys Asn Gin Leu Ala His Asn Lys 820 825 830

Gin Ser Ser Thr Arg Ser Ser Glu Asp Tyr His Leu Asn Ser Phe Ser 835 840 845

Asn Pro Pro Arg Gin Tyr Gin Lys He Met Lys Arg Leu Ile Lys Arg 850 855 860

Tyr Vai Leu Gin Ala Gin Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu 865 870 875 880

Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr Glu 885 890 895

Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin Asn Ser Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile 900 905 910

Arg Lys Leu Gly Glu Arg Leu Ser Leu Glu Pro Lys Leu Glu Glu Ser 915 920 925

Arg Arg 930

<210 > 103 <211> 522 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 103 249

Gly Phe Leu Pro Ala Thr Lys Asn Leu Leu Asn Glu Lys Asn His Gly 1 5 10 15 Vai Leu His Thr Ser Vai Vai Leu Leu Thr Glu Met Cys Glu Arg Ser 20 25 30 Pro Asp Met Leu Ala His Phe Arg Glu Asn GlU Lys Leu Vai Pro Gin 35 40 45 Leu Vai Arg Ile Leu Lys Asn Leu Ile Met Ser Gly Tyr Ser Pro Gly 50 55 60 Kis Asp Vai Ser Gly Ile Ser Asp Pro Phe Leu Gin Vai Arg Ile Leu 65 70 75 80 Arg Leu Leu Arg lie Leu Gly Arg Asn Asp Asp Asp Ser ser Glu Ala 85 90 95 Met Asn Asp Ile Leu Ala Gin Vai Ala Thr Asn Thr Glu Thr Ser Lys 100 105 110 Asn Vai Gly Asn Ala Ile Leu Tyr Glu Thr Vai Leu Thr Ile Met Asp 115 120 125 Ile Lys Ser Glu ser Gly Leu Arg Vai Leu Ala Ile Asn Ile Leu Gly 130 135 140 Arg Phe Leu Leu Asn Asn Asp Lys Asn ile Arg Tyr Vai Ala Leu Thr 145 150 155 150 Ser Leu Leu Lys Thr Vai Gin Thr Asp His Asn Ala Vai Gin Arg His 165 170 175

Arg Ser Thr Ile Vai Asp Cys Leu Lys Asp Leu Asp Vai Ser Ile Lys 250 ISO IBS 190

Arg Arg Ala Met Glu Leu Ser Phe Ala Leu Vai Asn Gly Asn Asn Ile 195 200 205

Arg Gly Met Met Lys Glu Leu Leu Tyr Phe Leu Asp Ser Cys Glu Pro 210 215 220

Glu Phe Lys Ala Asp Cys Ala Ser Gly Ile Phe Leu Ala Ala Glu Lys 225 230 235 240

Tyr Ala Pro Ser Lys Arg Trp His Ile Asp Thr Ile Met Arg Vai Leu 24S 250 255

Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Vai Arg Asp Asp Ala Vai Pro Asn Leu Ile 260 265 270

Gin Leu Ile Thr Asn Ser Vai Glu Met His Ala Tyr Thr Vai Gin Arg 275 280 285

Leu Tyr Lys Ala Ile Leu Gly Asp Tyr Ser Gin Gin Pro Leu Vai Gin 290 295 300

Vai Ala Ala Trp Cys Ile Gly Glu Tyr Gly Asp Leu Leu Vai Ser Gly 305 310 . 315 320

Gin Cys Glu Glu Glu Glu Pro Ile Gin Vai Thr Glu Asp Glu Vai Leu 325 330 335

Asp Ile Leu Glu Ser Vai Leu Ile Ser Asn Met Ser Thr Ser Vai Thr 340 345 350

Arg Gly Tyr Ala Leu Thr Ala Ile Het Lys Leu Ser Thr Arg Phe Thr 355 360 365

Cys Thr Vai Asn Arg Ile Lys Lys Vai Vai Ser Ile Tyr Gly Ser Ser 370 375 380

Ile Asp Vai Glu Leu Gin Arg Arg Ala Vai Glu Tyr Asn Ala Leu Phe 385 330 395 400

Lys Lys Tyr Asp His Met Arg Ser Ala Leu Leu Glu Arg Met Pro Vai 405 410 415

Met Glu Lys Vai Thr Thr Asn Gly Pro Thr Glu Ile Vai Gin Thr Asn 420 425 430

Gly Glu Thr Glu Pro Ala Pro Leu Glu Thr Lys Pro Pro Pro Ser Gly 435 440 445

Pro Gin Pro fhr Ser Gin Ala Asn Asp Leu Leu Asp Leu Leu Gly Gly 450 455 460

Asn Asp Ile Thr Pro Vai Ile Pro Thr Ala Pro Thr Ser Lys Pro Ser 465 470 475 480

Ser Ala Gly Gly Glu Leu Leu Asp Leu Leu Gly Asp Ile Asn Leu Thr 485 490 495

Gly ser His Ser Vai Ser Gin Ala Gly Vai Gin Trp Asp Tyr Leu Gly 500 505 S10

Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Ala Phe Arg 515 520 251 <210 > 104 <211 > 407 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 104 252

Ket Trp Pro Asn Gly Ser Ser Leu Gly Pro Cys Phe Arg ?ro Thr Asn 15 10 15

Ile Thr Leu Glu Glu Árg Arg Leu Ile Ala Ser Pro Trp Phe Ala Ala 20 25 30

Ser Phe Cys Vai Vai Gly Leu Ala Ser Asn Leu Leu Ala Leu Ser Vai 35 40 45

Leu Ala Gly Ala Arg Gin Gly Gly Ser His Thr Arg Ser Ser Phe Leu 50 55 60

Thr Phe Leu Cys Gly Leu Vai Leu Thr Asp Phe Leu Gly Leu Leu Vai 65 70 75 80

Thr Gly Thr Ile Vai Vai Ser Gin His Ala Ala Leu Phe Glu Trp His 05 90 95

Ala Vai Asp Pro Gly cys Arg Leu Cys Arg Phe Met Gly Vai Vai Met 100 105 110

Ile Phe Phe Gly Leu Ser Pro Leu Leu Leu Gly Ala Ala Met Ala Ser 115 120 125

Glu Arg Tyr Leu Gly Ile Thr Arg Pro Phe Ser Arg Pro Ala Vai Ala 130 135 Η0

Ser Gin Arg Arg Ala Trp Ala Thr Vai Gly Leu Vai Trp Ala Ala Ala 145 150 155 160

Leu Ala Leu Gly Leu Leu Pro Leu Leu Gly Vai Gly Arg Tyr Thr Vai 165 170 175

Gin Tyr Pro Gly Ser Trp Cys Phe Leu Thr Leu Gly Ala Glu Ser Gly 180 185 190

Asp Vai Ala Phe Gly Leu Leu Phe Ser Met Leu Gly Gly Leu Ser vai 195 200 205

Gly Leu Ser Phe Leu Leu Asn Thr Vai Ser Vai Ala Thr Leu Cys His 210 215 220

Vai Tyr His Gly Gin Glu Ala Ala Gin Gin Arg Pro Arg Asp Ser Glu 225 230 235 240

Vai Glu Met Met Ala Gin Leu Leu Gly lie Met Vai Vai Ala Ser Vai 245 250 255

Cys Trp Leu Pro Leu Leu Vai Phe Ile Ala Gin Thr Vai Leu Arg Asn 260 265 270

Pro Pro Ala Met Ser Pro Ala Gly Gin Leu Ser Arg Thr Thr Glu Lys 275 280 285

Glu Leu Leu Ile Tyr Leu Arg Vai Ala Thr Trp Asn Gin Ile Leu Asp 290 295 300

Pro Trp Vai Tyr Ile Leu Phe Arg Arg Ala Vai Leu Arg Arg Leu Gin 305 310 315 320 253 253 Pro Arg Leu Ser Thr Arg Pro Arg Arg Ser Leu Thr Leu 325 330 Leu Glu Tyr Ser Gly Thr He Ser Ala His Cys Asn Leu 340 345 Gly Ser Ser Asp Ser Arg Ala Ser Ala ser Arg Ala Ala Trp Pro Ser 335 Arg Leu Pro 350 Gly lie Thr 355 360 365

Pro Glu Phe

Pro Thr Gly 400

Sly Vai Ser His Cys Ala Are Pro Cvs Met Leu Phe Asp 370 375 380

Asp Leu Leu Ala Gly Vai Gin Leu Leu Pro Phe Glu Pro 385 390 395

Lys Ala Leu Ser Arg Lys Asp 405

<210 > 105 <211> 741 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 105 254

Met Asp Ile Glu Asp Glu Glu Asn Met Ser Ser ser ser Thr Asp Val 1 5 10 15 Lys Glu Asn Arg Asn Leu Asp Asn val Ser Pro Lys Asp Gly Ser Thr 20 25 30 Pro Gly Pro Gly Glu Gly Ser Gin Leu Ser Asn Gly Gly Gly Gly Gly 3S 40 45 Pro Gly Arg Lys Arg Pro Leu Glu Glu Gly Ser Asn Gly His Ser Lys 50 55 60 Tyr Arg Leu Lys Lys Arg Arg Lys Thr Pro Gly Pro Val Leu Pro Lys €5 70 75 80 Asn Ala Leu Met Gin Leu Asn Glu Ile Lys Pro Gly Leu Gin Tyr Thr 85 90 95 Leu Leu ser Gin Thr Gly Pro Val His Ala Pro Leu Phe Val Met Ser 100 105 110 Vai Glu Val Asn Gly Gin Val Phe GlU Gly Ser Gly Pro Thr Lys Lys 115 120 125 Lys Ala Lys Leu His Ala Ala Glu Lys Ala Leu Arg Ser Phe Val Gin 130 135 140 Phe Pro Asn Ala Ser Glu Ala His Leu Ala Met Gly Arg Thr Leu Ser 145 150 155 160 Vai Asn Thr Asp Phe Thr Ser Asp Gin Ala Asp Phe Pro Asp Thr Leu 165 170 175 Phe Asn Gly Phe Glu Thr Pro Asp Lys Ala Glu Pro Pro Phe Tyr Val 180 185 190 Gly Ser Asn Gly Asp Asp Ser Phe Ser Ser Ser Gly Asp Leu Ser Leu 195 200 205 Ser Ala Ser Pro Val Pro Ala Ser Leu Ala Gin Pro Pro Leu Pro Val 210 215 220 255 255 Leu Pro Pro Phe Pro Pro Pro Ser Gly Lys Αεη Pro Vai Met Ile Leu 225 230 Asn Glu Leu Arg Pro Gly Leu Lys 245 Glu Ser His Ala Lys Ser Phe Vai 260 Phe Phe Glu Gly Ser Gly Arg Asn 275 280 Ala Gin Ser Ala Leu Ala Ala Ile 290 295 Pro Ser Arg Gin Pro Ile Pro Ser 305 310 Gin Val Leu Ala Asp Ala Vai Ser 325 Asp Leu Thr Asp Asn Phe Ser Ser 340 Ala Gly Val Val Met Thr Thr Gly 355 360 Ile Ser Val Ser Thr Gly Thr Lys 370 375 Asp Arg Gly Leu Ala Leu Asn Asp 385 390 Arg Ser Leu Leu Arg Phe Leu Tyr 405 Asn Lys Asp Asp Gin Lys Arg Ser 420 Gly Phe Arg Leu Lys Glu Asn Val 435 440 Ser Pro Cys Gly Asp Ala Arg Ile 450 455 Glu Gly Ser Arg Ser Tyr Thr Gin 465 470 Gly Ser Leu Gin Pro Arg Pro Pro 485 Ser Thr Phe Gin Gly Ala Gly Thr 500 Asn Arg Lys Ala Arg Gly Gin Leu 515 S20 Gly Thr Ile Pro Val Arg Ser Asn 530 535 235 240

Tyr Asp Phe Leu Ser Glu Ser Gly 250 255

Met Ser val Val Val Asp Gly Gin 265 270

Lys Lys Leu Ala Lys Ala Arg Ala 285

Phe Asn Leu His Leu Asp Gin Thr 300

Glu Gly Leu Gin Leu His Leu Pro 315 320

Arg Leu Val Leu Gly Lys Phe Gly 330 335

Pro His Ala Arg Arg Lys Val Leu 345 350

Thr Asp Val Lys Asp Ala Lys Val 365

Cys Ile Asn Gly Glu Tyr Met Ser 380

Cys His Ala Glu Ile Ile Ser Axg 395 400

Thr Gin Leu Glu Leu Tyr Leu Asn 410 415

Ile Phe Gin Lys Ser Glu Arg Gly 425 430

Gin Phe His Leu Tyr Ile Ser Thr 445

Phe Ser Pro His Glu Pro Ile Leu 460

Ala Gly Val Gin Trp Cys Asn His 475 480

Gly Leu Leu Ser Asp Pro Ser Thr 490 495

Thr Glu Pro Ala Asp Arg His Pro 505 510

Arg Thr Lys Ile Glu Ser Gly Glu 525

Ala Ser Ile Gin Thr Trp Asp Gly 54 0

Val Leu Gin Gly Glu Arg Leu Leu Thr Met Ser Cys Ser Asp Lys Ile 545 550 555 560

Ala Arg Trp Asn Val Val Gly Ile Gin Gly Ser Leu Leu Ser Ile Phe 565 570 575 256

Vai Glu Pro Ile Tyr Phe Ser 580 Gly Asp His Leu Ser Arg Ala 595 Asp Leu Pro Pro Leu Tyr Thr 610 615 Ser Asn Ala Glu Ala Arg Gin 625 630 Asn Trp Thr val Gly Asp Ser 645 Gly Lys Asp Glu Leu Gly Arg 660 Tyr Cys Arg Trp Met Arg Val 675 Arg Ser Lys Ile Thr Lys Pro 690 695 Ala Lys Glu Tyr Gin Ala Ala 705 710 Lys Ala Gly Leu Gly Ala Trp 725 Phe Ser Leu Thr Pro 740 íle He Leu Gly Ser Leu Tyr His 585 S90

Tyr Gin Arg ile Ser Asn Ile Glu 605

Asn Lys Pro Leu Leu Ser Gly Ile 620

Gly Lys Ala Pro Asn Phe Ser Vai 635 640

Ile Glu vai ile Asn Ala Thr Thr 650 655

Ser Arg Leu Cys Lys His Ala Leu 665 670

Gly Lys Vai Pro Ser His Leu Leu 685

Vai Tyr His Glu Ser Lys Leu Ala 700

Ala Arg Leu Phe Thr Ala Phe Ile 715 720

Glu Lys Pro Thr Glu Gin Asp Gin 730 735

<210 > 106 <211> 714 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 106 257

Met Asp Ile Glu Asp Glu Glu Asn Met Ser Ser Ser Ser Thx Asp Val 1 5 10 15 Lys Glu Asn Arg Asn Leu Asp Asn val Ser Pro Lys Asp Gly Ser Thr 20 25 30 Pro Gly Pro Gly Glu Gly Ser Gin Leu Ser Asn Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Pro Gly Arg Lys Arg Pro Leu Glu Glu Gly Ser Asn Gly His Ser Lys 50 55 60 Tyr Arg Leu Lys Lys Arg Arg Lys Thr Pro Gly Pro Val Leu Pro Lys 65 70 75 80 Asn Ala Leu Met Gin Leu Asn Glu Ile Lys Pro Gly Leu Gin Tyr Thr 85 90 95 Leu Leu Ser Gin Thr Gly Pro Vai His Ala Pro Leu Phe Val Met Ser 100 105 110 Vai Glu Vai Asn Gly Gin Vai Phe Glu Gly Ser Gly Pro Thr Lys Lys 115 120 125 Lys Ala Lys Leu His Ala Ala Glu Lys Ala Leu Arg Ser Phe Val Gin 258 130 135 140

Phe Pro Asn Ala Ser Glu Ala His Leu Ala Met Gly Arg Thr Leu Sei 145 150 155 16(

Vai Asn Thr Asp Phe Thr ser Asp Gin Ala Asp Phe Pro Asp Thr Lei 165 170 175

Phe Asn Gly Phe Glu Thr Pro Asp Lys Ala Glu Pro Pro Phe Tyr Vai 180 185 190

Gly Ser Asn Gly Asp Asp Ser Phe Ser Ser Ser Gly Asp Leu Ser Leu 195 200 205

Ser Ala Ser Pro Vai Pro Ala Ser Leu Ala Gin Pro Pro Leu Pro Vai 210 215 220

Leu Pro Pro Phe Pro Pro Pro Ser Gly Lys Asn Pro Vai Met lie Leu 225 230 235 240

Asn Glu Leu Arg Pro Gly Leu Lys Tyr Asp Phe Leu Ser Glu Ser Gly 245 250 255

Glu Ser His Ala Lys Ser Phe Vai Met ser vai Vai Vai Asp Gly Gin 260 265 270

Phe Phe Glu Gly Ser Gly Arg Asn Lys Lys Leu Ala Lys Ala Arg Ala 275 280 285

Ala Gin Ser Ala Leu Ala Ala Ile Phe Asn Leu His Leu Asp Gin Thr 290 295 300

Pro Ser Arg Gin Pro He Pro Ser Glu Gly Leu Gin Leu His Leu Pro 305 310 315 320

Gin Vai Leu Ala Asp Ala Vai Ser Arg Leu Vai Leu Gly Lys Phe Gly 325 330 335

Asp Leu Thr Asp Asn Phe Ser Ser Pro His Ala Arg Arg Lys Vai Leu 340 345 350

Ala Gly Vai Vai Met Thr Thr Gly Thr Asp Vai Lys Asp Ala Lys Vai 355 360 365

Ile Ser Vai Ser Thr Gly Thr Lys Cys Ile Asn Gly Glu Tyr Met Ser 370 375 380

Asp Arg Gly Leu Ala Leu Asn Asp Cys Bis Ala Glu Ile lie Ser Arg 385 390 395 400

Arg Ser Leu Leu Arg Phe Leu Tyr Thr Gin Leu Glu Leu Tyr Leu Asn 405 410 415

Asn Lys Asp Asp Gin Lys Arg Ser Ile Phe Gin Lys Ser Glu Arg Gly 420 425 430

Gly Phe Arg Leu Lys Glu Asn Vai Gin Phe His Leu Tyr Ile Ser Thr 435 440 445

Ser Pro Cys Gly Asp Ala Arg Ile Phe Ser Pro His Glu Pro Ile Leu 450 455 460

Glu Gly Ser Arg Ser Tyr Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Cys Asn His 465 470 475 480

Gly Ser Leu Gin Pro Arg Pro Pro Gly Leu Leu Ser Asp Pro Ser Thr 259 485 490 495

Ser Thr Phe Gin Gly Ala Gly Thr Thr Glu Pro Ala Asp Arg His Pro 500 505 510

Asn Arg Lys Ala Arg Gly Gin Leu Arg Thr Lys He Glu Ser Gly Glu 515 520 525

Gly Thr Ile Pro Vai Arg Ser Asn Ala Ser Ile Gin Thr Trp Asp Gly 530 535 540

Vai Leu Gin Gly Glu Arg Leu Leu Thr Mefc Ser Cys Ser Asp Lys Xle 545 550 555 560

Ala Arg Trp Asn Vai Vai Gly Ile Gin Gly Ser Leu Leu Ser Ile Phe 565 570 575

Vai Glu Pro ile Tyr Phe Ser Ser Ile He Leu Gly Ser Leu Tyr His 580 585 590

Gly Asp His Leu Ser Arg Ala Met Tyr Gin Arg Ile Ser Asn Ile Glu 595 600 605

Asp Leu Pro Pro Leu Tyr Thr Leu Asm Lys Pro Leu Leu Ser Gly Ile 610 615 620

Ser Asn Ala Glu Ala Arg Gin Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Ser Vai 625 630 635 640

Asn Trp Thr Vai Gly Asp Ser Ala Ile Glu Vai Ile Asn Ala Thr Thr 645 .650 655

Gly Lys Asp Glu Leu Gly Arg Ala Ser Arg Leu Cys Lys His Ala Leu 660 665 670

Tyr Cys Arg Trp Mec Arg Vai His Gly Lys Vai Pro Ser His Leu Leu 675 680 685

Arg ser Lys Ile Thr Lys Pro Asn Vai Tyr His Glu Ser Lys Leu Ala 690 695 700

Ala Lys Glu Tyr Gin Ala Ala Lys Vai His 705 710

<210 > 107 <211> 76 <212> PRT 260 <213> Homo sapiens <400> 107

Met Glu Val Leu Leu Phe Leu Phe Ile Phe Glu Thr Glu Ser Cys Ser 1 5 10 15 Vai ile Arg Leu Glu Cys Ser Gly Ser Leu Gin Pro Pro Pro Pro Arg 20 25 30 Phe Lys Gin Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg 35 40 45 Cys Pr o Pro Pro Cys Pro Ile Asn Phe Cys Ile Phe Gly Thr Asp Arg 50 55 60 Vai Ser Pro Cys Trp Pro Gly Trp Ser Arg Ser Arg 65 70 75

<210 > 108 <211> 977 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 261 261 Met Ala Gin Phe Tyr Tyr Lys Arg 1 5 Arg He Pro Leu Arg Ile Vai Arg 20 Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Vai 35 40 * Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala' Glii 50 55 Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr 65 70 Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu 85 Gly Asp Ala Leu Leu Ris Ala Ile 100 Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys 115 120 Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gin Phe 130 135 Pro lie ile Leu Ala Ala His Thr 145 150 Leu Vai Gin Lys Gly Vai Ser Vai 165 Asn Cys Vai Glu Cys Vai Ser Ser 180 Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr 195 200 Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro 210 215 Trp Glu Leu Gin Glu Leu Ser Lys 225 230

Asn Vai Asn Ala Pro Tyr Arg Asp 10 15

Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser 25 30

Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Vai 45

Lie Tyr Phe Lys He Asn Ile Asn «' 60

Ala Leu Leu Ile Ala Ile Glu Asn 75 80

Leu Leu Ser Phe Asn Vai Tyr Vai 90 9S

Arg Lys Glu Vai Vai Gly Ala Vai 105 110

Pro Ser Gly Glu Lys Gin Vai Pro 125

Ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr 140

Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu 155 160

Pro Arg Pro His Glu Vai Arg Cys 170 175

Ser Asp Vai Asp Ser Leu Arg His 185 190

Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu 205

Phe Leu Thr Ala Phe Gin Leu Ser 220

Vai Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu 235 240

Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gin Cys Lys Gin Phe Ala Lys Asp Leu Leu 245 250 255

Asp Gin Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg 260 265 270

Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gin Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg 275 280 285

Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gin Lys Glu Phe Vai Ala Gin Pro 290 295 300

Asn Cys Gin Gin Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly 305 310 315 320 262

Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Vai Lys Met Vai Thr Cys Phe Ile Ile 325 330 335

Gly Leu Leu Phe Pro Vai Phe Ser Vai Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys 340 345 350

Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys 355 360 365

His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser 370 375 380

Gin His Ile Asp Arg Ser Asp Leu Asn Arg Gin Gly Pro Pro Pro Thr 385 390 395 400

Ile vai Glu Trp Het Ile Leu Pro Trp Vai Leu Gly Phe lie Trp Gly 405 410 415

Glu Ile Lys Gin Met Trp Asp Gly Gly' Leu Gin Asp Tyr Ile His Asp 420 425 430

Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Vai Met"Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr 435 440 445

Ile Ser Leu Lys Ile Vai Ala Phe vai Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro 450 455 460

Arg Glu Ser Trp Asp Met Trp His pro 'Thr Leu Vai Ala Glu Ala Leu 465 470 475 480

Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe 485 490 495

Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Met 500 505 510

Leu Leu Asp Ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr Cys Leu Vai Leu Leu 515 520 525

Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gin Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr 530 535 540

Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gin Asn Asn Ala 545 550 S55 560

Phe ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gin Ser Leu Phe Trp Ser Ile Phe 565 570 575

Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Vai Thr Asn Vai Lys Ala Gin His Glu Phe 580 585 590

Thr Glu Phe Vai Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn vai Ile Ser 595 600 605

Leu Vai Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr 610 615 620

Gin Leu Ile Ala Asp His Ala Asp Ile Glu Trp Lys Phe Ala Arg Thr 625 630 635 640

Lys Leu Trp Met Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Gly Thr Leu Pro Thr Pro 645 650 655

Phe Asn Vai Ile Pro Ser Pro Lys Ser Leu Trp Tyr Leu Ile Lys Trp 660 665 670 263

Ile Trp Thr His Leu Cys Lys Lys Lys Met Arg Arg Lys Pro Glu Ser 675 680 685

Phe Gly Thr Ile Gly Arg Arg Ala Ala Asp Asn Leu Arg Arg His His 690 695 700

Gin Tyr Gin Glu Vai Met Arg Asn Leu Vai Lys Arg Tyr Vai Ala Ala 705 710 715 720

Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu Thr Glu Glu Asn Phe 725 730 735

Lys Glu Leu Lys Gin Asp Ile Ser Ser Phe Arg Phe Glu Vai Leu Gly 740 745 750

Leu Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gin Ser Ala Asn Ala Ser 755 760 765

Lys Glu Ser Ser Asn Ser Ala Asp Ser Asp Glu Lys Ser Asp Ser Glu 770 775 780

Gly Asn Ser Lys Asp Lys Lys Lys Asn Phe Ser Leu Phe Asp .Leu-Thr 785 79G 795 .800

Thr Leu Ile His Pro Arg Ser Ala Ala Ile Ala Ser Glu Arg His Asn 805 810 815.

Ile Ser Asn Gly Ser Ala Leu Vai Vai Gin Glu Pro Pro Arg Glu Lys 820 825 830

Gin Arg Lys Vai Asn Phe Vai Thr Asp Ile Lys Asn Phe Gly Leu Phe 835 840 845

His Arg Arg Ser Lys Gin Asn Ala Ala Glu Gin Asn Ala Asn Gin Ile 850 855 860

Phe Ser Vai Ser Glu Glu Vai Ala Arg Gin Gin Ala Ala Gly Pro Leu 865 870 875 880

Glu Arg Asn Ile Gin Leu Glu Ser Arg Gly Leu Ala ser Arg Gly Asp

885 890 89S

Leu ser ile Pro Gly Leu Ser Glu Gin Cys Vai Leu vai Asp His Arg 900 905 910

Glu Arg Asn Thr Asp Thr Leu Gly Leu Gin Vai Gly Lys Arg Vai Cys 915 920 925

Pro Phe Lys Ser Glu Lys Vai Vai Vai Glu Asp Thr Vai Pro Ile Ile 930 935 940

Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser Ser Ile Asp Tyr Asp S45 950 955 960

Leu Asn Leu Pro Asp Thr Vai Thr His Glu Asp Tyr Vai Thr Thr Arg 965 970 975

Leu 264 <210 > 109 <211 > 275 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 109 265

Met Glu Ser Tyr Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp His Glu Leu 1 5 10 15

Cys Ser Leu Gin Pr o Ser Pro Pro Arg Phe Arg Glu Met Cys Ile Glu 20 25 30

Gin Asp Gly Arg Vai His Leu Thr Vai Vai Tyr Phe Gly Lys Glu Glu 35 40 45

Ile Asn Glu Vai Lys Gly Vai Leu Glu Asn Thr Ser Lys Ala Ala Asa 50 SS 60

Phe Arg Asn Phe Thr Phe Ile Gin Leu Asn Gly Glu Phe Ser Arg Gly 65 70 75 80

Lys Gly Leu Asp Vai Gly Ala Arg Phe Trp Lys Gly Ser Asn Vai Leu 85 90 95

Leu Phe Phe Cys Asp Vai Asp Ile Tyr Phe Thr Ser Glu Phe Leu Asn 100 105 110

Thr Cys Arg Leu Asn Thr Gin Pro Gly Lys Lys Vai Phe Tyr Pro Vai 115 120 125

Leu Phe Ser Gin Tyr Asn Pro Gly Ile Ile Tyr Gly His His Asp Ala 130 135 140

Vai Pro Pro Leu Glu Gin Gin Leu Vai Ile Lys Lys Glu Thr Gly- Phe 145 150 155 160

Trp Arg Asp Phe Gly Phe Gly Met Thr Cys Gin Tyr Arg Ser Asp Phe 165 170 175

Ile Asn Ile Gly Gly Phe Asp Leu Asp Ile Lys Gly Trp Gly Gly Glu 180 185 190

Asp Vai His Leu Tyr Arg Lys Tyr Leu His Ser Asn Leu Ile Vai Vai 195 200 205

Arg Thr Pro Vai Arg Gly Leu Phe His Leu Trp His Glu Lys Arg Cys 210 215 220

Met Asp Glu Leu Thr Pro Glu Gin Tyr Lys Met Cys Met Gin Ser Lys 225 230 235 240

Ala Met Asn Glu Ala Ser His Gly Gin Leu Gly Met Leu Vai Ehe Axg 245 250 255

His Glu Ile Glu Ala His Leu Arg Lys Gin Lys Gin Lys Thr Ser Ser 260 265 270

Lys Lys Thr 27S 266 <210 > 110 <211> 1084 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 110 267 267 Met Asp Xle Thr Leu Vai 1 5 Tyr Lys Gin Asn Ser Thr

Arg Lys Glu Leu 10

His Thr Ala Gin

Gin Glu Leu Gin Gin Ala Glu Leu

Asn Leu 15 Ile Gin 268 20 25 30

Gin Leu Gin Vai Leu Asn Met Asp Thr Gin Lys Vai Leu Arg 'Asn Gin 35 40 45

Glu Asp Vai His Thr Ala Glu Ser Ile Ser Tyr Gin Lys Leu Tyr Asn 50 55 60

Glu Leu Bis Ile Cys Phe Glu Thr Thr Lys Ser Asn Glu Ala Met Leu 65 70 75 80

Arg Gin Ser Vai Thr Asn Leu Gin Asp Gin Leu Leu Gin Lys Glu Gin 85 90 95

Glu Asn Ala Lys Leu Lys Glu Lys Leu Gin Glu Ser Gin Gly Ala Pro 100 105 110

Leu Pro Leu Pro Gin Glu Ser Asp Pro Asp Tyr Ser Ala Gin Vai Pro 115 120 125

His Arg Pro Ser Leu Ser Ser Leu Glu Thr Leu Met Vai Ser Gin Lys 130 135 140

Ser Glu ile Glu Tyr Leu Gin Glu 145 ISO

Leu Ser Glu Asn Ile Ser Ala Asn 165

Met Thr Ser Ala\Glu Gly Lys His 180

Arg Ser Leu Ser Pro Lys Ser Ser 195 200

Lys Leu Arg Lys Ala Glu Arg Lys 210 215

Gin Leu Lys Ser Gin Glu Asn Asp 225 230

Arg Lys Glu Arg Leu Gin Met Leu 245

Glu Gin Leu Lys Gin Trp Glu Glu 260

Lys Ile Lys Arg Ala Asp Pro Gin 275 280

Ala Vai Trp Asn Glu Leu Ala Tyr 290 295

Lys Leu Lys Ile Ala. Asn Glu Lys 155 160

Lys Gly Phe Ser Arg Lys Ser Ile . 170 175

Lys Glu Pro Pro Vai Lys Arg Ser 185 190

Phe Thr Asp Ser Glu Glu Leu Gin 205

Ile Glu Asn Leu Glu Lys Ala Leu 220

Glu Leu Arg Asp Ala His Glu Lys 235 240

Gin Thr Asn Tyr Arg Ala Vai Lys 250 255

Gly Ser Gly Met Thr Glu Ile Arg 265 270

Gin Leu Arg Gin Glu Asp Ser Asp 285

Phe Lys Arg Glu Asn Gin Glu Leu 300

Met Ile Gin Lys Met Asn Leu Glu 305 310

His Ile Ser He Asp Lys Ala Ala 325

Ala Glu Arg Arg Glu Glu Gin Leu 340

Vai Lys Arg Ser Thr Pro Glu Lys 355 -360

Thr Leu Gin Lys Vai Ile Glu Leu

Glu Glu Leu Asp Glu Leu Lys vai 315 320 ile Gin Glu Leu Asn Arg Cys Vai 330 335

Phe Arg Ser Gly Glu Asp Asp Glu 345 350

Asn Gly Lys Glu Met Leu Glu Gin 365

Glu Asn Arg Leu Lys Ser Phe Glu 269 370 375 380

Lys Arg Ser Arg Lys Leu Lys Glu Gly Asn Lys Lys Leu Met Lys Glu 385 390 395 400

Asn Asp Phe Leu Lys Ser Leu Leu Lys Gin Gin Gin Glu Asp Thr Glu 405 410 415

Thr Arg Glu Lys Glu Leu Glu Gin Ile Ile Lys Gly Ser Lys Asp Vai 420 425. ' . - 430

Glu Lys Glu Asn Thr Glu Leu Gin Vai Lys Ile Ser Glu, Leu Glu Thr 435 440 445

Glu Vai Thr Ser Leu Arg Arg Gin Vai Ala Glu Ala Asn Ala Leu Arg 450 455 460

Asn Glu Asn Glu Glu Leu Ile Asn Pro Met Glu Lys Ser His Gin Ser 465 470 475 480

Ala Asp Arg Ala Lys Ser Glu Met Ala Thr Met Lys vai Arg Ser Gly 485 490 495

Arg Tyr Asp Cys Lys Thr Thr Met Thr Lys Vai Lys Phe Lys Ala Ala 500 505 510

Lys Lys Asn Cys Ser Vai Gly Arg His His Thr Vai Leu Asn His Ser 515 520 525

Ile Lys Vai Met Ser Asn Vai Phe Glu Asn Leu Ser Lys Asp Gly Trp 530 535 540

Glu Asp Vai Ser Glu Ser Ser Ser Asp Ser Glu Ala Gin Thr Ser Gin 545 550 555 560

Thr Leu Gly Thr Ile Ile Vai Glu Thr Ser Gin Lys Ile Ser Pro Thr 565 570 575

Glu Asp Gly Lys Asp Gin Lys Glu Ser Asp Pro Thr Glu Asp Ser Gin 580 585 590

Thr Gin Gly Lys Glu Ile Vai Gin Thr Tyr Leu Asn ile Asp Gly Lys 595 600 605

Thr Pro Lys Asp Tyr Phe His Asp Lys Asn Ala Lys Lys Pro Thr Phe 610 615 620

Gin Lys Lys Asn Cys Lys Met Gin Lys Ser Ser His Thr Ala Vai Pro 625 630 635 640

Thr Arg Vai Asn Arg Glu Lys Tyr Lys Asn Ile Thr Ala Gin Lys Ser 645 650 655

Ser Ser Asn Ile Ile Leu Leu Arg Glu Arg Ile Ile Ser Leu Gin Gin 660 665 670

Gin Asn Ser Vai Leu Gin Asn Ala Lys Lys Thr Ala Glu Leu Ser Vai 675 680 685

Lys Glu Tyr Lys Glu Vai Asn Glu Lys Leu Leu His Gin Gin Gin Vai 690 695 700

Ser Asp Gin Arg Phe Gin Thr Ser Arg Gin Thr ile Lys Lys Leu Asn 705 710 715 720

Leu Asp Leu Ala Gly Leu Arg Lys Glu Lys Glu Asp Leu Leu Lys Lys 270 725 730 735

Leu Glu Ser Ser Ser Glu ILe Thr Ser Leu Ala Glu Glu Asn Ser Gin 740 745 750

Vai Thr Phe Pro Arg Ile Gin Vai Thr Ser Leu Ser Pro Ser Arg Ser 755 760 765

Met Asp Leu Glu Met Lys Gin Leu Gin Tyr Lys Leu Lys Asn Ala Thr 770 775 7S0

Asn Glu Leu Thr Lys Gin Ser Ser Asn Vai Lys Thr Leu Lys Phe Glu 7$5 790 795 800

Leu Leu Ala Lys Glu Glu His Xle Lys Glu Met His Glu Lys Ile Ser 805 810 815

Arg Met Glu Arg Asp ile Thr Met Lys Arg His Leu Ile Glu Asp Leu 820 825 830

Lys Phe Arg Gin Lys Vai Asn Leu Glu Ser Asn Lys Ser Phe Ser Glu 835 840 845

Met Leu Gin Asn Leu Asp Lys Lys Vãl Lys Thr Leu Thr Glu Glu Cys 850 855 860

Ser Asn Lys Lys Vai Ser Ile Asp Ser Leu Lys Gin Arg Leu Asn Vai 865 870 875 880

Ala Vai Lys Glu Lys Ser Gin Tyr Glu Gin Met Tyr Gin Lys Ser Lys 885 890 895

Glu Glu Leu Glu Lys Lys Asp Leu Lys Leu Thr Leu Leu Vai Ser Arg 900 905 910

Ile Ser Glu Thr Glu Ser Ala Met Ala Glu Ile Glu Thr Ala Ala Ser SIS 920 925

Lys Gin Leu Gin Glu Leu Ala Leu Gin Ser Glu Gin Vai Leu Glu Gly 930 935 940

Ala Gin Lys Thr Leu Leu Leu Ala Asn Glu Lys Vai Glu Glu Phe Thr 945 950 955 960

Thr Phe Vai Lys Ala Leu Ala Lys Glu Leu Gin Asn Asp Vai His Vai 965 970 975

Vai Arg Arg Gin Ile Arg Glu Leu Lys Lys Met Lys Lys Asn Arg Asp 980 985 990

Ala Cys Lys Thr Ser Thr His Lys Ala Gin Thr Leu Ala Ala Ser Ile 995 1000 1005

Leu Asn Ile Ser Arg Ser Asp Leu Glu Glu Ile Leu Asp Thr Glu Asp 1010 1015 1020

Gin Vai Glu Ile Glu Lys Thr Lys Ile Asp Ala Glu Asn Asp Lys Glu 1025 1030 1035 1040

Trp Met Leu Tyr Ile Gin Lys Leu Leu Glu Gly Gin ser Leu Thr Leu 1045 1050 1055

Ser Pro Arg Leu Lys Cys Asn Gly Ala Ile Met Ala His Gin Asn Leu 1060 1065 1070

Arg Leu Pro Asp Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ala Ser 271 <210 > 111 <211 > 687 <212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 111 272

Met Lys Vai Vai Pro Glu Lys Asn Ala Vai Arg lie Leu Trp Gly Arg 15 10 15

Glu Arg Gly Ala Arg Ala Met Gly Ala Gin Arg Leu Leu Gin Glu Leu 20 25 30

Vai Glu Asp Lys Thr Arg Trp Met Lys Trp Glu Gly Lys Arg Vai Glu 35 40 45

Leu Pro Asp Ser Pro Arg Ser Thr phe Leu Leu Ala Phe Ser Pro Asp 50 55 60

Arg Thr Leu Leu Ala Ser Thr His Vai Asn His Asn Ile Tyr IIe Thr 65 70 75 80

Glu Vai Lys Thr Gly Lys Cys Vai His Ser Leu Ile Gly His Arg Arg 85 90 95

Thr Pro Trp Cys Vai Thr Phe His Pro Thr Ile Ser Gly Leu Ile Ala 100 105 110

Ser Gly Cys Leu Asp Gly Glu Vai Arg Ile Trp Asp Leu His Gly Gly U5 120 125

Ser Glu Ser Trp Phe Thr Asp Ser Asn Asn Ala Ile Ala Ser Leu Ala 130 135 140

Phe His Pro Thr Ala Gin Leu Leu Leu Ile Ala Thr Ala Asn Glu Ile 145 150 155 160

His Phe Trp Asp Arg Ser Arg Arg Glu Pro Phe Ala Vai Vai Lys Thr 165 170 175

Ala Ser Glu Met Glu Arg Vai Arg Leu Vai Arg Phe Asp Pro Leu Gly 180 185 190

His Tyr Leu Leu Thr Ala ile Vai Asn Pro Ser Asn Gin Gin Gly Asp 195 200 205

Asp Glu Pro Glu Ile Pro Ile Asp Gly Thr Glu Leu Ser His Tyr Arg 210 215 220

Gin Arg Ala Leu Leu Gin Ser Gin Pro Vai Arg Arg Thr Pro Leu Leu 225 230 235 240

His Asn Phe Leu His Met Leu Ser ser Arg Ser Ser Gly Ile Gin Thr 245 250 255

Glu Pro Phe Kis Pro Pro Glu Gin Ala Ser Ser Thr Gin Gin Asp Gin. 260 265 270

Gly Leu Leu Asn Arg Pro Ser Ala Phe Ser Thr Vai Gin Ser Ser Thr 275 280 285

Ala Gly Asn Thr Leu Arg Asn Leu Ser Leu Gly Pro Thr Arg Arg Ser 290 295 300 273

Leu Gly Gly Pr o Leu Ser Ser His Pro Ser Arg Tyr His Arg Glu Ile 305 310 315 320

Ala Pro Gly Leu Thr Gly Ser Glu Trp Thr Arg Thr Vai Leu Ser Leu 325 330 335

Asn Ser Arg Ser Glu Ala Glu Ser Met Pro Pro Pro Arg Thr Ser Ala 340 345 3S0

Ser Ser Vai Ser Leu Leu Ser Vai Leu Arg Gin Gin Glu Gly Gly Ser 355 360 365

Gin Ala Ser Vai Tyr Thr Ser Ala Thr Glu Gly Arg Gly Phe Pro Ala 370 375 380

Ser Gly Leu Ala Thr Glu Ser Asp Gly Gly Asn Gly Ser Ser Gin Asn 305 390 395 400

Asn Ser Gly Ser Ile Arg Hís Glu Leu Gin Cys Asp Leu Arg Arg Phe 405 410 415

Phe Leu Glu Tyr Asp Arg Leu Gin Glu Leu Asp Gin Ser Leu Ser Gly 420 425 430

Glu Ala Pro Gin Thr Gin Gin Ala Gin Glu Met Leu Asn Asn Asn Ile . 435 440 445

Glu Ser Glu Arg Pro Gly Pro Ser His Gin Pro Thr Pro His Ser Ser 450 4S5 460

Glu Asn Asn Ser Asn Leu Ser Arg Gly His Leu Asn Arg Cys Arg Ala 465 470 475 480

Cys His Asn Leu Leu Thr Phe Asn Asn Asp Thr Leu Arg Trp Glu Arg 485 490 495

Thr Thr Pro Asn Tyr Ser Ser Gly Glu Ala Ser Ser Ser Trp Gin Vai 500 505 510

Pro Ser Ser Phe Glu Ser Vai Pro Ser Ser Gly Ser Gin Leu Pro Pro 515 520 525

Leu Glu Arg Thr Glu Gly Gin Thr Pro Ser Ser Ser Arg Leu Glu Leu 530 535 540

Ser Ser Ser Ala ser Pro Gin Glu Glu Arg Thr Vai Gly Vai Ala Phe 545 550 555 560

Asn Gin Glu Thr Gly His Trp Glu Arg Ile Tyr Thr Gin Ser Ser Arg 565 570 575

Ser Gly Thr Vai Ser Gin Glu Ala Leu His Gin Asp Met Pro Glu Glu 580 585 590

Ser Ser Glu Glu Asp Ser Leu Arg Arg Arg Ser Leu Ala Leu Ser Pro 595 600 605

Arg Leu Glu Tyr Ser Gly Ala Ile Leu Ala His Cys Lys Leu Arg Leu 610 615 620

Pro Gly Ser Cys His Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gin Vai Ala Gly Thr 625 630 635 640

Thr Gly Ala His His His Ala Arg Leu lie Phe Ala Phe Leu Vai Glu 645 650 655 274

Met Glu Phe His His Vai Ser Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu Thr Ser 660 665 670

Gly Asp Leu Pro Thr Ser Ala Ser Gin Vai Leu Gly Leu Gin Ala 575 680 685

<210 > 112 <211> 152 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 112

Met Vai His Ser Pro Arg Ser Leu Vai Ala Asn Pro Ser Gin Vai Leu 1 5 10 15 Phe Phe Leu Ser Phe Leu Phe Phe Phe Phe Leu Arg Gin Ser Phe Ala 20 25 30 Leu Vai Ala Gin Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asn Leu Gly Ser Leu Gin 35 40 45 Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys Gin Phe Ser Cys Leu Ser Leu Leu Ser 50 55 60 Ser Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro Cys Pro Ala Tyr Phe Vai Phe 65 70 75 80 Leu Vai Asp Met Gly Phe Pro His Vai Gly Gin Thr Gly Leu Glu Leu 85 90 95 Leu Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin Ser Ala Gly Ile 100 105 110 Thr Gly Gly Ser His Arg Ala Gin Pro Thr Ser Ser Asn PrO Tyr Gly 115 120 125 ii e vai Phe Phe Phe Leu Pro Vai Lys Thr Phe Ser Gly Met Ser Gin 130 135 140 Glu Ala Gly Asp Cys Arg Glu Thr 145 350 275

<210 > 113 <211> 239 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 113 276

Met Pro Thr Ala Thr Gly Leu Thr 1 5 lie Ser Asp Pro Gly Gly Glu Vai 20

Thr Trp Thr Gin Pro Leu Arg Cys 35 40

Gly Asp Pro Arg Thr Vai Ala Glu 50 55

Leu Pro Gly Ser Cys Pro Ala Arg 65 70

Gly Arg Glu Gly Ile Leu Pro Cys

Leu Leu Thr Ser Ala Ser Ser Ala 10 15

Ser Ala Pro Trp Gly Gly Leu Arg 25 30

Trp Glu Arg Leu Leu Pro Pro Pro 45

Asn Thr Gin Gin Asp Glu Cys Gly 60

Pro Leu Ser Arg Lys Pro Glu Cys 75 80

Cys Ser Ser Ser Ala Trp Pro Glu 85 90 95

Gly Ser Phe Arg Pro Phe Gin Met Asn Leu Phe Ser Phe Leu Ser Fhe 100 105 U0

Phe Phe Leu Phe Phe Phe Phe Leu Arg Trp ser Leu Thr Leu Ser Pro 115 120 125

Arg Leu Glu Cys Ser Ser Ala Ile Ser Ala His Cys Asn Leu Arg Leu 130 135 140

Pro Gly Ser Ser Asm Ser Pro Ala Leu Ala Ser Gin Vai Ala Gly He 145 150 155 160

Leu Vai Glu 175

Thr Gly Ile Cys His His Ala Arg Gin Ile Phe Vai Phe 165 170

Thr Gly Phe Cys His Vai Gly Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu Ile Ser ISO IBS 190

Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ala Phe Gin Ser Ala Gly Ile Ile Gly Vai 195 200 205

Ser His Arg Ala Arg Pro Gly Ser Vai Phe Leu Ala Arg Ser Glu Glu 210 215 220

Lys Vai

Ser Leu Tyr Leu Arg Pro Gly Gin Gin Ser Gin Glu Vai 225 230 235 277 <210 > 114 <211 > 181 <212 > PRT <213 > Homo sapiens < 4 0 0 > 114 278

Met Leu Leu Vai Asp Ala Asp Gin Pro Glu Pro Met Arg Ser Gly Ala 15 10 15

Arg Glu Leu Ala Leu Phe Leu Thr Pro Glu Pro Gly Ala Glu Ala Lys 20 25 30

Glu Vai Glu Glu Thr Ile Glu Gly Met Leu Leu Arg Leu Glu Glu Phe 35 40 45

Cys Ser Leu Ala Asp Leu Ile Arg Ser Asp Thr Ser Gin Ile Leu Glu 50 55 €0

Glu Asn Ile Pro Vai Leu Lys Ala Lys Leu Thr Glu Met Arg Gly Ile 65 70 75 80

Tyr Ala Lys Vai Asp Arg Leu Glu Ala Phe Vai Lys Met Vai Gly His 85 90 95

His Vai Ala Phe Leu Glu Ala Asp Vai Leu Gin Ala Glu Arg Asp His 100 105 110

Gly Ala Phe Pro Gin Ala Leu Arg Arg Trp Leu Gly Ser Ala Gly Leu 115 120 125

Pro Ser Phe Arg Asn Vai Glu Cys Ser Gly Thr Ile Pro Ala Arg Cys 130 135 140

Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gin 145 150 155 160

Vai Ala Gly Ile Thr Glu Vai Thr Cys Thr Gly Ala Arg Asp Vai Arg 165 170 175

Ala Ala His Thr vai 180

<210 > 115 <211> 208 <212> PRT <213> Homo sapiens 279 < 4 Ο Ο > 115

Met Ser Vai Tyr Ser Gly Lys Val Leu Leu Gin Thr Thr Pro Pro His 1 5 10 15 Vai Ile Gly Gin Leu Asp Lys Leu ile Arg Glu Val Ser Thr Leu Asp 20 25 30 Gly Vai Leu Glu val Arg Asn Glu His Phe Trp Thr Leu Gly Phe Gly 35 40 45 Ser Leu Ala' Gly Ser Val His Val Arg Ile Arg Arg Asp Ala Asn Glu 50 55 60 G3.n Met Vai Leu Ala His Val Thr Asn Arg Leu Tyr Thr Leu Val Ser 65 70 75 80 Thr Leu Thr Vai Gin Ile Phe Lys Asp Asp Trp Ile Arg Pro Ala Leu 85 90 95 Leu Ser Gly Pro Val Ala Ala Asn Val Leu Asn Phe Ser Asp His His 100 105 110 Vai He Pro Met Pro Leu Leu Lys Gly Thr Asp Gly Leu Asn Pro Tyr 115 120 125 Vai His Phe Leu Trp Lys Ile Asn Phe Phe Leu Phe Phe ASp Met Glu 130 135 140 Ser Leu Ser Vai Ala Gin Ala Gly Val Gin Trp HiS Asp Leu Gly Ser 145 150 155 160 Leu Gin Pro His Leu Pro Gly Ser Ser Asn Ser Ala cys Leu ser Leu 165 170 175 Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Leu Pro Asn Phe 180 185 190 Cys Ile Ile Ser Lys Asp Gly Val Leu Pro Cys Trp Pro Cys Trp Ser 195 200 205 <210> 116 <211> 118

<212> PRT 280 <213> Homo sapiens <400> 116

Met Glu Ser Arg Ser Vai Ala Gin Thr Gly Vai His Trp HiS Asn Leu I 5 10 15 Ser Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Arg Phe Lys Gin Phe Ser cys Leu 20 25 30 Ser Leu Arg Ser Ser Trp Asp Tyr Thr His Leu Pro Pro Cys Leu Ala 35 40 45 Asn Phe Phe Vai Phe Leu Vai Glu Thr Ala Phe Arg His Vai Gly Gin 50 55 60 Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Gly Asp Gin Pro Thr Ser Ala Ser 65 70 75 80 Gin Ser Ala Gly Ile thr Gly Ile Ser His Axg Thr Gin Pro Vai Gly 85 90 95 Arg Phe Leu Ile Thr Asp Ser Ile Phe Leu Phe Vai thr Asp Leu Leu 100 105 110 Lys Phe Ser Ile Ser Ser 1X5

<210> 117 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 117 281

Met Ser Lys Vai Leu Gly Gly Pro phe Ser Lys Gly His Thr Ala Ser 1 5 10 15

Asp Lys Tyr Phe Gin Ile Phe His Asn Ile Ser Phe Phe Glu Thr Glu 20 25 30

Ser Cys Ser Vai Ala Gin Ala Gly Vai Gin Trp Cys Asn Leu Gly Ser 35 40 45

Leu Gin Ala Leu Pro Pro Arg Phe Thr Pro Phe Ser Cys Leu Ser Leu 50 55 60 i

Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Pro Pro Pro Cys Pro Asp Asn Vai 65 70 75 80

Phe Vai Phe Ser Vai Glu Thr Gly Phe His Cys Vai Ser Gin Asp Gly 85 90 95

Leu Asn Leu Leu Thr Leu 100

<210 > 118 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 118 282

Met Ala Gin Gly Thr Leu Ile Arg Val Thr Pro Glu Gin Pro Thr His 1 5 10 15 Ala Vai Cys Val Leu Gly Thr Leu Thr Gin Leu Asp Ile Cys Ser Ser 20 25 30 Ala Pro Glu Asp Cys Thr Ser Phe Ser Ile Asn Ala Ser Pro Gly Val 35 40 45 Vai Val Asp Ile Ala Hi$ Ser Pro Pro Ala Lys Lys Lys Ser Thr Gly 50 55 60 Ser Ser Thr Trp Pro Leu Asp Pro Gly Val Glu Val Thr Leu Thr Met 65 70 75 80

Lys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Gly Asp Gin Lys Vai Gin Ile Ser Tyr 85 90 95

Tyr Gly Pro Lys Thr Pro Pro Vai Lys Ala Leu Leu Tyr Leu Thr Ala 100 105 no vai Asp Gly Vai Ser Pro Cys His Pro Gly Trp Ser Ala Met His Asp 115 120 125

Leu Ala His Cys Asn Leu Arg Leu Gin Vai Gin Ala Ile Leu Cys Phe 130 135 140

Ser Vai Pro Ser Ser Trp Thr Thr Gly Ala Cys His His Ala Trp Leu 145 150 155 160

Ile Phe Vai Phe Leu Vai Giu Met Glu Phe His His Vai Gly Gin Ala 165 170 175

Gly Leu Glu Leu Leu Thr Ser Gly Asp Leu Pro Ala Ser Gly Ser Gin 180 185 190

Ser Ala. Arg.Ile Thr Gly Met Asn His Cys Ala Arg Pro Ser Ile Phe 195- 200 205

Leu Ile Leu Lys Tyr Leu 210 <210> 119 283

<211> 876 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 119 284

Met Ser Gin Ser Pro Ala Phe Gly Pro Arg Arg Gly Ser Ser Pro Arg 1 5 10 15 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Ala Arg Arg Asn Glu Ser Gin Asp Tyr Leu 20 25 30 Leu Met Asp Ser Glu Leu Gly Glu Asp Gly Cys Pro Gin Ala Pro Leu 35 40 45 Pro Cys Tyr Gly Tyr Tyr pro Cys Phe Arg Gly Ser Asp Asn Arg Leu 50 55 60 Ala His Arg Arg Gin Thr Val Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala 55 70 75 80 Asn Arg Gly PrO Ala Tyr Met Phe Ser ASp Arg Ser Thr Ser Leu Ser 85 90 95 Ile Glll Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro 100 105 110 Val val Arg Lys Met Leu Glu Glu Cys His Ser Leu Asn Val Asn Cys 115 120 125 Val Asp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu Gin Leu Ala Val Ala Asn Glu 130 135 140 His Leu Glu Ile Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg 145 150 155 160

Val Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile 285 170 175

Vai Glu Ala Ile Leu Ser His Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu 180 1B5 190

Ala Thr Ser Pro Ser Gin ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala 195 200 205

Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser His Asp Vai Thr Pr o He Πβ 210 215 220

Leu Ala Ala His Cys Gin Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg 225 230 235 240

Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Asn 245 250 255

Asp Cys Asn Gin Lys Gin Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser 260 265 270

Arg He Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu 275 280 ·'. 285

Ser Ser Glu Asp Pro Vai Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu 290 295 300

Ala Vai Leu Ala Asn He Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Lys Lys 205 310 315 320

Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Arg 325 330 335

Arg Asn Thr Glu Glu Vai Glu Ala ile Leu Asn Gly Asp Vai Glu Thr 340 345 350

Leu Gin Ser Gly Asp His Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu 355 360 365

Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys Lys Met Gly Lys Ile Met Arg Gly Pro 370 375 380

Phe Met Lys Phe vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 385 390 395 400

Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Lys Gin Leu Phe Arg Met Lys 420 425 430

Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile He Ser Trp Vai ile 435 440 445

Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu He Trp Thr Gin Gly Pro Lys 450 455 460

Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp Phe Gly Met Leu Ala 465 470 475 480

Ile phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg Phe Met Ala Phe Trp His Ala 485 490 495

Ser Lys Ala Gin Ser Ile He Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp Leu 500 505 510

Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg 286 515 520 525

Ile Lys Trp Asp Pro Ser Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala Ile Ala vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg Ile Ala Tyr Thr Leu Pro 545 550 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai 565 570 575

Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Ile Phe lie Met Vai Phe Vai Ala 580 505 590

Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys 595 600 605

Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe 610 615 620

Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys Ser Vai Vai Ile Asn Tyr 625 630 635 640

Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr 645 650 655

Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Ile 660 665 670

Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys 675 680 685

Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr 690 695 700

Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Leu Phe Tyr 705 710 715 720

Leu Leu Leu Lys Leu Lys Lys Trp Ile Ser Glu Leu Phe Gin Gly His 725 730 735

Lys Lys Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met Asn Lys Ile Asn Clu Glu 740 745 750

Lys Lys Leu Gly He Leu Gly $er His Glu Asp Leu Ser Lys Leu Ser 755 760 765

Leu Asp Lys Lys Gin Vai Gly His Asn Lys Gin pro Ser Ile Arg Ser 770 775 780

Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Asn Asn Pro Pro Arg Gin Tyr 785 790 795 800

Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys Arg Tyr Vai Leu Gin Ala Gin 805 810 815

Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile 820 825 830

Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser 835 840 845

Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile Arg Glu Leu Gly Glu Lys 850 855 860

Leu Ser Met Glu Pro Asn Gin Glu Glu Thr Asn Arg 287 865 870 875 <210> 120 <211> 862 <212> PRT <213> Homo < 4 0 0 > 120 sapiens 288

Met Leu Arg Asn Ser Thr Phe Lys Asn Met Gin Arg Arg His Thr Thr 1 5 10 15

Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Gin Ala Ile Arg Gly Pro Ala Tyr Met 20 25 30

Phe Asn Glu Lys Gly Thr Ser Leu Thr pro Glu Glu Glu Arg Phe Leu 35 40 4,5

Asp Ser Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Vai Vai Arg Lys Met Leu Glu 50 55 60

Glu Ser Lys Thr Leu Asn Phe Asn Cys Vai Asp Tyr Met Gly Gin Asn 65 70 75 80

Ala Leu Gin Leu Ala Vai Gly Asn Glu His Leu Glu Vai Thr Glu Leu 85 30 95

Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ala Arg Vai Gly Asp Ala Leu Leu Leu

100 105 UO

Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Vai Glu Ala Ile Leu Asn His 115 120 125

Pro Ala Phe Ala Gin Gly Gin Arg Leu Thr Leu Ser Pro Leu Glu Gin 130 135 140

Glu Leu Arg Asp Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg 145 150 155 160

Phe Ser His Asp Ile Thr Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Cys Gin Glu 165 170 175

Tyr Glu Ile Vai His Ile Leu Leu Leu Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg 180 185 190

Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Asn Glu Cys Thr Glu Lys Gin Arg 195 200 205

Lys Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg Met Asn Ala Tyr Lys Gly 210 215 220

Leu Ala Ser Ala Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Vai Leu 225 230 235 240

Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Arg Leu Ala Asn Ile Glu 245 250 255

Thr Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys Αερ 260 265 270

Phe Vai Vai Gly Vai Leu Asp Leu Cys Arg Asp Thr Glu Glu Vai Glu 275 280 285

Ala Ile Leu Asn Gly Asp Vai Asn Phe Gin Vai Trp Ser Asp His His 290 295 300 289

Arg Pro Ser Leu Ser Arg Ile Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lys 305 310 315 320

Lys Phe Vai Ala His Pre-ftsn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Thr Met Trp 325 330 335

Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Ser He Ala Vai Lys Phe 340 345 350

Leu Ala Vai Phe Gly Vai Ser Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Ile Ala 355 360 365

Tyr Trp Ile Ala Pro Cys Ser Lys Leu Gly Arg Tbr Leu Arg Ser Pro 370 375 380

Phe Mee Lys Phe Vai Ala His Ala Vai Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 385 390 395 400

Leu Leu Vai Vai Asn Ala Ser Asp Arg Phe Glu Gly Vai Lys Thr Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Phe Thr Asp Tyr Pro Lys Glu Ile Phe Arg Vai Lys 420 425 430

Thr Thr Gin Phe Ser.Trp Thr Glu Met Leu Ile Met Lys Trp Vai Leu 435 440 445

Gly Met Ile Trp Ser Glu Cys Lys Glu Ile Trp Glu Glu Gly Pro Arg 450 455 460

Glu Tyr Vai Leu His Leu Trp Asn Leu Leu Asp Phe Gly Met Leu Ser 465 470 47S 480

Xle Phe Vai Ala Ser Phe Thr Ala Arg Phe Met Ala Phe Leu Lys Ala 485 490 495

Thr Glu Ala Gin Leu Tyr Vai Asp Gin His Vai Gin Asp Asp Thr Leu 500 50S 510

His Asn Vai Ser Leu Pro Pro Glu Vai Ala Tyr Phe Thr Tyr Ala Arg 515 520 525

Asp Lys Trp Trp Pro Ser Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser phe Ser Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro 545 550 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai

565 570 57S

Lys Asp lie Phe Lys Phe Met Vai Ile Phe Ile Met Vai Phe Vai Ala 580 585 590

Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Lys 595 600 605

Tyr Asn Pro Ala Phe Thr Thr vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe 610 615 620

Trp Ser Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Ile Ser Vai Vai Leu Lys Tyr 625 630 635 640

Asp His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr 645 650 655 290

Asn Vai Thr Met Vai Vai Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Ile 660 665 670

Asn Asn Ser Tyr Gin Glu ile Glu Glu Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys 675 680 685

Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Leu Ser Tyr Phe Asp Glu Gly Arg Thr 690 695 700

Leu pro Ala Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Phe Tyr Tyr 705 710 715 720

Leu lie Met Arg Ile Lys Met Cys Leu Ile Lys Leu Cys Lys Ser Lys 725 730 735

Ala Lys Ser Cys Glu Asn Asp Leu Glu Met Gly Met Leu Asn Ser Lys 740 745 750

Phe Lys Lys Thr Arg Tyr Gin Ala Gly Met Arg Asn Ser Glu Asn Leu 755 760 765

Thr Ala Asn Asn Thr Leu Ser Lys Pro Thr Arg Tyr Gin Lys Ile Met 770 775 780

Lys Arg Leu Ile Lys Axg Tyr Vai Leu Lys Ala Gin Vai Asp Arg Glu 785 790 795 800'

Asn Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile 805 810 815

Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gin Ala Thr Gly 320 825 830

Glu Leu Ala Asp Leu He Gin Gin Leu Ser Glu Lys Phe Gly Lys Asn 835 840 845

Leu Asn Lys Asp His Leu Arg Vai Asn Lys Gly Lys Asp Ile 850 855 860

<210> 121 <211> 893 <212> PRT <213> Cavia porcellus 291 < 4 Ο Ο > 121 292

Met Asp Asp Gly Cys Pro Gin Leu 1 5 Fro Ser Leu Arg Gly Thr Asp Asn 20 Vai Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg 35 40 Met Phe Asn Asp Hls Ser Thr Thr 50 55 Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn 65 70 Glu Glu Cys Leu Ser Leu Asn vai 85 Asn Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala 100

Pro Leu Pro Pro His Gly Tyr Tyr 10 15 Arg Leu Thr His Arg Arg Gin Thr 25 30 Leu Ala Asn Arg Gly Pro Ala Tyr 45 V Leu Ser Ile Glu Glu Glu Arg Phe 60 Ile Pro Vai Vai Arg Lys Met Leu 75 80 Asn Cys Vai Asp Tyr Met Gly Gin 90 95 Asn Glu His Leu Glu Ile Thr Glu 105 110 293

Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Vai Gly Asp Ala Leu. Leu 115 120 125

Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Vai Glu Ala Ile Leu Ser 130 135 140

His Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala Thr Ser Pro ser Gin 145 150 155 160 r·

Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr 165 170 175

Arg Phe Ser His Asp vai Thr Pro Ile Ile Leu Ala Ala His cys Gin 180 165 190

Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys Gly Ala Arg Ile Glu 19$ 200 205

Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Ser Glu Cys Asn Gin Lys Gin 210 215 220

Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg Ile Asn Ala Tyr Lys 225 230 235 240.

Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Vai 245 250 255 - Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Vai Leu Ala Asn Ile 260 265 270

Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Lys Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys 275 ‘ 280 285

Asp Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg Asn Thr Glu Glu Vai 290 295 300

Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Vai Glu Thr Cys Gin Ser Gly Asp Gin 305 310 315 320

Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai 325 330 335

Lys Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Ser Ile 340 345 350

Trp Tyr Glu Asn LeU Ser Gly Leu Arg Gin Gin Thr Met Ala Vai Lys 355 360 355

Phe Leu Vai Vai Leu Gly Vai Ala Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Leu 370 375 380

Ile Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly Lys Ile Met Arg Gly 385 390 395 400

Pro Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu 405 410 415

Gly Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu 420 425 430

Arg Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Lys Gin Leu Phe Arg Met 435 440 445

Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Ser Trp Vai 450 455 460 294

Ile Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile Trp Ala Gin Gly Pro 465 470 475 480

Lys Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp Phe Gly Met Leu 485 490 495

Ala Ile Phe Ala Ala Ser Phe lie Ala Arg Phe Met Ala Phe Trp His 500 505 510

Ala Ser Lys Ala Gin Ser Ile ile Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp 515 520 525

Leu Thr Lys Vai Thr Leu Gly Glu Asp vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala 530 535 540

Arg Ile Lys Trp Asp Pro Ser Asp 545 550

Tyr Ala ile Ala Vai Vai Leu Ser 565

Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro 580

Vai Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met 595 600

Ala Phe Met Ile Gly. Met Phe Asn 610 615

Lys Gin. Asn Glu Ala Phe Thr Thr 625 630

Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser 645

Tyr Asn His Lys Phe ile Glu Asn 660

Tyr Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai 675 680

Ile Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile 690 695

Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu 555 560

Phe Ser Arg Ile Ala Tyr Ile Leu 570 575

Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr 585 590

Vai ile Phe Ile Met Vai Phe Vai 605

Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala 620

Vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu 635 640

Glu Vai Lys Ser Vai Vai Ile Asn 650 655

Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai 665 670

Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met 685

Glu Asp Asp Ala Asp vai Glu Trp 700

Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Arg 705 710 715 720

Thr Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Leu Leu 725 730 735

Tyr Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Gly Phe Glu Leu Phe Gin Gly 740 745 750

His Lys Lys Ala Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met Asn Lys Arg Asn Glu 755 760 765

Glu Lys Lys Phe Gly Ile Leu Gly Ser His Glu Asp Leu Ser Lys Leu 770 775 780

Ser Vai Asp Lys Lys Gin Leu Gly Gin Asn Lys Gin Ser Ser Ile Arg 785 790 795 800

Ser Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Asn Asn Pro Pro Arg Gin

Θ05 610 BIS 295 295 Gin Ile Asp Lys Glu 835 Ile Lys Gin Asp Ile 850 Ser Gin Asn Thr Glu 865 Lys Leu Ser Ser Glu 885

Tyr Gin Lys Ile Met 820 Lys Arg Leu Ile Lys 825 Ser Asp Glu Vai Asn 840 Ser ser Leu Arg Tyr 855 Asp Leu Ala Glu Leu 870 Pro Lys Gin Glu Glu 890

Arg Tyr Vai Leu Gin Ala 830

Glu Gly Glu Leu Lys Glu 845

Glu Leu Leu Glu Glu Lys 860

Ile Arg Lys Leu Gly Glu 875 880

Ile Asn Arg <210> 122 <211> 597 <212> PRT <213> Cavia < 4 0 0 > 122 296

Met Phe Asn Asp His Ser Thr Thr Leu Ser Ue Glu Glu Glu Arg Phe 1 5· 10 15 Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Val Val Arg Lys Met Leu 20 25 30 Glu Glu Cys Leu Ser Leu Asn val Asn Cys Val Asp Tyr Met Gly Gin 35 40 45 Asn Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu His Leu Glu Ue Thr Glu 50 55 60 Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Val Gly Asp Ala Leu Leu 65 70 75 80 Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Val Arg Ue Val Glu Ala Ue Leu Ser 85 90 95 His Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Al & Thr Ser Leu Ser Gin 100 105 110 Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr 115 120 125 Arg Phe ser His Asp Vai Thr Pro Ue Ue Leu Ala Ala His Cys Gin 130 135 140 Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys Gly Ala Arg Ue Glu 145 150 155 160 Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Ser Glu Cys Asn Gin Lys Gin 165 170 175 Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg 11e Asn Ala Tyr Lys 180 185 190 Gly Lêu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Val 195 200 205 Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Val Leu Ala Asn Ue 210 215 220

Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Lys Lys Leu Set Met Gin Cys Lys 297 225 230 235 240

Asp Phe Vai Vai Gly Leu Leu ftsp Leu Cys Arg Asn Thr Glu Glu Vai 245 250 255

Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp lie Glu Thr Cys Gin Pro Gly Asp Gin 260 265 270

Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai 275 2B0 235

Lys Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Ser Ile 290 295 300

Trp Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Thr Met Ala Vai Lys - 305 310 315 320

Phe Leu Vai Vai Leu Gly Vai Ala Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Leu 325 330 335

Ile Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly Lys Ile Met Arg Gly 340 345 350

Pro Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu 355 360 365

Gly Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu 370 375 380

Arg Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Lys Gin Leu Phe Arg Met 385 390 395 400

Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Ser Trp Vai 405 410 415

Ile Gly Met Vai Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile Trp Ala Gin Gly Pro 420 425 430

Lys Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp Phe Gly Met Leu 435 440 445

Ala Ile Phe Ala Ala Ser Phe Ile Ala Arg phe Met Ala Phe Trp His 450 45S 460

Ala Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp 465 470 475 480

Leu Thr Lys Vai Thr Leu Gly Glu Asp Vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala 485 490 495

Arg Ile Lys Trp Asp Pro Ser Asp Pro Gin Ile ile Ser Glu Gly Leu 500 505 510

Tyr Ala Ile Ala vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg xie Ala Tyr lie Leu 515 520 525

Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr 530 535 540

Vai Lys Asp lie Phe Lys Phe Met Vai Ile Phe Ile Met Vai Phe Vai 545 550 555 560

Ala Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser His Tyr Ile Gly Ala 565 570 575

Lys Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Tyr vai Ile Ser Asp Vai Leu Thr 298 580 585 590

Mefc Glu Ile Ala Asp 595

<210 > 123 <211> 815 <212> PRT <213> Cavia porcellus < 4 0 0 > 123 299

Met Asp Asp Gly Cys Pro Gin Leu Pro Leu Pro Pro His Gly Tyr Tyr 15 10 15

Piro Ser Leu Arg Gly Thr Asp Asn Arg Leu Thr His Arg Arg Gin Thr 20 25 30

Vai Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala Asn Arg Gly Pro Ala Tyr 35 40 45

Met Phe Asn Asp His Ser Thr Thr Leu Ser ile Glu Glu Glu Arg Phe 50 55 60

Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Vai Vai Arg Lys Met Leu 65 70 75 80

Glu Glu Cys Leu Ser Leu Asn Vai Asn Cys Vai Asp Tyr Met Gly Gin 85 90 95

Asn Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu His Leu Glu Ile Thr Glu 100 105 110

Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Vai Gly Asp Ala Leu Leu 115 120 125

Leu Ala He Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile Vai Glu Ala Ile Leu Ser 130 135 140

His Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala Thr Ser Pro Ser Gin 145 150 155 160

Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala Tyr Asp Glu Asp Gly Thr 165 170 175

Arg Phe Ser His Asp Vai Thr Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Cys Gin 180 185 190

Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg Lys Gly Ala Arg Ile Glu 195 200 205

Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Glu Cys Ser Glu Cys Asn Gin Lys Gin 210 215 220

Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg Ile Asn Ala Tyr Lys 225 230 235 240

Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Vai 245 250 255

Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Vai Leu Ala Asn Ile 260 265 270

Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Lys Lys Leu Ser Met Gin Cys Lys 275 280 285 300

Asp Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Cys Arg Asn Thr Glu Glu Vai 290 295 300

Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Vai Glu Thr Cys Gin Pro Gly Asp Gin 305 310 315 320

Gly Arg pro Asn Leu ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Vai 325 330 335

Lys Lys Phe Vai Ala His Pro Asn Cys Gin Gin Gin Leu Leu Ser Ile 340 345 350

Trp Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gin Gin Thr Met Ala Vai Lys 355 360 365

Phe Leu Vai Vai Leu Gly Vai Ala Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Leu 370 375 380

Ile Tyr Trp Cys Ala Pro Cys Ser Lys Met Gly Lys Ile Met Arg Gly 385 390 395 400

Pro Phe Met Lys Phe Vai Ala His Ala Ala Ser Phe' Thr Ile Phe Leu 405 410 415

Gly Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Léu 420 425 430

Arg Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Lys Gin Leu Phe Arg Met 435 440 445

Lys Thr Ser Cys Phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Ser Trp Vai 450 455 460

Ile Ala Arg Ile Lys Trp Asp Pro Ser Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu 465 470 475 480

Gly Leu Tyr Ala lie Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg Ile Ala Tyr 485 490 495

Ile Leu Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin He Ser Leu Gly 500 505 510

Arg Thr Vai Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Ile Phe Xle Met Vai 515 520 525

Phe Vai Ala Phe Met Ile Gly Met Phe His Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile 530 535 540

Gly Ala Lys Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu Ser Phe Lys 545 550 5$5 560

Thr Leu Phe Trp Ala He Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys Ser Vai Vai 565 570 575

Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe He Glu Asn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr 580 585 590

Gly Val Tyr Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu Asn Met Leu He 595 600 605

Ala Met lie Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Val 610 615 620

Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu 625 630 635 640 301

Gly Arg Thr Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser 645 650 655

Leu Leu Tyx Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Gly Phe Glu Leu Phe 660 665 670

Gin Gly His Lys Lys Ala Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met Asn Lys Arg 675 680 685

Asn Glu Glu Lys Lys Phe Gly lie Leu Gly Ser His Glu Asp Leu Ser 650 695 700

Lys Leu Ser Vai Asp Lys Lys Gin Leu Gly Gin Asn Lys Gin Ser Ser 705 710 715 720

Ile Arg Ser Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Asn Asn Pro Pro 725 730 735

Arg Gin Tyr Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys Arg Tyr Vai Leu 740 745 750

Gin Ala Gin lie Asp Lys Glu Ser Asp Glu Vai Asn Glu Gly Glu Leu 755 760 765

Lys Glu Ile Lys Gin Asp Ile ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu 770 775 780

Glu Lys Ser Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile Arg Lys Leu 785 790 795 800

Gly Glu Lys Leu Ser Ser Glu Pro Lys Gin Glu Glu Ile Asn Arg 805 810 815

<210> 124 <211> 876 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 124 302

Met Ser Gin Ser Pro Ala Phe Gly Pro Arg Arg Gly Ser Ser Pro Arg 1 5 10 15 Gly Ala Ala Gly Ala Ala Ala Arg Arg Asn Glu Ser Gin Asp Tyr Leu 20 25 30 Leu Met Asp Ser Glu Leu Gly Glu Asp Gly Cys Pro Gin Ala Pro Leu 35 40 45 Pro Cys Tyr Gly Tyr Tyr Pro cys Phe Arg Gly Ser Asp Asn Arg Leu 50 55 60 Ala His Arg Arg Gin Thr Vai Leu Arg Glu Lys Gly Arg Arg Leu Ala 65 70 75 80 Asn Arg Gly Pro Ala Tyr Met Phe Ser Asp Arg Ser Thr Ser Leu Ser 85 50 95 lie Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Ala Glu Tyr Gly Asn lie Pro 100 105 110 Vai Vai Arg Lys Met Leu Glu Glu Cys aís Ser Leu Asn Vai Asn Cys 115 120 125 Vai ASp Tyr Met Gly Gin Asn Ala Leu Gin Leu Ala Vai Ala Asn Glu 130 135 140 303

His Leu Glu Ile Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg 145 150 155 160

Vai Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Vai Arg Ile 165 170 175

Vai Glu Ala ile Leu Ser His pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu 180 185 190

Ala Thr Ser Pro Ser Gin Ser Glu Leu Gin Gin Asp Asp Phe Tyr Ala 195 200 20S

Tyr Asp Glu Asp Gly Thr Arg Phe Ser His Asp Vai Thr Pro Ile Ile 210 215 220

Leu Ala Ala His Cys Gin Glu Tyr Glu Ile Vai His Thr Leu Leu Arg 225 230 235 240

Lys Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Asn 245 250 255

Asp Cys Asn Gin Lys Gin. Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser 260 265 270

Arg Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Lèu Ala Ser pro Ala Tyr Leu Ser Leu 275 280 285

Ser Ser Glu Asp Pro Vai Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu 290 295 300

Ala Vai Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Lys Lys 305 310 315 320

Leu Ser Met Gin Cys Lys Asp Phe Vai Vai Gly Leu Leu Asp Leu Arg 325 330 335

Arg Asn Thr Glu Glu Vai Glu Ala lie Leu Asn Gly Asp Vai Glu Thr 340 345 350

Leu Gin ser Gly Asp His Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu 355 360 365

Ala Ile Lys Tyr Glu Vai Lyâ Lys Met Gly Lys Ile Met Arg Gly Pro 370 375 380

Phe Met Lys Phe vai Ala His Ala Ala Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly 385 390 395 400

Leu Leu Vai Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu 405 410 415

Pro Asn Glu Thr Ser Thr Asp Asn Ala Lys Gin Leu Phe Arg Met Lys 420 425 430

Thr Ser Cys phe Ser Trp Met Glu Met Leu Ile Ile Ser Trp vai Ile 435 440 445

Gly Met Ile Trp Ala Glu Cys Lys Glu Ile Trp Thr Gin Gly Pro Lys 450 455 460

Glu Tyr Leu Phe Glu Leu Trp Asn Met Leu Asp Phe Gly Met Leu Ala 465 470 475 480

Ile Phe Ala Ala Ser Phe lie Ala Arg Phe Met Ala Phe Trp His Ala 485 490 495 304

Ser Lys Ala Gin Ser Ile Ile Asp Ala Asn Asp Thr Leu Lys Asp Leu 500 505 510

Thr Lys Vai Thr Leu Gly Asp Asn Vai Lys Tyr Tyr Asn Leu Ala Arg 515 520 525

Ile Lys Trp Asp Pro Ser Asp Pro Gin Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr 530 535 540

Ala Ile Ala Vai Vai Leu Ser Phe Ser Arg Ile Ala Tyr Thr Leu Pro 545 S50 555 560

Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gin Ile Ser Leu Gly Arg Thr Vai 565 570 575

Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Vai Ile Phe Ile Met Vai Phe Vai Ala 580 585 590

Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys 595 600 605

Gin Asn Glu Ala Phe Thr Thr Vai Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe ;610 615 620

Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Vai Lys Ser Vai Vai Ile Asn Tyr 625 630 635 640

Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Vai Leu Tyr Gly Vai Tyr 645 650 655

Asn Vai Thr Met Vai Ile Vai Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Ile 660 665 670

Asn Ser Ser Phe Gin Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Vai Glu Trp Lys 675 680 685

Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr 690 69S 700

Leu Pro Vai Pro Phe Asn Leu Vai Pro Ser Pro Lys Ser Leu Phe Tyr 705 710 715 720

Leu Leu Leu Lys Leu Lys Lys Trp Ile Ser Glu Leu Phe Gin Gly His 725 730 735

Lys Lys Gly Phe Gin Glu Asp Ala Glu Met Asn Lys Ile Asn Glu Glu 740 745 750

Lys Lys Leu Gly Ile Leu Gly Ser His Glu Asp Leu Ser Lys Leu Ser 755 760 765

Leu Asp Lys Lys Gin Vai Gly His Asn Lys Gin Pro Ser Ile Arg Ser 770 775 780

Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Asn Asn Pro Pro Arg Gin Tyr 785 790 795 800

Gin Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys Arg Tyr Vai Leu Gin Ala Gin 805 810 815

Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu vai Asn Glu Gly Glu Leu Lys Glu He 820 825 830

Lys Gin Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser 835 840 845 305

Gin Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu Ile Arg Glu Leu Gly Glu Lys 850 855 860

Leu Ser Met Glu Pro Asn Glu Glu Glu Thr Asn Arg 865 870 875 <210> 125 <211> 1442 <212> ADN <213> Homo sapiens <2 2 0 >

<221> CDS <222> (15)...(1139) < 4 0 0 > 125 306 tttttctttt tgag atg gag ttt tcg ctc ttg ttg ccc agg ctg gag tgc 50 Met Glu Phe Ser Leu Leu Leu Pro Arg Leu Glu Cys 1 5 10 aat ggc gca ate tea gct cac ege aac ctc ege ctc ceg ggt tea age 98 Asn Gly Ala He Ser Ala His Arg Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser 15 20 25 gac tct cct gcc tea gcc tcc cca gta gct ggg att aca ggc atg tgc 146 Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Pro Val Ala Gly Ile Thr Gly Met Cys 30 35. 40 acc cac gct cgg cta att ttg tat ttt ttt tta gta gag atg gag ttt 194 Thr His Ala Arg Leu Ile Leu Tyr Phe Phe Leu Val Glu Met Glu Phe 45 50 55 60 ctc cat gtt ggt cag gct ggt ctc gaa ctc ceg acc tea gat gat ccc 242 Leu His Val Gly Gin Ala Gly Leu Glu Leu Pro Thr Ser Asp Asp Pro 65 70 75 tcc gtc tcg gcc tcc caa agt gct aga tac agg act ggc cac cat gcq 290 Ser Vai Ser Ala Ser Gin Ser Ala Arg Tyr Arg Thr Gly His His Ala 80 85 90 cgg ctc tgc ctg gct aat ttt tgt ggt aga aac agg gtt tea ctg atg 338 Arg Leu Cys Leu Ala Asn phe cys Gly Arg Asn Arg Val Ser Leu Met 95 100 105 tgc cca age tgg tct cct gag ctc aag cag tcc acc tgc ctc age ctc 386 Cys Pro Ser Trp Ser Pro Glu Leu Lys Gin Ser Thr Cys Leu Ser Leu 110 115 120 cca aag tgc tgg gat tac agg cgt gca gcc gtg cct ggc ctt ttt att 434 Pro Lys Cys Trp Asp Tyr Arg Arg Ala Ala Val Pro Gly Leu Phe Ile 125 130 135 140 tta ttt ttt tta aga cac agg tgt ccc act ctt acc cag gat gaa gtg 482 Leu phe Phe Leu Arg His Arg cys Pro Thr Leu Thr Gin Asp Glu Val 145 150 155 cag tgg tgt gat cac age tea ctg cag cct tea act cct gag ate aag 530 Gin Trp Cys Asp His Ser Ser Leu Gin Pro Ser Thr Pro Glu Ile Lys 160 165 170 cat cct cct gcc tea gcc tcc caa gta gct ggg acc aaa gac atg cac 578 His Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gin Val Ala Gly Thr Lys Asp Met His 175 180 185 626 307 cac tac acc tgg cta att ttt att ttt att ttt aat ttt ttg aga cag

His Tyr Thr Trp Leu Ile Phe Ile Phe Xle Phe Asn Phe Leu Arg Gin 190 195 200 agt cte aac tct gtc acc cag gct gga gtg cag tgg cgc aat ctt ggc

Ser Leu Asn Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp Arg Asn Leu Gly 205 210 215 220 tca ctg caa cct ctg cct ccc ggg ttc aag tta ttc tcc tgc ccc age

Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Gly Phe Lys Leu Phe Ser Cys Pro Ser 225 230 235 cte ctg age age tgg gac tac agg cgc cca cca ege cta gct aat ttt

Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyx Arg Arg Pro Pro Arg Leu Ala Asn Phe 240 245 250 ttt gta ttt tta gta gag atg ggg ttc acc atg ttc gee agg ttg ate

Phe Vai Phe Leu Vai Glu Het Gly Phe Thr ttet phe Ala Arg Leu Ile 255 260 265 ttg ate tct gga cct tgt gat ctg cct gee teg gee tcc caa agt gct

Leu Ile Ser Gly Pro Cys Asp Leu Pro Ala Ser Ala Ser Gin Ser Ala 270 275 280 ggg att -aca ggc gtg age cac cac gee cgg ctt att ttt aat ttt tgt

Gly Ile Thr Gly Vai Ser His His Ala Arg Leu Ile Phe Asn Phe Cys 285 290 295 300 ttg ttt gaa atg gaa tct cac tct gtt acc cag gct gga gtg caa tgg

Leu Phe Glu Met Glu Ser His Ser Vai Thr Gin Ala Gly Vai Gin Trp 305 . 310 315 cca aat ctc ggc tca ctg caa cct ctg cct ccc ggg ctc aag cga ttc

Pro Asn Leu Gly Ser Leu Gin Pro Leu Pro Pro Gly Leu Lys Arg Phe 320 325 330 tcc tgt ctc age ctc cca age age tgg gat tac ggg cac ctg cca cca

Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Gly His Leu Pro Pro 335 340 345 cac ccc gct aat ttt tgt att ttc att aga ggc ggg gtt tca cca tat

His Pro Ala Asn Phe Cys Ile Phe Ile Arg Gly Gly Vai Ser Pro Tyr 350 355 360 ttg tca ggc tgg tct caa act cct gac ctc agg tgacccacct gcetcagcct Leu Ser Gly Trp Ser Gin Thr Pro Asp Leu Arg 365 370 375 tccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca gccggctaat ttagataaaa aaatatgtag caatgggggg tcttgctatg ttgcccaggc tggtctcaaa cttccggctt catgcaatcc ttccaaatga gccacaacac ccagccagtc acatttttta aacagttaca tctttatttt agtatactag aaagtaatac aataaacatg tcaaacctgc aaattcagta gtaacagagt tcttttataa cttttaaaca aagctttaga gea

Lisboa, 24/04/2007 674 722 770 BIS 866 ' 914 962 1O10 1058 1106 1159 1219 1279 1339 1399 1442

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um péptido de NTP que consiste de uma sequência de aminoácidos seleccionada de entre o grupo que consiste de: SEQ ID NO. 11 (Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly); SEQ ID NO. 12 (Gly-Ala-Ile-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu); SEQ ID NO. 13 (Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met); SEQ ID NO. 14 (Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp); SEQ ID NO. 15 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) e SEQ ID NO. 16 (Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys).

2. Um péptido de NTP de acordo com a Reivindicação 1 para utilização como medicamento.

3. Uma composição compreendendo um péptido de NTP de acordo com a Reivindicação 1 e um excipiente para este.

4. A utilização de um péptido relacionado de NTP de acordo com a Reivindicação 1, para a produção de um medicamento para o tratamento de um estado que requeira a remoção ou destruição de células seleccionado de entre o grupo que consiste de um tumor benigno ou maligno de um tecido; uma hiperplasia, hipertrofia ou um crescimento excessivo de um tecido; um tecido alterado por um vírus, bactéria ou parasita; uma malformação de um tecido; hipertrofia amigdalina; hiperplasia prostática; psoríase; eczema; dermatose; uma alteração cosmética de um tecido; uma doença 2 vascular; hemorroidas, veias varicosas, aterosclerose; uma doença inflamatória; uma doença auto-imune; uma doença metabólica; uma doença hereditária/genética; uma doença traumática ou uma lesão física; uma doença de deficiência nutricional; uma doença infecciosa; doença amilóide; uma doença fibrótica; uma doença de armazenamento; uma malformação congénita; uma doença de uma deficiência enzimática; envenenamento; intoxicação; doença ambiental; doença de radiação; uma doença endócrina e uma doença degenerativa. Lisboa, 24/04/2007