PT1448236E - Complexo de inclusão de taxol com 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina - Google Patents

Complexo de inclusão de taxol com 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "COMPLEXO DE INCLUSÃO DE TAXOL COM 2-HIDROXIPROPIL-BETA- CICLODEXTRINA" A presente invenção refere-se a novos complexos de inclusão de taxol que apresentam propriedades de solubilidade melhoradas. Mais especificamente, a invenção proporciona um método para solubilização de taxol que compreende a formação de um complexo de inclusão com ciclodextrina. 0 taxol é uma substância que é capaz de inibir a divisão de células de cancro e que é originária da casca de uma espécie de árvore norte-americana chamada teixo (Taxus brevifolia) . Em anos recentes, o taxol emergiu como um agente anticancerigeno potente que se sabe ser particularmente eficaz no tratamento de cancro do ovário. Contudo, devido à sua fraca solubilidade em água, a utilização de taxol em medicina tem sido fortemente limitada uma vez que se tem mostrado extremamente dificil administrar doses farmacologicamente activas aos doentes. A presente invenção procura aliviar os problemas associados à administração de taxol, proporcionando uma nova formulação que apresenta propriedades de solubilidade em água melhoradas. Em particular, a presente invenção procura proporcionar um método para a produção de uma formulação de taxol com propriedades de solubilidade melhoradas de um modo conveniente e economicamente vantajoso que reduz a necessidade de solventes orgânicos. 0 documento EP 0639380 refere-se a com complexos de inclusão de taxol em ciclodextrinas e tenta melhorar a 1 solubilidade de taxol quando se utiliza estes complexos, por escolha da natureza do substituinte na ciclodextrina.
Outros objectos da invenção tornar-se-ão evidentes da descrição seguinte.
Um primeiro aspecto da invenção proporciona um método para a produção de um complexo de inclusão do taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, tendo a referida 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina um grau de substituição de cerca de 0,4 a cerca de 0,9, em que o método compreende a mistura intima de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com taxol numa proporção molar de 1-1000 vezes em relação ao taxol.
De um modo preferido a proporção molar de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para taxol é de 1-500 : 1, de um modo mais preferido 1-100:1, 1-50:1 ou 1-25:1.
Tal como aqui utilizado, o termo "2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina" refere-se a um composto que consiste num anel de unidades de 7-D-glucose ligadas por ligações alfa-1,4-glicosídicas, em que uma certa proporção dos grupos hidroxilo estão substituídos com um grupo funcional 2-hidroxipropilo através de uma ligação éter. A título de definição, o termo "grau de substituição" refere-se ao número médio de grupos hidroxilo por molécula de ciclodextrina que estão substituídos por um grupo hidroxipropilo. Por exemplo, um grau de substituição de cerca de 0,4 até cerca de 0,9 significa que uma média de 0,4 a 0,9 grupos hidroxilo por ciclodextrina estão substituídos por um grupo hidroxipropilo. O método da presente invenção resulta na formação de um complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta- 2 ciclodextrina (ou clatrato) de taxol que tem uma solubilidade em água fortemente melhorada. Consequentemente, esta solubilidade melhorada serva para tornar o taxol mais facilmente absorvido quando administrado a doentes com cancro e permite que os efeitos fisiológicos do taxol sejam induzidos mais eficazmente.
De um modo preferido, a reacção decorre num sistema aquoso, ou num sistema de solvente orgânico e água.
Ainda de um modo mais preferido a reacção decorre numa mistura de etanol e água.
Numa forma de realização particularmente preferida, o taxol é dissolvido em etanol e a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é dissolvida em água. A quantidade de etanol não está de forma alguma limitada desde que seja suficiente para dissolver o taxol. Analogamente, a quantidade de água não está de forma alguma limitada, desde que seja suficiente para dissolver a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Um segundo aspecto da invenção proporciona um método para melhoramento da solubilidade de taxol, compreendendo o referido método: (i) dissolução do taxol em etanol; (ii) dissolução em água de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com um grau de substituição de cerca de 0,4 a cerca de 0,9; (iii) mistura da solução do passo (i) com a solução do passo (ii) e agitação, sacudir ou aquecimento.
De um modo preferido, a agitação ou sacudir é realizada tão vigorosamente quanto possível durante um período desde alguns minutos até várias dezenas de minutos. A agitação é geralmente 3 preferida para mistura completa da solução, e de um modo mais preferido utiliza-se um agitador mecânico ou magnético, ou outro semelhante, para agitação vigorosa.
As seguintes caracteristicas preferidas aplicam-se tanto ao primeiro como ao segundo aspecto da invenção.
Numa forma de realização preferida, o método compreende a adição de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em água à solução etanólica de taxol,de um modo preferido enquanto se (ou seguida por) agita ou sacode .
Numa forma de realização preferida alternativa, o método compreende a adição da solução etanólica de taxol à 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em água, de um modo preferido enquanto se agita ou sacode (ou seguida por agitação e sacudir).
Noutra forma de realização preferida, a proporção molar de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para taxol é de 1-1000:1,de um modo preferido 1-500:1, de um modo mais preferido 1-100:1, 1-50:1 ou 1-25:1.
De um modo mais preferido, a proporção molar de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para taxol é de 10:1.
Ainda de um modo mais preferido, a proporção molar de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para taxol é de 5:1.
De um modo mais preferido ainda, a proporção molar de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para taxol é de 1:1. a
As experiências indicaram hidroxipropil-beta-ciclodextrina limite inferior de 1:1, que se a proporção de 2- para taxol for menor que o olubilidade do taxol não é 4 significativamente aumentada, enquanto que se for superior a 1000:1, a quantidade excessiva de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina desencoraja a formação do complexo de inclusão. É de assinalar que quando o taxol é misturado com 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina numa proporção elevada, parte do taxol pode permanecer não dissolvido. Nesse caso, o composto não dissolvido pode ser retirado da mistura reaccional por meio de filtração.
Numa forma de realização preferida, o tempo de reacção é desde 1 minuto até 48 horas.
Noutra forma de realização preferida, a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa concentração de 0,0001 a 200% em peso, com base no peso de água.
Ainda de um modo mais preferido, a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa concentração de 1 a 50% em peso, com base no peso de água.
Noutra forma de realização preferida, a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa concentração de 1 a 100.000.000 vezes a quantidade molar do taxol.
De um modo mais preferido, a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa quantidade de 100 a 100.000 vezes a quantidade molar do taxol.
Numa forma de realização particularmente preferida, o taxol é dissolvido em etanol, enquanto a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é dissolvida em água para formar uma solução aquosa contendo a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina numa quantidade de 1 a 100.000.000 vezes, de um modo preferido 100 a 100.000 vezes a 5 quantidade molar do taxol. A solução de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é então adicionada à solução de taxol. Alternativamente, a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina pode ser adicionada directamente a uma solução de taxol. Por adição, a solução de taxol é agitada, de um modo preferido de modo vigoroso utilizando um agitador ou outro semelhante.
Numa forma de realização preferida, a reacção é realizada a uma temperatura de cerca de 15 a cerca de 90 °C. Não há restrições especificas quanto à temperatura à qual é realizada a reacção de inclusão, e a reacção decorre a um grau suficiente à temperatura ambiente. O tempo de reacção tipicamente varia na gama desde alguns minutos até várias horas.
Numa forma de realização particularmente preferida, a reacção é realizada a uma temperatura de cerca de 15 a cerca de 40 °C.
Um terceiro aspecto da invenção refere-se com um complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que a referida 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um grau de substituição de cerca de 0,4 a cerca de 0,9.
Os produtos de inclusão de taxol de acordo com a invenção têm uma solubilidade em fase aquosa acentuadamente melhorada e por isso podem ser administrados de modo mais eficaz a partes doentes do corpo de doentes que sofrem de cancro.
Numa forma de realização particularmente preferida da invenção, a solução aquosa do produto de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina pode ser seco para formar um pó. Desta forma, pode obter-se um complexo de inclusão estável de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, que é altamente solúvel em água. 6 0 complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina de acordo com a invenção pode ser utilizado numa variedade de diferentes formas. Por exemplo, pode ser preparado como um fármaco injectável ou ser utilizado como um pó sem processamento adicional, ou o pó pode ser granulado, transformado em comprimidos ou utilizado como enchimento de cápsulas. O produto de inclusão da invenção também pode ser utilizado na forma da solução original.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Numa forma de realização preferida, o complexo de inclusão de taxol da invenção é misturado com um diluente, veiculo ou excipiente (incluindo combinações suas) farmaceuticamente aceitável, para formar uma composição farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem ser para utilização humana ou animal em medicina humana ou veterinária e tipicamente compreenderão qualquer um ou mais diluentes, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos ou diluentes aceitáveis para utilização terapêutica são bem conhecidos na técnica farmacêutica e estão descritos, por exemplo, em Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit., 1985) . A escolha de veículo, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser feita tendo em conta a via de administração pretendida e a prática farmacêutica corrente. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou além do veículo, excipiente ou diluente quaisquer aglutinante (s), lubrificante (s), agente (s) de suspensão, agente (s) de revestimento e agente (s) solubilizante (s) adequado (s). 7
Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Exemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água.
Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose, lactose anidra, lactose fluida, beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose e polietilenoglicol.
Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes.
Pode proporcionar-se na composição farmacêutica conservantes, estabilizantes, corantes e até agentes aromatizantes. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres do ácido p-hidroxibenzóico. Também se pode utilizar antioxidantes e agentes de suspensão.
Pode haver diferentes requisitos das formulações dependendo dos diferentes sistemas de administração. A título de exemplo, o complexo da presente invenção pode ser formulado para ser administrado utilizando uma mini-bomba ou por via mucosa, por exemplo, como um pulverizado ou aerossol nasal para inalação ou solução para ingestão, ou parentericamente em que a composição é formulada numa forma injectável, para administração, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Alternativamente, a formulação pode ser concebida para ser administrada por uma combinação de vias.
ADMINISTRAÇÃO O complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina obtido de acordo com os métodos descritos acima pode ser administrado a um doente intravenosamente, oralmente ou por outra via. Por essa administração, pode ser administrada ao doente uma dosagem diminuta mas altamente eficiente de taxol. 0 complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina pode ser administrado só mas geralmente será administrado como uma composição farmacêutica e. g. quando o complexo está em mistura com um excipiente, diluente ou veiculo farmacêutico seleccionado tendo em conta a via de administração pretendida e a prática farmacêutica corrente.
Por exemplo, o complexo pode ser administrado (e. g. oralmente ou topicamente) na forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de libertação imediata, retardada, modificada, prolongada, pulsada ou controlada.
Se o complexo estiver na forma de um comprimido, então o comprimido pode conter excipientes tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes tais como amido (de um modo preferido amido de milho, fécula de batata ou amido de mandioca), amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio e certos silicatos complexos, e aglutinantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, podem ser incluídos agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerilo e talco. 9
Composições sólidas de tipo semelhante também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina. Os excipientes preferidos a este respeito incluem lactose, amido, celulose, açúcar de leite ou polietilenoglicóis de peso molecular elevado. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o composto pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou pigmentos, com agentes emulsionantes e/ou de suspensão e com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol e glicerina, e as suas combinações.
As vias de administração (cedência) incluem, mas não estão limitadas a uma ou mais de: oral (e. g. como um comprimido, cápsula ou solução para ingestão), tópica, mucosa (e. g. como um pulverizador nasal ou aerossol para inalação), nasal, parentérica (e. g. por uma forma injectável), gastrointestinal, intra-espinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intra-uterina, intraocular, intradérmica, intracraniana, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutânea, oftálmica (incluindo intravitreo ou intracâmara), transdérmica, rectal, bucal, vaginal, epidural e sublingual.
Se o complexo da invenção for administrado parentericamente, então exemplos dessa administração incluem uma ou mais de: administração do componente intravenosamente, intra-arterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intraventricularmente, intra-uretralmente, intra-esternalmente, intracranianamente, intramuscularmente ou subcutaneamente; e/ou utilizando técnicas de perfusão.
Para administração parentérica, o complexo pode estar na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue. As soluções aquosas devem ser 10 adequadamente tamponadas (de um modo preferido a um pH desde 3 a 9), se necessário. A preparação de formulações parentéricas adequadas em condições estéreis é prontamente realizada por técnicas farmacêuticas correntes bem conhecidas pelos especialistas na matéria.
Para administração bucal ou sublingual o complexo pode ser administrado na forma de comprimidos ou pastilhas que podem ser formulados de modo convencional.
Como indicado, o complexo da invenção pode ser administrado intranasalmente ou por inalação e é convenientemente administrado na forma de um inalador de pó seco ou numa apresentação de pulverizador de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador ou nebulizador com a utilização de um propulsor, e. g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134A™) ou 1,1,1,2,3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA227EA™), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida. 0 recipiente pressurizado, bomba, pulverizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo, e. g. utilizando uma mistura de etanol e do propulsor como solvente, que pode adicionalmente conter um lubrificante, e.g. trioleato de sorbitano. As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pós do agente e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
Alternativamente, o complexo da presente invenção pode ser administrado na forma de um supositório ou pessário, ou pode ser aplicado topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, pomada ou pó para polvilhar. 0 complexo da 11 presente invenção também pode ser administrado dermicamente ou transdermicamente, por exemplo, por utilização de um penso dérmico. 0 complexo também pode ser administrado pelas vias pulmonar, rectal ou ocular. Para utilização oftálmica, o complexo pode ser formulado como suspensões micronizadas em soro fisiológico isotónico, com pH ajustado ou, de um modo preferido, como soluções em soro fisiológico estéril e isotónico, com pH ajustado, opcionalmente em associação com um conservante, tal como um cloreto de benzalcónio. Alternativamente, o complexo pode ser formulado num unguento, tal como vaselina.
Para aplicação tópica na pele, o complexo da presente invenção pode ser formulado como um unguento adequado contendo o composto activo suspenso ou dissolvido, por exemplo, numa mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, vaselina liquida, vaselina branca, propilenoglicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, pode ser formulado como uma loção ou creme adequados, suspenso ou dissolvido, por exemplo, numa mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina liquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetilicos, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzilico e água.
NÍVEIS DE DOSAGEM
Tipicamente, um médico determinará a dosagem de facto mais adequada para um indivíduo especifico. O nivel de dosagem especifico e frequência de dosagem para qualquer doente especifico podem ser variados e vão depender da uma variedade de factores incluindo a actividade do complexo especifico utilizado, a estabilidade metabólica e duração de acção desse complexo, idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo dieta, modo e 12 momento da administração, taxa de excreção, associação de fármacos, gravidade da patologia especifica e do indivíduo submetido à terapêutica.
Dependendo da necessidade, o complexo pode ser administrado numa dose desde 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal, tal como desde 0,1 a 10 mg/kg, de um modo mais preferido desde 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal. A presente invenção será agora descrita por referência aos seguintes exemplos não limitativos.
EXEMPLOS
PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO DE CICLODEXTRINA-PACLITAXEL
Preparação da solução A (2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 0,35 M)
Dissolveu-se 45,5 g de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (DS 0,61) em 50 mL de água e depois diluiu-se para 100 mL com água.
Preparação da solução B (paclitaxel)
Dissolveu-se paclitaxel (30 mg) em 1 mL de etanol absoluto e agitou-se até se obter uma solução límpida. 13
Preparação da solução de complexo
Muito rapidamente e com sacudir vigoroso, a solução A foi misturada com a solução B para dar uma solução limpida sem qualquer turvação. A solução foi adicionalmente diluida para 200 mL com água. A solução foi introduzida num frasco de 600 mL adequado para liofilização com uma tampa de borracha de tipo iglu e colocada no liofilizador.
Processo de liofilização
As prateleiras foram arrefecidas da temperatura ambiente a uma taxa de -20 °C/hora até -40 °C. Quando a temperatura do produto atingiu pelo menos -35 °C, foi mantida a esta temperatura durante 1 hora. O condensador foi então arrefecido a pelo menos -60 °C. A bomba de vácuo foi iniciada e a pressão reduzida para 0,1 mbar ou menos. As prateleiras foram então aquecidas a uma taxa de +20 °C/hora até a temperatura ser de +20 °C. A pressão foi mantida a 0,25 mbar utilizando uma micropurga de azoto e a temperatura do produto foi deixada atingir pelo menos 15 °C. As prateleiras foram aquecidas a uma taxa de 20°C/hora até a temperatura ser de +40 °C. A temperatura do produto foi deixada atingir pelo menos 35 °C e foi mantida durante mais 8 horas. O vácuo foi interrompido por azoto até uma pressão de 0,8 bar. A tampa de borracha foi fechada e o frasco foi capsulado.
Especificações do produto:
Teor de água inferior a 1%.
Tempo de reconstituição utilizando 200 mL de água: menos do que 60 seg. 14
Doseamento de paclitaxel: 30 mg/frasco. que 2
Tempo de armazenagem (estabilidade) do produto: mais do anos.
Lisboa, 29 de Janeiro de 2007 15

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Método para melhoramento da solubilidade de taxol que compreende a produção de um complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, tendo a referida 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina um grau de substituição de 0,4 a 0,61, em que o método compreende a mistura de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com taxol numa proporção molar de 1-1000 vezes em relação ao taxol.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1 que é realizado num sistema aquoso, ou num sistema de solvente orgânico e água.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 que é realizado numa mistura de etanol e água.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 3 em que o taxol é dissolvido em etanol e a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é dissolvida em água.
  5. 5. Método para melhoramento da solubilidade de taxol, compreendendo o referido método: (i) dissolução do taxol em etanol; (ii) dissolução da 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, com um grau de substituição de 0,4 a 0,61, em água; (iii) mistura da solução do passo (i) com a solução do passo (ii) e agitação, sacudir ou aquecimento. 1
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5 compreendendo a adição de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em água à solução etanólica de taxol.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5 compreendendo a adição da solução etanólica de taxol à 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em água.
  8. 8. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que a proporção molar de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para taxol é de 1-1000:1.
  9. 9. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a proporção molar é de 10:1.
  10. 10. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a proporção molar é de 5:1.
  11. 11. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a proporção molar é de 1:1.
  12. 12. Método de qualquer reivindicação anterior em que o tempo de reacção é desde 1 minuto até 48 horas.
  13. 13. Método de qualquer reivindicação anterior em que a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa concentração de 0,0001 a 200% em peso, com base no peso de água.
  14. 14. Método de qualquer reivindicação anterior em que a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa concentração de 1 a 50% em peso, com base no peso de água. 2
  15. 15. Método de qualquer reivindicação anterior em que a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa concentração de 1 a 100.000.000 de vezes a quantidade molar do taxol.
  16. 16. Método de qualquer reivindicação anterior em que a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente numa quantidade de 100 a 100.000 vezes a quantidade molar do taxol.
  17. 17. Método de qualquer reivindicação anterior em que a reacção é realizada a uma temperatura de 15 ° a 90 °C.
  18. 18. Método de qualquer reivindicação anterior em que a reacção é realizada a uma temperatura de 15 ° a 40 °C.
  19. 19. Método de qualquer reivindicação anterior em que a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um grau de substituição de 0,61.
  20. 20. Método de qualquer reivindicação anterior que compreende adicionalmente o passo de liofilização do complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para formar um pó seco.
  21. 21. Método de acordo com a reivindicação 20 em que o pó seco é reconstituído por dissolução em água.
  22. 22. Complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que a referida 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um grau de substituição de 0,4 a 0,61. 3
  23. 23. Complexo de inclusão de taxol em 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina, em que a referida 2-hidroxipropil-beta ciclodextrina tem um grau de substituição de 0,61. Lisboa, 29 de Janeiro de 2007 4
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