PT1455773E - Ácidos 2-aril-propiónicos e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

Ácidos 2-aril-propiónicos e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
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Description

1
DESCRIÇÃO
"ÁCIDOS 2—ARIL—PROPIÓNICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
Breve descrição da invenção A presente invenção diz respeito a ácidos (R,S)-2-aril--propiónicos, aos seus enantiómeros (R) e (S) simples e a composições farmacêuticas que os contêm, que se utilizam na prevenção e no tratamento de lesão tecidual devida a recrutamento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleados (leucócitos PMN) em locais de inflamação.
Estado actual do conhecimento
Determinadas células sanguíneas (macrófagos, granulócitos, neutrófilos, polimorfonucleados) respondem a um estímulo químico (quando estimuladas por substâncias denominadas quimiocinas) mediante migração ao longo do gradiente de concentração do agente estimulador, através de um processo designado quimiotaxia. Os principais agentes estimuladores conhecidos ou quimiocinas são representados pelos produtos da decomposição de complemento C5a, alguns péptidos N-formilo formados a partir da lise da superfície bacteriana ou de péptidos de origem sintética, como formil-metionil-leucil-fenilalanina [f-MLP (formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine)] e principalmente por uma diversidade de citocinas, incluindo a interleucina-8 (IL-8). A interleucina--8 é um factor quimiotáctico endógeno produzido pela maioria das células nucleadas como fibroblastos, macrófagos, células endoteliais e epiteliais submetidas a estímulo do TNF-a (Factor de Necrose Tumoral), interleucinas IL-Ια e IL-Ιβ e 2 lipopolissacáridos da parede bacteriana [ (LPS) bacterial wall lipopolysaccharides], bem como os mencionados neutrófilos expostos à acção de LPS ou de péptidos N-formilo de origem bacteriana [f-MLP (formil-met-leu-phe)]. Pertencente à família desse factor quimiotáctico [também conhecidos como factor de activação de neutrófilos (NAF), factor quimiotáctico de T-linfócitos, factor quimiotáctico de neutrófilos derivados de monócitos (MDNCF)] existe uma série de quimiocinas semelhantes à IL-8 [GROa, β, γ e NAP-2], que se ligam aos receptores da IL-8 (Chang et al. J. Immunol., 148, 451, 1992) . Os neutrófilos são a primeira linha de defesa contra uma infecção bacteriana, devido à capacidade dessas células para migrarem do sangue periférico através das junções endoteliais e das matrizes teciduais para os locais de acção (ou seja, ao longo dos gradientes de concentração do factor quimiotáctico) onde actuam atacando os microrganismos, removendo células danificadas e reparando tecidos (MA Goucerot-Podicalo et al., Pathol. Biol (Paris), 44, 36, 1996).
Em algumas situações patológicas, marcadas por recrutamento exacerbado de neutrófilos, associa-se uma lesão tecidual mais grave no local à infiltração de células neutrofílicas. Recentemente, demonstrou-se amplamente o papel da activação neutrofílica na determinação de danos associados a reperfusão após isquémia e hiperóxia pulmonar. Modelos experimentais [N. Sekido et al. Nature, 365, 654, 1993 e T. Matsumoto et al. Lab. Investig., 77, 119, 1997] e estudos clínicos [A Mazzone et al. Prog recentes. Med., 85, 397,1994; Receipts G. et al. Atheroscl., 91, 1, 1991] têm demonstrado a correlação directa entre a lesão celular e o grau de infiltração de leucócitos PMN, sendo a IL-8 o seu mais específico e poderoso activador. Em doentes portadores de 3 insuficiência respiratória aguda (ARDS), o recrutamento exacerbado de neutrófilos nas vias aéreas e nos fluidos pulmonares pode estar intimamente correlacionado com a concentração da citocina IL-8 (E.J. Miller et ai. Am. Rev. Respir. Dis., 146, 437, 1992) e com a gravidade da patologia (Kurodowska et al. Immunol., 157, 2699, 1996). Um tratamento com um anticorpo anti-IL-8 apresentou-se para ser eficaz em modelos de insuficiência respiratória aguda e lesão pulmonar causada por endotoxemia (K. Yokoi et al. Lab. investir., 76, 375, 1997) . 0 papel especifico da IL-8 em causar danos na sequência de reperfusão após isquémia em doentes afectados por infarto do miocárdio agudo foi apresentado por Y. Abe et al, Br. Heart J., 70, 132, 1993; o papel fundamental exercido pela IL-8 na mediação dos danos associados à reperfusão após isquémia também é corroborado pelos resultados obtidos com o anticorpo anti-IL-8 em um modelo experimental de isquémia cerebral focal em coelhos (T. Matsumoto et al. Lab. Investir., 77, 119, 1997). A actividade biológica da IL-8 é mediada pela interacção da interleucina com receptores de membrana CXCR1 e CXCR2 que pertencem à familia dos receptores sete transmembranares, expressos na superfície de neutrófilos humanos e de alguns tipos de células-T (L. Xu et al, J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995).
Embora a activação dos CXCR1 seja conhecida por desempenhar um papel crucial na quimiotaxia mediada pela IL--8, recentemente considerou-se como possível que a activação dos CXCR2 poderia desempenhar um papel patofisiológico nas doenças inflamatórias crónicas como a psoríase. Na verdade, o 4 papel fisiopatológico da IL-8 na psoríase é também sustentado pelos efeitos da IL-8 sobre as funções dos queratinócitos.
Na verdade, tem-se demonstrado ser a IL-8 um potente estimulador da proliferação de células da epiderme, bem como da angiogénese, ambos importantes aspectos da patogénese psoriática (Tuschil A. et al. J Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch AE et al, Science, 258, 1798, 1992). Além disso, a IL-8 induziu a expressão do membro transmembranar HLA-DR da familia das moléculas da classe II do complexo major de histocompatibilidade (MHCII) em queratinócitos cultivados (Kemény L. et al. Int Arch Allergy Immunol, 10, 351, 1995). O efeito da CXCL8 (redenominação da IL-8) sobre a acção dos queratinócitos supõe-se ser mediado pela activação dos CXCR2. De acordo com esta hipótese, foi relatado que a pele lesada na camada epidérmica de doentes com psoriase superexpressa os CXCR2 (Kulke R. et al. J. Invest. Dermatol., 110, 90, 1998). Além disso, existe evidência acumulada de que o papel fisiopatológico da IL-8 na progressão e aparecimento de metástases do melanoma pode ser mediado pela activação de CXCR2. 0 potencial papel patogénico da IL-8 no melanoma cutâneo é independente da sua actividade quimiotáctica sobre PMNs humanos. Na verdade, supõe-se que a IL-8 age como um factor de crescimento autócrino e metastático relativamente às células do melanoma.
Descobriu-se que células de melanoma produzem uma quantidade consistente de CXL8 e sabe-se que células tumorais de melanoma expressam receptores CXCR2 imunorreactivos (LR Bryan et al. Am J Surg, 174, 507, 1997) . A IL-8 é conhecida por induzir migração ligada a uma táctica bem como 5 proliferação de células de melanoma (JM Wang et al. Biochem Biophys Res Commun, 169, 165, 1990). O possível papel patogénico da IL-8 em doenças pulmonares (lesão pulmonar, síndrome da dificuldade respiratória aguda, asma, inflamação pulmonar crónica, e fibrose quística) e, especificamente, na patogénese da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) através da via receptores CXCR2 tem sido amplamente descrito (D. WP Hay e HM Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247). Têm sido descritos compostos derivados de fenilureído, os quais podem antagonizar selectivamente a ligação da IL-8 aos receptores CXCR2 (JR White et al. J. Biol Chem., 273, 10095, 1998); a utilização desses compostos no tratamento de estados patológicos mediados pela interleucina-8 é reivindicada na Patente de invenção internacional WO98/07418.
Estudos sobre a contribuição de enantiómeros (S) e (R) individuais de cetoprofeno em relação à actividade anti-in-flamatória do racemato e sobre o seu papel na modulação da quimiocina demonstraram (P. Ghezzi et al. J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) que os dois enantiómeros e os seus sais derivados de bases orgânicas quirais e não quirais podem inibir de um modo dependente da dose a quimiotaxia e o aumento presente na concentração intracelular de iões Ca2+ induzido pela IL-8 no que respeita aos leucócitos PMN humanos (Pedido de Patente de invenção norte-americana US6 069.172). Demonstrou-se posteriormente (Bizzarri C. et al. Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) que o Cetoprofeno compartilha a actividade de inibição da actividade biológica da IL-8 com outras moléculas pertencentes à classe dos anti-inflamatórios não esteróides (ΑΙΝΕ) , tais como furbiprofeno, ibuprofeno e 6 indometacina. A característica actividade de inibição da enzima ciclooxigenase (COX) dos AINEs limita a aplicação terapêutica desses compostos no contexto do tratamento de estados patológicos dependentes dos neutrófilos e de situações inflamatórias tais como psoriase, fibrose pulmonar idiopática, insuficiência respiratória aguda, lesões causadas por reperfusão e glomerulonefrite. A inibição da sintese das prostaglandinas decorrente da acção de enzimas ciclooxigenases envolve o aumento da produção de citocinas, que, como o TNF-α, desempenham um papel na amplificação de efeitos pró-inflamatórios indesejáveis de neutrófilos. A baixa capacidade dos enantiómeros (R) dos NSAIDs pertencentes à subclasse de ácidos fenilpropiónicos inibirem as COX, em comparação com a potência dos enantiómeros (S) , sugeriu que os enantiómeros (R) do cetoprofeno, flurbiprofeno e ibuprofeno possam ser agentes potencialmente úteis no tratamento de patologias dependentes de neutrófilos. O facto de alguns enantiómeros (R) serem convertidos in vivo nos correspondentes enantiómeros (S) em diversas espécies animais e nos seres humanos, recuperando assim a actividade de inibirem as COX, é uma limitação grave em relação ao uso desses compostos na terapia de patologias mediadas pela IL-8.
As premissas descritas contribuem para as exigentes dificuldades que foram encontradas até agora na identificação de inibidores selectivos da IL-8 pertencentes à classe dos ácidos 2-fenilpropiónicos. Foi proposto que a inversão quiral dos enantiómeros R do 2-ácidos fenilpropiónicos é devida à formação estereoespecifica dos tioésteres R-profenil-CoA intermédios; demonstrou-se portanto que a derivatização da função carboxilica permite evitar a inversão metabólica "in vivo" sem afectar a eficácia da inibição da IL-8. 7
Estudos sobre a relação entre a actividade e a estrutura (Structure Activity Relationship studies) realizados na classe de derivados do ácido 2-fenilpropiónico levou à identificação de novas classes de potentes e selectivos inibidores das actividades biológicas da IL-8 adequados para administração "in vivo". Amidas e N-acilsulfonamidas de ácidos R-2-ácido arilpropiónicos têm sido descritas como inibidores eficazes da quimiotaxia e da desgranulação de neutrófilos induzidas pela IL-8 (WO 01/58852, WO 00/24710).
Descrição detalhada da invenção
Presentemente descobriu-se que subclasses seleccionadas de ácidos 2-aril-propiónicos apresentam a surpreendente capacidade de inibirem eficazmente a quimiotaxia e a desgranulação de neutrófilos induzidas pela IL-8 sem qualquer efeito evidente sobre a actividade das ciclooxigenases.
Tanto o enantiómero R quanto o S dos ácidos (R,S)-2--aril-propiónicos descritos seguidamente são na verdade inactivos na inibição de ciclooxigenases em um intervalo de concentrações entre 10“5 e 10“6 M. (R,S)-2-aril- enantiómeros A presente invenção fornece, assim, ácidos -propiónicos de fórmula geral (Ia) e seus individuais (R) e (S):
8 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; na qual Ar representa um anel fenilico apresentando como substituinte na posição 4 (para) um grupo escolhido entre sulfoniloxi C1-C5, benzenossulfoniloxi substituido ou não substituído, alcano(C1-C5)-sulfonilamino, benzenossulfonila-mino substituído ou não substituído, alcano(C1-C5)-sulfonil-metilo, benzenossulfonilmetilo substituído ou não substituído
No grupo representado pelo símbolo Ar da fórmula geral (Ia) o anel fenilico pode comportar eventualmente como substituintes mais grupos como alquil-Ci-Cs ou átomos de halogéneo. 0 termo "substituído" definido antes significa comportar como substituinte um grupo escolhido entre alquilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C5, amino, alquil (C1-C5) -amino, nitro, ou ciano.
Compostos de Fórmula geral Ia especialmente preferidos como aqui já definidos são: Ácido (R)-2-(4'-trifluorometanossulfoniloxi)fenilpropi-ónico Ácido (S)-2-(4'-trifluorometanossulfoniloxi)fenilpropi-ónico Ácido (R)-2-(4'-benzenossulfoniloxi)fenilpropiónico Ácido (S)-2-(4'-benzenossulfoniloxi)fenilpropiónico Ácido (R)-2-[4'-(2''-etil)benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico Ácido (S)-2-[4'-(2''-etil)benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico Ácido (R)-2-[4'-(2''-cloro)fenilsulfoniloxi]fenilpropiónico 9 9 Ácido (S)-2- ónico Ácido (R)-2- co Ácido (S)-2- co Ácido (R)-2- Ácido (S)-2- Ácido (R)-2- Ácido (S)-2- Ácido (R)-2- piónico Ácido (S)-2- piónico Ácido (R)-2- Ácido (S)-2- Ácido (R)-2- nico Ácido (S)-2- nico Ácido (R)-2- Ácido (S)-2- Ácido (R)-2- propiónico Ácido (S)-2- propiónico Ácido (R)-2- propiónico Ácido (S)-2- propiónico Ácido (R)-2- Ácido (S)-2- Ácido (R)-2- [4'- (2''-cloro)fenilsulfoniloxi]fenilpropi- [4'- (2''-propano)sulfoniloxi]fenilpropióni- [4'- (2''-propano)sulfoniloxi]fenilpropióni- (4'-benzilsulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-benzilsulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-aminossulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-aminossulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-trifluorometanossulfonilamino)fenilpro- (4'-trifluorometanossulfonilamino)fenilpro- (4'-metanossulfonilamino)fenilpropiónico (4'-metanossulfonilamino)fenilpropiónico [4'-(2''-propano)sulfonilamino]fenilpropió- [4'- (2''-propano)sulfonilamino]fenilpropió- (4'-benzenossulfonilamino)fenilpropiónico (4'-benzenossulfonilamino)fenilpropiónico [4'- (2''-etil)benzenossulfonilamino]fenil- [4'- (2''-etil)benzenossulfonilamino]fenil- [4'- (2''-cloro)benzenossulfonilamino]fenil- [4'- (2''-cloro)benzenossulfonilamino]fenil- (4'-benzilsulfonilamino)fenilpropiónico (4'-benzilsulfonilamino)fenilpropiónico (4'-aminossulfonilamino)fenilpropiónico 10 Ácido (S)-2-(4'-aminossulfonilamino)fenilpropiónico Ácido (R)-2-(4'-trifluorometanossulfonilmetil)fenil-propiónico Ácido (S)-2-(4'-trifluorometanossulfonilmetil)fenil-propiónico Ácido (R)-2-(4'-benzenossulfonilmetil)fenilpropióni-co Ácido (S)-2-(4'-benzenossulfonilmetil)fenilpropióni-co,
Os compostos da presente invenção não interferem com a produção de PGE2 em macrófagos murinos estimulados com lipopolissacáridos (LPS, 1 yg/ml) acima da sequência de concentrações: IO”5 a 10”6 M e são, portanto, desprovidos de qualquer actividade inibitória sobre ciclooxigenases (COX). Devido à ausência de actividade inibitória sobre COX em ambos os enantiómeros R e S dos ácidos 2-fenilpropiónicos descritos, os compostos da presente invenção representam o primeiro exemplo de ácidos 2-fenilpropiónicos com as caracteristicas necessárias para um uso terapêutico em patologias relacionadas com a quimiotaxia e a activação exacerbadas de neutrófilos induzidas pela IL-8. A esperada inversão quiral metabólica dos enantiómeros R da presente invenção dá origem aos correspondentes enantiómeros S que compartilham com os enantiómeros R caracteristicas comparáveis no que respeita à potência contra a IL-8 e à selectividade para as COX.
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (Ia) são geralmente isolados sob a forma dos seus sais de adição derivados quer de bases orgânicas quer de bases inorgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de 11 tais bases são: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, (D,L)-lisina, L-lisina, trometamina.
Na Patente de invenção italiana 1 283 649 descreve-se um processo para a preparação de ácidos 2-(2-OH-fenil)-propióni-cos e seus ésteres. Um processo estabelecido e eficiente para a preparação do enantiómero R do ácido (R,S)-2-(5-benzoil-2--acetoxi)-propiónico e dos ácidos de fórmula geral (Ia) é a conversão de cloretos dos referidos ácidos carboxílicos nos correspondentes prop-l-cetenos mediante reacção com uma amina terciária por exemplo a dimetil-etil-amina, seguida pela reacção do ceteno com a R(-)pantolactona para se obterem os ésteres dos enantiómeros (R) dos referidos ácidos com a R-di--hidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)furan-2-ona. A posterior saponificação do éster com LiOH fornece os ácidos livres correspondentes.
Um processo geral para a preparação de ácidos R-2-aril-propiónicos de fórmula geral (Ia) implica, por exemplo, a reacção de ésteres dos ácidos 4-hidroxi-fenilpropiónicos ou de ésteres dos ácidos 4-aminofenilpropiónicos com os correspondentes cloretos de Ci-Cs-sulfonilo ou cloretos de benzenossulfonilo na presença de uma base orgânica ou inorgânica apropriada; ou a reacção de ésteres dos ácidos 4--clorometilfenilpropiónicos com os correspondentes Ci-Cs-tio-latos ou benzenotiolatos na presença de uma base orgânica ou inorgânica apropriada como se descreve detalhadamente no capitulo "Método geral para a sintese de ácidos (S)- e (R)-2-- [ (4'-aril)alquilsulfonilamino]propiónicos de fórmula geral Ia" e capítulos seguintes. 12 A preparação típica de compostos de fórmula geral (Ia) envolve a reacção de hidroxiarilcetonas de fórmula (Ha) mono- ou polissubstituídas por fluoreto de perfluorobutanos-sulfonilo para se obterem ésteres perfluorobutanossulfónicos de fórmula geral (Ilb) em que o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 9:
Os compostos de fórmula geral (Ilb) são submetidos a rearranjo de Willgerodt a fim de se obterem, após esterificação e metilação no carbono alfa, derivados arilpropiónicos de fórmula geral (IIc) na qual o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 9 e o símbolo R3 representa um grupo alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4.
Os compostos de fórmula geral (IIc) reagem com um tributilestanano adequado de fórmula geral Bu3SnR4 em que R4 representa um grupo alquilo C2-C6 linear ou ramificado; alcenilo C2-C6 linear ou ramificado ou alcinilo C2-C6 linear ou ramificado, não substituído ou substituído por um grupo arilo, para se obterem os correspondentes (R,S)-2-arilpropio-natos de fórmula geral (Ild). 13
Os grupos alcenilo ou alcinilo podem ser hidrogenados em condições de hidrogenação catalítica a fim de se obterem os correspondentes grupos alquilo saturados. Os compostos de fórmula geral (Ild) são submetidos a um processo de desracemização como descrito antes para conversão dos cloretos de ácido correspondente em cetenos que, mediante reacção com R(-)pantonolactona e hidrólise subsequente, são convertidos nos enantiómeros R puros; a reacção do composto intermédio ceteno com o auxiliar quirálico S(+)-pantonolactona origina o correspondente enantiómero S puro.
Os compostos da presente invenção avaliaram-se in vitro quanto à sua capacidade para inibir a quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (adiante designados na presente invenção por PMNs) e de monócitos induzida por porções de IL--8 e de GRO-α. Com essa finalidade, a fim de isolar os PMNs de sangue humano heparinizado, colhido em voluntários adultos saudáveis, separaram-se os mononucleados por meio de sedimentação em dextrano (de acordo com o método descrito por W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) e as células vermelhas do sangue utilizando uma solução hipotónica. A vitalidade das células calculou-se por exclusão com azul de Tripano, enquanto o rácio dos polimorfonucleados circulantes foi estimado a partir do citocentrifugado após coloração com Diff Quick.
Nas experiências de quimiotaxia utilizou-se como agentes de estimulação IL-8 recombinante humana (Pepro Tech), 14 proporcionando de facto resultados idênticos: dissolveu-se a proteina liofilizada em um volume de HBSS contendo 0,2% de albumina bovina sérica (BSA) para assim se obter uma solução base ("stock solution") com uma concentração de 10“5 M para se diluir em HBSS até uma concentração de 10~9 M, para os ensaios de quimiotaxia.
Durante o ensaio de quimiotaxia (segundo W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) utilizaram-se filtros isentos de PVP com uma porosidade de 5 ym e microcâmaras adequadas para replicação.
Os compostos da presente invenção avaliaram-se em uma concentração variando entre 10“6 e IO-10 M; com essa finalidade adicionaram-se, na mesma concentração, tanto os poros inferiores como os poros superiores da microcâmara. A avaliação da capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a quimiotaxia de monócitos humanos induzida pela IL-8 realizou-se de acordo com o processo descrito por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
Os compostos da presente invenção exibem a propriedade complementar de inibirem eficazmente a quimiotaxia dos PMNs induzida por GROa; essa actividade permite a utilização terapêutica desses compostos nas patologias relacionadas com a IL-8 nas quais a via CXCR2 está especificamente envolvida ou em associação com a sinalização mediada pelo CXCR1.
No Quadro seguinte apresentam-se as actividades biológicas de compostos que exibem grande capacidade para inibirem a quimiotaxia dos PMN induzida quer pela IL-8 quer pelo GRO-α agonista selectivo dos CXCR2. 15
Incluem-se alguns exemplos de potentes inibidores selectivos de GRO-a.
Os inibidores duais das actividades biológicas induzidas pela IL-8 e pelo GRO-α são fortemente preferidos tendo em vista as aplicações terapêuticas de interesse, mas os compostos descritos agindo selectivamente sobre os receptores CXCR1 da IL-8 ou sobre os receptores CXCR2 de GRO-a/IL-8 podem encontrar aplicações terapêuticas úteis no tratamento de patologias especificas como descrito seguidamente.
Dados da actividade biolóqica dos receptores CXCR1 e CXCR2 (inibição em %) Exemplo Nome IL-8 (c=108M) GRO-a (c=108M) 24 Ácido (R)-2-(4'-benzenossulfonilamino)-Fenilpropiónico 49+11 33+11+ 25 Ácido (R)-2-(4'-metanossulfonilamino)-Fenilpropiónico 25+7 32±5 26 Ácido (R)-2-[4'-(2''-propano)-sulfonilamino]fenilpropiónico 54 + 14 44 + 12 27 Ácido (R)-2-(4'-trifluorometanossulfo-nilamino)fenilpropiónico 8+10 40+14 28 Ácido (R)-2-(4' - -benzilsulfonilamino)fenilpropiónico 60±10 24 + 8 29 Ácido (R)-2-[4'-(2''-cloro)-Benzenossulfonilamino]fenilpropiónico -2 + 10 66+10 30 Ácido (R)-2-[4'-(2''-etil)-Benzenossulfonilamino]fenilpropiónico 44 + 14 80+10 31 Ácido (R)-2-(4f- -aminossulfonilamino)fenilpropiónico 55±10 2±5 32 Ácido (R)-2-(4f- -benzenossulfoniloxi)fenilpropiónico 28±11 25±10 35 Ácido (R)-2-[4'-(2''-propano)-sulfoniloxi]fenilpropiónico 49±8 46+6 34 Ácido (R)-2-(4'-trifluoro-Metanossulfoniloxi)fenilpropiónico 62+7 59±10 16
Dados da actividade biológica dos receptores CXCR1 e CXCR2 (inibição em %) cont. 33 Ácido (R)-2-(4'-benzil-sulfoniloxi)fenilpropiónico 59±11 25+11 36 Ácido (R)-2-[4'-(2''-cloro)-Benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico 25 + 7 65 + 10 37 Ácido (R)-2-[4'- (2"-etil) -Benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico 45 + 13 70 + 10 38 Ácido (R)-2-(4'-aminos-sulfoniloxi)fenilpropiónico 65 + 10 5 + 7 40 Ácido (R)-2-(4'-trifluoro-metanossulfonilmetil)fenilpropiónico 48 + 7 45 + 7 39 Ácido (R)-2-(4'- benzenossulfonilmetil)fenilpropiónico 60 + 7 52 + 5
Todos os compostos da presente invenção demonstraram um elevado grau de selectividade no que respeita à inibição da quimiotaxia induzida pela IL-8 em comparação com a quimiotaxia induzida pelo C5a (10“9 M) ou pelo f-MLP (10~8 M) .
Os compostos de fórmula geral (Ia), apreciados ex vivo no sangue completo ("in toto") de acordo com o método divulgado por Patrignani et al., em J. Pharmacol Exper. Ther., 271, 1705, 1994, revelaram-se totalmente ineficazes como inibidores das enzimas ciclooxigenases (COX).
Em quase todos os casos, os compostos de fórmula geral (Ia) não interferem com a produção das PGE2 induzida em macrófagos murinos mediante estimulação com lipopolissacáridos (LPS, 1 mg / ml) em uma concentração variando entre 10~5 e 10“7 Μ. A inibição da produção de PGE2 que se pode registar, ocorre a maioria das vezes no limite da significância estatística, e com mais frequência é 15-20% inferir ao valor basal. A reduzida eficácia na inibição do CO constitui uma vantagem para a aplicação terapêutica dos compostos da presente invenção na medida em que a inibição da 17 síntese das prostaglandinas constitui um estímulo para as células macrófagos amplificarem a síntese de TNF-α (induzida por LPS ou pelo peróxido de hidrogénio) , que é um importante mediador da activação neutrofílica e um estímulo para a produção da citocina Interleucina-8.
Perante a evidência experimental discutida anteriormente e do papel desempenhado pela Interleucina-8 (IL-8) e seus "congenetics" nos processos que envolvem a activação e a infiltração de neutrófilos, os compostos da presente invenção são especialmente úteis no tratamento de uma doença como a psoríase (R.J. Nicholoff et al. Am. J. Pathol., 138, 129, 1991). Outras doenças que se podem tratar com os compostos da presente invenção são patologias inflamatórias crónicas intestinais tais como colite ulcerativa (Y.R. MABIDA et al. Clin. Sei., 82, 273, 1992) e melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pênfigo bolhoso, artrite reumatóide (M. Selz et al. J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), fibrose idiopática (E.J. Miller, citado anteriormente, e PC Carré et al. J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefrite (T. Wada et al. J. Exp. med., 180, 1135, 1994) e na prevenção e no tratamento de danos causados por isquémia e reperfusão.
Os inibidores da activação dos CXCR1 e CXCR2 encontram aplicações úteis, como especificado antes, especialmente no tratamento de patologias inflamatórias crónicas (por exemplo, psoríase), em que é suposto a activação de ambos os receptores da IL-8 desempenhar um papel fisiopatológico crucial no desenvolvimento da doença. 18
De facto, a activação do CXCR1 é conhecida por ser essencial na quimiotaxia dos PMNs mediada pela IL-8 (Hammond M et al, J Immunol, 155, 1428, 1995). Por outro lado, supõe--se a estimulação da activação dos CXCR2 ser essencial na proliferação das células da epiderme mediada pela IL-8 e na angiogénese em doentes psoriáticos (Kulke R. et al. J Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
Além disso, os antagonistas selectivos dos CXCR2 revelam aplicações terapêuticas especialmente úteis no controlo de importantes doenças pulmonares como a Doença Pulmonar Obstrutiva crónica, DPOC, (D. WP Hay e Η. M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Constitui, portanto, mais um objectivo da presente invenção fornecer compostos para utilização no tratamento de psoriase, colite ulcerativa, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pênfigo bolhoso, artrite reumatóide, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e no tratamento de danos causados por isquémia e reperfusão, bem como a utilização de tais compostos na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças como as descritas antes. Composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção e um veiculo adequado estão igualmente incluídas no âmbito da mesma invenção. Os compostos da presente invenção, em associação com um adjuvante, veiculo, diluente ou excipiente convencionalmente utilizado podem, de facto, utilizarem-se sob a forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, formas essas em que se podem utilizar sob a forma de sólidos, como comprimidos ou cápsulas, ou de liquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas, todos para administração oral, ou sob a forma de soluções injectáveis 19 estéreis para administração parentérica (incluindo a via subcutânea). Essas composições farmacêuticas e formas farmacêuticas unitárias podem compreender componentes em proporções convencionais, com ou sem outros compostos ou princípios activos, podendo conterem essas formas de dosagem unitárias qualquer quantidade eficaz adequada do componente activo calculável por meio da pretendida sequência de dosagens diária a utilizar.
Quando utilizados como produtos farmacêuticos, os ácidos da presente invenção administram-se normalmente sob a forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem preparar-se de uma forma bem conhecida na arte farmacêutica e incluírem pelo menos um composto activo. Geralmente, os compostos de acordo com a presente invenção administram-se em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico. Normalmente o médico determinará a quantidade do composto realmente administrada, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a situação a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto administrado em concreto, a idade, o peso e a resposta de cada doente, a gravidade dos sintomas do doente, e assim por diante.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem administrar-se através de diversas vias, incluindo a oral, a rectal, a transdérmica, a subcutânea, a intravenosa, a intramuscular e a intranasal. Dependendo da via de administração pretendida, os compostos formulam-se de preferência ou como composições injectáveis ou orais. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel, ou pós a granel. Mais comummente, contudo, as composições apresentam-se sob formas de dosagem unitárias para facilitar a dosagem 20 rigorosa. A expressão "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente distintas próprias para doses unitárias destinadas a doentes humanos e outros mamiferos contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitárias caracteristicas incluem ampolas ou seringas pré-medidas, pré-cheias com as composições liquidas ou comprimidos ou cápsulas ou como no caso das composições sólidas. Nessas composições, o composto do ácido é geralmente um componente em uma pequena quantidade (de cerca de 0,1 a cerca de 50%, em peso, ou, de preferência de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) sendo o restante constituído por diversos veiculos ou transportadores e auxiliares de preparação úteis para a constituição da desejada forma de dosagem.
As formas liquidas apropriadas para administração oral podem incluir um veiculo adequado aquoso ou não aquoso com tampões, agentes de suspensão e dispersantes, corantes, aromatizantes e outros. Formas líquidas, incluindo as composições injectáveis descritas seguidamente na presente invenção, armazenam-se sempre na ausência de luz, de modo a evitar qualquer efeito catalítico da luz, como a formação de um hidroperóxido ou de um peróxido. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer dos seguintes componentes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante como a celulose microcristalina, a goma tragacanta ou a gelatina; um excipiente como o amido de milho ou a lactose, um agente de desagregação como o ácido algínico, Primogel, ou o amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio; um lubrificante deslizante (glidant) como o dióxido de silício coloidal, um agente edulcorante como a sacarose ou a 21 sacarina; ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja.
As composições injectáveis baseiam-se normalmente em soro fisiológico ou soro fisiológico tamponado com fosfato estéril injectável ou outros agentes transportadoras injectáveis conhecidos na arte. Como referido antes, em tais composições o derivado de ácido de fórmula geral I é normalmente um componente em uma pequena concentração, variando frequentemente entre 0,05 e 10% em peso, sendo o restante constituído pelo veiculo injectável e outros. A dose média diária dependerá de diversos factores, tais como a gravidade da doença e a situação do doente (idade, sexo e peso). A dose geralmente variará entre 1 mg ou alguns mg até 1 500 mg dos compostos de fórmula geral (I) por dia, facultativamente, dividida em administrações múltiplas. Graças à baixa toxicidade dos compostos da presente invenção também se podem administrar dosagens mais elevadas durante longos períodos de tempo.
Os componentes descritos antes para composições administradas por via oral ou injectáveis são meramente representativos. Materiais adicionais bem como técnicas de preparação e outras estão definidas na Parte 8 de "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I) , podem também administrar-se em formas de libertação constante (sustained) ou a partir de sistemas de libertação de fármacos de libertação constante (sustained). Como anteriormente no Remington's Handbook pode também encontrar-se nos materiais 22 incorporados uma descrição de materiais representantivos de libertação constante.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
Na descrição dos compostos da presente invenção de fórmula geral (I), adoptou-se a convenção de indicar as configurações absolutas de quaisquer substituintes quirais que podem estar presentes no substituinte R' dos referidos compostos com símbolos básicos (por exemplo, R', S', S" etc.) Abreviaturas: THF: tetra-hidrofurano; DMF: dimetilformamida; AcOEt: acetato de etilo, HOBz: 1-hidroxibenzotriazol, DCC: diciclo-hexilcarbodiimida. Método geral para a síntese de ácidos (S)- e (R)-2 [(4'--aril/alquilsulfonilamino)fenil]propiónicos de fórmula geral la do reagente comercial consegue-se por de S- (-) ou R-( + )-a-conforme descrito em Res., 46 (II), Nr.9, A separação dos dois enantiómeros ácido 2-(4'-nitrofenil)propiónico cristalização dos correspondentes sais -feniletilamónio em solução etanólica Akgun H. et al. Arsneim.-Forsch./Drug 891-894 (1996). Ácido (S)-2-(4'-nitrofenil)propiónico [oí]d=_48,9° (c=2; EtOH abs.); RMN XH (CDC13) : δ 8,15 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,47(d,2H,J=7Hz); 3,95(bs,1H,C00H); 3,78(m,1H); 1,52(d,3H,J=7Hz). Ácido (R)-2-(4'-nitrofenil)propiónico [a] d=-43,5° (c=2; EtOH abs.); 23 RMN ΧΗ (CDCls): δ 8,12 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7Hz) ; 3.90 (bs, 1H, COOH)); 3.81 (m, 1H); 1.50 (d, 3H, J=7Hz). Ésteres metílicos de ácidos 4'-nitrofenilpropiónicos
Dissolve-se o ácido (R) -2-(4'-nitrofenil)propiónico (4 mmol) em metanol (40 mL) e adiciona-se gota a gota H2S04 a 96% (0,5 mL). Agita-se a solução resultante durante a noite.
Após a evaporação dos solventes dissolve-se o residuo oleoso com éter etilico e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03 (2x30 mL) , seca-se sobre Na2S04 e evapora--se sob pressão reduzida para se obter o produto desejado sob a forma de um óleo amarelo pálido. Éster metílico do ácido (R)-2-(4'-nitrofenil)propiónico [oí] d=-48,3 ° (c=2 ; EtOH abs .) ; RMN (CDCls): δ 8,12(d,2H,J=7Hz); 7,49(d,2H,J=7Hz); 3,75(m,1H); 3,70(s,3H); 1,51(d,3H,J=7Hz). Éster metílico do ácido (S)-2-(4'-nitrofenil)propiónico [a] d=+49° (c=2; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDCls): δ 8,11(d,2H,J=7Hz); 7,49(d,2H,J=7Hz); 3,78 (m, 1H) ; 3,68(s,3H); 1,51 (d, 3H, J=7Hz) . Ésteres metílicos de ácidos (S) e (R)-2-(4'aminofenil)propió-nicos
Preparam-se ambos os compostos por redução do grupo nitro como descrito em Ram S. et al. Tetrahedron Lett., 25, 3415 (1984) e em Barrett A.G.M. et al. Tetrahedron Lett., 29, 5733 (1988). 24 Éster metílico do ácido (S)-2-(41-aminofenil)propiónico [a] d=16,5° (c=2; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDCls) : δ 7,85(d,2H,J=7Hz); 7,45(d,2H,J=7Hz); 3.81 (m, 1H) ; 3,67(s,3H), 1, 62 (d, 3H, J=7Hz) . Éster metílico do ácido (R)-2-(4'-aminofenil)propiónico [a] d=-17,1° (c=2; EtOH abs.); RMN 1R (CDCls): δ 7,85 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,45(d,2H,J=7Hz); 3.81 (m, ÍH) ; 3,66(s,3H); l, 65 (d, 3H, J=7Hz) . Ácidos (R)—2—[(41-ari1/alquilsulfonilamino)fenil]propiónicos A uma solução do éster metílico do ácido (R)-2-(4'-aminofenil )propiónico (10 mmol) descrito antes em acetona (20 mL) adicionam-se piridina anidra (15 mmol) ou uma base orgânica/inorgânica equivalente e cloreto de arilsulfonilo (ou de alquilsulfonilo) (10 mmol) e deixa-se a solução resultante sob agitação durante a noite. Após a evaporação do solvente dissolve-se o resíduo oleoso em CHCI3 (30 mL) e lava-se a fase orgânica com água (3 x 30 mL) , seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se para se obter o produto desejado puro sob a forma de um sólido após tratamento do precipitado a temperatura ambiente durante a noite com éter isopropílico e filtração sob vazio. A uma solução do éster metílico (6 mmol) em CH3OH (25 ml), adiciona-se NaOH 2N (12 mmol) e deixa-se a mistura resultante sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evapora-se o CH30H e acidifica-se a camada alcalina aquosa até pH=2, fazendo gotejar HC1 12 N; adiciona-se acetato de etilo e separam-se as duas fases. Lavam-se 25 novamente os extractos orgânicos com água (3x20 mL), secam-se sobre Na2SC>4 e evaporam-se sob pressão reduzida para se obter o produto isolado puro sob a forma de um sólido após tratamento à temperatura ambiente durante a noite com n-hexa-no e filtração sob vazio do precipitado (rendimento 75% a 100%).
De acordo com o método descrito antes sintetizaram-se os compostos seguintes:
Exemplo 27 Ácido (R)-2-(41-benzenossulfonilamino)fenilpropiónico [oí]D=-56,5° (c=l; EtOH abs.); 7,70(d,2H,J=8Hz); 6, 92(d,2H,J=8Hz); RMN XH (CDC13) : δ 9, 40 (bs, 1H, S02NH) ; 7,30(m,3H); 7, 05(d,2H,J=8Hz); 3,45(q,1H,J=7Hz); 1,22(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 28 Ácido (R)-2-(4'-metanossulfonilamino)fenilpropiónico [a] D=-124,30 (c=l; EtOH abs.); RMN XH (CDCI3) , δ 7,48 (bs, 1H, S02NH) ; 7,35(d,2H,J=8Hz); 7, 18(d, 2H,J=8Hz); 6, 55(bs,1H,S02NH) ; 3, 80(q, 1H,J=7Hz); 3,0 0(s,3 H); 1,55(d,3H,J=7Hz) .
Exemplo 29 Ácido (R)-2-[4'-(2"-propano)sulfonilamino]fenilpropiónico [a] D=-1100 (c=l; EtOH abs.); 26 NMR ΧΗ (CDCls): δ 7.21(d,2H,J=8Hz); 7,05(d,2H,J=8Hz), 6, 20 (bs, 1H, S02NH) ; 3, 65 (q, 1H, J=7Hz) ; 3,23(m, 1H); 1,50(d,3H,J=7Hz); 1,30(d,6H,J=7Hz).
Exemplo 30 Ácido (R)-2-(41-trifluorometanossulfonilamino)fenilpropiónico [a]D=-84,5° (c=l; EtOH abs.); RMN (CDC13) : δ 7,25-7 , 05 (m, 4H) ; 7 , 0 0 (bs, 1H, S02NH) ; 3,60(q,1H,J=7Hz); 1,41(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 31 Ácido (R)-2-(41-benzilsulfonilamino)fenilpropiónico [a]D=_47° (c=l; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDCls) : δ 7,53(m, 5H) ; 7,31(d,2H,J=7Hz); 7, 15 (bs, 1H, S02NH) , 7, 02 (d, 2H, J=7Hz) , 4,65(s,2H); 3,80(m,lH), 1,55(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 32 Ácido (R)-2-[4'-(2"-cloro)benzenossulfonilamino]fenilpropiónico [oí]d=-81,5° (c=1; EtOH abs . ) ; RMN ΧΗ (CDCls): δ 7.95 (d, ÍH, J=8Hz) ; 7,40(m, 2H); 7,22 (m,lH); 7,10 (m, 2H) ; 6,95 (m, 2H+ S02NH) ; 3,55 (q, 1H, J=7Hz) ; 1,35(d,3H,J=7Hz). 27
Exemplo 33 Ácido (R)-2-[4'-(2"-etil)benzenossulfonilamino]fenilpropióni-co
Preparação do cloreto de 2-etilbenzenossulfonllo A partir do 2-etilbenzenotiol comercial, prepara-se o ácido sulfónico relacionado conforme descrito em Trahanovsky W.S., "Oxidation in Organic Chemistry", Vol. 5-D, 201-203,
Academic Press, Inc, (Londres), 1982. O tratamento do ácido sulfónico com cloreto de tionilo em excesso origina o cloreto de 2-etilbenzenossulfonilo puro para se utilizar na condensação com o éster metilico do ácido R(-)-2-(4'-aminofenil)propiónico.
[a]D=-95° (c=l; EtOH abs.); 7,70(d,2H,J=8Hz); 3,41(q,1H,J=7Hz); RMN ΧΗ (CDC13) : δ 9, 30 (bs, 1H, S02NH) ; 7,25(m,4H); 7,08(d,2H,J=8Hz); 2,70(q,2H,J=8Hz); 1,42(d,3H,J=8Hz); 1,22(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 34 Ácido (R)-2-(4'-aminossulfonilamino)fenilpropiónico [a] D=-110 ° (c=l; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDC13) : δ 7, 95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,54 (bs, 2H, NSO2NH2) , 6,98(m,2H + S02NH) , 3,57(q, 1H, J=7Hz); 1,30(d,3H,J=7Hz) . Método geral para a síntese de ácidos (S)- e (R)-2-[(4'--aril/alquilsulfoniloxi)fenil]propiónicos de fórmula geral Ia 28 A separação dos dois enantiómeros do reagente comercial ácido 2-(4'-hidroxifenil)propiónico consegue-se por cristalização dos correspondentes sais de S (-) ou R( + )-a-fe-niletilamónio em solução etanólica como descrito em Akgun H. et al. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46 (II), Nr.9 ,891-894 (1996). Ácido (S)-2-(4'-hidroxifenil)propiónico [oí]d=+12° (c=2; EtOH abs.); RMN XH (CDC13) : δ 7,31 (d, 2H, J=7Hz) , 7,0 5(d,2H,J=7Hz); 6,25 (bs, ΙΗ,ΟΗ) ; 3,80(q,1H,J=7Hz); 1,52(d,3H,J=7Hz) . Ácido (R)-2-(4'-hidroxifenil)propiónico [a] d=-12,5° (c=2; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDCls) : δ 7,30 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,07(d,2H,J=7Hz); 6,35(bs,1H,OH); 3,75(q,1H,J=7Hz); 1,50(d,3H,J=7Hz). Ésteres metílicos do ácido (R)- e (S)-2-(4'-hidroxifenil)propiónico
Dissolve-se o ácido (2R)-2-(4'-hidroxifenil)propiónico (4 mmol) em CH3OH (40 mL) e adiciona-se H2S04 concentrado gota a gota (0,5 mL) . Deixa-se a solução resultante em agitação durante a noite. Após a evaporação dos solventes dissolve-se o resíduo oleoso em éter etílico e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03 (2x30 mL) , seca-se sobre Na2S04 e evapora-se sob pressão reduzida para se obter o produto desejado sob a forma de um óleo amarelo pálido. 29 Éster metílico do ácido (R)-2-(41-hidroxifenil)propiónico [δα]D=-7 8 ° (c=2; EtOH abs.); RMN (CDC13) : δ 7,32 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,10(d,2H,J=7Hz); 6, 40 (bs, ΙΗ,ΟΗ) ; 3,70(m,4H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz) . Ácidos (R)-2-[(4'-aril/alquilsulfoniloxj)fenil]propiónicos
Durante 24 horas aqueceu-se à temperatura de 60 °C uma mistura do éster metilico do ácido (2R)-2-(4'-hidroxifenil)-propiónico (2 mmol) e de um cloreto de arilsulfonilo (ou de alquilsulfonilo) (2 mmol) descritos antes em piridina anidra (1 mL) ou na presença da base orgânica/inorgânica equivalente. Após arrefecimento à temperatura ambiente verteu-se a mistura reaccional sobre HC1 IN (5 mL) e extraiu--se a solução aquosa com CH2CI2 (3x10 mL). Lavaram-se novamente os extractos orgânicos recolhidos com NaOH IN (2x10 mL) , secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se sob pressão reduzida para se obter um residuo bruto suficientemente puro para se utilizar na fase seguinte (rendimento de 80 a 92%).
Durante 18 horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura do éster metilico bruto (1,85 mmol), de ácido acético glacial (2,5 mL) e de HC1 a 37% (0,5 ml). Eliminaram--se todos os solventes por evaporação dissolveu-se o residuo oleoso em CH2C12 (5 mL) e lavou-se a fase orgânica com NaOH IN (2x5 mL) e água (2x10 mL) , secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se sob pressão reduzida para se obterem ácidos (2R)--aril(ou alquil)sulfoniloxifenilpropiónicos puros com um rendimento quantitativo.
De acordo com o método descrito antes sintetizaram-se os compostos seguintes: 30
Exemplo 35 Ácido (R)-2-(41-benzenossulfoniloxi)fenilpropiónico [oí]d=-66,2° (c=1; EtOH abs .) ; RMN (CDCls): δ 7, 92 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,70(t,1H,J=7Hz); 7,57 (t, 2H, J=7Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=7Hz) ; 6,95(d,2H,J=7Hz); 3,75(q,1H,J=7Hz); 1,50(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 36 Ácido (R)-2-(41-benzilsufoniloxi)fenilpropiónico [oí]d=-84,6° (c=1; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDCls): δ 7,50(m, 5H) ; 7,28 (d, 2H, ) J=7Hz; 7,05(d,2H,J=7Hz), 4,53(s,2H), 3,77(m,lH), 1,52(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 37 Ácido (R)-2-(4'-trifluorometanossulfoniloxi)fenilpropiónico [a] d=-28,5° (c=l; CH3OH) ; RMN XH (CDCls): δ 7,45(d,2H,J=7Hz); 7,22(d,2H,J=7Hz); 3,82(q,1H,J=7Hz); 1,51(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 38 Ácido (R)-2-[41 -(2"-propano)sulfoniloxi]fenilpropiónico [a]D=-42,8 ° (c=l; CH30H); RMN ΧΗ (CDCls): δ 7,41 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,25(d,2H,J=7Hz) ; 3,82(q,1H,J=7Hz), 3,45(q,1H,J=7Hz); l,52(m,9H). 31
Exemplo 39 Ácido (R)-2-[4'-(2"-cloro)benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico [oí]d=-43° (c=l; EtOH abs.); RMN (CDC13) : δ 7, 90 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,44(m, 2H); 7,20 (m,lH); 7,12(m,2H); 6, 95(d, 2H, J=8Hz); 3, 52(q, 1H, J=7Hz), 1,38(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 40 Ácido (R)— 2 —[4' — (2"-etil)benzenossulfonil]fenilpropiónico
Preparação do cloreto de 2-etilbenzenossulfonilo A partir do 2-etilbenzenotiol comercial, prepara-se o ácido sulfónico relacionado como descrito em Trahanovsky W.S., "Oxidation in Organic Chemistry", vol. 5-D, 201-203,
Academic Press, Inc, (Londres), 1982. O tratamento do ácido sulfónico com cloreto de tionilo em excesso fornece o cloreto de 2-etilbenzenossulfonilo puro para se utilizar na condensação com o éster metilico do ácido (R)-2-(4'-hidroxi-fenil)propiónico.
[oí]d=-104° (c=l; EtOH abs.); RMN 1ti (CDCI3) : δ 7,71(d,2H,J=8Hz); 7,25(m, 4H), 7,12(d,2H,J=8Hz); 3,44(q,1H,J=7Hz); 2,71(q,2H,J=8Hz); 1,45(d,3H,J=8Hz); 1,20(d,3H,J=7Hz).
Exemplo 41 Ácido (R)-2-(4'-aminossulfoniloxi)fenilpropiónico [a]D=-91,5° (c=l; EtOH abs.); 32 RMN 1tt (CDC13) : δ 7, 95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,84(bs,2H,NS02NH2); 6, 95(d, 2H,J=8Hz); 3,61 (q, 1H, J=7Hz) ; 1,35(d,3H,J=7Hz) . Método para a síntese de ácidos (S)- e (R)-2-[(4'-aril/al-quilsulfonilmetil)fenil]propiónicos de fórmula geral Ia
Exemplo 42 Ácido (R)-2-41-benzenossulfonilmetil)fenilpropiónico 0 produto do título prepara-se através de uma síntese de fases múltiplas a partir do ácido (R)-2-fenilpropiónico comercial. Seguindo o método descrito na Patente de invenção europeia EP 0 889 020 (Ex. 4), prepara-se o ácido (R)—2—[(4' — -clorometil)fenil]propiónico com um bom rendimento. O ácido é transformado no éster metílico pelo método habitual e o éster é adicionado a uma mistura arrefecida de benzenotiol/ter-bu-tóxido de potássio/éter 18-coroa-6 (1:1.1:0,95) e, após reacção durante a noite e a habitual transformação gradual (lavagens com água, secagem sobre Na2S04 e evaporação do solvente), isola-se o derivado puro de benzenotiometilo e utiliza-se na fase oxidativa seguinte. A oxidação até à sulfona relacionada utilizando 2 equivalentes do ácido 3-clo-roperoxibenzóico e o tratamento final com NaOH/dioxano à temperatura ambiente permite isolar o produto desejado com um bom rendimento final (65% a partir do ácido (R)-2-[(4'-clorometil) fenil]propiónico).
[a] d=-125° (c=l; EtOH abs.); RMN ΧΗ (CDC13) : δ 7,90(m, 2H) ; 7,44-7,20 (m,3H); 7,12(d,2H,J=8Hz); 6,95(d,2H,J=8Hz); 3,72(s,2H); 3,55(q,1H,J=7Hz); 1,43(d, 3H,J=7Hz). 33
Exemplo 43 Ácido (R)-2-(4'-trifluorometassulfonilmetil)fenilpropiónico
Seguindo o método descrito na Patente de invenção norte— -americana N° US 5 245 039 (14/09/1993) e partindo do éster metilico do ácido (R)-2-[(4'-clorometil)fenil]propiónico, obtém-se o ácido (R)-2-[(4'-tiometil)fenil]propiónico relacionado com um rendimento elevado (85%). Mediante tratamento do tiolato ("in situ" gerado a partir de 1 equivalente de ter-butóxido de potássio) com iodeto de trifluorometilo comercial, obtém-se o derivado trifluorometanotiometilo. A oxidação seguinte até à obtenção do derivado sulfona (mediante tratamento com 2 equivalentes do ácido 3-cloroperoxibenzóico) e a hidrólise final do éster utilizando NaOH/dioxano à temperatura ambiente permitem isolar o produto desejado com um rendimento final realmente bom (47% a partir do ácido (R)-2-[(4'- clorometil)fenil]propiónico).
[a]D=_86° (c=l; EtOH abs.); RMN (CDCls) : δ 7,14(d,2H,J=8Hz); 7,02(d,2H,J=8Hz); 3,85(s,2H); 3,51(q,1H,J=7Hz); 1,48 (d,3H,J=7Hz) .
Lista das estruturas dos Exemplos
Exemplo Fórmula de estrutura Exemplo Fórmula de estrutura 27 V 28 <W* 29 y> ly™* 30 a jp rf^Yf^cooH xJU tr 34
Exemplo Fórmula de estrutura Exemplo Fórmula de estrutura 31 32 qv£^jrV^ÇWM 33 34 0, .0 ff^T^COOH 35 Çy 36 Cl v /7"*°“ 37 %J> ÍJ CF^0^> 38 f^Y^OOOH 39 0~~a 40 ao i^V^-cooh (ΐχ 41 V f] °°0Η 42 43 0J3 jj^V^COOH
Lisboa, 28 de Janeiro de 2010.

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos do ácido (R,S)-2-aril-propiónico de fórmula (Ia) e os seus enantiómeros individuais (R) e (S):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual Ar representa um anel fenilo substituído na posição 4 (para) com um grupo escolhido entre Ci-C5-sulfoniloxi, benzenossulfoniloxi substituído ou não substituído, Ci-Cs-al-canossulfonilamino, benzenossulfonilamino substituído ou não substituído, Ci-Cs-alcanossulfonilmetilo, benzenossulfonilme-tilo substituído ou não substituído.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1., escolhidos entre: Ácido (R)-2-(4'-trifluorometanossulfoniloxi)fenilpropi-ónico Ácido (S)-2-(4'-trifluorometanossulfoniloxi)fenilpropi-ónico Ácido (R)-2-(4'-benzenossulfoniloxi)fenilpropiónico Ácido (S)-2-(4'-benzenossulfoniloxi)fenilpropiónico Ácido (R)-2-[4'-(2''-etil)benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico Ácido (S)-2-[4,-(2,,-etil)benzenossulfoniloxi]fenilpropiónico Ácido (R)-2-[4'-(2''-cloro)fenilsulfoniloxi]fenilpropi-ónico Ácido (S)-2-[4' - (2' '-cloro)fenilsulfoniloxi]fenilpropi- 2 2 onico Ácido (R)-2-co Ácido (S) -2-co Ácido (R)-2- [4' -(2' ' -propano)sulfoniloxi]fenilpropióni-[4'- (2''-propano)sulfoniloxi]fenilpropióni- Acido (S) -2-Ácido (R)-2-Ácido (S)—2-Ácido (R)-2- (4'-benzilsulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-benzilsulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-aminossulfoniloxi)fenilpropiónico (4'-aminossulfoniloxi)fenilpropiónico (4 '-trifluorometanossulfonilamino)fenilpro- piónico Ácido (S)-2-(4 '-trifluorometanossulfonilamino)fenilpro-piónico Acido (R) - 2- (4 ' -met Ácido (S)- 2- (4 ' -met Ácido (R) - 2- [4 ' -(2' nico Ácido (S)- 2- [4 ' - (2' nico Ácido (R) - 2- (4'· -ben Ácido (S)- 2- (4'· -ben Ácido (R) - 2- [4'· - (2' propiónico Ácido (S)- 2- [4'· - (2' propiónico Ácido (R) - 2- [4'· -(2' propiónico Ácido (S)- 2- [4'· - (2' propiónico Ácido (R) - 2- (4'· -ben Ácido (S)- 2- (4'· -ben Ácido (R) - 2- (4'· -ami Ácido (S)- 2- (4'· -ami -[4'-(2' ' -propano) sulfonilamino]fenilpropió- -[4' -(2' ' -etil)benzenossulfonilamino]fenil--[4’ -(2' '-cloro)benzenossulfonilamino]fenil--[4' -(2''-cloro)benzenossulfonilamino]fenil- 3 Ácido (R)-2-(4'-trifluorometanossulfonilmetil)fenil-propiónico Ácido (S)-2-(4'-trifluorometanossulfonilmetil)fenil-propiónico Ácido (R)-2-(4'-benzenossulfonilmetil)fenilpropióni-co Ácido (S)-2-(4'-benzenossulfonilmetil)fenilpropióni-co,
3. Compostos de acordo com as reivindicações 1. e 2., para utilização como medicamentos.
4. Utilização dos compostos de acordo com as reivindicações 1. e 2., na preparação de um medicamento para o tratamento da psoriase, colite ulcerosa, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), pênfigo bolhoso, artrite reumatóide, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e no tratamento de lesões provocadas por isguémia e reperfusão.
5. Composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com as reivindicações 1. e 2., em associação com um veiculo apropriado.
6. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1., em que Ar representa um grupo Ci-C5-sulfo-niloxifenilo ou benzenossulfoniloxifenilo consistindo na reacção de ésteres de ácidos 4-hidroxi-fenilpropiónicos com os correspondentes cloretos de Ci-C5-sulfonilo ou cloretos de benzenossulfonilo na presença de uma base orgânica ou inorgânica apropriada. 4
7. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1., em que Ar representa um grupo Ci-C5-sulfo-nilaminofenilo ou benzenossulfonilaminofenilo consistindo na reacção de ésteres de ácidos 4-aminofenilpropiónicos com os correspondentes cloretos de Ci-Cs-sulfonilo ou cloretos de benzenossulfonilo na presença de uma base orgânica ou inorgânica apropriada.
8. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1., em que Ar representa um grupo Ci-Cs-sulfo-nilmetilfenilo ou benzenossulfonilmetilfenilo consistindo na reacção de ésteres de ácidos 4-clorometilfenilpropiónicos com os correspondentes Ci-C5-tiolatos ou benzenotiolatos na presença de uma base orgânica ou inorgânica apropriada. Lisboa, 28 de Janeiro de 2010.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL1776336T3 (pl) 2004-03-23 2010-06-30 Dompe Farm Spa Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US7652169B2 (en) * 2006-05-18 2010-01-26 Dompe' Pha. R. Ma S.p.A. (2R)-2-[(4-sulfonyl) aminophenyl] propanamides and pharmaceutical compositions containing them
EP2184997A4 (en) * 2007-07-31 2010-11-03 Univ New York DIAGNOSIS AND TREATMENT METHODS FOR THE CHARACTERIZATION OF BACTERIAL MICROORGANISMS IN SKIN DISEASES
WO2009087474A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN101416961B (zh) * 2008-11-21 2012-02-15 合肥金科生物医药科技有限公司 一种苯丙酸类药物光学异构体及其制药用途
EA022445B1 (ru) 2009-05-04 2016-01-29 Прометик Байосайенсиз Инк. Замещенные ароматические соединения, композиции на их основе и их фармацевтические применения
CN105997967B (zh) * 2010-10-27 2019-08-23 普罗米蒂克医药Smt有限公司 用于治疗癌症的化合物和组合物
DE102011119821A1 (de) 2011-12-01 2013-06-06 Bundesdruckerei Gmbh Elektrooptisches Sicherheitselement
TWI742541B (zh) * 2013-03-15 2021-10-11 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
RU2017106172A (ru) * 2014-07-31 2018-08-28 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Применение антагонистов cxcr2 для предотвращения и/или лечения периферической невропатии, вызванной химиотерапией (cipn)
CN108794319B (zh) * 2018-07-10 2021-01-15 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种布洛芬杂质a的制备方法
CN110038000A (zh) * 2019-04-10 2019-07-23 徐州医科大学 Dat在制备预防或治疗肠炎及相关疾病或症状的药物中的应用
CN112778167A (zh) * 2019-11-01 2021-05-11 邵阳学院 一种快速制备n-苯磺酰基氨基酸酯类化合物的方法
ES2960292T3 (es) * 2020-10-05 2024-03-04 Basf Se 1-alkoxietil-3-isobutilbenceno y 1-carboxietil-3-isobutilbenceno como ingredientes aromáticos

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE621255A (pt) *
NL137301C (pt) * 1966-03-30
US3629320A (en) * 1969-04-09 1971-12-21 Geigy Chem Corp 2-(4-halo- and 4-trifluoromethylphenylsulfonamido)phenylacetic acids and esters thereof
GB1308327A (en) * 1970-04-14 1973-02-21 Reckitt & Colmann Prod Ltd Phenylalkane derivatives and processes for the preparation thereof
ES415446A1 (es) * 1973-06-01 1976-02-16 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos m-benzoilfenil alcanoicos.
JPS5111748A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
JPS582934B2 (ja) * 1974-07-29 1983-01-19 ニツシンセイフン カブシキガイシヤ ２−（置換アリ−ル）−プロピオン酸の製法
FR2316211A1 (fr) * 1975-07-04 1977-01-28 Dick Pierre Nouveau mode d'acces a des derives d'acides phenyl carboxyliques
JPS5283822A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Ikeda Mohando Co Naphthylaminopheny acetic acid derivatives and salts thereof*
JPS537640A (en) 1976-07-09 1978-01-24 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Synthesis of diphenylamine derivatives
US4465855A (en) * 1978-05-23 1984-08-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
JPS58194814A (ja) 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1230752B (it) 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
US4940813A (en) * 1989-03-31 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Resolution of a carboxylic acid
US6160018A (en) * 1995-03-13 2000-12-12 Loma Linda University Medical Center Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease
US5981592A (en) * 1995-03-13 1999-11-09 Loma Linda University Medical Center Method and composition for treating cystic fibrosis
US5862341A (en) 1996-07-03 1999-01-19 Net Manage, Inc. Screen identification method
IT1283649B1 (it) * 1996-08-02 1998-04-23 Dompe Spa Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine
JP2001501918A (ja) 1996-08-21 2001-02-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
KR100220645B1 (ko) 1997-07-04 1999-09-15 구광시 벤젠유도체의 제조방법
IT1298214B1 (it) * 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
JP5144861B2 (ja) * 1998-07-27 2013-02-13 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤のデリバリーのための化合物及び組成物
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
DE19907895A1 (de) 1999-02-24 2000-11-16 Paz Arzneimittelentwicklung Verwendung von R-Arylpropionsäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, welche durch die Hemmung der Aktivierung von NF-kB therapeutisch beeinflußt werden können
AUPP975699A0 (en) * 1999-04-14 1999-05-06 Futurepump Ltd Vacuum apparatus
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

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